СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПУТИ КАТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ. АНАЭРОБНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ. АЭРОБНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПУТИ ОБМЕНА МОНОСАХАРИДОВ.

МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ

Метаболизм (обмен) углеводов в организме человека состоит в основном из следующих процессов:

1. Расщепление в пищеварительном тракте поступающих с пищей полисахаридов и дисахаридов до моносахаридов. Всасывание моносахаридов из кишечника в кровь.

2. Синтез и распад гликогена в тканях, прежде всего в печени.

3. Гликолиз. Понятие «гликолиз» означает расщепление глюкозы. Первоначально этим термином обозначали только анаэробное брожение, завершающееся образованием молочной кислоты (лактата) или этанола и СО₂. В настоящее время понятие «гликолиз» используется более широко для описания распада глюкозы, проходящего через образование глю-козо-6-фосфата, фруктозобисфосфата и пирувата как в отсутствие, так и в присутствии кислорода. В последнем случае употребляют термин «аэробный гликолиз» в отличие от «анаэробного гликолиза», завершающегося образованием молочной кислоты (лактата).

4. Аэробный путь прямого окисления глюкозы или, как его называют, пентозофосфатный путь (пентозный цикл).

5. Взаимопревращение гексоз.

6. Аэробный метаболизм пирувата. Этот процесс выходит за рамки углеводного обмена, однако может рассматриваться как завершающая его стадия: окисление продукта гликолиза – пирувата.

7. Наконец, важным является процесс глюконеогенеза, или образование углеводов из неуглеводных продуктов. Такими продуктами являются в первую очередь пировиноградная и молочная кислоты, глицерин, аминокислоты и ряд других соединений.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ УГЛЕВОДОВ

