ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА.
Патофизиология сосудистого тонуса. Артериальная гипертензия
Среди сердечно-сосудистых
болезней за распространенностью артериальная гипертензия занимает первое место. Она принадлежит к
“болезням цивилизации”. Распространенность ее среди взрослого населения – в
пределах 20-25 %. Артериальная гипертензия ‑ ведущий фактор риска ИБС,
мозгового инсульта и почечной недостаточности. Согласно данным статистического
отдела МОЗ Украины, в
Регуляция артериального давления
К
важнейшим показателям гомеостаза принадлежит кровяное давление. Уровень
кровяного давления у здоровых людей - очень стабильная величина, хотя в жизни
каждого человека складываются условия, которые способствуют его сдвигу. Это -
эмоциональное возбуждение, избыточное употребление соли, возрастная
гормональная перестройка и тому подобное. Стабильность кровяного давления
поддерживается сложными регуляторными системами, которые разделяются на две
группы: гемодинамические системы и системы контроля. Гемодинамические системы
представлены двумя показателями: СВ – сердечный выброс (минутный объем крови,
то есть количество крови, которую сердце выбрасывает в циркуляцию за 1 хв); ПС
– периферическое сопротивление, то есть сопротивление артериальных сосудов,
преимущественно – артериол, движению крови. Уровень артериального давления
определяется на основании уравнения Пуазейля: АД = СВ х ПС, то есть оно прямо
пропорционально сердечному выбросу и периферическому сопротивлению. У здоровых
людей обе этих величины – сердечный выброс и периферическое сопротивление –
находятся в обратной зависимости. Если при определенных условиях сердечный
выброс увеличиваются, то периферическое сопротивление соответственно уменьшается.
В результате противоположных сдвигов обеих величин среднее гемодинамическое
давление остается в пределах физиологичных колебаний. В случае уменьшения
сердечного выброса периферическое сопротивление растет, и среднее
гемодинамическое давление опять сохраняется нормальным.
К системам контроля
принадлежат две разновидности регуляторных механизмов – система
кратковременного действия и система долговременного действия. Система
кратковременного действия представлена двумя контурами (механизмами). Барорецепторы
и хеморецепторы дуги аорты и синокаротидних зон. Эти рецепторные аппараты
реагируют на острое повышение или снижение кровяного давления. Границы их
физиологичных колебаний – 100-
Классификация артериальных гипертензий
У здоровых людей
артериальное давление находится в пределах 100/60 – 139/89 мм рт.ст. Этот
диапазон считается нормой. Невзирая на сложную регуляцию, во многих случаях
артериальное давление повышается или снижается. Повышение артериального
давления называют гипертензией, снижение – гипотензией. Артериальная
гипертензия – это стойкое и длительное повышение артериального давления на
почве повышения периферического сопротивления. Выделяют две стадии артериальной
гипертензии: граничная гипертензия и закрепленная (стабильная) гипертензия.
Граничной гипертензией называют такое состояние, когда давление периодически
достигает величин 140/90-159/94 мм рт.ст. или постоянно находится в этом
диапазоне. Если же артериальное давление достигает уровня 160/95 мм рт.ст. или
превышает указанные цифры, это расценивается как стабильная, закрепленная
гипертензия. Артериальные гипертензии разделяют на две группы – первичные и вторичные.
Первичную артериальную гипертензию называют еще есенциальной гипертензией, или
гипертонической болезнью. Это отдельная нозологическая единица. На нее
приходится 80 % всех артериальных гипертензий. Вторую группу составляют
вторичные гипертензии. На них приходится 20 % гипертензий. Это не отдельные
нозологические единицы, а лишь симптомы некоторых заболеваний (отсюда еще одно
название – симптоматические гипертензии).
Этиология и патогенез гипертонической болезни
Этиология гипертонической
болезни точно не выяснена. Не установлен, прежде всего, тот фактор, который
нужно считать пусковым, в результате действия которого артериальное давление
начинает превышать критическую границу - 139/89 мм рт.ст. Возможно, этих причин
много, и только при неблагополучном для организма взаимодействии они способны
вывести из строя механизмы коррекции артериального давления и поднять его сверх
границы нормы. К проблеме гипертонической болезни проще всего подойти на основе
анализа уже известной нам формулы: АО = СВ х ПС. Все влияния, которые способны
повысить сердечные выбросы или периферическое сопротивление, можно
рассматривать как этиологические факторы гипертонической болезни. К важнейшим
этиологическим факторам принадлежат такие: увеличение объема плазмы, увеличение
сердечного выброса, повышение активности симпатической нервной системы,
нарушение функций почек, повышение периферического сопротивления,
наследственная склонность
Увеличение объема плазмы
связано с накоплением кухонной соли в организме. Это возможно или в результате
потребления больших количеств соли, или в результате недостаточного выделения
ее почками (например, при почечной недостаточности). Считается, что длительное
потребление
Увеличение сердечного
выброса. Увеличение объема плазмы увеличивает сердечный выброс вторично. Однако
есть факторы, которые способны прямо (первично) увеличить сердечный выброс.
