ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ C ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ МЕХАНИЗМОМ ПЕРЕДАЧИ

Термин вирусные гепатиты (ВГ) объединяет вирусные болезни печени, кроме гепатитов, вызванных возбудителями цитомегалии, герпеса, Эпштейна-Барр и аденовирусами.

По данным МЗ, в Украине интенсивный показатель заболеваемости ВГ в разные годы составляет 60-380 на 100 тыс. жителей; уровень заболеваемости намного выше официально зарегистрированного - учитываются в основном больные желтушной формой гепатита, хотя на 1 больного с желтухой приходится 5 и больше лиц с безжелтушным и субклиническим течением ВГ.

Этиология. На сегодня возбудители вирусных гепатитов обозначаются буквами А, В, С, D, Е, F, G, TT, SEN.

Возбудитель ГА – энтеровирус из семейства пикорнавирусов (27 нм), содержит РНК. При 100°С инактивируется в течение 5 мин. Возбудитель ГВ (HBV) (частицы Дейна) из семейства гепаднавирусов, больших размеров (42 нм), содержит ДНК, имеет 3 основных антигена: поверхностный HBsAg, ядерный HBcAg, дополнительный (антиген инфекциозности) HBeAg. Наряду с полными частицами Дейна в сыворотке крови выявляют более мелкие специфические сферические и тубулярные частицы, содержащие HBsAg, не способные вызывать заболевание, но имеющие важное диагностическое значение. HBV очень стоек в окружающей среде, теряет инфекциозность при кипячении через 45 мин, при 120°С – через 45 мин, в сухожаровом шкафу (160°С) – через 2 час, при обработке 3 % раствором хлорной извести. При комнатной температуре вирус сохраняется полгода, в высушенной плазме – до 25 лет. Не чувствителен к действию этилового спирта.

Вирус ГС (HCV) - флавивирус, РНК-овый, его диаметр 50 нм. Генетически неоднороден, имеет 6 генотипов, свыше 100 подтипов и множество квазивариантов. Вирус ГD РНК-овый, но дефектный, требует для репликации присутствия HВV, окружен белковой оболочкой из HBsAg. Вирус ГЕ - РНК-овый калициподобный вирус. По сравнению с ВГА более стоек к физическим и химическим влияниям. "Гепатитний алфавит" нельзя считать исчерпанным. Тем не менее, в этиологической структуре ВГ нерасшифрованные заболевания занимают не более 0,5-1 %.

Эпидемиология. Вирусные гепатиты распространены повсеместно. Это типичные антропонозные инфекции. Гепатиты А и Е - кишечные инфекции; В, С, D - инфекции внешних покровов.

При ГА источником служат больные любой формой инфекции (в т.ч. без клинических проявлений). Здоровое вирусоносительство не выявлено. Больной заразен с конца инкубационного периода и в течение первых двух недель острого периода болезни. С появлением желтухи выделение возбудителя прекращается. Механизм передачи возбудителя - фекально-оральный. Описаны водные и пищевые вспышки (Суходольск, 2003 г.). Возможно парентеральное заражение, но оно имеет второстепенное значение. Другие пути заражения не доказаны. К ГА очень восприимчивы дети, большинство переносит его в безжелтушной и субклинической формах. После перенесенной болезни остается стойкий, чаще пожизненный иммунитет. Четко выражены осенне-зимняя сезонность и периодические подъемы заболевания каждые 3-5 лет. В возрасте после 30 лет болеют редко.

При ГЕ источник заражения не только люди, но и некоторые животные (свиньи, овцы, крысы, мыши). Механизм заражения также фекально-оральный. Здоровое вирусоносительство не регистрируется. Основные очаги выявлены в Азии, Африке, Центральной Америке. В Украине описаны вспышки ГЕ в Донбассе. Эпидемиологические особенности: взрывной характер вспышек с высоким уровнем заболеваемости в районах с некачественным водоснабжением; преобладающее поражение лиц в возрасте 15-30 лет; низкая очаговость в семьях; территориальная неравномерность распространения; осенне-зимняя сезонность; периодичность 7-8 лет.