Расщепление крахмала (и гликогена) начинается в полости рта под действием амилазы слюны.Известны три вида амилаз, которые различаются главным образом по конечным продуктам их ферментативного действия: α-амилаза, β-амилаза и γ-амилаза. α-Амилаза расщепляет в полисахаридах внутренние α-1,4-свя-зи, поэтому ее иногда называют эндоамилазой. Молекула α-амилазы содержит в своих активных центрах ионы Са²⁺, необходимые для ферментативной активности. Кроме того, характерной особенностью α-ами-лазы животного происхождения является способность активироваться одновалентными анионами, прежде всего ионами хлора. Под действием β-амилазы от крахмала отщепляется дисахарид мальтоза, т.е. β-амилаза является экзоамилазой. Она обнаружена у высших растений, где выполняет важную роль в мобилизации резервного (запасного) крахмала. γ-Амилаза отщепляет один за другим глюкозные остатки от конца полигликозидной цепочки. Различают кислые и нейтральные γ-амилазы в зависимости от того, в какой области рН они проявляют максимальную активность. В органах и тканях человека и млекопитающих кислая γ-ами-лаза локализована в лизосомах, а нейтральная – в микросомах и гиало-плазме. Амилаза слюны является α-амилазой. Под влиянием этого фермента происходят первые фазы распада крахмала (или гликогена) с образованием декстринов (в небольшом количестве образуется и мальтоза). Затем пища, смешанная со слюной, попадает в желудок. Желудочный сок не содержит ферментов, расщепляющих сложные углеводы. В желудке действие α-амилазы слюны прекращается, так как желудочное содержимое имеет резко кислую реакцию (рН 1,5–2,5). Однако в более глубоких слоях пищевого комка, куда не сразу проникает желудочный сок, действие амилазы некоторое время продолжается и происходит расщепление полисахаридов с образованием декстринов и мальтозы. Наиболее важная фаза распада крахмала (и гликогена) протекает в двенадцатиперстной кишке под действием α-амилазы поджелудочного сока. Здесь рН возрастает приблизительно до нейтральных значений, при этих условиях α-амилаза панкреатического сока обладает почти максимальной активностью. Этот фермент завершает превращение крахмала и гликогена в мальтозу, начатое амилазой слюны. Напомним, что в молекулах амило-пектина и гликогена в точках ветвления существуют также α(1–>6)-глико-зидные связи. Эти связи в кишечнике гидролизуются особыми ферментами: амило-1,6-глюкозидазой и олиго-1,6-глюкозидазой (терминальная декстриназа). Таким образом, расщепление крахмала и гликогена до мальтозы происходит в кишечнике под действием трех ферментов: панкреатической α-ами-лазы, амило-1,6-глюкозидазы и олиго-1,6-глюкозидазы. Образующаяся мальтоза оказывается только временным продуктом, так как она быстро гидролизуется под влиянием фермента мальтазы (α-глюкозидазы) на 2 молекулы глюкозы. Кишечный сок содержит также активную сахаразу, под влиянием которой из сахарозы образуются глюкоза и фруктоза. Лактоза, которая содержится только в молоке, под действием лактазы кишечного сока расщепляется на глюкозу и галактозу. В конце концов углеводы пищи распадаются на составляющие их моносахариды (преимущественно глюкоза, фруктоза и галактоза), которые всасываются кишечной стенкой и затем попадают в кровь. Следует заметить, что активность свободных дисахаридаз в просвете кишечника невелика. Большая часть их ассоциирована с небольшими «выпуклостями» на щеточной каемке эпителиальных клеток кишечника. Напомним, что на внутренней поверхности тонкой кишки располагаются ворсинки. В тощей кишке человека на 1 мм² поверхности приходится 22–40, в подвздошной – 18–30 ворсинок. Снаружи ворсинки покрыты кишечным эпителием, клетки которого имеют множественные выросты – микроворсинки (до 4000 на каждой клетке). На 1 мм² поверхности тонкой кишки у человека 80–140 млн микроворсинок. При соответствующей обработке препаратов над микроворсинками обнаруживается волокнистая сеть, представляющая собой гликопротеиновый комплекс – гликокаликс. В поверхностных слоях гликокаликса задерживаются крупные молекулы и бактерии. Полисахариды не проникают через гликокаликс и, оставшись нерасщепленными при полостном пищеварении, гидролизуются на поверхности энтероцитов. Мальтоза, сахароза и лактоза могут гидролизоваться в гликокаликсе. Такое переваривание получило название пристеночного, или внеклеточного, пищеварения. Маловероятным представляется всасывание значительных количеств дисахаридов, так как из экспериментов с парентеральным их введением известно, что большая часть дисахаридов, поступивших в кровяное русло, выделяется с мочой неизмененной; это является тем единственным и притом нефизиологическим случаем, когда дисахариды появляются в моче. Скорость всасывания отдельных моносахаридов различна. Глюкоза и галактоза всасываются быстрее, чем другие моносахариды. Принято считать, что всасывание маннозы, ксилозы и арабинозы осуществляется преимущественно путем диффузии, всасывание же большинства других моносахаридов происходит за счет активного транспорта.

Щеточная каемка энтероцитов содержит системы переносчиков. Установлено существование переносчика, способного связывать различными своими участками глюкозу и Na⁺и переносить их через плазматическую мембрану кишечной клетки. Считают, что глюкоза и Na⁺высвобождаются затем в цитозоль, позволяя переносчику захватить новую порцию «груза». Na⁺транспортируется по градиенту концентрации, стимулируя переносчик к транспорту глюкозы против указанного градиента. Свободная энергия, необходимая для этого активного транспорта, образуется благодаря гидролизу АТФ связанному с натриевым насосом, который «откачивает» из клетки Na⁺в обмен на К⁺. Динамика происходящих при этом процессов пока остается недостаточно ясной и в настоящее время обстоятельно изучается.

Судьба всосавшихся моносахаридов. Более 90% всосавшихся моносахаридов (главным образом глюкоза) через капилляры кишечных ворсинок попадает в кровеносную систему и с током крови через воротную вену доставляется прежде всего в печень. Остальное количество моносахаридов поступает по лимфатическим путям в венозную систему. В печени значительная часть всосавшейся глюкозы превращается в гликоген, который откладывается в печеночных клетках в форме своеобразных, видимых под микроскопом блестящих гранул.

ГЛИКОЛИЗ

Гликолиз (от греч. glycys – сладкий и lysis – растворение, распад) – это последовательность ферментативных реакций, приводящих к превращению глюкозы в пируват с одновременным образованием АТФ.

При аэробных условиях пируват проникает в митохондрии, где полностью окисляется до СО₂ и Н₂О. Если содержание кислорода недостаточно, как это может иметь место в активно сокращающейся мышце, пируват превращается в лактат.