Среди них – эмоциональное напряжение, стресс, гипертиреоз. Все эти состояния сопровождаются
активацией симпатической нервной системы. Стимуляция сердечной деятельности
осуществляется через β-адренорецепторы миокарда, на которые действует
адреналин. Он увеличивает ударный объем. В сочетании с ускорением сердечных
сокращений это приводит к значительному увеличению сердечного выброса.
Повышение симпатического
тонуса. Одним из факторов, ответственных за развитие есенциальной гипертензии,
может быть повышение активности симпатической нервной системы. Эта
гиперактивность отражается на деятельности некоторых органов, которые можно
рассматривать как мишени симпатических влияний. К этой группе принадлежат
сердце, артерии, вены и почки. Сердце изменяет свою деятельность за уже
изложенным выше механизмом: увеличивается частота сердечных сокращений,
увеличивается ударный объем крови и в результате увеличивается сердечный
выброс. В патогенезе артериальной гипертензии особенное место принадлежит
мелким артериям – артериолам. Их называют сосудами сопротивления, а И.Сєченов
назвал их кранами сосудистой системы. Самым характерным свойством этих сосудов
является очень высокое сопротивление кровотоку, благодаря чему поддерживается
надлежащий уровень артериального давления. Высокое сопротивление кровотоку в
артериолах обеспечивается некоторыми структурными и функциональными
особенностями этих сосудов, а именно: а) небольшим просветом – 15-70 мкм; б)
толстый слой гладкой кольцевой мускулатуры; в) стенка артериол находится в
состоянии постоянного тонуса. Регуляция периферического сопротивления и
артериального давления – главная функция резистивных сосудов. Влияние
симпатических нервов на артериолы осуществляется двумя путями – прямым и
опосредствованным. На окончаниях симпатических нервов выделяется норадреналин.
Он действует на α-адренорецепторы миоцитов сосудов и суживает их. Таким
способом он повышает периферическое сопротивление, а значит и артериальное
давление. На миокард норадреналин не оказывает заметного влияния.
Другой механизм
заключается в активации мозгового слоя надпочечников, где синтезируются катехоламины
– адреналин и норадреналин. Уровень кровяного давления будет зависеть в
конечном результате от одновременного и разнонаправленного действия обоих
гормонов на сердечно-сосудистую систему: норадреналин через
α-адренорецепторы резистивных сосудов повышает их тонус, периферическое
сопротивление и артериальное давление;
адреналин возбуждает
β-адренорецепторы миокарда, увеличивает сердечный выброс и тоже повышает
кровяное давление; одновременно адреналин действует на β-адренорецепторы
сосудов, расширяет их и снижает кровяное давление.
Нарушение почечных
функций. Длительный спазм артериол включает следующий фактор прогрессирования и
стабилизации гипертонической болезни – почечный фактор. Сужение артериол
приводит к падению давления в почечных капиллярах. В ответ на это увеличивается
синтез и выделение в кровь протеолитического фермента ренина. Он синтезируется
юкстагломерулярным аппаратом, который состоит из трех структур: а) эндотелия
приносящих артериол почечных клубочков; б) эпителиоидных клеток возле клубочков,
которые охватывают приносящую артериолу в виде манжеты; в) плотного пятна
(macula densa) – эпителиальных клеток сегмента дистального извилистого
канальца, который прилегает к приносящей
артериоле. Активный ренин являет собой протеолитический фермент с
молекулярной массой 42 килодальтона. Он влияет на a-2-глобулин
(ангиотензиноген), что синтезируется в печенке. Ренин разрывает
лейцин-лейциновую связь в молекуле ангиотензиногена и превращает его в
ангиотензин II (декапептид). Ангиотензин I совсем не является активным . На
него влияет ангиотензинпревращающий (конвертирующий) фермент, который
локализирован, главным образом, в легких. Этот фермент отщепляет у ангиотензина
I гистидиллейцин и превращает его в ангиотензин II (октапептид). Ангиотензин II
– очень мощный пресорний агент. В крови он не стабилен. Под воздействием
ангиотензиназ он теряет аспарагиновую кислоту и превращается в ангиотензин ИИИ
(гектапептид). Это происходит преимущественно в почках. Функцию ангиотензиназ
выполняют много протеолитических ферментов – трипсин, хемотрипсин, пепсин,
аминопептидаза. Активность ангиотензина ИИИ составляет 30-50 % активности
ангиотензина II.
