Общие принципы регуляцииметаболических процессов в организмечеловека. Гормоны, общая характеристика, классификация.
Гормоны относятся к
биологически активным веществам,
определяющим в известной степени состояние физиологических функций целостного организма, макро- и
микроструктуру органов и тканей
и скорость протекания биохимических процессов. Таким образом, гормоны – вещества органической
природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в
кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и
физиологические функции. В это определение необходимо внести соответствующие
коррективы в связи с обнаружением типичных гормонов млекопитающих у
одноклеточных (например, инсулин
у микроорганизмов) или возможностью синтеза гормонов соматическими клетками в культуре ткани (например, лимфоцитами под действием факторов
роста).
Химическая
природа почти всех известных гормонов выяснена в
деталях (включая первичную структуру белковых и пептидных гормонов), однако до
настоящего времени не разработаны общие принципы их номенклатуры. Химические
наименования многих гормонов
точно отражают их химическую структуру и очень громоздкие. Поэтому чаще
применяются тривиальные названия гормонов. Принятая
номенклатура указывает на источник гормона (например, инсулин – от лат. insula –
островок) или отражает его функцию (например, пролактин, вазопрессин).
Для некоторых гормонов
гипофиза (например,
лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), а также для всех гипоталамических гормонов разработаны новые
рабочие названия.
Гипоталамус
служит местом непосредственного взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы.
Природа связей, существующих между ЦНС и эндокринной системой,
стала проясняться в последние десятилетия, когда из гипоталамуса были выделены
первые гуморальные факторы, оказавшиеся гормональными веществами с чрезвычайно
высокой биологической активностью.
К
настоящему времени в гипоталамусе открыто 7 стимуляторов (либерины) и 3 ингибитора (статины) секреции гормонов гипофиза, а именно:
кортиколиберин, тиролиберин,
люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин,
пролактолиберин, меланолиберин, соматостатин,
пролактостатин и меланостатин. В чистом виде выделено 5 гормонов, для которых
установлена первичная структура, подтвержденная химическим синтезом.
В гипофизе синтезируется ряд
биологически активных гормонов
белковой и пептидной природы, оказывающих стимулирующий эффект на различные
физиологические и биохимические процессы в тканях-мишенях. В зависимости от
места синтеза различают гормоны
передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле
вырабатываются в основном белковые и полипептидные гормоны, называемые
тропными гормонами,
или тропинами, вследствие их стимулирующего действия на ряд других эндокринных желез. В частности, гормон, стимулирующий секрецию гормонов щитовидной
железы, получил название «тиротропин».
Основной
биологический эффект окситоцина
у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и
мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока. Вазопрессин стимулирует
сокращение гладких мышечных волокон сосудов, оказывая сильное вазопрессорное
действие, однако основная роль его в организме сводится к
регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона.
В небольших концентрациях
(0,2 нг на
Меланотропины синтезируются
и секретируются в кровь промежуточной долей гипофиза.
Физиологическая
роль меланотропинов
заключается в стимулировании меланиногенеза у млекопитающих и увеличении
количества пигментных клеток
(меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на
окраску меха и секреторную функцию сальных желез у животных.
АКТГ,
помимо основного действия – стимуляции синтеза и секреции гормонов коры
надпочечников, обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.
СТГ
обладает широким спектром биологического действия. Он влияет на все клетки организма, определяя
интенсивность обмена углеводов,
белков, липидов и минеральных веществ. Он усиливает биосинтез белка, ДНК, РНК и гликогена и в то же время
способствует мобилизации жиров
из депо и распаду высших жирных
кислот и глюкозы
в тканях. Помимо активации
процессов ассимиляции,
сопровождающихся увеличением размеров тела, ростом скелета, СТГ координирует и
регулирует скорость протекания обменных процессов. Кроме того, СТГ человека и
приматов (но не других животных) обладает измеримой лактогенной активностью. Предполагают,
что многие биологические эффекты этого гормона осуществляются
через особый белковый фактор, образующийся в печени под влиянием гормона. Этот фактор был
назван сульфирующим или тимидиловым, поскольку он стимулирует включение
сульфата в хрящи, тимидина
– в ДНК,
уридина – в РНК и пролина – в коллаген. По своей природе
этот фактор оказался пептидом
с мол. массой 8000. Учитывая его биологическую роль, ему дали наименование
«соматомедин», т.е. медиатор действия СТГ в организме. СТГ регулирует
процессы роста и развития всего организма, что
подтверждается клиническими наблюдениями. Так, при гипофизарной карликовости
(патология, известная в литературе как пангипопитуитаризм; связана с врожденным
недоразвитием гипофиза) отмечается пропорциональное недоразвитие всего тела, в
том числе скелета, хотя существенных отклонений в развитии психической
деятельности не наблюдается. У взрослого человека также развивается ряд
нарушений, связанных с гипо- или гиперфункцией гипофиза. Известно
заболевание акромегалия (от греч. akros – конечность, megas – большой),
характеризующееся непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела,
например рук, ног, подбородка, надбровных дуг, носа, языка, и разрастанием
внутренних органов.