Итак, гликолиз – не только главный путь утилизации глюкозы в клетках, но и уникальный путь, поскольку он может использовать кислород, если последний доступен (аэробные условия), но может протекать и в отсутствие кислорода (анаэробные условия).

Анаэробный распад включает те же реакции специфического пути распада глюкозы до пирувата, но с последующим превращением пирувата в лактат (то есть термины анаэробный распад и анаэробный гликолиз совпадают). Последовательность реакций гликолиза приведена на рисунке: В гликолизе можно выделить три основных этапа. На первом этапе превращениям подвергаются гексозы, на втором - триозы, на третьем - карбоновые кислоты. Характеристика гликолиза: Характеристика гликолиза:

· большинство реакций обратимо, за исключением трех (реакций 1, 3, 10);

· все метаболиты находятся в фосфорилированной форме;

· источником фосфатной группы в реакциях фосфорилирования являются АТР (реакции 1, 3) или неорганический фосфат (реакция 6);

· регенерация NAD⁺, являющаяся необходимым условием протекания гликолиза, происходит при аэробном гликолизе посредством дыхательной цепи. В этом случае водород транспортируется в митохондрии с помощью челночного механизма при участии переносчиков. Это происходит потому, что мембрана митоходрий непроницаема для протонов. При анаэробном гликолизе регенерации NAD⁺ осуществляется независимо от дыхательной цепи. В этом случае акцептором водорода от NADH является пируват, который восстанавливается в лактат; образование АТР при гликолизе может идти двумя путями: либо субстратным фосфорилированием, когда для фосфорилирования ADP используется энергия макроэргической связи субстрата (реакции 7, 9), либо путем окислительного фосфорилирования ADP, сопряженного с дыхательной цепью (реакция 6). Энергетическое значение аэробного распада глюкозы

В аэробном гликолизе образуется 10 моль АТР на 1 моль глюкозы. Так, в реакциях 7, 10 образуется 4 моль АТР путем субстратного фосфорилирования, а в реакции 6 синтезируется 6 моль АТР (на 2 моль глицероальдегидфосфата) путем окислительного фосфорилирования: Суммарный эффект аэробного гликолиза составляет 8 моль АТР, так как в реакциях 1 и 3 используется 2 моль АТР. Дальнейшее окисление двух моль пируват в общих путях катаболизма сопровождается синтезом 30 моль АТР ( по 15 моль на каждую молекулу пирувата . Следовательно, суммарный энергетический эффект аэробного распада глюкозы до конечных продуктов составляет 38 моль АТР.

Значение анаэробного гликолиза

Анаэробный и аэробный гликолиз энергетически неравноценны. Образование двух моль лактата из глюкозы сопровождается синтезом всего двух моль АТР , потому что NADH, полученный при окислении глицероальдегидфосфата, не используется дыхательной цепью, а акцептируется пируватом. Анаэробный гликолиз, несмотря на небольшой энергетический эффект, является основным источником энергии для скелетных мышц в начальном периоде интенсивной работы, то есть в условиях, когда снабжение кислородом ограничено. Кроме того, зрелые эритроциты извлекают энергию за счет анаэробного окисления глюкозы, потому что не имеют митохондрий.

Анаэробный гликолиз – сложный ферментативный процесс распада глюкозы, протекающий в тканях человека и животных без потребления кислорода. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. В процессе гликолиза образуется АТФ. Суммарное уравнение гликолиза можно представить следующим образом:

В анаэробных условиях гликолиз – единственный процесс в животном организме, поставляющий энергию. Именно благодаря гликолизу организм человека и животных определенный период может осуществлять ряд физиологических функций в условиях недостаточности кислорода. В тех случаях, когда гликолиз протекает в присутствии кислорода, говорят об аэробном гликолизе .