Действие ангиотензина II
очень разнообразно. Оно включает многочисленные механизмы, которые повышают
кровяное давление и стабилизируют артериальную гипертензию. Важнейшие из них
такие: а) прямое действие на специфические рецепторы гладких мышц сосудов; б)
опосредствованое действие через центральную нервную систему – некоторые участки
ствола мозга чувствительны к ангиотензину ИИ, они стимулируют
сосудодвигательный центр; в) действие через периферическую симпатическую
нервную систему – ангиотензин ИИ стимулирует выброс норадреналина из
пресинаптических окончаний; г) действие через мозговой слой надпочечников –
ангиотензин ИИ стимулирует освобождение катехоламинов; д) действие через почки
– путем активной реабсорбции натрия и задержки воды независимо от
альдостеронового механизма.
В зависимости от
активности ренина гипертоническую болезнь разделяют на три формы:
норморенинемическая – 55-60 % всех случаев, гипоренинемическая – 25-30 %,
гиперренинемическая – 10-20 %. Таким образом, и за этим показателем
гипертоническая болезнь далеко не однородна. Дальше было выяснено, что почки
выделяют не только ренин, что в конечном итоге приводит к повышению кровяного
давления и стабилизации артериальной гипертензии. Они имеют также депресорну
функцию. Почки выделяют следующие депресорные вещества: фосфолипидный ингибитор
ренину, антигипертензивный нейтральный липид мозгового слоя почек, простагландины,
ангиотензиназу, алкилированные эфиры фосфатидилхолина. Наибольший интерес из
этих веществ вызывают простагландины. Они синтезируются в мозговом и пробковом
слоях почек. Стимуляторами синтеза простагландинов в почках считаются
ангиотензин ИИ, вазопресин, катехоламины, то есть те вещества, которые вызывают
сужение почечных артериол и ишемию почек. Депресорные свойства простагландинов
реализуются благодаря следующим механизмам: 1. Простагландины, особенно ПГЕ2,
имеют натрийуретическое действие. Они расширяют почечные артерии, а также прямо
подавляют обратный трансепителиальный транспорт натрия хлорида в нефроне. 2.
Простагландины предотвращают действие антидиуретического гормона на реабсорбцию
воды.
Уменьшение продукции
простагландинов почками, снижение их натрийуретического и сосудорасширяющего
действия может играть важную роль в патогенезе и закреплении гипертензии у лиц
с гипертонической болезнью. Доказано, что гипертоническая болезнь совмещается с
уменьшением сосудорасширяющего простагландина ПГЕ2. Инфузия его пациентам с
гипертонической болезнью вызывала снижение артериального давления. Почки
запускают еще один механизм стабилизации гипертензии – гормональный.
Ангиотензины II и III, являясь могучими вазоконстрикторами, одновременно
стимулируют синтез альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.
Стероидогенный эффект их такой же. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в
канальцах, особенно в дистальном отделе. Вследствие этого натрий накапливается
в жидкостях организма и в гладких мышцах сосудов.
Повышение сосудистого
сопротивления. Это определяющий механизм. Независимо от первопричины, у больных
с гипертонической болезнью всегда повышается периферическое сопротивление.
Считают, что суть гипертонической болезни именно в этом – в повышении тонуса
периферических сосудов. Гиперкинетическая фаза, которая связана с увеличением
сердечного выброса, бывает только на ранних стадиях болезни и не у всех
больных.
Существует функциональная
проба с физической нагрузкой. У молодых людей, не склонных к гипертонической
болезни, во время физической нагрузки сердечный выброс увеличивается, а
периферическое сопротивление падает. У лиц, склонных к гипертонической болезни,
периферическое сопротивление остается на патологически высоком уровне, невзирая
на повышение сердечного выброса. С возрастом у таких людей периферическое
сопротивление все чаще останавливается на высоком уровне. Когда гипертоническая
болезнь станет закрепленной не менее чем
70 % ее случаев имеют общую
основу – аномально высокое и постоянное периферическое сопротивление.
Наследственная склонность
имеет конкретное подтверждение: а) в отдельных семьях заболевание встречается в
несколько раз чаще, чем в популяции; б) установлен высокий процент
конкордантности однояйцовых близнецов за гипертонической болезнью; в)
установлено, что когда один из родителей имел гипертоническую болезнь, то для
его детей риск заболевания в шесть раз выше, чем для детей из семьи, не
обремененной этой болезнью.