Вирусом ГВ, по данным ВОЗ, заражена 1/6 человечества. Источник вируса – больные люди и носители. Заразность приходится на последние недели инкубации (до 2,5 мес.) и первые 3-4 недели болезни. После 30-го дня от начала заболевания 3/4 больных уже не заразны. Различают две категории носителей: 1) реконвалесценты, перенесшие ГВ, и 2) лица, в прошлом не болевшие. В разных регионах носительство среди населения составляет от 0,1 до 33 %, распространено среди хронических больных, которые часто лечатся в медицинских учреждениях. Сроки носительства - от недель до 20 лет, возможно пожизненное. Ведущий механизм передачи - раневой. ГВ распространен среди инъекционных наркоманов, гомосексуалистов и гетеросексуальных лиц, имеющих много половых партнеров. Передача возбудителя возможна бытовым путем через прибор для бритья, при татуировке, при половых контактах. Частая причина заражения - диагностические и лечебные процедуры с нарушением целости кожи и слизистых - переливание крови и ее препаратов, операции. Гепатит с желтухой можно вызвать введением 1 мл заразной плазмы в разведении 1:10⁴, а субклиническую форму - 1:10⁷. Риск заражения через препараты крови максимальный. Еще недавно индекс эпидемиологической опасности переливания крови составлял 14, сейчас не превышает 0,1-2 случая. Альбумин, γ-глобулин, донорский иммуноглобулин практически безопасны.

Заражение плода редко - инфицированы ~10 % детей от HBsAg-позитивных матерей:. Половой путь заражения связан с микротравмами.

Восприимчивость к ГВ высокая. Чаще болеют дети до года и лица после 30 лет. Профессии повышенного риска заражения - врачи, медсестры, сотрудники станций переливания крови, лаборанты. Заболеваемость медработников в 3-5 раз выше остального населения. Типичная ятрогенная инфекция. Сезонность и периодичность заболеваемости отсутствуют.

ГС также передается парентерально - при в/в введении наркотиков и переливании крови. Группы риска - больные гемофилией, пациенты гемодиализа, реже перинатальная передача вируса от матери новорожденному. При половых контактах восприимчивость высока. В мире ~300 млн носителей HCV, до 80 % из них - больные.

Резервуар D-инфекции – в основном хронические носители HBV. Передача чаще с кровью, реже половым путем. Чаще антитела к НDV находят у наркоманов (более 50 %). Природные пути передачи - половой и перинатальный. Эндемичными считаются Южная Европа, отдельные страны Африки и Среднего Востока. Частота HDV-инфекции от 0,1 до 20-30 % к общему числу случаев HBV-инфекции.

Патогенез. Центральное место в патогенезе ВГ занимает поражение печени. Основные морфо-функциональные синдромы патологического процесса в печени - цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический, внепеченочная репликация вирусов (при ГВ и ГС)

1. Цитолитический синдром - дистрофия и некроз гепатоцитов. В крови повышено содержание индикаторных ферментов АлАТ, АсАТ, ЛДГ, витаминов (особенно В₁₂), микроэлементов (меди, железа). Усиление перекисного окисления липидов в клеточных мембранах гепатоцитов и угнетение антиоксидантной системы. При ГВ в основе цитолитического синдрома лежит цитотоксическое действие иммуноцитов.

2. Мезенхимально-воспалительный синдром - пролиферация соединительной ткани в печени, гипер-γ-глобулинемия, нарушение коллоидного равновесия белков в сыворотке крови (осадочные пробы - тимоловая, фуксин-сулемовая, Вельтмана).

3. Холестатический синдром - нарушение выделения желчи, накопление в крови билирубина, холестерина, желчных кислот, ЩФ (экскреторные ферменты). Морфологически внутрипеченочный холестаз.

Желтуха при ВГ возникает вследствие нарушения захвата и конъюгации билирубина в гепатоцитах, оттока желчи желчными капиллярами из-за отека печени и застойных явлений в желчных путях.

Возбудители ГА и ГЕ сначала размножаются в эндотелии тонкой кишки и мезентериальных лимфоузлах, после чего попадают в печень. ГВ - болезнь иммунитета. При репликации HBV цитолиз гепатоцитов осуществляют Т-лимфоциты и К-клетки, при интегративной форме процесса ДНК вируса вмонтируются в геном хозяина. В отличие от HBV, HСV имеет прямое цитопатическое действие, он не встраивается в геном печеночной клетки. HCV имеет слабую иммуногенность, из-за антигенного непостоянства вирус «выскальзывает» из-под иммунного надзора.

При ГВ и ГС возможна внепеченочная репликация вирусов с поражением эндокринных желез (гипотиреоз, сахарный диабет), почек, кожи (крапивница, узловатая эритема), суставов, гематологическими (тромбоцитопения, апластическая анемия) и аутоиммунными (узелковый периартериит, дерматомиозит, синдром Бехчета) проявлениями.

Клиника. Инкубационный период ВГ колеблется от 3-6 недель до 3-6 мес. Считают, что гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи имеют инкубацию <45, а с парентеральной передачей - >45 суток.