КАТАБОЛИЗМ И БИОСИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ГЛИКОГЕНА. БИОСИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ - ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ. МЕХАНИЗМЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ. СИНТЕЗ И РАСПАД ГЛИКОГЕНА

Гликоген – главная форма запасания углеводов у животных и человека. Накапливается гликоген главным образом в печени (до 6% от массы печени) и в скелетных мышцах, где его содержание редко превышает 1%. Запасы гликогена в скелетных мышцах ввиду значительно большей массы последних превышают его запасы в печени. Гликоген присутствует в цитозоле в форме гранул диаметром от 10 до 40 нм. На электронных микрофотографиях гликогеновые гранулы выглядят плотными. Установлено, что эти гранулы, кроме гликогена, содержат ферменты, катализирующие синтез и распад гликогена. Однако гликогеновые гранулы отличаются от мульти-ферментных комплексов (например, от пируватдегидрогеназного комплекса). Степень структурной организации гликогеновых гранул ниже, чем в мультиферментных комплексах. Следует подчеркнуть, что синтез и распад гликогена в клетке осуществляются разными метаболическими путями. В частности, считалось, что гликогенфосфорилаза (фосфорилаза а) катализирует как распад гликогена, так и его синтез, потому что в опытах in vitro было показано, что гликогенфосфорилазная реакция обратима. Однако в дальнейшем было установлено, что в клетке (in vivo) фосфорилаза а катализирует только распад гликогена, синтез гликогена осуществляется при участии совершенно другого фермента. Оба эти процесса (синтез и распад гликогена) регулируют содержание глюкозы в крови и создают резерв глюкозы для интенсивной мышечной работы.

Депонирование и распад гликогена

Гликоген - основная форма депонирования глюкозы в клетках животных. У растений эту же функцию выполняет крахмал. В структурном отношении гликоген, как и крахмал, представляет собой разветвленный полимер из глюкозы:

Однако гликоген более разветвлен и компактен. Ветвление обеспечивает быстрое освобождение при распаде гликогена большого количества концевых мономеров. Синтез и распад гликогена не являются обращением друг в друга, эти процессы происходят разными путями:

Гликоген синтезируется в период пищеварения (в течение 1-2 часов после приема углеводной пищи). Гликогенез особенно интенсивно протекает в печени и скелетных мышцах. В начальных реакциях образуется UDF-глюкоза (реакция 3), которая является активированной формой глюкозы, непосредственно включающейся в реакцию полимеризации (реакция 4). Эта последняя реакция катализируется гликогенсинтазой, которая присоединяет глюкозу к олигосахариду или к уже имеющейся в клетке молекуле гликогена, наращивая цепь новыми мономерами. Для подготовки и включения в растущую полисахаридную цепь требуется энергия 1 моль АТР и 1 моль UTP.

Ветвление полисахаридной цепи происходит при участии фермента амило- a -1,4-- a -1,6-гликозил-трансферазы путем разрыва одной a -1,4-связи и переноса олигосахаридного остатка от конца растущей цепи к ее середине с образованием в этом месте a -1,6-гликозидной связи . Молекула гликогена содержит до 1 млн. остатков глюкозы, следовательно, на синтез расходуется значительное количество энергии. Необходимость превращения глюкозы в гликоген связана с тем, что накопление значительного количества глюкозы в клетке привело бы к повышению осмотического давления, так как глюкоза хорошо растворимое вещество. Напротив, гликоген содержится в клетке в виде гранул, и мало растворим. Распад гликогена - гликогенолиз - происходит в период между приемами пищи.

Освобождение глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата ( реакция 5 ) происходит в результате фосфоролиза, катализируемого фосфорилазой. Фермент отщепляет концевые остатки один за другим, укорачивая цепи гликогена. Однако этот фермент расщепляет только a -1,4 гликозидные связи. Связи в точке ветвления гидролизуются ферментом амило- a -1,6-гликозидазой , который отщепляет мономер глюкозы в свободном виде:

Особенности метаболизма гликогена в печени и мышцах

Включение глюкозы в метаболизм начинается с образования фосфоэфира - глюкозо-6-фосфата. В клетках мышц и других органах эту реакцию катализирует фермент гексокиназа, его Км менее 0,1 ммоль/л. В клетках печени эту же реакцию катализирует глюкокиназа, значение Км которой примерно 10 ммоль/л. Это значит, что насыщение глюкокиназы происходит только при высокой концентрации глюкозы. Различия в свойствах ферментов объясняют, почему в период пищеварения глюкоза задерживается в основном в печени. Глюкокиназа при высокой концентрации глюкозы в этот период максимально активна. Напротив, гексокиназа, обладая большим сродством к глюкозе, способна выхватывать ее из общего кровотока, где концентрация глюкозы ниже.