Считают, что в основе
наследственной склонности к есенциальной гипертензии лежат нарушения
трансмембранного переноса ионов. В частности, у таких больных в цитозоле
миоцитов сосудистой стенки накапливается кальций через дефицит Ca2+-АТФази.
Кальций не может быть изъят из миоцитов во внеклеточную среду. Нагромождение его
повышает сократительную способность миоцитов сосудистой стенки и предопределяет
стабильное повышение периферического сопротивления. Еще один механизм –
генетически предопределенное угнетение ферментативных систем эндотелиоцитов,
которые продуцируют эндогенные вазодилятаторы.
Генетическая основа
гипертонической болезни до этого времени твердо не установлена. Сделать это
трудно. Гипертоническая болезнь, как и любая хроническая болезнь (сахарный
диабет, ожирение, атеросклероз, язвенная болезнь), полигенная, к ее
возникновению имеет отношение много локусов генома. Поиски генетических
маркеров затруднены также тем, что болезнь не имеет фенотипической
специфичности, молекулярные изменения у разных лиц не однотипны. Наиболее
вероятно, что есенциальная гипертензия связана с мутацией гена, который
кодирует синтез ангиотензиногена. Гиперангиотензиногенемия, в свою очередь,
способствует повышению артериального давления.
Течение гипертонической
болезни может быть доброкачественным и злокачественным. В первом случае выделяют
три клинико-морфологических стадии: доклиническую, или транзиторную, стадию
распространенных изменений артерий, или органическую, и стадию вторичных
изменений, или органную. Транзиторная стадия клинически проявляется
периодическим кратковременным повышением артериального давления, а
морфологически - гипертрофией мускульного слоя и гиперплазией эластичных
структур артериол, спазмом артериол и умеренной компенсаторной гипертрофией
левого желудочка сердца. Стадия распространенных изменений артерий характеризуется
постоянно повышенным артериальным давлением. Стенки мелких артерий и артериол
находятся в состоянии стойкого сокращения и гипоксии. Повышается их
проницаемость. Плазма пропитывает структуры сосудистых стенок (плазморрагия), и
последние поддаются разрушению. Элементы деструкции, а также белки и липиды
плазмы, устраняются путем резорбции, но она, как правило, неполная, что
приводит к развитию гиалиноза и артериолосклероза. Сосудистая стенка
утолщается, а просвет артериол становится уже. В больших артериях, в отличие от
описанных выше изменений артериол, во время этой стадии развиваются
еластофиброз и атеросклероз. Еластофиброз - компенсаторный ответ на стойкую
гипертензию в виде гиперплазии и расщепления внутренней эластической мембраны
сосудистой стенки. Развитие атеросклероза связано с деструкцией сосудистой
стенки, накоплением холестерина и повышенным артериальным давлением. Типичным
клинико-морфологическим проявлением этой стадии является гипертрофия левого
желудочка сердца, а также дистрофия и некробиоз кардиомиоцитов.
В последние годы
привлекает к себе внимание проблема гипертонического (гипертензивного) сердца,
которое осложняет ход артериальной гипертензии, может быть причиной
сердечно-сосудистых катастроф и смерти. Понятие „гипертоническое сердце” в
Стадия вторичных
изменений характеризуется деструктивными, атрофическими и склеротическими
изменениями внутренних органов. Для злокачественного течения гипертонической
болезни свойственное наличие частых кризов. Гипертонический криз - это резкое
повышение артериального давления, которое возникает в результате спазма
артериол. Морфологическими признаками его есть гофрированость и деструкция
базальной мембраны, расположения эндотелия в виде частокола, плазморагия,
фибриноидный некроз стенок артериол, тромбоз. Во внутренних органах развиваются
инфаркты и кровоизлияния.
В зависимости от
преобладания структурной перестройки сосудов в определенном бассейне и
связанных с этим клинико-морфологических изменений, выделяют почечную,
церебральную и сердечную клинико-морфологические формы гипертонической болезни.
Почечная форма характеризируется острыми и хроническими проявлениями. К острым
проявлениям, которые отражают, преимущественно, злокачественный характер
болезни, относят инфаркты, артерионекрозы и капиляронекрозы клубочков почек. Последние
могут повлечь острую почечную недостаточность. Иногда артериоло- и
капиляронекроз завершаются быстротекущим нефросклерозом (злокачественный
нефросклероз Фара). Хронические проявления почечной формы выражаются в развитии
первично сморщенной почки. При этом большинство нефронов через недостаточное
кровоснабжение атрофируются и склеротизируются, что макроскопически отвечает
мелким участкам западания. Мозговая форма гипертонической болезни составляет
основу цереброваскулярных заболеваний, а сердечная вместе с сердечной формой
атеросклероза - ишемической болезни сердца.