Клиническая классификация ВГ отражает: этиологические виды (А, В, С и др.); формы (инаппарантная, субклиническая, безжелтушная, желтушная); цикличность течения (острое, затяжное, хроническое); степень тяжести (легкая, средней тяжести, тяжелая, очень тяжелая); осложнения (острая печеночная енцефалопатия, обострение и рецидивы), функциональные и воспалительные заболевания желчных путей и пузыря, индукцию иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваний; исходы (выздоровление, остаточные явления, хронический гепатит, цирроз печени, первичный рак печени).

ВГ имеют различные варианты клинического течения.

При инаппарантной форме ВГ выявляют лишь специфические маркеры вируса и иммунологические сдвиги. При субклинической форме есть иммунологические, биохимические и патогистологические изменения, но без клинических признаков болезни. При безжелтушной форме появляются различные клинические симптомы заболевания за исключением желтухи. Желтушная форма гепатита сопровождается желтухой. Чаще всего возникает инаппарантная форма гепатита, реже субклиническая, безжелтушная и реже всех желтушная, а выявляется чаще всего желтушная. Условно принято считать, что острое течение ВГ длится до 3 мес., затяжное - от 3 до 6 мес., хроническое - более 6 мес.

В течении желтушной формы ВГ (типичной) выделяют три периода: преджелтушный, желтушный (разгар болезни) и период реконвалесценции.

Чаще заболевание начинается постепенно или подостро. Начальный период длится в среднем 7-10 дней. В клинике различают синдромы: астено-вегетативный (слабость, головная боль, нарушение сна, раздражительность), диспепсический (анорексия, тошнота, рвота, боль в животе), катаральный (повышение температуры, насморк, першенье в горле, гиперемия конъюнктив и слизистой мягкого неба, сухой кашель); артралгический (боли в суставах без местных воспалительных изменений). У большинства больных в начальном периоде возможно сочетание синдромов (смешанный вариант). 3-5 % больных не замечают начальный период. Уже в это время отмечается увеличение размеров печени, моча красноватого (кирпичного) цвета, светлый кал. Важный диагностический признак начального периода – гиперферментемия. Очень чувствителен АлАТ-тест.

Появление желтизны склер указывает на переход болезни в желтушный период. Желтуха нарастает постепенно: сначала склеры, слизистая твердого неба и подъязычная область, потом - кожа лица и туловища. С появлением желтухи ряд симптомов начального периода слабеет, тошнота, рвота наблюдаются редко, но сохраняется чувство тяжести в правом подреберье. Четко выявляется поражение ЦНС - апатия, угнетение, раздражительность, головная боль, нарушение сна, иногда эйфория. На коже нередко можно увидеть следы расчесов от зуда. Тяжелое течение болезни иногда сопровождается геморрагическим диатезом. У большинства больных выявляют гипотонию и брадикардию, ослабленные тоны сердца; налет на языке, вздутие живота. Увеличена печень, край округлый, поверхность гладкая, средней плотности, чувствительна при пальпации. У 1/4 больных умеренно увеличена селезенка. Кал обесцвечен, моча темно-коричневая.

В крови - лейкопения, лимфоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, замедление СОЭ. При б/х исследовании: увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, в основном за счет связанной фракции, в моче повышено количество билирубина. Содержание уробилина в моче, резко повышенное в начале желтухи, падает и даже исчезает на высоте желтухи, а потом снова увеличивается по мере ее уменьшения. Резко повышается активность сывороточных ферментов, особенно индикаторных АлАТ и АсАТ, а также органоспецифических - СДГ, ОКТ, Ф-1-ФА, фракции изоферментов ЛДГ 4 и 5, содержащиеся в ткани печени. Содержание общего белка в крови снижается только в разгар тяжелой формы болезни. Снижение содержания альбумина (80 % его образуется в гепатоцитах), концентрация глобулинов значительно возрастает (за счет γ-глобулиновой фракции); соответственно падает альбумино-глобулиновый коэффициент. Наличие диспротеинемии подтверждают осадочные пробы - тимоловая (возрастает), сулемовая (снижается). На высоте желтухи реакция кала на стеркобилин отрицательная, а мочи на билирубин - позитивная или резко позитивная.

Средняя продолжительность желтушного периода составляет 2-4 недели, с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев.

Период реконвалесценции характеризуется улучшением состояния больных: исчезает желтуха, нормализуются размеры печени и селезенки. У многих сохраняется астенический синдром, ощущение тяжести в правом подреберье и эпигастральной области. Продолжительность реконвалесценции от 1-2 мес. до года и больше, наступает полное выздоровление или формируются неблагоприятные последствия острого ВГ.