Физиологическое значение гликогенолиза в печени и в мышцах различно. Мышечный гликоген является источником глюкозы для самой клетки. Гликоген печени используется главным образом для поддержания физиологической концентрации глюкозы в крови. Различия обусловлены тем, что в клетке печени присутствует фермент глюкозо-6-фосфатаза, катализирующая отщепление фосфатной группы и образование свободной глюкозы, после чего глюкоза поступает в кровоток. В клетках мышц нет этого фермента, и распад гликогена идет только до образования глюкозо-6-фосфата, который затем используется в клетке.

Биосинтез глюкозы - глюконеогенез

Глюконеогенез - это синтез глюкозы из неуглеводных предшественников. У млекопитающих эту функцию выполняет в основном печень, в меньшей мере - почки и клетки слизистой кишечника. Запасов гликогена в организме достаточно для удовлетворения потребностей в глюкозе в период между приемами пищи. При углеводном или полном голодании, а также в условиях длительной физической работы концентрация глюкозы в крови поддерживается за счет глюконеогенеза. В этот процесс могут быть вовлечены вещества, которые способны превратиться в пируват или любой другой метаболит глюконеогенеза.

Суммарное уравнение глюконеогенеза из пирувата:

2 пируват + 4 ATP + 2 GTP + 2(NADH) + 4 Н₂О ® Глюкоза + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD⁺ + 6 Н₃РО₄

За сутки в организме человека может синтезироваться до 80 г глюкозы. На синтез 1 моль глюкозы из пирувата расходуется 6 макроэргических связей (4 ATP и 2 GTP).

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори)

Начинается с образования лактата в мышцах в результате анаэробного гликолиза (особенно в белых мышечных волокнах, которые бедны митохондриями по сравнению с красными). Лактат переносится кровью в печень, где в процессе глюконеогенеза превращается в глюкозу, которая затем с током крови может возвращаться в работающую мышцу:

Итак печень снабжает мышцу глюкозой и, следовательно, энергией для сокращений. В печени часть лактата может окисляться до СО₂ и Н₂О, превращаясь в пируват и - далее в общих путях катаболизма.

Пентозофосфатный путь в метаболизме глюкозы

Это путь превращения глюкозы в пентозы. В пентозофосфатном пути превращения глюкозы можно выделить две части: А - окислительный путь и Б - неокислительный путь синтеза пентоз. Коферментом дегидрогеназ является NADP⁺, который восстанавливается в NADPH и используется клетками в реакции восстановления и гидроксилирования. Кроме того, пентозофосфатный путь (окислительный и неокислительный) поставляет клетке пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот и коферментов (NAD, FAD, СоА).

Все реакции пентозофосфатного пути проходят в цитозоле клетки. Реакции неокислительного этапа пентозофосфатного пути являются обратимыми, поэтому становится возможным синтез гексоз из пентоз. Некоторые метаболиты неокислительного пути являются также и метаболитами гликолиза. Из этого следует, что оба процесса тесно связаны и в зависимости от потребностей клетки возможны переключения с одного пути на другой. При сбалансированной потребности в NADPH и пентозах в клетке происходит окислительный путь синтеза пентоз. Если потребности в пентозах превышают потребности в NADPH, то окислительный путь шунтируется за счет использования метаболитов гликолиза: фруктозо-6-фосфат и глицероальдегидфосфат в реакциях неокислительного пути превращаются в пентозы. Если же NADPH необходим в большей степени, чем пентозы, то возможны два варианта:

1. При высоком энергетическом статусе клетки излишки пентоз путем обратных реакций неокислительного пути превращаются в фруктозо-6-фосфат и глицероальдегидфосфат, из которых в процессе глюконеогенеза образуется глюкоза;

2. При низком энергетическом статусе клетки из пентоз также образуются глицероальдегидфосфат и фруктозо-6-фосфат, которые затем включаются в гликолиз

Синтез гликогена (гликогенез)

Прежде всего глюкоза подвергается фосфорилированию при участии фермента гексокиназы, а в печени – и глюкокиназы. Далее глюкозо-6-фосфат под влиянием фермента фосфоглюкомутазы переходит в глюкозо-1-фосфат.