Гипертоническая болезнь –
хроническая, мультифакториальная, полигенная патология. В этиологии и
патогенезе ее выделяют несколько факторов, способных повысить кровяное давление
и удерживать его на высоком уровне. Длительное повышение кровяного давления
отражается, главным образом, на функционировании сердца, мозга и почек.
Поражение этих органов приводит к инвалидизации и высокой смертности больных.
Улучшение профилактики и патогенетической терапии гипертонической болезни
остается важной проблемой современной медицины.
Вторичные гипертензии
составляют 20 % всех артериальных гипертензий. Чаще всего они являют собой
симптомы таких болезней: 1. Болезни почек: гломеролунефрит (14 % с 20 %), пиелонефрит,
интерстициальный нефрит от злоупотребления анальгетиками, наследственный нефрит
(синдром Альпорта), поликистоз почек. 2. Стеноз почечной артерии (1 %).
Гипертензия возникает не при каждом стенозе. Наиболее частой причиной является
стеноз, вызванный атеросклеротическими бляшками (в 70-80 %), которые повреждают
проксимальную треть почечной артерии с одной стороны. Другая причина стеноза с
гипертензией – фибромускулярная гиперплазия средней трети почечной артерии. Она
в большинстве случаев двусторонняя и чаще бывает у женщин. Механизм гипертензии
при стенозе почечной артерии – гиперпродукция ренина. 3. Первичный
альдостеронизм (синдром Кона) – в 1 % случаев. Причины – односторонняя аденома
клубочковой зоны надпочечников или двусторонняя диффузная гиперплазиянадпочечников.
4.Феохромоцитома (1 %) – опухоль из хромафинных клеток мозгового слоя
надпочечников или симпатичных нервов, как правило – доброкачественная. При
феохромоцитоме увеличиваются и сердечный выброс, и периферическое
сопротивление. 5. Тиреотоксикоз. 6. Акромегалия. 7. Коарктация аорты – это
анатомический дефект, при котором аорта в грудном или брюшном отделе сужена до
такой степени, что это представляет серьезное препятствие для кровотока. Во
всех сосудах, которые отходят от аорты проксимальние сужения, растет
сопротивление и повышается артериальное давление. 8. Употребление
контрацептивов, которые содержат естрогены. Категорию потенциальных
гипертоников составляют те женщины, которые, во-первых, имеют наследственную
склонность к повышению артериального давления, а во-вторых – пользуются
гормональными контрацептивами не менее как 5 лет. Их около 5 %. Патогенез этой
формы вторичной гипертензии не совсем понятен. Как вероятные механизмы
выдвигают два: а) в условиях гормональных сдвигов облегчается реализация
наследственной склонности к гипертензии; б) естрогены могут провоцировать и
заострять скрытые заболевания почек, ведь 25 % их расщепляется почечной
паренхимой.
Атеросклероз
Атеросклероз определяют
как вариабельную совокупность изменений в интиме (внутреннем слое) артерий,
которая состоит из локального накопления липидов, других компонентов крови и
развития фиброзной ткани, сопровождаемое изменениями в медии (среднем слое)
сосудистой стенки. Эти особенности являются результатом влияния компонентов
крови и гемодинамических влияний на структурные и метаболические свойства
артериальной стенки. Атеросклероз - главная причина смерти и инвалидности в
развитых странах. Атеросклероз: широко распространенное хроническое сосудистое
заболевание преобладающее у лиц пожилого возраста. Характеризуется уплотнением
артериальной стенки за счет разрастания соединительной ткани, образованием
атеросклеротических бляшек, сужения просвета сосуда и ухудшением кровоснабжения
органов; нередко осложняется тромбозом сосуда. Слово "атеросклероз"
(греч. "атере" - каша, "склерозис" - уплотнение,
затвердение) отображает морфологию атеросклеротической бляшки: уплотнение
интимы артерий и отложение в ней липидов. Хотя болезнь известная давно, многое в
ее патогенезе остается невыясненным. Многочисленные факторы риска атеросклероза
действуют системно, но повреждаются лишь определенные артериальные бассейны.
Клиническая картина атеросклероза четко связана с локализацией поражения и
зависит от его характера.