Основные критерии тяжести ВГ: степень интоксикации; интенсивность желтухи; размеры печени (легкое течение - печень на 1-2 см ниже реберной дуги, средней тяжести - на 3-5 см и тяжелое течение - размеры еще больше или, наоборот, их уменьшение); уровень билирубинемии (соответственно 85, 86-170 и свыше 170 мкмоль/л); осложнения.

ВГ разной этиологии имеют определенные клинические особенности. Для ГА характерны: короткая инкубация (3-6 нед.), острое начало, катаральный продромальный период, короткий начальный период (5-7 суток), быстрое нарастание желтухи, улучшение самочувствия с появлением желтухи, преобладание легких форм болезни, желтушный период не больше 1-2 нед.

Клинические особенности ГВ: продолжительная инкубация (3-6 мес.), постепенное начало заболевания; в начальном периоде артралгический синдром, зуд кожи, крапивница, длится больше 2 нед., часто маскируется под проявления фонового заболевания; медленное нарастание желтухи, самочувствие с появлением желтухи не улучшается, более длительное и тяжелое течение болезни; обострения, рецидивы и осложнения; выраженный астенический синдром, постгепатитная астения, иногда до 1 года и больше; возможный переход в хронический гепатит (5-15 %) и далее в цирроз печени (у 15-30 % больных с ХГ); ГВ часто протекает на фоне сопутствующих заболеваний (гепатит-микст).

Течение острого периода ГС малосимптомно и относительно благоприятно, склонность к затяжной реконвалесценции с длительной гиперферментемией, возникновению рецидивов, обострений и частый переход в хроническую форму (50-85 %), цирроз печени (10-20 % больных с ХГ) и гепатоцеллюлярную карциному (3-8 % больных с циррозом). За тихую, но обманчивую долю ГС называют «ласковым убийцей». Хроническим формам ГВ и ГС свойственны многочисленные внепеченочные проявления - гломерулонефрит, нейропатии, артриты, криоглобулинемия, тиреоидит.

Безжелтушная форма ВГ любой этиологии диагностируется редко. Ее диагностические критерии: эпидемиологические данные, начальный период, гепатолиенальный синдром, уробилин в моче, высокая активность АлАТ, выявление маркеров возбудителей.

Осложнения. Острая гепатогенная энцефалопатия (печеночная кома), развитию которой способствуют грубое нарушение диеты и постельного режима, психическая травма, прием гепатотоксичных препаратов, беременность, наркомания и токсикомания, интеркуррентная инфекция, неблагоприятный преморбидный фон.

Признаки наступления печеночной комы: нарастание интенсивности желтухи и интоксикации, частая рвота, головная боль, провалы в памяти, инверсия сна, печеночный запах изо рта, лихорадка, тремор рук, геморрагический синдром, тахикардия, сокращение размеров печени, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, билирубин-ферментная диссоциация, снижение протромбинового индекса ниже 50 %.

Обострения и рецидивы могут иметь определенные клинические проявления или диагностироваться лишь на основании ухудшения показателей функционального состояния печени (биохимические обострения и рецидивы), Поражение желчевыводящих путей – дискинезии и воспаление.

Исходы. Полное клиническое выздоровление (ГА, ГЕ). Гепатиты В, С, D склонны к хронизации - 5-10 % (ГВ), 85 % (ГС) и 90 % (ГD).

Диагностика ВГ. В крови нормальное или сниженное количество лейкоцитов, лимфоцитоз, уменьшение СОЭ. Повышена активность АлАТ, АсАТ, соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1. Биопсия печени, инструментальные методы (УЗД, томография, лапароскопия и пр.)

Этиологический диагноз гепатита - выявление в ИФА маркеров вируса в сыворотке крови или биоптате печени: HBsAg, HBeAg, HBcAg, антитела к ним (класса IgМ, IgG), выявление ДНК и РНК (ПЦР) (вирусная репликация).

Дифференциальная диагностика. В начальный период ВГ дифференцируют от ПТИ, гриппа и других ОРЗ, ревматизма, неинфекционных болезней органов пищеварения, в желтушный период исключают желтухи другого генеза - надпеченочные (гемолитические), печеночные (токсичные гепатиты, лептоспироз, иерсиниоз, инфекционный мононуклеоз, ХГ, цирроз печени) и подпеченочные (ЖКБ, опухоль).

Лечение в инфекционном стационаре. Режим полупостельный, при тяжелом течении постельный. Диетическое питание: стол № 5-5а. Для дезинтоксикации суточный объем жидкости увеличивают до 1,5-2 л. Наиболее эффективными противовирусными средствами считаются препараты α-ИФН в сочетании с рибавирином, при ГВ – зеффиксом. Индукторы эндогенного ИФН-образования - амиксин, циклоферон, имунофан, протефлазид. Эффективность моно-ИФН-терапии составляет 30-35 %, при комбинации  ИФН-терапия + рибавирин (ребетол) – 70 %. Патогенетические средства - коррекция водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса, энтеросорбция, иммуномодулирующие средства, гепатопротекторы, эссенциальные фосфолипиды, липотропные средства, ферментные препараты, по показаниям - химиотерапевтические средства, витаминные препараты.

Лицам, перенесшим ГА или ГЕ, показано диспансерное наблюдение в течение 1 мес., после перенесенных острых ГВ, ГС, ГD диспансерное наблюдение длится до 12 мес. и дольше - ежеквартально врачебный осмотр и лабораторное исследование.

Профилактика и мероприятия в очаге. Раннее выявление и изоляция больных. Необходимо максимально учитывать начальные симптомы болезни, наличие безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм, обращать особое внимание на больных с хроническими заболеваниями печени, обследовать их на маркеры ВГ. Всех больных с ВГ регистрируют в территориальной СЭС. За лицами, которые были в контакте с больными ГА и ГЕ, в течение 35 дней со дня разъединения ведут медицинское наблюдение (опрос, термометрия, осмотр, определение размеров печени и селезенки, оценка цвета склер, кожи и мочи, определение активности АлАТ, реакция мочи на билирубин).

Уделяют внимание клинико-эпидемиологическому и лабораторному обследованию доноров крови (маркеры ВГ). К донорству не допускают: лиц, перенесших в прошлом  ВГ, имеющих HBsAg и/или анти-HCV в сыворотке крови; заболевания печени, в том числе неясной этиологии; контакт в семье или в квартире с больным ВГ в течение последних 6 мес.; реципиентов крови, ее препаратов и органов.

В эпидемическом очаге ГА детям и беременным вводят донорский иммуноглобулин в первые 7-10 дней контакта или дают мефенаминовую кислоту – индуктор эндогенного ИФН-образования. За рубежом получен иммуноглобулин направленного действия против ГВ, что целесообразно применять в группах высокого риска заражения. Предсезонную профилактику ГА у детей проводят в эпидемиологически неблагополучных населенных пунктах.

В эпидочагах ГА и ГЕ проводят текущую и заключительную дезинфекцию. Учитывая фекально-оральный механизм заражения, добиваются улучшения благоустройства населенных пунктов, ужесточают контроль за общественным питанием и водоснабжением, борьбу с мухами, пропаганду личной гигиены.

Для предотвращения парентерального заражения вирусами гепатитов необходимо шире использовать медицинские и лабораторные инструменты одноразового применения, строго придерживаться правил полноценной достерилизационной обработки и стерилизации медицинского колющего и режущего инструментария, обследовать на инфицированность медицинский персонал, беременных, осуществлять контроль за донорской кровью и ее препаратами. Заслуживает большего внимания пропаганда безопасного секса, нравственно-этических норм жизни, избежание внебрачных половых контактов.

Разработаны вакцины для профилактики вирусных гепатитов. Показана высокая эффективность прививок против ГВ (вакцины Енджерикс-В, H-B-VAX II). В первую очередь вакцинации подлежат лица, которые относятся к группам высокого риска заражения ГВ. Схема иммунизации взрослых предусматривает 3 прививки и ревакцинацию через 7 лет. Детям вакцину вводят поэтапно: 4 раза на первом году жизни (0-1-6 мес.; или 0-1-2-6 мес.; или 0-1-2-12 мес.), дальше согласно с календарем прививок. Предложен вариант для ускоренного создания иммунитета против гепатита В по следующей схеме 0-7-21 день и 12 мес. (например, при подготовке к трансплантации органов). Разработаны высокоэффективные вакцины против ГА Хаврикс-А, Аваксим, а также рекомбинантная вакцина против ГЕ. В первую очередь иммунизация рекомендуется детям тех регионов, где очень высокий уровень заболеваемости. Учитывая наибольшую склонность к хронизации ГС, особое значение имеет создание вакцины для профилактики этой болезни. Но большое антигенное непостоянство возбудителя (большее, чем вируса гриппа) мешает практическому решению этой трудной задачи. Наступление на вирусные гепатиты длится, и в будущее можно смотреть с оптимизмом.