Образовавшийся глюкозо-1-фосфат уже непосредственно вовлекается в синтез гликогена. На первой стадии синтеза глюкозо-1-фосфат вступает во взаимодействие с УТФ (уридинтрифосфат), образуя уридиндифосфатглю-козу (УДФ-глюкоза) и пирофосфат. Данная реакция катализируется ферментом глюкозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой (УДФГ-пирофосфорила-за):

Глюкозо-1-фосфат + УТФ < = > УДФ-глюкоза + Пирофосфат.

Приводим структурную формулу УДФ-глюкозы:

На второй стадии – стадии образования гликогена – происходит перенос глюкозного остатка, входящего в состав УДФ-глюкозы, на глюкозидную цепь гликогена («затравочное» количество). При этом образуется α-(1–>4)-связь между первым атомом углерода добавляемого остатка глюкозы и 4-гидроксильной группой остатка глюкозы цепи. Эта реакция катализируется ферментом гликогенсинтазой. Необходимо еще раз подчеркнуть, что реакция, катализируемая гликогенсинтазой, возможна только при условии, что полисахаридная цепь уже содержит более 4 остатков D-глю-козы.

Образующийся УДФ затем вновь фосфорилируется в УТФ за счет АТФ, и таким образом весь цикл превращений глюкозо-1-фосфата начинается сначала.

Установлено, что гликогенсинтаза неспособна катализировать образование α-(1–>6)-связи, имеющейся в точках ветвления гликогена. Этот процесс катализирует специальный фермент, получивший название гли-когенветвящего фермента, или амило-(1–>4)–>(1–>6)-трансглюкозидазы. Последний катализирует перенос концевого олигосахаридного фрагмента, состоящего из 6 или 7 остатков глюкозы, с нередуцирующего конца одной из боковых цепей, насчитывающей не менее 11 остатков, на 6-гидроксиль-ную группу остатка глюкозы той же или другой цепи гликогена. В результате образуется новая боковая цепь. Ветвление повышает растворимость гликогена. Кроме того, благодаря ветвлению создается большое количество невосстанавливающих концевых остатков, которые являются местами действия гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы. Таким образом, ветвление увеличивает скорость синтеза и расщепления гликогена. Благодаря способности к отложению гликогена (главным образом в печени и мышцах и в меньшей степени в других органах и тканях) создаются условия для накопления в норме некоторого резерва углеводов. При повышении энерготрат в организме в результате возбуждения ЦНС обычно происходят усиление распада гликогена и образование глюкозы. Помимо непосредственной передачи нервных импульсов к эффекторным органам и тканям, при возбуждении ЦНС повышаются функции ряда желез внутренней секреции (мозговое вещество надпочечников, щитовидная железа, гипофиз и др.), гормоны которых активируют распад гликогена, прежде всего в печени и мышцах. Как отмечалось, эффект катехоламинов в значительной мере опосредован действием цАМФ, который активирует протеинкиназы тканей.

При участии последних происходит фосфорилирование ряда белков, в том числе гликогенсинтазы и фосфорилазы b – ферментов, участвующих в обмене углеводов. Фосфорилированный фермент гликогенсинтаза сам по себе малоактивен или полностью неактивен, но в значительной мере активируется положительным модулятором глюкозо-6-фосфатом, который увеличивает V_maxфермента. Эта форма гликогенсинтазы называется D-формой, или зависимой (dependent) формой, поскольку ее активность зависит от глюкозо-6-фосфата. Дефосфорилированная форма гликоген-синтазы, называемая также I-формой, или независимой (independent) формой, активна и в отсутствие глюкозо-6-фосфата. Таким образом, адреналин оказывает двойное действие на обмен углеводов: ингибирует синтез гликогена из УДФ-глюкозы, поскольку для проявления максимальной активности D-формы гликогенсинтазы нужны очень высокие концентрации глюкозо-6-фосфата, и ускоряет распад гликогена, так как способствует образованию активной фосфорилазы а. В целом суммарный результат действия адреналина состоит в ускорении превращения гликогена в глюкозу.

Распад гликогена (гликогенолиз)

Известно, что фосфоролитический распад играет ключевую роль в мобилизации полисахаридов.