Атеросклероз - факторы риска. Основные факторы риска
атеросклероза: курение, сахарный диабет (атеросклероз часто является
макроангиопатическим осложнением сахарного диабета, атеросклероз повышает риск
инфаркта миокарда и инсульта. Распространенность инфаркта миокарда среди
больных на сахарный диабет в 2 раза выше, чем среди населения. Атеросклероз
артерий ног способствует развитию диабетической стопы), гиперлипопротеидемия,
артериальная гипертензия (повышенный уровень липидов в плазме и высокое
артериальное давление - два основных фактора, которые вызывают возникновение
атеросклероза, поэтому заболевание редко развивается у лиц, которые имеют
уровень ХС не более 4 ммоль/л, что характерно для японцев), ожирение,
гипокинезия, пол, возраст, инфекция.
Артериальная
гипертензия - независимый фактор риска ИБС. Риск ИБС выше у женщин в
постменопаузе и у мужчин. Кроме повышенной концентрации ЛПВП у женщин
детородного возраста снижению риска атеросклероза способствуют эстрогены, хотя
их непосредственное влияние на интиму изученное плохо. Проводятся клинические
исследования антиатерогенного эффекта эстрогена.
Сахарный
диабет способствует развитию атеросклероза. При этом кроме известной
диабетической микроангиопатии возникает макроангиопатия - распространенный
атеросклероз, который сильно повышает летальность при сахарном диабете. Для
инсулинонезависимого сахарного диабета вместе с инсулинорезистентностью,
гипертриглицеридемией и низким уровнем ЛПВП характерны ожирение по мужскому
типу и артериальная гипертензия. Гипергликемия ускоряет неферментативное
гликозилирование ЛПНП. Другие факторы риска атеросклероза, связаны с системой
свертывания крови. В частности - гиперфибриногенемия, гомоцистинурия и
повышенный уровень антиактиватора плазминогена (возможно, играет роль и
полиморфизм кодирующего его гена). Доказана связь риска ИБС с концентрацией
фибриногена в плазме. При воспалении синтез фибриногена, одного из белков
острой фазы воспаления, увеличивается, поэтому при атеросклерозе
гиперфибриногенемия может быть вторичной, но в любом случае она способствует
развитию атеросклероза и повышает риск тромбозов. Повышенная концентрация в
плазме гомоцистеина по неизвестной пока причине также активирует
тромбообразование.
Неизвестен
и механизм атерогенности курения. Риск инфаркта миокарда быстро снижается, когда
человек бросает курить. Возможно, курение способствует тромбозу (у курильщиков
повышенный уровень фибриногена) или снижает прочность бляшки, а также ускоряет
развитие бляшек. Воспалительные процессы в анамнезе - также фактор риска
атеросклероза. Так, развитию атеросклероза может способствовать перенесенный в
детстве васкулит при болезни Кавасаки. Обсуждается роль микроорганизмов в
этиологии и патогенезе атеросклероза, говорят как о вирусах (герпесвирусы), так
и о бактериях (хламидии). Иногда имеют значение иммунные или аутоиммунные
реакции, например, при прогрессирующем коронарном атеросклерозе после
трансплантации сердца. В большинстве же случаев роль инфекции и иммунных
реакций в развитии атеросклероза остается противоречивой. Наследственная
склонность к ИБС в некоторых случаях обьясняется наличием семейной
дислипопротеидемии, но, наверное, есть и другие генные дефекты, которые не
влияют на обмен ЛП, например генетически обусловленные нарушения структуры
сосудистой стенки. Генодиагностика помогает найти связь определенных алелей с
риском ИБС и обнаружить новые подробности патогенеза атеросклероза.
Влияние
пола. Выше уже обсуждались некоторые отличия между мужчинами и женщинами
относительно липидов и ЛП. Для половозрелых женщин характерный сниженный по сравнению
с мужчинами уровень ТГ и холестерина ЛПОНП и в то же время более высокий
уровень холестерина ЛПВП. Уровень общего ХС и холестерина ЛПНП ниже, тем не
менее, после наступления менопаузы данные показатели становятся выше, чем у
ровесников мужского пола. Исключение составляют женщины, лечение которых было
связано с применением гормонов. Использование эстрогена и (или) прогестинов
вызывает увеличение концентрации ТГ и снижение уровня ЛПНП - оба эффекта
наблюдаются во всех возрастных группах.
Влияние
физиологического статуса. Содержание липидов и ЛП в плазме, с одной стороны,
зависит от возраста, пола и некоторых унаследованных признаков, а, с другой,
определяется такими индивидуальными параметрами, как диета, вес тела и уровень
физической активности. Часто бывает тяжело разделить влияние этих факторов.
Так, например, старение, как правило, сопровождается увеличением веса тела и
снижением физической активности.