Пролактин считается одним
из наиболее «древних» гормонов
гипофиза, поскольку его
удается обнаружить в гипофизе
низших наземных животных, у которых отсутствуют молочные железы, а также получить
лактогенный эффект у млекопитающих.
Тиротропин
контролирует развитие и функцию щитовидной железы и регулирует биосинтез и секрецию в кровь
тиреоидных гормонов.
Предполагают, что действие тиротропина осуществляется, подобно действию других гормонов белковой природы,
посредством связывания со специфическими рецепторами плазматических мембран и
активирования аденилатциклазной системы
К гонадотропинам относятся фолликулостимулирующий гормон
(ФСГ, фоллитропин) и лютеинизирующий
гормон (ЛГ, лютропин), или гормон, стимулирующий
интерстициальные клетки.
Оба гормона
синтезируются в передней доле гипофиза и являются, как и
тиротропин, сложными белками
– гликопротеинами с мол.
массой 25000. Они регулируют стероидо- и гаметогенез в половых железах. Фоллитропин
вызывает созревание фолликулов в яичниках у самок и сперматогенез – у самцов.
Лютропин у самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, как и разрыв
фолликулов с образованием желтого тела, а у самцов – секрецию тестостерона и развитие
интерстициальной ткани.
Биосинтез гонадотропинов, как было
отмечено, регулируется гипоталамическим гормоном гонадолиберином.
Химическая
структура молекулы
лютропина расшифрована полностью. Лютропин состоит из двух α- и
β-субъединиц. Структура α-субъединиц гормона у большинства
животных совпадает. Так, у овцы она содержит 96 аминокислотных остатков и 2
углеводных радикала. У человека α-субъединица гормона укорочена на 7
аминокислотных остатков с N-конца и отличается природой 22 аминокислот. Расшифрована
также последовательность аминокислот
в β-субъединицах лютропина свиньи и человека. α- и β-cубъединицы в
отдельности лишены биологической активности (по аналогии с
большинством субъединиц ферментов). Только их комплекс, образование которого,
вероятнее всего, предопределено первичной структурой их, приводит к формированию
биологически активной макромолекулярной структуры за счет гидрофобных взаимодействий.
Среди гормонов передней доли гипофиза, структура и
функция которых выяснены в последнее десятилетие, следует отметить липотропины, в частности
β- и γ-ЛТГ. Наиболее подробно изучена первичная структура
β-липо-тропина овцы и свиньи, молекулы которого состоят
из 91 аминокислотного остатка и имеют существенные видовые различия в
последовательности аминокислот.
К биологическим свойствам β-липотропина относятся жиро-мобилизующее
действие, кортикотропная, меланоцитстимулирующая и ги-покальциемическая активность и, кроме того,
инсулиноподобный эффект, выражающийся в повышении скорости утилизации глюкозы в тканях. Предполагают, что
липотропный эффект осуществляется через систему
аденилатциклаза–цАМФ–протеинкиназа, завершающей стадией действия которой
является фосфорилирование
неактивной триацилглицерол-липазы.
Щитовидная железа играет
исключительно важную роль в обмене веществ. Об этом
свидетельствуют резкое изменение основного обмена, наблюдаемое при нарушениях
деятельности щитовидной железы, а также ряд косвенных данных, в частности
обильное ее кровоснабжение несмотря на небольшую массу (20–30 г). Щитовидная железа состоит из
множества особых полостей – фолликулов, заполненных вязким секретом –
коллоидом.
В состав коллоида входит особый йодсодержащий гликопротеин с высокой
мол. массой – порядка 650000 (5000 аминокислотных остатков). Этот гликопротеин
получил название йодтиреоглобулина. Он представляет собой запасную форму тироксина и трийодтиронина
– основных гормонов
фолликулярной части щитовидной железы.
Биологическое действие кальцитонина прямо
противоположно эффекту паратгормона:
он вызывает подавление в костной ткани резорбтивных
процессов и соответственно гипокальциемию и гипофосфатемию. Таким образом,
постоянство уровня кальция
в крови человека и животных обеспечивается главным образом паратгормоном,
кальцитриолом и кальцитонином,
т.е. гормонами
как щитовидной и паращитовидных желез, так и гормоном – производным витамина D3.
Химическая природа гормонов фолликулярной
части щитовидной железы выяснена в деталях сравнительно давно. Считается
установленным, что все йодсодержащие гормоны, отличающиеся друг
от друга содержанием йода,
являются производными L-тиронина, который синтезируется в организме из аминокислоты L-тирозина.
Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов
осуществляется в несколько этапов.
Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее
поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и
где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов
происходит в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы;
окисление йода; йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов;
транспорт йодтиронинов в кровь. ЭР - эндоплазматический ретикулум; ДИТ - дийодтиронин;
Тг - Тиреоглобулин; Т3 - трийодтиронин, Т4 - тироксин.
Из L-тиронина легко синтезируется гормон щитовидной железы тироксин, содержащий в 4
положениях кольцевой структуры йод.
Следует отметить, что гормональной активностью наделены
3,5,3'-трийодтиронин и 3,3'-дийодтиронин, также открытые в щитовидной железе. Биосинтез гормонов щитовидной железы
регулируется тиротропином – гормоном
гипоталамуса. В настоящее время еще полностью не изучены ферментные системы,
катализирующие промежуточные стадии синтеза этих гормонов, и природа фермента, участвующего в
превращении йодидов в свободный йод (2IДI2),
необходимый для йодирования 115 остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина.
Последовательность реакций, связанных с синтезом гормонов щитовидной
железы, была расшифрована при помощи радиоактивного йода. Было показано, что
введенный меченый йод
прежде всего обнаруживается в молекуле монойодтирозина,
затем - дийодтирозина и только потом – тироксина. Эти данные
позволяли предположить, что монойод- и дийодтирозины являются предшественниками тироксина. Однако известно
также, что включение йода
осуществляется не на уровне свободного тироксина, а на уровне
полипептидной цепи тиреоглобулина
в процессе его постсинтетической модификации в фолликулярных клетках.
Метаболические
эффекты йодтиронинов относят в основном к энергетическому метаболизму, что
проявляется в повышении поглощения клетками кислорода. Этот эффект проявляется
во всех органах, кроме мозга, РЭС и гонад.
В разных
клетках Т3 стимулирует работу Nа+,К+-АТФ-азы,
на что затрачивается значительная часть энергии, утилизируемой клеткой.
В печени
йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В
печени и жировой ткани Т3 повышает чувствительность клеток к
действию адреналина и косвенно стимулирует липолиз в жировой ткани и
мобилизацию гликогена в печени. В физиологических концентрациях Т3
увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и
увеличение мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к действию
адреналина.
Йодтиронины
также участвуют в формировании ответной реакции на охлаждение увеличением
теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к
норадренали-ну и стимулируя секрецию норадреналина.
Биологическое действие гормонов щитовидной железы
распространяется на множество физиологических функций организма. В частности, гормоны регулируют
скорость основного обмена, рост и дифференцировку тканей, обмен белков, углеводов и липидов,
водно-электролитный обмен, деятельность ЦНС, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию
сердечнососудистой системы, потребность в витаминах,
сопротивляемость организма
инфекциям и др. Точкой приложения действия тиреоидных гормонов, как и всех стероидов, считается
генетический аппарат. Специфические рецепторы – белки – обеспечивают
транспорт тиреоидных гормонов
в ядро и взаимодействие со структурными генами, в
результате чего увеличивается синтез ферментов, регулирующих
скорость окислительно-восстановительных процессов. Естественно поэтому, что
недостаточная функция щитовидной железы (гипофункция) или, наоборот, повышенная
секреция гормонов (гиперфункция)
вызывает глубокие расстройства физиологического статуса организма. Гипофункция
щитовидной железы в раннем детском возрасте приводит к развитию болезни,
известной в литературе как кретинизм. Помимо остановки роста, специфических
изменений кожи,
волос, мышц, резкого снижения скорости процессов обмена, при кретинизме
отмечаются глубокие нарушения психики; специфическое гормональное лечение в
этом случае не дает положительных результатов.
Поджелудочная
железа относится к железам со смешанной секрецией.
Внешнесекреторная функция ее заключается в синтезе ряда ключевых ферментов пищеварения, в
частности амилазы,
липазы, трипсина, химо-трипсина, карбоксипептидазы и др.,
поступающих в кишечник с соком поджелудочной железы.
Инсулин, получивший свое
название от наименования панкреатических островков (лат. insula – островок),
был первым белком,
первичная структура которого была раскрыта в
В
физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль
играет концентрация
глюкозы в крови. Так,
повышение содержания глюкозы
в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических
островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен
контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших
механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают
влияние, кроме того, электролиты
(особенно ионы
кальция), аминокислоты,
глюкагон и секретин. Приводятся
доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предполагают,
что глюкоза
действует в качестве сигнала для активирования аденилат-циклазы, а
образовавшийся в этой системе цАМФ – в качестве сигнала для секреции инсулина.
При
недостаточной секреции
(точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается
специфическое заболевание – сахарный диабет.
Помимо
клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный
диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у
больных развиваются гипергликемия
(увеличение уровня глюкозы
в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой
в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад
гликогена в печени и
мышцах, замедление биосинтеза
белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие
отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При
диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот
(глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения
больным инсулина
все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во
времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и
метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только
отсутствием синтеза инсулина.
Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой
инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты: в частности,
нарушение структуры инсулина
или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития
этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней
способности соединяться с молекулой
инсулина
, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора.
Глюкагон впервые был
обнаружен в коммерческих препаратах инсулина еще в
По
биологическому действию глюкагон,
как и адреналин,
относятся к гипергликемическим факторам, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови главным
образом за счет распада гликогена
в печени. Органами-мишенями для глюкагона являются печень,
миокард, жировая ткань,
но не скелетные мышцы. Биосинтез
и секреция глюкагона контролируются
главным образом концентрацией
глюкозы по принципу
обратной связи. Таким же свойством обладают аминокислоты и свободные
жирные кислоты. На секрецию
глюкагона оказывают
влияние также инсулин
и инсулиноподобные факторы роста.
О
способности экстрактов из надпочечников повышать кровяное давление было известно еще
в XIX в., однако только в
Это был
первый гормон,
полученный в чистом кристаллическом виде. Спустя более 40 лет, в
Несмотря
на огромное разнообразие гормонов
и гормоноподобных веществ,
в основе биологического действия большинства гормонов лежат удивительно
сходные, почти одинаковые фундаментальные механизмы, передающие информацию от
одних клеток
к другим. Далее будут представлены примеры механизмов действия гормонов пептидной
(включая производные аминокислот) и стероидной природы. В современных
представлениях о тонких молекулярных механизмах биологического действия
большинства гормонов
огромную роль сыграли исследования Э. Сазерленда и открытие циклического
адено-зинмонофосфата.
Известно,
что направленность и тонкая регуляция процесса передачи информации
обеспечиваются прежде всего наличием на поверхности клеток рецепторных молекул (чаще всего
белков), узнающих гормональный сигнал (см. Рецепторы инсулина). Этот
сигнал рецепторы
трансформируют в изменение концентраций
внутриклеточных посредников, получивших название вторичных мессенджеров,
уровень которых определяется активностью
ферментов, катализирующих
их биосинтез и распад.
По своей
химической природе рецепторы
почти всех биологически активных веществ оказались гликопротеинами, причем
«узнающий» домен
(участок) рецептора
направлен в сторону межклеточного пространства, в то время как участок,
ответственный за сопряжение рецептора с эффекторной
системой (с ферментом,
в частности), находится внутри (в толще) плазматической мембраны.
Общим свойством всех рецепторов
является их высокая специфичность
по отношению к одному определенному гормону (с константой
сродства от 0,1 до 10 нМ). Известно также, что сопряжение рецептора с эффекторными
системами осуществляется через так называемый G-белок, функция которого
заключается в обеспечении многократного проведения гормонального сигнала на
уровне плазматической
мембраны. G-белок в активированной форме стимулирует через
аденилатцик-лазу синтез циклического АМФ, который запускает
каскадный механизм активирования внутриклеточных белков.
Общим
фундаментальным механизмом, посредством которого реализуются биологические
эффекты «вторичных» мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования
– дефосфорилирования белков
при участии широкого разнообразия протеинкиназ,
катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина, а в ряде случаев
– тирозина
белков-мишеней. Процесс фосфорилирования
представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых
молекул, коренным образом
изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение
структурных свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих
субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в
конечном итоге определяя скорость химических реакций и в
целом функциональную активность
клеток.
Наиболее
изученным является аденилатциклазный путь передачи гормонального сигнала. В нем
задействовано мимимум пять хорошо изученных белков: 1) рецептор гормона; 2) фермент аденилатциклаза,
выполняющая функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ); 3) G-белок,
осуществляющий связь между аденилатциклазой и рецептором; 4)
цАМФ-зависимая протеинкиназа,
катализирующая фосфорилирование
внутриклеточных ферментов
или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность; 5) фосфодиэстераза, которая
вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает (обрывает) действие сигнала.
Получены
в чистом виде α- и β-адренергические рецепторы из плазматических мембран клеток печени, мышц и
жировой ткани.
Показано, что связывание гормона
с β-адренергическим рецептором
приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что в свою
очередь обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального пути –
ГТФ-связывающим.