Фосфорилазы переводят полисахариды (в частности, гликоген) из запасной формы в метаболически активную форму; в присутствии фосфо-рилазы гликоген распадается с образованием фосфорного эфира глюкозы (глюкозо-1-фосфата) без предварительного расщепления на более крупные обломки молекулы полисахарида. В общей форме эту реакцию можно представить в следующем виде:

(C₆H₁₀O₅)_n+ H₃PO₄–> (C₆H₁₀O₅)_n–1+ Глюкозо-1-фосфат,

где (С₆Н₁₀О₅)_n означает полисахаридную цепь гликогена, а (С₆Н₁₀О₅)_n,– ту же цепь, но укороченную на один глюкозный остаток. На рис. изображены процесс распада гликогена до глюкозо-1-фосфата и участие в этом процессе цАМФ. Фермент фосфорилаза существует в двух формах, одна из которых (фосфорилаза а) активна, в то время как другая (фосфорилаза b) обычно неактивна. Обе формы могут диссоциировать на субъединицы. Фосфорилаза b состоит из двух субъединиц, а фосфорилаза а – из четырех. Превращение фосфо-рилазы b в фосфорилазу а осуществляется фосфорилированием белка:

2 Фосфорилаза b + 4 АТФ –> Фосфорилаза а + 4 АДФ.

Катализируется эта реакция ферментом, который называется киназой фосфорилазы b. Установлено, что эта киназа может существовать как в активной, так и в неактивной форме. Неактивная киназа фосфорилазы превращается в активную под влиянием фермента протеинкиназы (киназа киназы фосфорилазы), и не просто протеинкиназы, а цАМФ-зависимой протеинкиназы. Активная форма последней образуется при участии цАМФ, которая в свою очередь образуется из АТФ под действием фермента аденилатцик-лазы, стимулируемой, в частности, адреналином и глюкагоном. Увеличение содержания адреналина в крови приводит в этой сложной цепи реакций к превращению фосфорилазы b в фосфорилазу а и, следовательно, к освобождению глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата из запасного полисахарида гликогена. Обратное превращение фосфорилазы а в фосфорилазу b катализируется ферментом фосфатазой (эта реакция практически необратима). Образовавшийся в результате фосфоролитического распада гликогена глюкозо-1-фосфат превращается под действием фосфоглюкомутазы в глюкозо-6-фосфат. Для осуществления данной реакции необходима фосфорилированная форма фосфоглюкомутазы, т.е. ее активная форма, которая образуется, как отмечалось, в присутствии глюкозо-1,6-бисфосфата .

Образование свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата в печени происходит под влиянием глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент катализирует гидролитическое отщепление фосфата:

Заметим, что фосфорилированная глюкоза в противоположность неэте-рифицированной глюкозе не может легко диффундировать из клеток. Печень содержит гидролитический фермент глюкозо-6-фосфатазу, который и обеспечивает возможность быстрого выхода глюкозы из этого органа. В мышечной ткани глюкозо-6-фосфатаза практически отсутствует. На рис. отражены представления о путях распада и синтеза гликогена в печени. Можно считать, что сохранение постоянства концентрации глюкозы в крови является результатом одновременного протекания двух процессов: поступления глюкозы в кровь из печени и потребления ее из крови тканями, где она используется в первую очередь как энергетический материал. В тканях (в том числе в печени) распад глюкозы происходит двумя основными путями: анаэробным (при отсутствии кислорода) и аэробным, для осуществления которого необходим кислород.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

При некоторых состояниях можно наблюдать повышение содержания глюкозы в крови – гипергликемию, а также понижение концентрации глюкозы – гипогликемию. Гипергликемия является довольно частым симптомом различных заболеваний, прежде всего связанных с поражением эндокринной системы.

Сахарный диабет - это патологическое состояние, которое характеризуется хронически повышенным уровнем сахара в крови, развивающимся в результате воздействия генетических (наследственных) и внешних факторов, грозящее развитием серьезных осложнений со стороны глаз, почек, сосудов, нервной системы.

Развитие сахарного диабета прежде всего связано с нарушением функции b - клеток поджелудочной железы.

В регуляции гликолиза и глюконеогенеза большую роль играет инсулин.