Влияние
веса тела. Было установлено, что между степенью ожирения и уровнем ТГ
существует четко выраженная положительная корреляция, которая сохраняется, даже
если ввести поправки, связанные с изменением содержания ТГ в зависимости от
возраста и других факторов.
Ожирение
часто сопровождается гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюкозе,
гиперинсулинемией и заболеваниями сосудов, напоминая в этом отношении диабет
взрослых. Как правило, низкий уровень холестерина ЛПВП имеет отрицательную
зависимость от веса тела, то есть возрастает при снижении веса тела.
Концентрация общего ХС часто находится в границах нормы, но результаты
экспериментов по изучению обмена свидетельствуют о повышенной скорости синтеза
как ХС, так и апопротеина В. Хотя в данном случае катаболизм апо В тоже
усиливается, этого оказывается недостаточно для предотвращение увеличению пула
апо В.
Влияние
физической активности. Существует много литературных данных о влиянии
физических упражнений на уровень липидов и ЛП. Достаточно интенсивные и
регулярные занятия на свежем воздухе, такие как бег трусцой или ходьба на
лыжах, приводят к значительному снижению содержания ТГ, общего ХС и холестерина
ЛПНП и вызывают увеличение уровня холестерина ЛПВП. Описанные изменения более
выражены у марафонцев, чем у любителей бега трусцой. Степень этих изменений
коррелирует с физической тренированностью, оцениваемой по максимальному
употреблению кислорода, и не зависит от других параметров, таких как вес тела и
курение. Тем не менее, некоторые продукты, в частности алкогольные напитки,
могут определять степень возрастания холестерина ЛПВП у бегунов. Объем
тренировок, необходимый для изменения уровня ЛП, довольно большой и равняется
еженедельному 10-мильному пробегу на протяжении 6-12 месяцев. Снижение уровня
ТГ при физической нагрузке связывают в данное время с повышением скорости их
удаления вследствие увеличения активности липопротеинлипазы в мышцах и жировой
ткани. Этим можно также объяснить и возрастание концентрации холестерина ЛПВП
(в основном ЛПВП2). Во время липолиза богатых триглицеридами ЛП внешние
компоненты этих частичек, в том числе и свободный ХС, попадают в плазму.
Свободный ХС поглощается ЛПВП3, потом поддается действию фермента ЛХАТ - в
результате, как предполагают, увеличивается скорость образования ЛПВП2
Образование
атеросклеротической бляшки проходит следующие стадии: 1 стадия. Образование
„пенистых клеток” (другое название – ксантомные клетки). Происходит накопление
ЛП и ХС. ЛП могут накапливаться в интиме, в особенности при
гиперхолестеринемии. Они часто связываются с межклеточным веществом, в
особенности с протеогликанами. При недостаточной активности антиоксидантов
плазмы ЛП легко окисляются и вызывают местное воспаление, которое запускает
дальнейшие процессы. При гиперхолестеринемии быстро начинается адгезия
лейкоцитов (в частности, моноцитов-макрофагов), вероятно, через повышенный
синтез молекул адгезии в измененных участках. После адгезии некоторые лейкоциты
мигрируют в интиму. Миграцию лейкоцитов направляют хемоаттрактанты, которыми
могут быть как сами модифицированные ЛП, так и хемокины (например, белок
хемотаксиса моноцитов, который вырабатывается в стенке сосуда под влиянием
модифицированных ЛП). В участках накопления липидов моноциты превращаются в
макрофаги, делятся и активно синтезируют рецепторы к модифицированным ЛП
(скэвенджер-рецептори). Поглощая ЛП, макрофаги превращаются в нагруженные
липидами „пенистые клетки” (ксантомные клетки). Изменений кровотока в этой
стадии нет.
2
стадия. Липидные пятна и полоски. Накопление липидов в пенистых клетках
вызывает их гибель вследствие жировой дистрофии. Жировое содержимое выливается за пределы клеток (в интиму). И
даже такие нарушения не влияют на нормальный кровоток. Первые проявления
атеросклероза могут возникать в возрасте 10-14 лет, когда в крупных артериях
появляются желтые отложения ХС, так называемые «жировые полоски и пятна»,
которые способны занимать, например, 10 % поверхности аорты. Их исследования с
помощью светового микроскопа позволяют увидеть, что под неповрежденным
эпителием «лежат» видоизмененные гладкомышечные клетки, цитоплазма которых
заполнена жиром. У здоровых подростков к моменту полового созревания большая
часть этих клеток рассасывается. В тех, которые имеет наследственную склонность
к атеросклерозу, на месте «жировых полосок» со временем появляются
атеросклеротические бляшки.
3
стадия. Фиброзная бляшка. Состоит из крышки, которая включает гладкомышечные
клетки и фиброзную ткань под слоем эндотелия, и ядра, которое содержит липиды.
Эти липиды, главным образом ХС, составляют приблизительно 45 %. Этот ХС
практически полностью поступает из крови, а не образуется за счет локального
синтеза. Интима при этом утолщается, в ней накапливаются гладкомышечные клітки
и межклеточное вещество, которое синтезируется ими. Из этого получается
фиброзная крышка, под которой лежат ксантомные клетки. При их гибели возникает
богатая липидами атероматозная маса.
4
стадия. Осложнения (изязвление бляшки, тромбоз, кальциноз бляшки). По данным
патологоанатомических исследований, нарушение кровотока обычно происходит при
повреждении эндотелия, при формировании язвы бляшки или разрыве бляшки, которые
ведут к образованию тромба. Тромб может вызвать нестабильную стенокардию или -
при стойкой окклюзии - инфаркт миокарда. В случае атеросклероза сонной артерии
образование тромбоцитарных тромбов в участке язвы бляшки может привести к
развитию ишемии мозга. При разрыве крышки фиброзной бляшки (слоя соединительной
ткани, который отграничивает атероматозные массы от просвета сосуда) фактор
свертывания крови VII связывается с тканевим фактором, который синтезируется
ксантомными клетками, и запускается процесс тромбообразования. Если тромб не
вызывает окклюзию или быстро растворяется, разрыв бляшки может пройти
бессимптомно или привести к стенокардии покоя. Стойкая окклюзия тромбом часто
вызывает развитие инфаркта миокарда, в особенности, если плохо развито
коллатеральное кровообращение. Повторные разрывы и рубцевания приводят к
утолщению фиброзной покрышки. Заживление стенки артерии, как и при повреждении
кожи, сопровождается образованием нового межклеточного вещества и фиброзом.
Склонность бляшек к разрыву неодинаковая. Изучения бляшек, которые вызвали
инфаркт миокарда, обнаружило ряд особенностей: тонкая фиброзная крышка, большое
количество атероматозных масс и высокое содержание макрофагов. Показано, что в
месте разрыва преобладают макрофаги и Т-лимфоциты, но мало гладкомышечных
клеток. В этих местах скапливаются клетки с признаками воспалительной
активности, степень которой оценивают за экспрессией антигена HLA-DR. Его
экспрессия клетками сосудистой стенки в состоянии покоя незначительная, но
возрастает в макрофагах и гладкомышечных клетках, локализованных в местах
разрыва. Медиаторы воспаления также регулируют прочность крышки фиброзной
бляшки (или, наоборот, склонность ее к разрыву). Интерферон гамма, которая
выделяется Т-лимфоцитами и стимулирует экспрессию HLA-DR клетками в месте
разрыва, угнетает деление гладкомышечных клеток и синтез ими коллагена.
Цитокины активированных макрофагов (фактор некроза опухолей альфа - ФНО-альфа и
интерлейкин 1 - ИЛ-1), а также интерферон гамма вызывают синтез протеаз,
которые разрушают межклеточное вещество фиброзной крышки. Таким образом,
цитокины усиливают синтез и ускоряют распад коллагена, который ослабляет
фиброзную покрышку и это способствует ее разрыву. В то же время бляшки с
большим количеством межклеточного вещества, толстой фиброзной крышкой и низким
содержанием атероматозных масс, как правило, не разрываются и не ведут к
тромбозу. Атеросклеротические бляшки часто кальцинируются. В бляшках содержатся
кальцийзвязывающие белки (остеокальцин и остеопонтин) и некоторые другие белки,
характерные для костной ткани (в частности, белки-регуляторы морфогенеза
кости). Действительно, процесс кальциноза во многом напоминает остеогенез.
Таким образом, развитие атеросклеротического повреждения - это совокупность
процессов поступления в интиму и выхода из нее ЛП и лейкоцитов, пролиферации и
гибели клеток, образования и перестройки межклеточного вещества, а также
разрастания сосудов и кальциноз.
Клинически
в развития выделяют две стадии атеросклероза. На первой - доклинической -
возникают нарушения липидного обмена, обусловленные отложением ХС и
формированием атеросклеротических бляшек, но не нарушения жизненно важных
функций организма и потому остаются незамеченными. Довольно продолжительный,
скрытый, период обьясняется отсутствием нервных окончаний во внутренних слоях
артерий. На второй стадии - клинической - начинают появляться определенные
симптомы заболевания.