При недостаточности содержания инсулина возникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышается концентрация глюкозы в крови (гипергликемия), появляется глюкоза в моче (глюкозурия) и уменьшается содержание гликогена в печени. Мышечная ткань при этом утрачивает способность утилизировать глюкозу крови. В печени при общем снижении интенсивности биосинтетических процессов: биосинтеза белков, синтеза жирных кислот из продуктов распада глюкозы – наблюдается усиленный синтез ферментов глюконеогенеза. При введении инсулина больным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемость мембран мышечных клеток для глюкозы, восстанавливается соотношение между гликолизом и глюко-неогенезом. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевых ферментов гликолиза: гексокиназы, фос-фофруктокиназы и пируваткиназы. Инсулин также индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтеза ферментов глюконеогенеза служат глюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышении секреции кортикостероидов (в частности, при диабете) устранение влияния инсулина приводит к резкому повышению синтеза и концентрации ферментов глюконеогенеза, особенно фосфоенолпируват-карбоксикиназы, определяющей возможность и скорость глюконеогенеза в печени и почках. Развитие гипергликемии при диабете можно рассматривать также как результат возбуждения метаболических центров в ЦНС импульсами с хе-морецепторов клеток, испытывающих энергетический голод в связи с недостаточным поступлением глюкозы в клетки ряда тканей. Роль системы фруктозо-2,6-бисфосфата в регуляции метаболизма углеводов, а также нарушения ее функционирования при сахарном диабете.

Гипергликемия может возникнуть не только при заболевании поджелудочной железы, но и в результате расстройства функции других эндокринных желез, участвующих в регуляции углеводного обмена. Так, гипергликемия может наблюдаться при гипофизарных заболеваниях, опухолях коркового вещества надпочечников, гиперфункции щитовидной железы. Иногда гипергликемия появляется во время беременности. Наконец, гипергликемия возможна при органических поражениях ЦНС, расстройствах мозгового кровообращения, болезнях печени воспалительного или дегенеративного характера. Поддержание постоянства уровня глюкозы в крови, как отмечалось,– важнейшая функция печени, резервные возможности которой в этом отношении весьма велики. Поэтому гипергликемия, обусловленная нарушением функции печени, выявляется обычно при тяжелых ее поражениях. Большой клинический интерес представляет изучение реактивности организма на сахарную нагрузку у здорового и больного человека. В связи с этим в клинике довольно часто исследуют изменения во времени уровня глюкозы в крови, обычно после приема per os 50 г или 100 г глюкозы, растворенной в теплой воде,– так называемая сахарная нагрузка. При оценке построенных гликемических кривых обращают внимание на время максимального подъема, высоту этого подъема и время возврата концентрации глюкозы к исходному уровню. Для оценки гликемических кривых введено несколько показателей, из которых наиболее важное значение имеет коэффициент Бодуэна.

Гипогликемия. Нередко гипогликемия связана с понижением функций тех эндокринных желез, повышение функций которых приводит, как отмечалось, к гипергликемии. В частности, гипогликемию можно наблюдать при гипофизарной кахексии, аддисоновой болезни, гипотиреозе. Резкое снижение уровня глюкозы в крови отмечается при аденомах поджелудочной железы вследствие повышенной продукции инсулина β-клетками панкреатических островков. Кроме того, гипогликемия может быть вызвана голоданием, продолжительной физической работой, приемом β-ганглиоблока-торов. Низкий уровень глюкозы в крови иногда отмечается при беременности, лактации. Гипогликемия может возникнуть при введении больным сахарным диабетом больших доз инсулина. Как правило, она сопровождает почечную глюкозурию, возникающую вследствие снижения «почечного порога» для глюкозы.

Глюкозурия. Обычно присутствие глюкозы в моче (глюкозурия) является результатом нарушения углеводного обмена вследствие патологических изменений в поджелудочной железе (сахарный диабет, острый панкреатит и т.д.). Реже встречается глюкозурия почечного происхождения, связанная с недостаточностью резорбции глюкозы в почечных канальцах. Как временное явление глюкозурия может возникнуть при некоторых острых инфекционных и нервных заболеваниях, после приступов эпилепсии, сотрясения мозга. Отравления морфином, стрихнином, хлороформом, фосфором также обычно сопровождаются глюкозурией. Наконец, необходимо помнить о глюкозурии алиментарного происхождения, глюкозурии беременных и глюкозурии при нервных стрессовых состояниях (эмоциональная глюкозурия).

Гликогенозы. Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях.