ТЕМА: КІНІЧНА  ФАРМАЦІЯ В РЕВМАТОЛОГІЇ(ІІ)

(Дегенеративні захворювання суглобів)  

      Подагра (podagra). Подагра - хронічне захворювання, пов’язане з порушенням обміну сечової кислоти – підвищенням вмісту в крові сечової кислоти і відкладенням в тканинах кристалів натрієвої солі сечової кислоти (уратів), що клінічно проявляється рецидивуючим гострим артритом і утворенням подагричних вузлів (тофусів). Подагра відома з глибокої давнини, але перший опис зроблено в 1685 році Т.Sydenham в книзі “Трактат про подагру”.

Поширеність подагри в найбільш розвинених країнах пов’язана зі значним вживанням продуктів, багатих пуринами (м’ясо, риба), алкогольних напоїв. Подагрою хворіють, головним чином, чоловіки. Перший приступ подагри може бути в будь-якому віці, але в більшості випадків після 40 років.

Етіологія і патогенез. В нормі процеси синтезу сечової кислоти і її виділення збалансовані, але при будь-якому порушенні цього процесу може виникнути надмірний вміст сечової кислоти в сироватці крові - гіперурикемія. Підвищений синтез сечової кислоти у здорової людини супроводжується підвищеним вмістом сечової кислоти в сечі. Недостатнє виділення сечової кислоти нирками може бути пов’язане зі зниженням клубочкової фільтрації уратів або їх секреції канальцями. Все це приводить до патологічних процесів, пов’язаних з відкладенням уратів в тканинах організму, що визначає головні клінічні прояви подагри, серед яких найбільш яскравим є гострий подагричний артрит.

Патологічна анатомія. У внутрішніх органах, на шкірі і сухожилках, у вушній раковині знаходять вузлики відкладення уратів.

Клініка. Першим клінічним проявом подагри є приступ гострого артриту, який розвивається раптово, ніби серед повного здоров’я, хоч за 1-2 дні можуть спостерігатися деякі продромальні явища : неприємні відчуття в суглобі, нервозність, диспепсія, лихоманка, озноб. Фактором, який провокує гострий приступ подагри, є порушення режиму харчування - переїдання, особливо вживання їжі, багатої пуринами (жарене м’ясо, м’ясні супи) або зловживання алкоголем. Класична клінічна картина гострого подагричного приступу характерна. Вона полягає у раптовій появі різкого болю, частіше всього в першому плюсне-фаланговому суглобі, з його припухлістю, гіперемією шкіри і наступним її лущенням. Ці явища швидко наростають, досягаючи максимуму за кілька годин і супроводяться лихоманкою, позноблюванням, лейкоцитозом, збільшенням ШОЕ. Сильні болі, які посилюються навіть при дотику хворого суглоба до ковдри, зумовлюють нерухомість хворої кінцівки. Через 5-6 днів ознаки запалення поступово затихають і впродовж наступних 5-10 днів у більшості хворих повністю зникає підвищена температура і нормалізується ШОЕ. Функція суглоба повністю відновлюється і хворий відчуває себе здоровим.

Рис. Подагричний артрит

Існують атипові форми першого приступу подагри :

1) ревматоїдоподібна форма із затяжним перебігом приступу і локалізацією процесу в суглобах китиць чи в одному-двох великих або середніх суглобах;

2) псевдофлегмонозна форма - моноартрит великих або середніх суглобів з вираженими місцевими або загальними реакціями (різкий набряк і гіперемія шкіри, лихоманка, збільшення ШОЕ, гіперлейкоцитоз);

3) поліартрит із швидким зворотнім розвитком;

4) підгостра форма з типовою локалізацією в суглобах великого пальця ноги;

5) астенічна форма - невеликі болі в суглобах без їх припухання, деколи з легкою гіперемією шкіри;

6) периартритична форма з локалізацією процесу в сухожилках і бурсах.

Інтенсивність і тривалість приступу також змінюються від трьох днів до півтора місяця. Підгострий і затяжний перебіг першого приступу зустрічається нерідко. Приступи подагричного артриту можуть повторюватись через різні проміжки часу - через кілька місяців, або, навіть, років. Між приступами хворий почуває себе добре. Деформація суглобів виникає внаслідок деструкції хряща і суглобових поверхонь, а також інфільтрації уратами навколосуглобових тканин з утворенням великих тофусів. В цих випадках шкіра, яка покриває тофус може виразкуватися, утворюється нориця, з якої виділяється кашкоподібна маса, яка містить кристали урату натрія. Раніше розвивається деструкція першого плесно-фалангового суглобу, потім інших дрібних суглобів стоп, в подальшому суглобів китиць, ліктьових і колінних.

Одним із наслідків деструкції суглобових тканин при хронічному артриті є розвиток в уражених суглобах вторинного остеоартрозу, що значно знижує здатність хворих до пересування і збільшує деформацію суглобів. Цей процес частіше захоплює суглоби ступнів. Іншим характерним проявом подагри є відкладення уратів під шкірою з утворенням щільних подагричних вузликів або тофусів. Вони локалізуються на вушних раковинах, в ділянці суглобів, частіше ліктьових, а також колінних, на стопах, китицях, в ділянці п’яткового сухожилку.  

Тофуси є показником давності і тяжкості порушення сечокислого обміну. Є ще вісцеральна подагра : подагрична нефропатія, подагричний флебіт, ожиріння.

Лікування. Лікування спрямоване на попередження і усунення гострого приступу і відкладення уратів в тканинах, а також їх розсмоктування.

1. Дієта №6, режим, нормалізація маси тіла, виключення алкоголю.

2. Медикаментозна терапія :

а) колхіцин, який пригнічує міграцію і фагоцитоз кристалів урату;

б) піразолонові препарати і засоби індольного ряду (амідопірин, бутадіон, індометацин і т. д. );

в) кортикостероїди : преднізолон, дексаметазон і т. д. ;

г) урикодепресивні засоби : мілурит, тіопуринол, алопуринол;

д) урикозуричні препарати : антуран, кетазон, бенимід, етамід.

3. Хірургічне лікування показане при великих тофусах і масивній інфільтрації навколосуглобових тканин.

4. Фізичні і курортні фактори. Призначають діатермію, фонофорез з гідрокортизоном, парафінові аплікації, масаж, ЛФК. Бальнеологічні процедури краще приймати в умовах курортів Микулинці, Хмільник, П’ятигорськ, Сочі, Цхалтубо і ін. ).

Профілактика. Необхідно обмежити вживання алкоголю і їжі, яка містить багато пуринів і жирів. При гіперурикемії і , особливо, при розвитку сечокам’яної хвороби необхідно тривало вживати алопуринол для профілактики подагри. Необхідно займатись спортом і гімнастикою.

Захворювання опорно- рухового апарату  (в тому числі ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА), анкілозивний спондилоартрит (АС),подагричний артрит(ПА), реактивні артрити (РеА), хвороба   Рейтера (ХР), остеоартроз (ОА) , тощо)  є досить поширеними в популяції (зокрема на РА хворіє приблизно 1% населення Землі, поширеність АС в різних країнах становить 0,2-2 %,  поширеність ОА в Україні становить 2200,6 на 100 тис. населення, тощо)   і призводять до значної втрати працездатності.  Наприклад, 50%  хворих   на РА втрачають працездатність протягом перших 5 років і середня тривалість життя хворих на РА на 10-15 років менше від очікуваної. Фахівці практичної медицини надають великого значення проблемі етіології, патогенезу та лікування РеА. У 90-х роках встановлено значне зростання частоти виявлення захворювань, які передаються статевим шляхом та повільно прогресуючим інфекціям, які за певних  імунопатологічних умов можуть викликати розвиток РеА. Так, у розвинутих країнах захворюваність на хламідіоз у групах ризику за даними різних авторів становить від 11 до 30 %. Світова статистика реєструє щорічно 333 млн. нових випадків захворювань, які передаються статевим шляхом, із них 89 млн. – хламідіоз (Aqacfidan A.,1998).  Тому питання  надання медичної допомоги хворим із захворюваннями опорно-рухового апарату контролюються міжнародними організаціями. З метою надання системної та дієвої допомоги людям із захворюванням опорно-рухового апарату в 2000-2010 р.р. під егідою ООН, ВООЗ та при підтримці урядів багатьох держав проводиться Міжнародна декада присв»ячена кістково- суглобовим порушенням (The Bone and Joint Dekade 2000-2010).

        Діагноз суглобового синдрому складає досить непросте завдання навіть для тривало практикуючих ревматологів. Це зумовлено цілим рядом факторів: - група ревматичних захворювань, при яких уражаються суглоби, характеризується надзвичайним різноманіттям нозологічних форм, список яких перевищує 2 сотні; - незалежно від причини  виникнення суглобового синдрому на ранній стадії розвитку часто спостерігаються спільні ознаки ураження суглобів; - на ранніх стадіях захворювання можуть бути відсутні клінічні  та лабораторні ознаки, характерні для певних нозологічних форм.

 

 

 

Анкілозивний спондилоартрит

Анкілозивний спондилоартрит (ідіопатичний анкілозивний спондилоартрит, хвороба Штрюмпеля-Марі-Бехтєрева, хвороба Бехтєрева) – хронічне системне запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням суглобів і зв’язок хребта, а також периферійних суглобів із залученням внутрішніх органів – серця, аорти, нирок – і схильністю до прогресуючого перебігу з розвитком обмеження рухомості хребта за рахунок анкілозування апофізальних суглобів, формування синдесмофітів і кальцифікації спінальних зв’язок.

Анкілозивний спондилоартрит (АС) є основною формою серонегативних спондилоартритів, щохарактеризується обов’язковим ураженням ілеосакральних з’єднань (двобічний сакроілеїт) і хребта (спондиліт). Окрім того, у багатьох пацієнтів зустрічаються в різних поєднаннях ентезити, периферичні артрити, ураження очей (увеїти), серця й аорти (міокардити й ураження аортального клапана — аортити), нирок тощо. Незважаючи на багаторічне вивчення цього захворювання, його етіологія й патогенез до сьогодні залишаються нез’ясованими. До цього часу остаточно не встановлено, які структури в хребті уражаються першочергово і які процеси зумовлюють стрімке анкілозування хребта. Відомо, що схильність до розвитку АС пов’язана з наявністю антигена головного комплексу гістосумісності HLA-B27, що розташований на короткому плечі 6р хромосоми. HLA-B27 виявляється не менше ніж у 90 % хворих на АС, проте його патогенетична роль не розшифрована.

Патогенез. Встановлено, що молекула антигену НLА-В27 діє як рецептор для мікробних (Klebsiella pneumoniae) або інших пускових факторів. Утворений при цьому комплекс стимулює продукцію цитотоксичних Т-лімфоцитів, які мають здатність ушкоджувати клітини і (або) тканини, що містять молекули цього антигену. У НLА-В27 позитивних осіб знижується ефекторна СD8+ відповідь, необхідна для елімінації бактерій, зростає СD4+ Т-клітинна імунопатогенетична реакція до молекул цього антигену.
Активацію клітинного імунітету відображає підвищений сироватковий вміст ТNFα, ІЛ-1, зниження α- та γ-інтерферонів; концентрація ІЛ-6 значно не змінюється. У разі високої активності процесу спостерігається значне підвищення вмісту в крові антитіл до ДНК.
Існує також зв’язок між активністю патологічного процесу при АС і наявністю підвищених рівнів антитіл різних класів (IgA, IgМ, IgG) до ліпополісахариду Klebsiella pneumoniae, що може свідчити про його роль у патогенезі цього захворювання.
На фоні наявності антигену В27 імунозапальний процес починається з ураження крижово-клубових з’єднань, потім залучаються міжхребцеві, реберно-хребцеві (рідше – периферичні) суглоби, міжхребцеві диски, зв’язки хребців у місцях їх прикріплення до тіла хребця. При всіх інших спондилоартритах ураження крижово-клубових суглобів і хребта розглядається як вторинний процес.
Запальний процес у хребті проявляється двостороннім сакроілеїтом – кардинальною і найбільш ранньою ознакою, осифікацією зв’язок хребта і/або зовнішніх відділів фіброзного кільця з формуванням поодиноких або множинних синдесмофітів, ерозивністю передніх кутів хребців і зміною їх форми, деструкцією дисків та їх осифікацією, недеструктивним краєвим склерозом тіл хребців, нерівністю суглобових поверхонь й остеосклерозом міжхребцевих і реберно-хребцевих суглобів, остеопенією й остеопорозом хребта.
Важливе місце займає й ентезопатія, що визначає різноманітну клініко-рентгенологічну симптоматику.

 

АС (хвороба Бехтерєва) (рис.1).

 

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ:

Римські критерії:

·        Біль в крижах – 3 місяці, у спокої постійний.

·        Біль і скутість в грудній клітці.

·        Обмеження рухомості поперекового відділу хребта.

·        Обмеження екскурсії грудної клітки.

·        Ірит: тепер (гострий), або в анамнезі.

·        Двобічний сакроілеїт при рентгенологічному обстеженні.

При наявності 2-бічного сакроілеїту і одного з клінічний критеріїв, або при наявності 4 з 5 критеріїв можна виставити діагноз анкілозуючого спондилоартриту.

Нью-Йоркські критерії:

1.     Обмеження рухомості поперекового відділу хребта у всіх площинах.

2.     Наявність в даний час чи в анамнезі болю в ділянці поперекового відділу хребта чи попереково-крижового переходу.

3.     Екскурсія грудної клітки менше 2,5 см на висоті 4 міжребер’я.

4.     Рентгенологічні дані:

а) двобічний сакроілеїт 3-4 стадії,

б) однобічний сакроілеїт 3-4 стадії чи двобічний сакроілеїт 2 стадії.

Достовірний АС при наявності:

-         сакроілеїту 3-4 стадії і одного з клінічних критеріїв;

-         2-бічного сакроілеїту 2 стадії або однобічного сакроілеїту 3-4 стадії з 1-им критерієм  чи 2 і 3-ім критеріями.

Модифіковані Нью-Йоркські критерії:

1.     Біль в крижах 3 місяці, який зменшується при фізичному навантаженні, у спокої постійний.

2.     Обмеження рухомості поперекового відділу хребта в сагітальній та фронтальній площинах.

3.     Обмеження екскурсії грудної клітки по відношенню до норми, яка відповідає віку і статі.

4.     Рентгенологічні дані: двобічний сакроілеїт 2-4 стадії або однобічний сакроілеїт 3-4 стадії.

Достовірний АС при наявності однобічного сакроілеїту 3-4 стадії чи двобічного сакроілеїту 2-4 стадії і одного з клінічних критеріїв.

Рентгенологічними критеріями АС є наступі (рис.4, табл. №5):

 

 

 

 

Рис. Хребет у вигляді «Бамбукової палиці» при АС

 

 

Таблиця №1

 

Рентгенологічна класифікація стадій сакроілеїту

Стадія

Характеристика

0

Норма

І

нечіткість контурів (розмита суглобова щілина), псевдорозширення, помірний склероз

ІІ

поодинокі ерозії, чіткий склероз, нерівномірне розширення суглобової щілини, “картина нитки перлів”

ІІІ

чітке відхилення від нормальної картини – сакроілеїт (від помірного до значного) з однією або декількома наступними ознаками:

- ерозії

- склерозування

- розширення чи звуження суглобової щілини

- частковий анкілоз

ІV

різко виражене відхилення від норми – тотальний анкілоз

 

 

Структура діагнозу: Анкілозивний спондилоартрит, периферична форма, повільнопрогресуючий перебіг, активна фаза, активність І, Rh ІІ, ФНС ІІ.

 

Лікування анкілозивного спондилоартриту

Лікування АС визначається клінічною формою захворювання, ступенем активності запального процесу, наявністю й вираженістю системних проявів, функціональною здатністю суглобів і хребта. Незважаючи на велике значення фізичних методів лікування й широкий діапазон реабілітаційних заходів, спрямованих на профілактику деформації хребта й обмеження його рухомості, а також на корекцію тих змін, що вже розвинулися, медикаментозна терапія в таких хворих має першочергове значення.

Для патогенетичної терапії анкілозивного спондидоартриту використовують системні антиревматичні препарати (хворобомодифікуючі (ХМП), базисні, повільнодіючі, препарати, що індукують ремісію). Відомо, що у зв’язку із складними механізмами патогенезу, які на сьогодення залишаються до кінця невідомими, вилікувати  АС  неможливо, тому мета терапії, що використовується полягає в подовженні та підтриманні фази ремісії. Своєчасність лікування полягає в обов’язковому призначенні ХМП  при встановленні діагнозу АС. При використанні  ХМП важливо проінформувати хворих про можливий термін лікування. Для більшості з цих препаратів необхідно декілька місяців для досягнення  клінічного ефекту, а  тривалість лікування  може продовжуватися невизначено довго, в тому числі і у пацієнтів, що почувають себе задовільно. Для швидкої фармакологічної та клінічної дії ХМП у випадках високої активності запального процесу використовують парентеральне введення препаратів, ефект при якому визначається вже через 10-14 днів.   Спонтанні ремісії не є характерними для хвороби Бехтерева, тому для збереження ефекту всіх існуючих на сьогоднішній день ХМП необхідна підтримуюча терапія. Припинення використання препаратів може призвести до важких загострень

До препаратів, що вважаються  категорією ХМП відносять:

-         метотрексат;

-         противомалярійні препарати;

-         сульфасалазин;

-         азатіоприн;

-          циклоспорин.

По ефективності вони поділяються на:

-         Найбільш ефективні:

 1) метотрексат,

2) сульфасалазин,

3) азатиоприн,

4) циклоспорин;

5) циклофосфамід.

-         Помірно ефективні:

 антималярійні.

Метотрексат.

Протокол лікування:  метотрексат рахують одним з найефективніших серед ХМП, використовують дозування по 7,5-20 мг/щотижня перорально, в середину або парентерально.

Побічні ефекти: виразки ротової порожнини, нудота, депресія кісткового мозку, цироз печінки, гострі пневмонії.

Спостереження: клінічний аналіз крові, АлАТ, АсАТ та альбуміни кожні 4-6 тижнів.

Сульфасалазин.

Протокол лікування: застосовують перорально в дозі 1-3 г/добу.

Побічні ефекти: нудота, блювота, шкірні висипання, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія, азооспермія (зворотня).

Спостереження: щомісяця потягом 3 місяців, потім кожні 3 місяці – клінічний аналіз крові з з підрахунком кількості тромбоцитів та печінкові проби.

Циклофосфамід.

Протокол лікування:  доза, що використовують складає 0,5-1г/м2 щомісяця або 100 мг/добу  щодня (200 мг/добу через) день до 1000мг. Призначають в/в при високому ступені активності запального процесу.

 Побічні ефекти: лейкопенія, протеїнурія, геморагічний цистіт.

Спостереження:  при щомісячному введенні аналіз крові та контроль протеінурії перед кожним введенням, клінічний аналіз крові через 10-14 днів після введення. Необхідно підтримувати кількість лейкоцитів не менше 3000, якщо концентрація починає падати дозу зменшують на 25%.

Програми лікування

Анкілозивного спондилоартриту

 

І ступінь активності запального процесу

ІІ ступінь активності запального процесу

ІІІ ступінь активності запального процесу

ХМП +НПЗП

ГКС в низьких дозах у випадку переходу з ІІ ступеня в І з поступовим зниженням дози до повної відміни

ХМП + НПЗП + ГКС в середніх або низьких дозах

ХМП + НПЗП + ГКС у високих дозах, при наявності толерантності до терапії та системних проявів

 

Рекомендації ASA/EULAR щодо медикаментозного лікування АС (2006):

— НПЗП рекомендовані як препарати першої лінії усім пацієнтам із болем і скутістю.

— Анальгетики (парацетамол і опіоїди) можуть застосовуватися для контролю болю у хворих із недостатнім ефектом, протипоказаннями чи поганою переносимістю НПЗП.

— Глюкокортикоїди можуть застосовуватися локально в місцях запалення (ентезити). Доказів доцільності їх системного застосування при центральній формі АС немає.

— Базисні препарати, зокрема метотрексат і сульфасалазин, неефективні для лікування центральної форми. Сульфасалазин може застосовуватися при периферичній формі захворювання.

— Анти-ФНП-α-препарати повинні призначатися при персистуючій високій активності недуги. Використання базисних препаратів до лікування антагоністами ФНП-α чи одночасно з ним у хворих із центральною формою АС не є обов’язковим.

 

Псоріатичний артрит

Псоріатичний артрит (псоріатична артропатія, ПсА) – хронічне прогресуюче системне захворювання суглобів, асоційоване з псоріазом, із переважною локалізацією процесу в тканинах опорно-рухового апарату, що належить до групи серонегативних спондилоартритів і проявляється розвитком ерозивного артриту, внутрішньосуглобового остеолізу і спондилоартриту.

 

 

Поширеність
Псоріаз є одним із поширених захворювань і виявляється у 1-2% населення Європи й Америки, посідаючи четверте місце в загальній структурі хвороб шкіри. Захворювання найчастіше виникає у віці 20-50 років та не залежить від статі. Перший опис ураження суглобів у хворих на псоріаз зробив H. Аlibert (1818), який вважав, що в подібних випадках спостерігається випадкове поєднання двох захворювань, безпосередньо не пов’язаних між собою. У 5-7% хворих на псоріаз виявляються зміни в кістках і суглобах, які отримали назву «псоріатична артропатія». Згідно з рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ (1980) суглобовий синдром у хворих на псоріаз називають «псоріатичним артритом». На ПсА хворіє близько третини пацієнтів із псоріазом, тобто приблизно 7% усіх хворих із загальними ураженнями суглобів. 
Перший пік захворюваності на ПсА припадає на вік 15-20 років. Виникаючи у молодому віці, ПсА призводить до несприятливих наслідків у вигляді тимчасової і стійкої непрацездатності, розвитку фізичного і психологічного дискомфорту. Друга хвиля захворюваності спостерігається у віці 55-60 років. Псоріатичне ураження суглобів у літньому віці створює труднощі для постановки діагнозу внаслідок наявності супутньої патології та вікових змін і вимагає коректного медикаментозного лікування. 

Етіологія і патогенез

Тривалий час ПсА розглядали як особливий варіант ревматичного артриту, що під впливом дерматиту набув особливих рис, проте численні епідеміологічні, клінічні, імунологічні й генетичні дослідження вказують на принципову різницю між цими захворюваннями. 
Своєрідність ПсА полягає у поєднанні уражень суглобів і хребта, значній різноманітності клінічних симптомів, більш виразних дегенеративних змінах порівняно з особами аналогічного віку й статі, які не хворіють на псоріаз.
Особливості суглобового синдрому у хворих на псоріаз дали змогу трактувати ПсА як самостійне системне захворювання, що, як правило, має серонегативний характер і характеризується порушенням як клітинного, так і гуморального імунітету. 
Розвитку псоріатичного ураження суглобів при центральному артриті сприяють HLA-B27 і HLA-B39, периферійному – HLA-В38. Певні алелі антигенів гістосумісності відповідають за характер перебігу і ступінь тяжкості ураження суглобів. Так, тяжкий перебіг ПсА здебільшого спостерігається у носіїв HLA-B17 і HLA-B38,39 і /або DQw3, більш легкий – у пацієнтів із HLA-DR7. HLA-B22 має протекторну властивість. 
Одними з основних патогенетичних механізмів псоріазу і ПсА є специфічні зміни судин і ангіогенез, що призводять до виникнення незрілих судин у шкірі та суглобах. При цьому захворюванні спостерігається значна експресія таких ангіогенних факторів росту, як трансформуючий бета (TGF-β), судинний ендотеліальний (VEGF) і тромбоцитарний (PDGF).
Тригерними чинниками розвитку псоріазу та ПсА є травми, ендокринні фактори, стреси, деякі медикаментозні препарати (антибіотики, солі золота, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), глюкокортикостероїди (ГКС), b-блокатори, хінолінові похідні, препарати магнію). Існують дані про зв’язок ПсА зі стрептококовою, вірусною і ВІЛ-інфекцією, проте не можна вказати на конкретний збудник, що найчастіше призводить до розвитку дерматозу. 
Крім того, в патогенезі псоріазу і ПсА суттєву роль відіграє нейроваскулярний патогенетичний механізм, пов’язаний із експресією прозапальних нейропептидів, визначений як феномен Кебнера, що полягає у розвитку псоріазу на ділянках шкіри, яка пошкоджується механічними, фізичними і хімічними агентами. Встановлено, що дигітальна денервація запобігає розвитку артриту міжфалангових суглобів. Отже, активація нервової системи різноманітними стресовими чинниками активує патологічний процес, зокрема аутоімунні реакції. 
В імунопатогенезі псоріазу та ПсА домінуючу роль відводять Т-клітинній ланці: 
· маніфестації хвороби передує Т-лімфоцитарна інфільтрація тканин переважно CD4+-клітинами; 
· CD4+-Т-лімфоцити шкіри та синовіальної оболонки секретують цитокіни ІЛ-1, ФНП-α, ІФ-γ; 
· значний вміст зазначених прозапальних цитокінів у синовіальній рідині при ПсА; 
· стимуляція Т-клітинами проліферації кератиноцитів, утворення лусочок у вогнищах запалення; 
· експериментальне введення імунодефіцитним мишам CD4+-Т-лімфоцитів із вогнищ псоріазу призводить до маніфестації у них хвороби; 
· тяжкий перебіг псоріазу та ПсА у ВІЛ-інфікованих; 
· терапевтична ефективність циклоспорину та анти-CD4+ моноклональних антитіл тощо [7, 30, 35]. 
Численними дослідженнями доведено гіперпродукцію циркулюючих імунних комплексів, поліклональну гамапатію, переважання CD4+- або CD8+-Т-лімфоцитів у клітинних інфільтратах синовії і шкіри, підвищену експресію тромбоцитзалежного фактора росту, стимуляцію проліферації кератиноцитів Т-лімфоцитами, виділеними з синовіальної рідини, високий рівень прозапальних цитокінів у синовіальній рідині й біоптатах пошкодженої синовії, високу ефективність селективних імуносупресантів, а також моноклональних антитіл до фактора некрозу пухлини та його розчинних рецепторів. 
Крім того, очевидною є роль молекулярної мімікрії між стрептококовими та епідермальними компонентами (М-протеїн, кератин), що через активацію Тh1-клітин ініціює псоріатичний процес у чутливих індивідуумів. Вивчається зв’язок псоріазу і ПсА з ВІЛ-інфекцією. 
Багато досліджень було присвячено вивченню фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α). Встановлено, що цей цитокін є ключовим і відіграє найважливішу роль у розвитку псоріазу та ПсА. Його виявлено як в ураженій шкірі, так і синовіальній тканині, його рівень корелює із тяжкістю процесу, а застосування специфічних речовин – інгібіторів ФНП-α – сприяє значному клінічному покращанню.
Послідовність розвитку патологічного процесу під час псоріатичної хвороби схематично можна представити так. Під впливом провокуючих чинників у схильних осіб виникають дефектні кератиноцити – антигени шкіри, що активують місцевий імунний захист (фагоцити, CD4+-, CD8+- і В-лімфоцити, природні кілери з продукцією прозапальних цитокінів – ІЛ-1, ФНП-α, ІЛ-8, інтерферону, колонієстимулюючих факторів, посилення експресії цитокінових рецепторів і молекул адгезії на поверхні клітин шкіри, інших видів сполучної тканини). У процесі розвитку імунної реакції відбувається часткова елімінація антигену з організму і одночасне пошкодження нових клітин, формуються аутоантигени, що за певних умов призводять до розвитку аутоімунної реакції – результат «зриву» природної толерантності. При цьому в організмі формуються сенсибілізуючі лімфоцити й антитіла до аутоантигену, відбувається пошкодження власних тканин цитотоксичними лімфоцитами й утворення в крові циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) із антигенами, що надходять до кровотоку. ЦІК елімінуються фагоцитарною системою, але в разі її неспроможності розвивається імунокомплексне пошкодження тканин. Виникає хибне коло: надходження антигену → імунна реакція → пошкодження тканин → надходження антигену → імунна реакція і т. д. 

Патоморфологія
Основою псоріатичного сакроілеїту, спондиліту та периферійних артритів є ентезопатії (ентезити), припускається також можливість первинної псоріатичної остеопатії та вторинний розвиток синовітів. Морфологічною особливістю ПсА є розвиток внутрішньосуглобового остеолізу (його механізм невідомий) та неповноцінної кісткової репарації; ерозивна деструкція кісток порівняно з ревматоїдним артритом є менш значною, остеопороз не виявляється.
При цьому відзначається переважання проліферативного компонента над ексудативним, ранній розвиток фіброзних змін, деструкцій суглобових поверхонь; остеоартроз, що виникає унаслідок проліферації окістя й руйнування кортикальної частини, нерівність контурів трубчастих кісток у результаті посиленого функціонування остеобластів. З часом розвиваються анкілози уражених суглобів.
При ПсА рано виникає ураження суглобового хряща з перевагою у ньому деструктивних змін, при цьому на стадії активного прогресуючого імунного запального процесу виділяють такі гістологічні ознаки псоріатичного синовіту:
– проліферація синовіоцитів, інфільтрація синовіального шару полінуклеарами, лімфоцитами, макрофагами, виразні дистрофічні зміни в синовіоцитах з їх десквамацією;
– маси фібрину з великою кількістю клітин, що розпадаються, на поверхні ворсин;
– поверхнева локалізація запальної реакції у субсиновіальному шарі ворсин;
– помірний дифузний інфільтрат із лімфоцитів та макрофагів;
– полінуклеари;
– капілярити, васкуліти;
– ангіогенез у глибоких відділах ворсин із кільцеподібним склерозом стінок судин;
– вогнища гемосидерозу.
Виразність морфологічних змін залежить від локалізації суглобового процесу і тривалості хвороби. Чим більше виражений синовіт, тим більше він морфологічно відрізняється від ревматоїдного синовіту. Результатом псоріатичного запалення в суглобах може бути фіброзний, а потім і кістковий анкілоз.
При ПсА в синовіальній оболонці у великій кількості виявлено матриксну металопротеїназу (ММР). Виявилося, що рівень сироваткової ММР-3 є надійним біомаркером ступеня тяжкості патологічного процесу, тоді як ММР-1 тісно корелює з маркерами деградації колагену. 

Клінічна класифікація 
Класифікацію ПсА рекомендовано для використання в клінічній практиці Робочою групою Асоціації ревматологів України у 2004 р

Клінічна картина
ПсА характеризується виразною гетерогенністю клінічної картини й перебігу захворювання і проявляється поєднанням псоріатичних висипань на шкірі, змін нігтів і серонегативного артриту. ПсА частіше розвивається після виникнення шкірних проявів або одночасно з ними, проте у деяких випадках (10-30%) артрит може передувати появі ознак дерматиту (цей період може становити від кількох тижнів до 10 років), що значно ускладнює своєчасне розпізнавання хвороби.
У більшості випадків ПсА починається непомітно у віці 25-40 років. Тривалий час хворі скаржаться лише на артралгії, переважно під час ходьби або фізичного навантаження. З часом біль у суглобах стає постійним. Перебіг захворювання здебільшого доброякісний, характеризується епізодичними загостреннями і тенденцією до спонтанних ремісій. Проте іноді початок захворювання може бути гострим, а його перебіг у деяких випадках набуває агресивного характеру і супроводжується деструктивними змінами суглобів. Яскрава маніфестація суглобового синдрому є передвісником тяжкого перебігу та несприятливого прогнозу ПсА.
У деяких хворих розвиток псоріазу починається з ураження нігтів, на поверхні яких з’являються точкові заглиблення (симптом наперстка), нігтьові пластинки мутнішають, на них видно поздовжні або поперечні борозенки, іноді нігті стоншуються й атрофуються, проте частіше вони товщають і кришаться, як при грибковому ураженні, що вимагає виключення мікозу.
У цілому ураження нігтів спостерігається у 80% хворих на ПсА і лише у 20% хворих на псоріаз без артриту. Особливо важливе діагностичне значення ураження нігтів має за наявності невизначеного моноартриту і відсутності шкірних проявів.
Характерними ознаками суглобового синдрому є артрит дистальних міжфалангових суглобів і артрит міжфалангових суглобів перших пальців кистей і/або стоп, осьове ураження трьох суглобів одного пальця, моно- і олігоартрит, асиметричний артрит, сарделькоподібна дефігурація пальців стоп, різноспрямовані підвивихи пальців, типові параартикулярні явища з характерним синюшно-багровим забарвленням шкіри, біль і вранішня скутість у хребті, поєднання артриту периферійних суглобів із картиною спондиліту.
Ентезит – поширена клінічна ознака ПсА, що характеризується запаленням місць прикріплення зв’язок і сухожиль до кісток із подальшою резорбцією субхондральної кістки. Для ПсА найтиповішою локалізацією ентезитів є задньо-верхня поверхня кістки п’яти безпосередньо в місці прикріплення ахіллового сухожилля, місце прикріплення підошовного апоневрозу до нижнього краю горба п’яти, горбистої великогомілкової кістки, рідше – місця прикріплення сухожиль плеча. Рентгенологічно ентезити можуть виявлятися у вигляді періоститу, ерозій, остеофітів.
Cпондиліт спостерігається у 40% хворих на ПсА. Часто спондиліт перебігає безсимптомно. Ізольоване ураження хребта (без периферійного артриту) – велика рідкість (відзначається лише у 2-4% хворих на ПсА). Зміни локалізуються в ілеосакральних з’єднаннях, міжхребцевих дисках, зв’язковому апараті хребта з формуванням синдесмофітів і паравертебральних осифікатів. Клінічні прояви подібні до анкілозивного спондиліту. Характерний біль запального ритму може виникати в будь-якому відділі хребта, особливо в шийному і поперековому, а також в області крижів. У більшості пацієнтів зміни в хребті не призводять до значних функціональних порушень.
Загострення ПсА частіше виникають одночасно зі шкірними проявами хвороби, проте ступінь виразності цих уражень може бути різним. Найчастіше спостерігаються ураження дистальних міжфалангових суглобів кистей і стоп, шийного відділу хребта, кульшових і крижово-клубових суглобів.
Залежно від переважної локалізації і характеру суглобового синдрому виділяють шість клінічних типів ПсА, що можуть поєднуватися: 
· артрит з ураженням дистальних міжфалангових суглобів; 
· моноолігоартрит; 
· поліартрит, подібний до ревматоїдного; 
· мутилюючий артрит; 
· спондилоартрит; 
· псевдоподагричний артрит.
Класичний (дистальний) варіант ПсА проявляється запальними змінами дистальних міжфалангових суглобів кистей і стоп, при цьому кінцеві фаланги набувають редькоподібної форми. Артрит дистальних міжфалангових суглобів, як правило, поєднується зі специфічними змінами нігтів. Дифузний набряк окремих пальців кистей або стоп унаслідок ураження міжфалангових суглобів, сухожильних піхв і м’яких тканин дає підстави для назви «пальці-сардельки» .
Характерним для ПсА є також осьове ураження («вертикальний» тип) – одночасне ураження дистального, проксимального міжфалангових і п’ястно-фалангових (або плюсне-фалангових) суглобів одного і того ж пальця. ПсА з ураженням дистальних міжфалангових суглобів становить 5-10% усіх суглобових уражень, асоційованих із псоріазом. 
Для цього варіанта характерна відносна доброякісність захворювання (в плані збереження функціональної здатності локомоторного апарату), хоча деструкція суглобових поверхонь і розвиток анкілозів спостерігаються частіше, ніж при будь-якому іншому варіанті. Запальний процес у дистальних суглобах переважно супроводжується виразними параартикулярними явищами і важливим у діагностичному плані осьовим артритом трьох суглобів одного пальця (дактиліт).
Найчастіше (70%) ПсА перебігає за типом моно- або олігоартриту, як правило, крупних суглобів – колінного, гомілковостопного, рідше – кульшового, а також суглобів кистей і стоп. У 15% хворих спостерігається серонегативний поліартрит із ураженням будь-яких суглобів, але найчастіше п’ястно-фалангових і проксимальних міжфалангових, що нагадує ревматоїдний артрит, проте суглобовий синдром при цьому частіше має асиметричний характер і більш легкий перебіг. У разі виявлення у хворих ревматоїдноподібної форми ПсА слід виключати поєднання ревматоїдного артриту з ПсА. 
Не завжди у хворих на псоріаз запальний процес у суглобах є проявом ПсА, тому для верифікації діагнозу необхідний ретельний аналіз клініко-рентгенологічної картини захворювання з урахуванням особливостей імунологічної відповіді.
У 5% випадків (як правило, хворих молодого віку) спостерігається мутилююча (спотворююча) форма ПсА, за якої унаслідок остеолітичного процесу, переважно в середній фаланзі, пальці коротшають і викривляються, виявляються множинні підвивихи й анкілози суглобів. Характерна асиметричність, безладність і хаотичність зазначених змін: наприклад, на одній руці можуть виявлятися згинальні й розгинальні контрактури пальців, зміщення їх осей у різні сторони.
При остеолітичному варіанті спостерігаються різні види кісткової резорбції, у тому числі внутрішньосуглобовий і акральний остеоліз. Крім того, цей варіант проявляється ентезопатіями і свідчить про те, що основною мішенню при ПсА є не синовіальна оболонка, а кістка й ентези, тобто ділянка прикріплення до кістки зв’язок, сухожиль і суглобової капсули. Остеолітичний варіант призводить до мутилюючого артриту з укороченням пальців кистей і стоп, множинним підвивихам і розвитку істинних кісткових анкілозів.
Залучення до патологічного процесу хребта виявляється у 40% хворих на псоріаз; при цьому у 20% хворих відзначається поєднання спондилоартриту зі сакроілеїтом, переважно одностороннім, що не дає виразної клінічної картини. Спондилоартрит і (або) сакроілеїт при ПсА здебільшого розвиваються у чоловіків і асоціюються з наявністю антигену НLА-В27. 
При спондилоартритичному варіанті ПсА ураження осьового скелета може бути єдиною локалізацією патологічного процесу або домінувати в клінічній картині захворювання. До патологічного процесу залучаються крижово-клубові суглоби, тіла хребців, міжхребцеві і дуговідросткові суглоби, зв’язки хребта. Псоріатичний сакроілеїт, як правило, супроводжується асиметричністю ураження і латентним перебігом, а спондиліт може призвести до анкілозування всіх відділів хребта, його деформації і виразної функціональної недостатності. 
Псевдоподагричний варіант характеризується гострим початком і залученням небагатьох суглобів (часто – одного), в тому числі І плюснефалангового, що властиво для подагри. Подібність доповнює гіперурикемія, що виникає при обширному псоріазі внаслідок оновлення епідерміальних клітин і посиленого утворення пуринів із клітинних ядер.
Характер псоріазу здебільшого корелює з клініко-анатомічними варіантами суглобового синдрому. Для обмеженого дерматозу властиві дистальний і моноолігоартричний варіанти, а для розповсюдженого вульгарного, ексудативного або атипового псоріазу – ревматоїдоподібний і спондилоартритичний.
Псоріатичне ураження шкіри та опорно-рухового апарату відбувається паралельно: 
· спостерігається синхронність як у розвитку, так і загостренні шкірного та суглобового синдромів ПсА; 
· виникнення та загострення артриту чи спондиліту часто спостерігається в разі зміни перебігу псоріазу (дисемінація вогнищ вульгарного псоріазу, поява атипових форм, торпідність до лікування, сезонні загострення); 
· захворюванням притаманна так звана топографічна ідентичність шкірних і суглобових уражень (наприклад, ПсА дистальних міжфалангових суглобів часто поєднується з оніходистрофією); 
· існують взаємопов’язані клінічні особливості шкірного та суглобового синдромів; 
· найтяжчий перебіг обох захворювань відзначається в разі ВІЛ-інфікованості пацієнта; 
· найефективнішими є лікувальні засоби, що позитивно впливають на шкірні та суглобові прояви.
Під час ПсА запальний процес часто розповсюджується на сухожилля, зв’язки та інші м’які тканини, що оточують суглоби, особливо це стосується гомілковостопного суглоба; трапляється також пустульозне ураження шкіри долонь і стоп, що нагадує сльозоточиву кератодермію при хворобі Рейтера.
Ураження внутрішніх органів переважно спостерігається при тяжкому і злоякісному варіантах ПсА. У таких випадках псоріаз, як правило, має генералізований характер, а суглобовий синдром характеризується швидким прогресуванням, часто поєднується з лихоманкою гектичного типу, трофічними порушеннями, поширеною лімфоаденопатією, широким спектром вісцеральних проявів, поліневритами, функціональними або органічними змінами центральної нервової системи, ураженням слизових оболонок. Хворі швидко втрачають масу, у них з’являються трофічні виразки, пролежні, збільшується випадіння волосся та аміотрофія.
Часто уражається серце за типом міокардиту, що виявляється помірним розширенням меж серця, послабленням І тону, систолічним шумом, тахікардією, невідповідною температурі тіла хворого, аритмією і дифузними змінами міокарда на ЕКГ. Іноді спостерігаються явища гепатиту (збільшення печінки, підвищення трансаміназної активності, збільшення показника тимолової проби без виразних ознак гепатоцелюлярної недостатності), гепаторенальний синдром. На піку захворювання можуть виникати ознаки дифузного гломерулонефриту. В окремих випадках причиною смерті може бути ранній розвиток амілоїдозу, що поєднується з тяжким суглобовим синдромом у вигляді множинного ураження суглобів із виразним ексудативним компонентом запалення, нестерпним болем, що вимагає призначення наркотичних анальгетиків. Майже у 20% хворих на ПсА відзначається ураження райдужної оболонки.
Сучасною особливістю ПсА є збільшення частоти тяжких випадків перебігу захворювання. В останнє десятиліття приблизно 20% всіх випадків псоріатичного ураження суглобів перебігають досить тяжко. Протягом двох років від початку захворювання приблизно у 47% хворих розвиваються ерозивні зміни.

Методи дослідження
Загальнолабораторні, біохімічні та імунологічні дослідження дають змогу встановити наявність запального процесу, а в разі виявлення антигену НLА-В27 – схильності до спондилоартропатії. Проте цього недостатньо для діагностики ПсА. До того ж артрит дистальних міжфалангових суглобів, моноартрит великих суглобів при ПсА може перебігати без істотних змін лабораторних показників.
Значне прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) (до 60 мм/год) та високий вміст у крові С-реактивного білка (СРБ) спостерігаються при злоякісній формі хвороби і супроводжуються помірним лейкоцитозом, виразною диспротеїн-, гіпоальбумін- та гіпергаммаглобулінемією. 
Підвищений рівень у сироватці крові сечової кислоти вдвічі і більше порівняно з нормою у разі поширеного ураження зумовлений надмірним запаленням епітелію, нормалізується синхронно зі зворотним розвитком шкірних проявів хвороби. Ревматоїдний фактор (РФ), антинуклеарні й анти-ДНК-антитіла у хворих на ПсА не визначаються.
Під час морфологічного дослідження синовіальної оболонки на початку хвороби в біоптатах виявляються ділянки мукоїдного набрякання, васкуліт, крововиливи, фіброзні зміни, відзначається подальше посилення фіброзних наростів, з’являються дистрофічні та некротичні зміни синовіту. У суглобовому хрящі, поверхневому і середніх шарах різко зменшується вміст глікозаміногліканів і хондроцитів. У синовіальній рідині виявляються клітини запалення, збільшується кількість нейтрофільних гранулоцитів.
Рентгенологічне дослідження на початкових стадіях ПсА виявляє остеопороз, збільшення в об’ємі, підвищення інтенсивності й порушення структури периартикулярних м’яких тканин. У деяких випадках визначається резорбція горбистостей у дистальних фалангах кистей і стоп. Після згасання запального процесу ступінь остеопорозу, як і зміни в м’яких тканинах, зменшується, а в період ремісії кісткова структура нормалізується.
У разі прогресування патологічного процесу в суглобах визначається нерівномірне звуження суглобової щілини аж до повного зникнення, що поєднується із потоншенням, нечіткістю, частковим або повним руйнуванням замикаючих пластин та епіфізів, підвивихами і вивихами з різноосьовим зсувом фаланг; іноді патологічний процес завершується утворенням кісткового анкілозу. При ПсА зміни в суглобах кистей і ступнях здебільшого двосторонні, але не завжди однакового ступеня виразності. Ерозивні зміни властиві для дистальних міжфалангових суглобів. Ерозії частіше утворюються на поверхнях кістки, не прикритих хрящовою тканиною, із подальшим розповсюдженням до її центру. У результаті такого «стругання» проксимальних фаланг і розширення основи дистальних відбувається руйнування кісток кистей і стоп за типом «олівця з насадкою». Генералізований остеопороз призводить до остеолізу, переважно середніх фаланг, і спотворення кисті (мутилюючий тип артриту).
Під час рентгенологічного дослідження хребта виявляються вогнища склерозу в міжхребцевих дисках, зміна форми тіл хребців і міжхребцевих дисків, масивні односторонні асиметричні синдесмофіти. Для псоріатичного спондилоартриту характерним є формування групових кісткових перемичок між окремими хребцями, паравертебральних осифікатів, як правило, несиметричних. У разі ураження хребта майже патогномонічною є локалізація патологічного процесу в шийному відділі з формуванням анкілозу дуговідросткових суглобів.
Характерним для ПсА є часте ураження крижово-клубових з’єднань (майже у 2/3 хворих), частіше асиметричне, що рентгенологічно виявляється нерівномірними звуженнями суглобової щілини, нерівністю й нечіткістю замикаючих пластинок, а поєднання субхондрального остеосклерозу і ділянок остеопорозу зумовлює нерівність суглобових поверхонь.
Під час радіонуклідного дослідження, зокрема гамма-сцинтиграфії з 99Тс, особливо висока концентрація радіофармпрепарату спостерігається в дистальних фалангах кистей, стоп, гомілковостопних, клубово-крижових суглобах і в поперековому відділі хребта. Сцинтиграфія дає змогу виявити обширні вогнища запалення не лише в самому суглобі, а й на відстані від нього.
Біопсію синовіальної оболонки проводять рідко. Під час морфологічного дослідження синовії виявляються ділянки мукоїдного набрякання, фіброноїдного некрозу, ознаки васкуліту, крововиливи. У поверхневому та середньому шарах суглобового хряща різко зменшується вміст глікозаміногліканів і хондроцитів.

Діагностика
Діагностика ПсА в типових випадках не викликає ускладнень, проте у деяких випадках, особливо за відсутності типових шкірних проявів, виникають обставини, що призводять до встановлення помилкового діагнозу.
Основними особливостями клінічного перебігу ПсА є асиметричність ураження суглобів, переважно моно- або олігоартрит, проте в останнє десятиліття накопичено дані, що підтверджують розвиток асиметричного олігоартриту переважно в дебюті захворювання, а з часом ураження суглобів набуває симетричного поліартикулярного характеру. Здебільшого спостерігаються ураження дистальних міжфалангових суглобів кистей, осьове ураження дистального, проксимального міжфалангового і п’ястно-фалангового суглобів одного пальця, виразні периартикулярні явища, що призводять до формування «сарделькоподібних» пальців, різноосьова деформація суглобових поверхонь (різноспрямована «анархічна» деформація), багрове або багрово-ціанотичне забарвлення шкіри над ураженими суглобами, набряклість і гіпертермія тканин над ураженим суглобом. Можливий розвиток деструктивних кісткових змін, формування узур, розвиток підвивихів і анкілозів, пальці можуть коротшати внаслідок кісткового лізису.
Основні діагностичні критерії ПсА, запропоновані Н. Мathies (1974).

 

 

 

 


1. Ураження дистальних міжфалангових суглобів пальців кистей і стоп.
2. Одночасне ураження п’ястно-фалангового (плюснефалангового), проксимального і дистального міжфалангових суглобів одного і того ж пальця (осьове ураження), що зумовлює його дифузну набряклість («палець-сарделька»).
3. Раннє ураження суглобів пальців стоп, у тому числі великого пальця.
4. Біль у п’ятах (підп’ятковий бурсит).
5. Наявність псоріатичних бляшок на шкірі, типова для псоріазу зміна нігтів (симптом наперстка, помутніння нігтьових пластинок, їх поздовжня й поперечна прокресленість).
6. Псоріаз у найближчих родичів.
7. Негативна реакція на РФ.
8. Характерні рентгенологічні ознаки: остеоліз із різноосьовими зсувами кісток, періостальні накладання, відсутність епіфізарного остеопорозу.
9. Клінічні та/або рентгенологічні ознаки одностороннього сакроілеїту.
10. Рентгенологічні ознаки паравертебральної осифікації (кальцифікації).
Діагноз ПсА вірогідний за наявності трьох критеріїв, один із яких повинен бути 5-м, 6-м або 8-м. За наявності РФ для підтвердження діагнозу необхідна наявність п’яти критеріїв, а серед них обов’язково 5-го і 8-го.

 

 

 

 

 


Фахівцями Інституту ревматології РАМН (1989) розроблено кількісні діагностичні критерії і критерії виключення ПсА, що дають змогу суттєво поліпшити діагностику цього захворювання  
Диференційна діагностика ПсА проводиться з іншими ревматичними і синдромоподібними захворюваннями з ураженням суглобів і позасуглобовими клінічними проявами. При цьому досить важливим є виявлення у хворого псоріазу.
Шкірний псоріаз потребує виключення себорейного дерматиту та екземи, при ураженні нігтів необхідно виключати оніхомікози. Оцінюючи шкірні прояви, слід враховувати низку факторів: 
· псоріаз волосяної частини голови має визначатися пальпаторно; 
· у разі помірної виразності псоріазу, що стимулює лупу, мають виявлятися зони інтактної шкіри між ділянками, вкритими лусочками; 
· за наявності екземи, себореї чи себорейного дерматиту будь-якої локалізації псоріаз має бути діагностовано лише на підставі наявності класичних бляшок;
· «ізольовані» псоріазоподібні зміни пальців ніг не враховуються; 
· за відсутності типової псоріатичної висипки або чітких анамнестичних вказівок на псоріаз можуть ураховуватися лише класичні зміни нігтів пальців рук (точкове пошкодження нігтьових пластинок («наперсток»), оніхолізіс або характерна зміна кольору латерального відділу вільного краю нігтя); у таких випадках показане виключення інфекції за допомогою мікроскопії та бактеріологічних досліджень; 
· ізольоване ураження шкіри на згинах кінцівок враховується, якщо зміни є класичними для псоріазу, тобто кожна залучена ділянка обмежена чітким краєм; у таких випадках за допомогою мікроскопічного дослідження зіскобів виключається грибкове ураження; 
· пустульозний дерматоз долонь та стоп не може бути розцінено як псоріаз у разі відсутності типових змін на інших ділянках шкіри або характерних змін нігтів.
Під час розмежування ПсА і ревматоїдного артриту, особливо при псоріатичному моно- і олігоартриті, а також ПсА без залучення до процесу дистальних міжфалангових суглобів, слід враховувати, що для ревматоїдного артриту характерні вранішня скутість у суглобах, симетричність ураження суглобів, переважно кистей, підшкірні ревматичні вузлики, РФ у сироватці крові в 70-80% випадків, значний фагоцитоз у синовіальній рідині. Крім того, ревматоїдний артрит частіше спостерігається у жінок (3:1), тоді як серед хворих на ПсА переважання жінок не істотне, і захворювання характеризується сприятливішим перебігом і наявністю у більшості хворих псоріатичного ураження шкіри і нігтів.
На відміну від хвороби Бехтерєва, для псоріатичного спондилоартриту не характерні чітка послідовність (зверху вниз) залучення до процесу хребта і виразний больовий синдром зі скутістю в спині; типові для хвороби Бехтерєва рентгенологічні ознаки ураження хребта за типом «бамбукової палиці» трапляються рідко; сакроілеїт здебільшого односторонній і повільно прогресуючий.
Для виключення синдрому Рейтера насамперед слід враховувати анамнестичні дані (наявність хронологічного зв’язку розвитку захворювання з перенесеною гострою урогенітальною або кишковою інфекцією, особливо у молодих чоловіків). Крім того, синдрому Рейтера властивий гострий початок хвороби, що супроводжується гарячкою, рецидивуючий перебіг артриту, частий розвиток уретриту і кон’юнктивіту, нестійкі шкірні прояви та їх відсутність у період ремісії суглобового синдрому. Синдром Рейтера частіше виникає у чоловіків, тоді як для ПсА не характерний зв’язок зі статтю. Однак у деяких випадках синдром Рейтера досить складно відрізнити від ПсА. 
Клінічну картину, подібну до ПсА, можна спостерігати при остеоартрозі дрібних суглобів кистей, особливо за наявності реактивного синовіту й рентгенологічних ознак ерозивного процесу. Проте вузлики Гебердена не асоціюються з ураженням нігтів, шкірними проявами псоріазу, ознаками загальної запальної активності, рентгенологічними ознаками сакроілеїту.
У хворих на ПсА з поширеними шкірними проявами часто спостерігається порушення обміну речовин, що виявляється високим умістом у крові сечової кислоти, а початок суглобового синдрому має гострий характер, що за наявності ізольованого або переважного ураження суглобів великих пальців вимагає виключення подагричного артриту. Слід зазначити, що гіперурикемія при ПсА, навіть у разі високого її рівня, часто буває безсимптомною. Проте у деяких випадках може йтися про поєднання дерматиту з подагрою або симптоматичною гіперурикемією, що розвивається внаслідок посиленого утворення пуринів із ядер епідермальних клітин.
Псоріатичний моно- і олігоартрит, особливо великих суглобів нижніх кінцівок, слід диференціювати з туберкульозним ураженням суглобів. При туберкульозі процес локалізується в одному (рідко у двох) суглобі й супроводжується локальними суглобовими проявами: болем, набряком, підвищенням температури над ураженим суглобом, появою ексудату, м’язовою контрактурою унаслідок як обмеження рухів у суглобі, так і спазму регіональних м’язів та їх атрофії. Крім того, у половини хворих на туберкульозний артрит виявляється туберкульоз легенів. Важливе значення для диференційної діагностики мають характерні для туберкульозу плеврит, аденопатія, особливо шийних лімфатичних вузлів, іноді з утворенням виразок.
На ранній стадії псоріатичний сакроілеїт слід диференціювати з ураженням крижово-клубових з’єднань хребта і суглобів при бруцельозі. Артрити бруцельозу із запально-деструктивними змінами виникають переважно в немолодому віці, а для молодих людей більш характерні артрити або легкий артрит із повним збереженням функції суглобів. Бруцельозний артрит виникає внаслідок вживання у їжу м’яса або молока хворих тварин, має алергічний характер і здебільшого виявляється хвилеподібним хронічним, рідше гострим і підгострим перебігом. Бруцельозний спондиліт характеризується переважним ураженням III і IV поперекових хребців, рідше – залученням до процесу грудного й особливо шийного відділів хребта. На відміну від ПсА бруцельозу притаманні периартрити плечових і тазостегнових суглобів, генералізовані артралгії, а рентгенологічне дослідження суглобів виявляє лише остеопороз. Іноді в ексудаті можна виявити бруцели. При бруцельозі спостерігаються зміни в печінці й селезінці, лейкопенія, позитивна реакція Райта і шкірна проба Бюрне.
SAPHO-синдром (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) характеризується ураженням суглобів передньої стінки грудної клітки (грудино-ключичних, грудино-ребрових суглобів), суглобів шийного і поперекового відділів хребта. В області зазначених суглобів також розвивається гіперостоз, що клінічно проявляється болючістю й набряклістю скелета, поєднується з наявністю долонно-підошовного пустульозного процесу і множинних вугрів, частіше зливних (acne conglobata). Поєднання цих симптомів відрізняє SAPHO-синдром від ПсА.
Слід пам’ятати про існування перехресних форм спондилоартритів, можливість поєднання ПсА з іншою ревматичною хворобою. У хворих на псоріаз суглобовий синдром не завжди є ПсА: можливий розвиток подагричного, ревматоїдного артриту, остеоартриту, синовітів у разі атеросклерозу тощо. Так, у носіїв HLA-B27 з пізнім псоріазом може спостерігатися швидке прогресування спондиліту та сакроілеїту, розвиток іриту, рідко – периферійного артриту; в таких випадках діагностується не ПсА, а поєднання псоріазу з атеросклерозом. Розвиток симетричного ерозивного артриту при псоріазі в разі наявності РФ у крові розглядається як поєднання двох захворювань – псоріазу та ревматоїдного артриту.

Перебіг, ускладнення 
Вирішальне значення на формування особливостей суглобового синдрому, активність запального процесу і перебіг захворювання має характер псоріазу, його поширеність і стадія розвитку. Це стосується і клінічної форми ПсА. У хворих зі звичайною формою найсприятливіший обмежений вульгарний псоріаз виявляли вчетверо частіше, ніж із тяжкою. За наявності поширеного вульгарного псоріазу ця відмінність стає менш виразною. Натомість, ексудативний псоріаз у 8 разів частіше виявляється при тяжкій формі порівняно зі звичайною, а атиповий – у 20 разів. Це тим більш цікаво, що атиповий псоріаз завжди супроводжується тяжким перебігом, торпідністю до терапії, нерідко лихоманкою, генералізованою лімфаденопатією і може призвести до розвитку вторинного реактивного амілоїдозу та інших вісцеритів у хворих без супутнього артриту. Існують інші докази, що свідчать про тісну спорідненість основних синдромів ПсА: синхронність розвитку шкірного і суглобового синдромів у дебюті захворювання і загострень основних синдромів, розвиток артриту і/або спондиліту в разі трансформації характеру перебігу псоріазу в несприятливий, взаємозв’язок артриту дистальних міжфалангових суглобів із псоріатичною оніходистрофією, наявність кореляції між характером псоріазу і його поширеністю з наявністю і виразністю системних проявів.

Медикаментозне лікування

 

 

Враховуючи паралелізм шкірного та суглобового синдромів при ПА, насамперед слід лікувати псоріаз. Виключають засоби, що подразнюють шкіру, призначають вітаміни (А, В12), саліцилову та солідолову мазі місцево, глюкокортикостероїди (елоком, дермовіт, адвант) та негормональні засоби. Здебільшого при ПА застосовують нестероїдні протизапальні засоби: перевагу надають індольним похідним (індометацин до 150 мг/доб), також можна призначати диклофенак натрію (100-150 мг/доб), піроксикам (20-40 мг/доб), а особам із ризик-факторами відносно шлунково-кишкового тракту (ШКТ) – целекоксиб (200-400 мг/доб) або мелоксикам (7,5-15 мг/доб) . Інколи при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів можливе загострення шкірних проявів хвороби, що пов’язане з їхнім впливом на продукцію лейкотрієнів .
При поліартикулярному, остеолітичному, спондилоартикулярному варіантах, тяжкій та злоякісній формах ПА, системних ураженнях проводять базисну терапію. Найчастіше з цією метою використовують цитостатики (метотрексат та циклоспорин А), біологічні агенти (інфліксимат, етанерцепт). Ефективними є такі препарати, як сульфасалазин (40 мг/кг/доб), солі золота, азатіоприн (1-3 мг/кг/доб), циклоспорин А (5 мг/кг/доб), колхіцин, десенсибілізуючі засоби та імунодепресанти при високій активності процесу, метотрексат: від 7,5 до 25 мг/тиж (7,5 мг вводять по 2,5 мг через 12 год тричі; 25 мг вводять по 2,5 мг 2 рази на добу протягом 5 днів, із 5-денною перервою, всього 3-5 курсів) . 
Через незначну роль гуморального імунітету системне вживання глюкокортикостероїдів не дає достатнього позитивного результату. Прямим показанням до призначення стероїдів є злоякісна форма ПА. Доза преднізолону при цьому повинна бути не менше 30-40 мг/кг/доб. Більш виражений ефект від стероїдів спостерігається при їх місцевому застосуванні у вигляді мазей та при внутрішньосуглобовому введенні.
Безумовно, адекватно підібрана терапія значно покращує якість життя хворого, але до прогнозів при цьому захворюванні слід ставитися з осторогою . 
Крім того, призначається дієта, направлена на корекцію пуринового обміну і зменшення негативного впливу лікарських засобів на слизову ШКТ. Лікувальну фізкультуру проводять тільки під час зменшення інтенсивності больового синдрому . У США 7% хворих на ПА використовують хірургічні методи корекції – артроскопічну синовектомію, заміну суглобів та інші реконструктивні операції при необхідності. При санаторно-курортному лікуванні таким пацієнтам рекомендують сірково-водневі та радонові ванни, нафталанотерапію.
Метою лікування є зменшення активності процесу та блокування подальшого прогресування хвороби. 


 

Несприятливі прогностичні чинники :


• тяжкий клінічний перебіг ПА;
• виявлення артриту до початку інших проявів псоріазу;
• молодий вік;
• жіноча стать;
• декілька видів шкірних проявів;
• сімейний анамнез ПА;
• ШЗЕ понад 15 мм/год;
• наявність специфічних HLA-маркерів(DR3, DR4, В39, DQw3 тощо);
• наявність інших хвороб суглобів. 

 

РЕАКТИВНІ АРТРИТИ


Нозологічна суть і епідеміологія. В даний час реактивний артрит (РеА) є одним з найбільш частих ревматологічних діагнозів. Зазвичай реактивним вважають артрит, який не відповідає діагностичним критеріям ревматоїдного, подагричного чи іншого артриту і не супроводжується специфічною для системних ревматичних захворювань позасуглобовою симптоматикою. Реактивні  артрити є групою захворювань, які характеризуються однотипним ураженням опорно-рухового апарату.
Будучи не найважчим, але, безумовно, одним з найбільш поширених ревматичних захворювань, РеА породжує неоднозначність думок фахівців і істотні відмінності в підходах до його лікування. Тому висвітлення проблеми РеА доцільно почати з визначення його нозологічної суті.
Згідно Міжнародної класифікації хвороб і проблем, пов'язаних із здоров'ям, 10-го перегляду (МКБ-10, 1992), виділяють групу реактивних артропатій, при яких мікробне інфікування організму встановлене, але в суглобі не виявлені ні мікроорганізми, ні антигени.

 


Класифікація реактивних артритів:


М02 Реактивні артропатії
М02.0 Артропатія,  що супроводжує кишковий шунт
М02.1  Постдизентерійна артропатія
М02.2 ПостІмунізаційна  артропатія
М02.3 Хвороба Рейтера
М02.8 Інші реактивні артропатії
М02.9 Реактивна артропатія неуточнена


Відносно даного розділу МКБ слід відмітити:
 артропатія кишкового шунта і постдизентерійна артропатія зустрічаються рідко, при цьому клінічні ознаки ураження кишечника (або дані анамнезу) спрощують постановку діагнозу;
для постімунізаційної артропатії характерний чіткий хронологічний зв'язок з попередньою імунізацією (введенням сироваток, вакцин, g-глобулінів, інтерферонів);
 виділення рубрик М02.8 і М02.9 (інші реактивні артропатії і неуточнені реактивні артропатії) було цілком виправданим на момент ухвалення МКБ-10, коли можливості лабораторної верифікації етіологічних агентів РеА були істотно меншими, ніж сьогодні.
Таким чином, у випадку, коли РеА не пов'язаний з кишковою інфекцією або попередньою імунізацією, його слід розглядати як хворобу Рейтера. Остання характеризується як тріада, що складається з уретриту, артриту і кон'юнктивіту, з можливими ураженнями шкіри і слизових оболонок, такими як бленнорагічна кератодерма, кільцеподібний баланіт, вульвіт, увеїт, виразки в порожнині рота, а також кардіологічними або неврологічними симптомами. Ця класична тріада, описана в доантибіотичну епоху, сьогодні зустрічається украй рідко, артрит може бути єдиним проявом захворювання, яке вимушує пацієнтів звертатися за медичною допомогою . Об'єктивні ознаки РеА присутні в 0,8-4% випадків інфекцій нижніх статевих шляхів, таких як уретрит або цервіцит. РеА в 10 разів частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок, переважно у віці 20-40 років .

 


Етіологія РеА невідома. Імовірно, в основі РеА лежить генетично детермінована аномалія імунної системи (захворювання в 50 разів частіше діагностується у носіїв антигена гістосумісності HLA-B27), яка реалізується при інфікуванні деякими мікроорганізмами .
Патогенетичні механізми РеА невідомі, хоча очевидне залучення імунної відповіді на мікроорганізми урогенітального тракту. Вважають, що розвиток імунокомплексного синовіту обумовлений надмірною імунною відповіддю макроорганізму на мікробні антигени, порожнини суглоба, що знаходяться зовні, з формуванням імунних комплексів, які відкладаються в синовіальній оболонці .
Роль хламідійної урогенітальної інфекції в розвитку РеА. РеА найчастіше асоційований з хламідійною (Chlamydiatrachomatis) урогенітальною інфекцією .
Ureaplasma urealyticum зустрічається нечасто і лише в окремих випадках може бути причиною РеА.
Причинна роль інших патогенів і комменсалів статевих шляхів можлива, але для її оцінки в даний час немає достатньої кількості даних .
Урогенітальна інфекція, що викликається мікроорганізмом Chlamydia trachomatis (серотипи D, K), – найбільш поширена в європейських країнах бактерійна інфекція, що передається статевим шляхом, зустрічається як у чоловіків, так і у жінок. Безсимптомна інфекція особливо характерна для жінок (до 80% випадків) і часто залишається нерозпізнаною, приводячи до зараження статевих партнерів і віддалених несприятливих наслідків .
Хламідії – облігатні внутріклітинні паразити, здатні латентно персистувати в організмі, вражаючи епітеліальні, гладком'язові клітини і макрофаги. Хламідії характеризуються двофазним циклом розвитку, що складається з чергування функціонально і морфологічно різних форм – культивованих елементарних (ЕТ) і некультивованих ретикулярних тілець (РТ). Перші – метаболічно неактивні, розташовані позаклітинно і стійкі до дії антибактеріальних препаратів, їх поглинання клітиною  відбувається шляхом ендоцитозу. На цій стадії ЕТ знаходяться усередині включень цитоплазми – ендосом, що транспортуються в дистальні ділянки апарату Гольджі, де ендосомою поглинаються необхідні для метаболізму і реплікації хламідії субстанції.

Після поглинання ЕТ збільшуються і перетворюються на активно РТ, що діляться. Формується хламідійне включення – колонія розміром 0,6-1,5 мкм, що налічує до 1000 мікроорганізмів. Білки, які вбудовуються в мембрану ендосоми, РТ, що секретуються, перешкоджають їх злиттю з лізосомами. Через 18-48год  РТ знов ущільнюються. Частину з них покидають клітину, інфікуючи сусідні і продовжуючи 40-72-годинний цикл розвитку. Вихід хламідій з епітеліальної клітки не завжди супроводжується загибеллю останньої, більш того, для інфікованих клітин  характерна посилена проліферація. Важливу роль в процесі виживання мікроорганізму має придушення експресії білків головного комплексу гістосумісності II класу. Завдяки цьому епітеліальна клітина не розпізнається як інфікована імунною системою 
Дія на хламідію антибактеріального препарату веде до припинення конденсації РТ в ЕТ. Наслідком впливу антибіотиків, особливо в-лактамов, є утворення персистуючих тілець, які не діляться, але життєздатних. Їх особливістю є різке зниження метаболізму, що визначає стійкість до антибактеріальних препаратів. Для персистентів характерна слабка експресія головного білка зовнішньої мембрани – ключового антигена, стимулюючого імунну відповідь. Як наслідок – у осіб із сприятливим  генотипом можливий розвиток аутоіммунної реакції, зокрема синдрому Рейтера.
Крім фенотипічної стійкості у хламідії виявлена стійкість, пов'язана з мутацією генів. В даний час описані макролідостійкі (стійкі до всіх макролідів) і множинностійкі штами C. trachomatis.Доведено , якщо мікроорганізм має моноалельне розташування генів резистентності, припинення дії антибіотика веде до швидкої реверсії генотипу мутанта до дикого стану. Слід зазначити, що генотипічна резистентність зустрічається рідше, ніж фенотипічна, і також сприяє неефективності терапії і персистенції хламідій.

Клінічна картина РЕА може включати:
 характерний суглобовий синдром;
 клініку урогенітальної інфекції;
 позасуглобові  ураження (шкіри і слизових оболонок);
 ураження хребта (зазвичай сакроїлеїт);
 вісцеральні   ураження ;
 системну запальну реакцію.


Суглобовий синдром (обов'язковий прояв захворювання) характеризується:
 - асиметричним олігоартритом (запаленням 2-3 суглобів або суглобових груп) з ураженням суглобів ніг (колінних, гомілковостопних, плеснефалангових і міжфалангових) і тендовагінітом (ахіллобурситом);
 - початком першого епізоду артриту в період до 30 днів після статевого контакту, з середнім інтервалом в 14 днів між появою урогенітальних симптомів і артритом;
 -болем і ригідністю з набряком або без нього в ділянці  прикріплення м'язів, сухожиль і зв'язок, особливо ахілового сухожилля і плантарної фасції, до кістки п'яти, що часто призводить до утруднень при ходьбі.


Клінічні ознаки артриту :
1. Біль в суглобі/суглобах:
• відчувається у всьому суглобі; пов'язана з рухами і добовим ритмом (при будь-яких рухах, посилюється у спокої і вночі); зв'язана з амплітудою рухів в суглобі (при рухах у всіх площинах, наростаюча із збільшенням амплітуди рухів); зазвичай тупий, такий, що ниє, викручує.


2. Скутість – суб'єктивне відчуття перешкоди руху, яка, як правило, найбільш виражена відразу після пробудження, періоду відпочинку або неактивності. Скутість обумовлена порушенням відтоку рідини із запаленого суглоба у спокої, зменшується або проходить при відновленні рухів в суглобі. Тривалість і вираженість скутості відображають ступінь місцевого запалення.


3. Припухлість – скороминуче збільшення в розмірах і зміна контура суглоба, обумовлені як накопиченням ексудату в порожнині суглоба, так і набряком периартикулярних тканин. Найвиразніше припухлість виявляється на розгинальних (тильних) поверхнях ліктьових і променезап'ясткових суглобів, на кисті, колінних і гомілковостопних суглобах і стопі.


4. Підвищення температури суглобів (місцево) також є ознакою запалення. Визначається проведенням тильною стороною долоні по поверхні суглоба.

5. Болючість суглоба при пальпації підтверджує, що біль в суглобі обумовлений саме його ураженням, а не є проекційною.
Рентгенологічні ознаки артриту на ранній стадії: навколосуглобовий остеопороз (основна ознака), периартикулярный набряк м'яких тканин, можливе розширення суглобової щілини (у дрібних суглобах).

Клініка урогенітальної інфекції


Ознаки і симптоми урогенітальної інфекції обумовлені головним чином цервіцитом і уретритом, а також їх ускладненнями.


У жінок симптомами урогенітальної інфекції приблизно в 30% випадків є:
- слизово-гнійний цервицит;
 -гнійні виділення з піхви;
 -біль в нижній частині живота;
 -посткоітальна або міжменструальна кровотеча;
 дизурія;
 -ознаки запального захворювання органів малого тазу, хронічний біль в ділянці органів малого тазу.

 


У чоловіків приблизно в 75% випадків урогенітальна інфекція супроводжується наступними симптомами:
 -виділеннями з уретри;
 -дизурією;
 -ознаками епідидіміту або простатиту.


Симптоми, характерні як для чоловіків, так і для жінок:

 -аноректальні виділення і дискомфорт;
 -кон'юнктивіт.

 

Позасуглобові  прояви


1. Подразнення очей з почервонінням або без нього, фотофобія або ослаблення зорової активності (кон'юнктивіт) мають місце у 20-25% хворих з РеА, ірит менш поширений і виявляється тільки у 2-11% пацієнтів. Рідко можуть спостерігатися виразки рогівки і кератит, описані оптичний неврит і задній увеїт.
2. Псоріазіформні висипання у вигляді типових бляшок або краплеподібний псоріаз  спостерігаються у 12,5% хворих; дистрофія нігтів – у 6-12%; типові псоріатичні вогнища на статевих органах (кільцеподібний баланіт або вульвіт) – у 14-40%; географічний язик– приблизно у 16%; псоріатичні  пустули на підошвах стоп (кератодерма бленорагічна) – у 33%. Остання іноді зустрічається на долонях рук. Стоматит і виразки порожнини рота виявляються приблизно у 10% пацієнтів.


Ураження хребта


Біль в нижній частині спини і ригідність типові для дебюту захворювання, ознаки сакроїлеїту (позитивні симптоми Кушельовського) спостерігаються у 10% пацієнтів. При цьому рентгенологічні ознаки одностороннього сакроїлеїту виявляються приблизно у половини хворих.


Вісцеральні  прояви

 

1.Патологія нирок (протеїнурія, мікрогематурія і асептична лейкоцитурія) спостерігається в 50% випадків і зазвичай безсимптомна. Гломерулонефрит і IgA-нефропатія зустрічаються рідко.
2. Ішемічні вогнища в серці майже завжди безсимптомні, можливі тахікардія і зрідка перикардит, а також ураження аортального клапана. Порушення ЕКГ, зокрема затримка провідності, реєструються у 5-14% пацієнтів.
3. Рідкісні прояви включають ураження нервової системи (менінгоенцефаліт і периферичні паралічі).


Системна запальна реакція


Системні симптоми нездужання, втома, втрата ваги і лихоманка зустрічаються приблизно у 10% пацієнтів. Практично у всіх хворих в клінічному аналізі крові підвищена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ).

Клінічний  перебіг і прогноз


1. У більшості осіб хвороба  має  рецидивуючий характер, з середньою тривалістю першого епізоду артриту 4-6 міс. Ускладнення РеА виникають головним чином унаслідок агресивного артриту і найбільш вірогідні, якщо пацієнт має генHLA-B27.
2. Приблизно у 50% хворих спостерігаються рецидиви артриту через різні інтервали часу.
3. Хронізація  захворювання з персистуванням  симптомів протягом більш як один рік спостерігається приблизно у 17% пацієнтів.
4. Ерозивне ураження суглобів особливо  характерне  для малих суглобів стопи. Приблизно у 12% хворих розвиваються деформації стопи, проте важка деформація зустрічається рідко.

5. За відсутності лікування або  при рецидивуючому  перебігу гострий передній увеїт може призвести до швидкого утворення катаракти.

 

Діагностичні дослідження при РеА:


-  клінічний аналіз крові (виявлення підвищення ШОЕ);
 - клінічний аналіз сечі (визначення патології нирок і уретриту);
 - дослідження першої порції сечі (для підтвердження уретриту);
 - культуральний урогенітальний тест (виявлення етіологічного агента);
-  функціональні тести нирок і печінки;
 - виявлення Нla-b27;
 - рентген уражених і крижово-клубових суглобів;
 - ЕКГ;
 - ехокардіограма;
 - офтальмологічний огляд (при ураженні очей);
 - тести на виключення інших ревматичних хвороб (визначення евматоїдного фактора [ревматоїдний артрит] і сечової кислоти в сироватці крові [подагра]) .

 


Діагностика  РеА грунтується на наступних критеріях:


1. Типове  ураження суглобів (периферичне, асиметричне, олігоартикулярне, нижніх кінцівок, особливо колінних і гомілковостопних суглобів).
2. Типовий анамнез (діарея, уретрит) і,або  клінічні прояви інфекції вхідних воріт.
3. Пряме  виявлення збудника у вхідних  воротах (зскрібок з уретри);
4. Виявлення специфічно аглютинуючих антитіл здостовірним підвищенням титрів.

5. Виявлення субстрату  збудника за допомогою полімеразної ланцюгової реакції або специфічних моноклональних антитіл.

6. Наявність HLA-B27 антигену.



Для постановки остаточного діагнозу РеА достатньо наявності перших двох критеріїв, критерії 3 і 4 є допоміжними .

 

  Лікування

 

     1. Етіотропна  терапія  (при  хламідійному  артриті  протягом

10-30 діб):

     а) тетрацикліни;

     б) макроліди;

     в) фторхінолони.

 

     2. НПЗП.

 

     3. Глюкокортикостероїди переважно локально.

     В виключних  випадках системно вводять ГКС курсом при важкому

перебігу та наявності несуглобових проявів.

 

     4. Базові препарати (при хронізації артриту).

 

     5. Препарати системної ензимотерапії.

 

     6. Еубіотики (при вираженому дисбактеріозі).

 

     Критерії ефективності та очікувані результати лікування

 

     1. Нормалізація або зменшення клінічних проявів захворювання.

 

     2. Відсутність   збудника   в   зіскрібках/мазках,   посівах;

відсутність  або  зниження  титру  специфічних антитіл у сироватці

крові.

 

 

 

Як прослідковується із вищенаведеного протоколу лікування РеА проводиться за двома напрямками:

 


1. Антибактеріальна терапія.


2. Терапія суглобового синдрому.

 

 


Антибактеріальна терапія РеА :


• Тривалість лікування при хламідійному артриті  складає 10-30  днів.
 Хворі хламідійною інфекцією повинні бути обстежені на наявність інших інфекцій, що передаються статевим шляхом.
 Рекомендується утримуватися від статевих контактів протягом 7 днів після завершення  курсу лікування, а також до тих пір, поки всі статеві партнери пацієнта не пройдуть відповідний курс лікування.


Рекомендовані схеми:

 

Макроліди:

 

Азітроміцин в дозі 1,0 г перорально одноразово (ефективна концентрація препарату в крові і тканинах зберігається 7-10 діб)

Рокситроміцин по 150 міліграм перорально 2 рази на день

Кларітроміцин по 250 міліграм перорально 2 рази на день

 

Тетрацикліни:


 Доксициклін по 100 міліграм перорально 2 рази на день 


Фторхінолони:

 

 Офлоксацин (таривід, заноцин) по 200 міліграм перорально 2 рази на день  , або

Ципрофлоксацин (ципробай,цифран,ципровін) по )  0,5г 2-3 р/добу
  або


 

Терапія суглобового синдрому


Питання про те, чи впливає короткостроковий курс лікування антибіотиками гострої урогенітальної інфекції на перебіг артриту при РеА, залишається суперечливим . Довгострокова (3 місяці) антибактеріальна терапія не робить вплив на перебіг артриту . Тому лікування суглобового синдрому при РеА проводиться нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), глюкокортикоїдами (ГКК), а також базисними засобами .


Вибір препаратів і доз диктується ступенем запальної активності захворювання.


При помірному больовому синдромі, відсутності системної запальної реакції (загального нездужання, втоми, втрати ваги і лихоманки), помірному підвищенні ШОЕ (в межах 30 мм/год) призначають НПЗП і локальні введення ГКК. Певного препарату вибору не існує, доцільне додаткове застосування топічних  засобів, НПЗП. При запаленні колінного або гомілковостопного суглобів можливі внутрішньосуглобові введення ГКК. Для внутрішньосуглобового введення перевагу віддають найбільш потужним ГКК, такі як дексаметазон або комбінований препарат бетаметазона пролонгованої дії Діпроспан. Залежно від розмірів і ступеня запалення в суглоб вводять 1-2 мл цих засобів. При ахілобурситі показана ін'єкційна (підшкірна) інфільтрація ділянки п»яти ГКК. При запаленні дрібних суглобів стопи ефективна аплікація димексиду з дексаметазоном.
При вираженому больовому синдромі, наявності системної запальної реакції і значному підвищенні ШОЕ (> 30 мм/год) замість НПЗП системно призначають ГКК, препаратами вибору є Метилпреднізолон і бетаметазон. Дані засоби приймають в дозі 40-60 мг/добу ( з розрахунку на преднизолоновий еквівалент, розділеній на 2 прийоми (уранішній і денний), протягом 5-7 днів, з подальшим її зниженням до відміни препарату у міру усунення місцевих і загальних запальних проявів). На тлі системного прийому ГКК проводиться їх локальне застосування за показаннями.
 Базові препарати (при хронізації артриту). Одночасно з системним використанням ГКК призначають базисний препарат. Історично для лікування РеА застосовували сульфасалазин, солі золото, Д-пеніциламін і азатіоприн. В даний час найбільш відповідним базисним препаратом в терапії РеА слід  вважати Метотрексат. Перевагами Метотрексату перед іншими базисними засобами є:
 швидкий розвиток максимального терапевтичного ефекту (4-12 тижнів з моменту призначення);
 виражена протизапальна дія;
 прогнозованість найбільш частих (гематологічних) з найбільш серйозних побічних ефектів;
 можливість виявлення побічних ефектів на доклінічній стадії при адекватному лабораторному моніторингу пацієнта;
 мінімальна вартість лікування (Метотрексат найбільш недорогий зі всіх базисних препаратів).
Метотрексат призначають в дозі 7,5-25 мг/тиждень. Препарат приймають по 2,5 міліграм з інтервалом 12 ч за 30-40 хв. до їжі (при прийомі на повний шлунок можлива нудота). Таким чином, якщо пацієнтові призначена доза 20 мг/тиждень, то, починаючи прийом в понеділок вранці, він завершує його в четвер увечері. Потім перерва по  неділю включно, і в наступний понеділок прийом Метотрексату поновлюється. Чим вище тижнева доза Метотрексату, тим швидше розвивається максимальний терапевтичний ефект. При поганій переносимості перорального прийому препарату (нудоті) Метотрексат вводять підшкірно (всю тижневу дозу одноразово).


Тривалість застосування Метотрексату при РеА визначається перебігом захворювання. Якщо протягом року лікування Метотрексатом не виникало рецидиви артриту, то прийом препарату можна припиняти. При цьому пацієнт довічно залишається під  спостереженням ревматолога, оскільки не можна виключити рецидиву захворювання у разі повторного урогенітального інфікування.

 

Реактивний артрит (синдром Рейтера) - запальні негнійні захворювання суглобів, що розвиваються після гострої кишкової або сечостатевої інфекції. Захворювання частіше виникає у молодих чоловіків. На малюнку зображена одне  з класичних уражень суглобів.




Хвороба Рейтера (синдром)(ХР) – запальне   захворювання суглобів, що пов'язане  з урогенітальною (хламідії, уреаплазма) або кишковою (сальмонели, шигели, іерсинії) інфекцією, виявляється в класичному варіанті тріадою, - артрит, кон'юнктивіт, уретрит (у жінок- цистит, вагініт, цервіцит). Хворіють частіше молоді чоловіки. Суглобовий синдром характеризується асиметричним гострим (підгострим) поліартритом, (рідше олігоартритом) з переважним ураженням суглобів нижніх кінцівок (колінні, гомілковостопні, міжфалангові суглоби стоп). Ураження крижово-клубового зчленування (сакроїлеїт) носить зазвичай односторонній характер і виявляється лише при рентгенологічному дослідженні. Разом з уретритом і кон'юнктивітом при ХР можливі ураження шкіри (долонна і підошвенна кератодермія, псоріазоподібні  висипання), слизових оболонок (баланіт, проктит, стоматит), міокарду (порушення провідності). Характерною клінічною ознакою є тендініти, бурсити нижніх кінцівок (ахілобурсити  та ін.), що дозволяє запідозрити ХР у молодих чоловіків навіть за відсутності інших позасуглобових ознак. Найбільші діагностичні труднощі виникають при короткочасних або нерізко виражених уретритах і кон'юнктивітах. Суглобовий синдром зазвичай проходить безслідно протягом декількох місяців, проте можливі рецидиви захворювання і в окремих випадках його хронізація. ХР асоціюється з наявністю антигену В 27 систем HLA. Важливе діагностичне значення в розпізнаванні ХР має верифікація інфекції за допомогою мікробіологічного дослідження різних біологічних секретів (сечі, простатичний секрет, слиз цервікального каналу, синовіальна рідина і ін.), у тому числі і з використанням ланцюгової полімеразної реакції.

Частота ураження окремих суглобів при хворобі Рейтера.

Дрібні суглоби стоп вражаються в 35-40% випадків, гомілковостопних — в 44-57%, колінних — в 48-70%, тазостегнових —12-15%, крижово-клубових  зчленування і поперековий відділ хребта — 33-71%, суглоби кистей — 36-40%, променезап'ясткові — 40-45%, ліктьові — 16-23%, плечові —15-41% (Doury P. et б1., 1983; KvienОскільки et б1., 1994; Wollenhaupt J. et б1., 1995).

Загальноприйняте включення в групу спондилоартропатій наступних захворювань: анкілозивний спондилоартрит (хвороба Бехтерева); хвороба Рейтера; псоріатичний артрит; артрити, що асоціюються із захворюваннями кишечника.

У табл. 1 представлена диференціальна діагностика серонегативных артритів.

Таблиця 1. Диференціальний діагноз при серонегативних артритах

Захворювання

вік, років

пів

Периферичні суглоби

Поразка хребта

Сакроїлеїт

Позасуглобові прояви

Інші ознаки

локалізація

варіанти артриту

Анкілозивний спондилоартрит

20-40

чоловік.

Корінні суглоби (плечові, тазові) і нижніх кінцівок

Підгострий моно-,олігоартрит

Спондилоартрит,синдесмофіти,оссифікаціязв'язок

Двосторонній

Іридоцикліт ірит,аортит, амілоїдоз нирок

Антиген В27

Хвороба Рейтера

До 40

чоловіки.

Суглоби нижніх кінцівок Ахіллобурсит

Гострий поліартрит, рідко – хронічний моно-,олігоартрит

Асиметричнісиндесмофіти

Односторонній

Уретрит, простатит, кон'юнктивіт, підошовна кератодермія

Антиген B27хламідії в досліджуваних матеріалах

Псоріатичний артрит

20-50 (у 5-7% хворих псоріазом)

Частіше у жінок

Дистальні Міжфалангові Суглоби, суглоби нижніх кінцівок “Осьове” ураженнясуглобів одного пальця

Хронічний асиметричний моно-,олігоартрит, артрит дистальних міжфалангових суглобів

Несиметричнісиндесмофіти,паравертебраль-ная оссифікація

Односторонній (рентгенологічно)

Ураження шкіри і нігтів, кон'юнктивіт, стоматит, нефропатія

гіпер-урикемія

Артрити, що асоціюються із захворюваннямикишечника*

20-40, діти

Частіше у жінок

Частіше великі

Гострий моно-, олигоартрит

Передує кишковим проявам

Односторонній

Кишкова симптоматика, увеїт, вузлова еритема

Зв'язок із загостренням основного захворювання

Синдром Бехчета

Частіше молодий

чоловік. і жнки

Колінні, гомілковостопні, променезап'ясткові

Гострий асиметричний моно-,олігоартрит

Нехарактерний

Нехарактерний

Хворобливі виразки слизової оболонкі рота і геніталій, увеїт менінгоенцефаліт

Антитіла до клітин слизових оболонок

* - найчастіше суглобовий синдром спостерігається при неспецифічному виразковому коліті, хворобі Крона (термінальний ілеїт), хворобі Уїпла (кишкова ліподистрофія).

Патогенез
Розрізняють дві клінічні форми синдрому: венеричну і постдизентерійну для. Синдром Рейтера — найбільш часта причина артриту у молодих чоловіків. Понад 85 % хворих є носіями HLA B27 антигена.
Вважають, що синдром виникає у осіб з відповідним генетичним фоном при інфікуванні урогенітального або шлунково-кишкового тракту такими мікроорганізмами, як Chlamydia trachomatis, Ureoplasma urealyticum, Shigella dysenteriae, S.flexneri,Salmonella enteritidis, Yersinia enterocolitica або Campylobacter jejuni.
Клінічні прояви
• Звичайно захворювання починається з урогенітальної інфекції, надалі розвиваються кон'юнктивіт і артрит, переміжні виділення з уретри, кон'юнктивіт зазвичай мінімальний; увеїт, кератит і ретробульбарний неврит виникають рідше.


• Артрит гострий, асиметричний, олігоартикулярний, з переважним  ураженням  нижніх кінцівок; типові долонний фасціїт і тендиніт сухожиль п'ят; може виникнути сакроїлеїт.


• Шкіра і слизові оболонки: безболісне ураження на головці статевого члена і слизовій  оболонці порожнини рота приблизно у '/3 хворих; keratoderma blenorrhagica (папули, покриті скориночкою) може розвинутися при поственеричній (не у постдизентерійному варіанті). Крім того, відзначають простатит, цервицит, сальпінгіт.


• Нехарактерні прояви: плевроперикардит, аортальна регургітація, неврологічні порушення, вторинний амілоїдоз.
 

• Прогноз різний; у '/3 хворих захворювання набуває рецидивуючого  перебігу, у 15-20 % хворих — постійна втрата працездатності.


Лабораторні дані


Неспецифічні; результати аналізів на наявність ревматоїдного чинника і антинуклеарних антитіл негативні, наголошується незначна анемія, лейкоцитоз, збільшення ШОЕ; аналіз синовиальної рідини не визначальний в діагностиці.


ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ХВОРОБИ РЕЙТЕРА  (Willkens  і співавт, 1981)

1.    Серонегативна асиметрична артропатія (переважно нижніх кінцівок) плюс один або кілька наступних критеріїв:

-         Уретрит/цервіцит,

-         Дизентерія,

-         Запальні зміни очей,

-         Ураження шкіри/слизових оболонок:баланіт, виразка ротової порожнини і кератодермія.

НЕОБХІДНО ВИКЛЮЧИТИ:

-анкілозивний спондилоартрит;

- псоріатичну артропатію.

 

 

 

ЛІКУВАННЯ ХВОРОБИ РЕЙТЕРА

Лікувальні заходи при терапії ХР можна умовно розділити на 2 основних напрями: 1.Антибактеріальна  терапія інфекції; 2.Протизапальна терапія суглобового процесу.

При лікуванні уретрогенної форми ХР антибактеріальна терапія проводиться максимальними добовими дозами, тривало — протягом 4-6 тижнів, на початку терапії, застосовуючи переважно інфузійний метод введення. Доцільно використовувати послідовно 2-3 антибіотики різних фармакологічних груп курсами по 15-20 днів кожен.

До антибіотиків, вживаних при лікуванні хламідійнної  і мікоплазменної інфекцій при ХР, відносяться препарати трьох фармакологічних груп: тетрациклін, фторхінолони і макроліди.

З препаратів першої групи найбільш переважним є доксициклін для внутрішньовенного застосування, а також його пероральна форма доксицикліна моногідрат, що відрізняється  доброю переносимістю при тривалому застосуванні. Препарати призначаються в дозі 200-300 міліграм на  добу протягом 2-3 тижнів. Перевагою доксицикліну є їх висока протихламідійна  активність і  тропність до кісткової тканини. Крім того, доксицикліни  інгібують активність колагенази, пригнічують утворення супероксидних радикалів і знижують інтенсивність клітинного імунітету, тобто діють патогенетично.

Антибіотики з групи фторхінолонів володіють унікальним механізмом дії, заснованим на пригнобленні ферменту, відповідального за зростання і ділення бактерійної клітини. Ципрофлоксацин призначається в добовому дозуванні 0,75-1,0 г, оф-лаксацин 0,4-0,8 г, ломефлоксацин 0,4-0,8 р. Недоліками препаратів є висока токсичність, відносно короткий термін застосування, обмежений двома тижнями, і вікові обмеження в їх призначенні.

Найбільше значення, на наш погляд, в етіотропній терапії ХР мають макролідні  антибіотики. Механізм їх дії зв'язаний з пригніченням синтезу білка бактерійної клітини на рівні рибосом. Макроліди володіють високим показником біодоступності і швидким наростанням високої внутріклітинної концентрації, що обумовлює їх хороший ефект при лікуванні внутріклітинних інфекцій. В порівнянні з тетрациклінами і фторхінолонами, макроліди володіють якнайкращими показниками переносимості, що дозволяє з мінімальним ризиком для пацієнта використовувати їх протягом тривалого курсу лікування. При лікуванні ХР макроліди призначаються в максимальних дозуваннях: еритроміцин — 1,5-2 г в добу,джозаміцин — 1,0-1,5 г, азитроміцин — 0,5-1,0 г, кларитроміцин — 0,5-0,75 г, рокситроміцин — 0,3-0,45 г в добу.

Паралельно з курсом антибактеріальної терапії застосовуються протигрибкові препарати, гепатопротектори і полівітаміни.

При важкій атаці з вираженою інтоксикацією, високою лихоманкою і третім  ступенем  активності запального процесу проводиться десенсибілізуюча (антигістамінними препаратами) і дезінтоксикаційона терапія (реополіглюкіном 400 мл, гепарином 10000 ОД в 100 мл 5% розчину глюкози внутрішньовенно краплинно 2 рази на тиждень, 3-5 ін'єкцій на курс). Використання дезінтоксикаційної  терапії має патогенетичне значення, оскільки, покращуючи властивості реологій крові шляхом нормалізації системи протеолізу калікреїнкінінової системи, позитивно впливає на перебіг запального процесу.

Для пригнічення запальної активності суглобового процесу використовуються препарати трьох наступних груп:

·  нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

·  кортикостероїди (глюкокортикоїди)

·  базисні препарати і цитостатики.

     З групи нестероїдних протизапальних засобів переважно застосовувати препарати з переважним ефектом, що інгібує циклооксигеназу-2 ,(мелоксикам, німесулід, целекоксиб, рофекоксиб), що значно знижує частоту побічних явищ з боку травного тракту. Враховуючи, що хворі  на ХР приймають НПЗП протягом тривалого часу, для подолання можливої резистентності до них кожні 10 діб рекомендується зміна препарату. Окрім переважних інгібіторів циклооксигенази-2 застосовуються і інші препарати з групи НПЗП: диклофенак, кетопрофен, напроксен, пироксикам, ацетилсаліцилова кислота і ін. При значній вираженості запального процесу, особливо в гострій стадії, застосовуються ін'єкційні форми диклофенаку натрію і мелоксикаму.

Глюкокортикоїди   показані  в гострій стадії і фазі загострення ХР при високому (III) ступені активності запального процесу. Лікування даними препаратами рекомендується починати з внутрішньом'язового введення у високих дозах (60-90 міліграм в добу преднізолону, 6-8 міліграм бетаметазона фосфату, 48-62 міліграми Метилпреднізолону), по можливості з відносно швидким зниженням добового дозування і припиненням їх прийому через 1-2 місяці, і переходом на нестероїдні протизапальні засоби. При проведенні даного лікування повинні враховуватися всі протипоказання докортикостероидной терапії. Кортикостероїди, за нашими спостереженнями, швидко купірують запальний процес і запобігають рецидивам захворювання. У разі важкого перебігу гострої або рецидиву хронічної форми хвороби Рейтера можливе проведення пульс-терапії Метилпреднізолоном протягом 3-5 днів.

Базисні препарати і цитостатики  застосовуються для лікування  хронічної форми ХР. Механізм їх дії полягає в блокаді біосинтезу нуклеїнових кислот і зупинці проліферації сполучної тканини.

При зменшенні дози кортикостероїдних препаратів або НПЗП з метою пригнічення  імунологічних реакцій, властивих ХР, а також при підгострому  і хронічному перебігу хвороби із слабкою нормалізацією гематологічних показників призначаються сульфасалазин в добовій дозі 1,5-2,0 г, делагіл — 250 міліграм, Д-пеніцилламін — 250 міліграм впродовж 10-12 тижнів. При вказаних методах лікування щонеділі слід проводити клінічне дослідження крові (контроль рівня лейкоцитів, ШОЕ) і сечі, консультацію лікаря-офтальмолога (стан очного дна), двічі в місяць — біохімічне дослідження крові.

Якщо ефект застосування вищеперелічених засобів виявляється недостатнім, особливо за наявності важких суглобових, поширених шкірних і нігтьових поразок,  призначають Метотрексат  по 2,5-7,5 міліграм в/м 1 разі на 7 днів (на курс 3-4 ін'єкції). При необхідності Метотрексат поєднують з кортикостероїдами і НПЗП. Перед кожною ін'єкцією проводиться контроль рівня лейкоцитів і тромбоцитів в крові і дослідження сечі для виявлення можливої протеїнурії.

Остеоартроз та подагра

ОСТЕОАРТРОЗ (ОА) – хронічне прогресуюче дегенеративне захворювання суглобів, яке характеризується деградацією суглобового хряща з подальшими змінами в субхондральній кістковій такнині й розвитком крайових остеофітів, що призводить до втрати хряща та супутнього ураження інших компонентів суглоба (синовіальної оболонки, зв'язок). Щодо впливу на загальний стан здоров’я, дане захворювання посідає четверте місце серед усіх захворювань у жінок і восьме – у чоловіків. У зв’язку з істотним постарінням населення, в тому числі й української популяції, питання діагностики, профілактики й лікування ОА набувають особливої актуальності. Слід зазначити, що в іноземній літературі термін  « остеоартрит» виступає   аналогом терміну «остеоартроз».

     ОА – найбільш розповсюджена форма суглобової патології. У західних країнах рентгенологічні ознаки ОА зустрічаються у більшості осіб віком понад 65 років і приблизно у 80 % людей, старших за 75 років. Близько 11 % осіб віком понад 60 років, мають симптоматичний (із клінічними проявами) ОА колінних суглобів. Серед жителів США симптоматичний ОА колінних суглобів зустрічається приблизно у 6 %, а кульшового суглобу – приблизно у 3 % населення. В Англії та Уельсі близько 1,5 млн чоловік мають симптоматичний ОА. Остеоартроз розвивається поступово, при цьому можуть уражатися будь-які суглоби. Однак, як правило, змін зазнають ті суглоби, що піддаються найбільшому навантаженню – кульшові (коксартроз), колінні (гонартроз), гомілково-ступневі. Зустрічається також остеоартроз дистальних міжфалангових суглобів кистей (вузлики Гебердена), проксимальних міжфалангових суглобів (вузли Бушара), остеоартроз ліктьового, плечового, першого плюснефалангового, п’ястно-зап’ястного суглоба першого пальця кисті, генералізований остеоартроз.

ФАКТОРИ РИЗИКУ:

·        ВІК.

·        Травма.

·        Професія.

·        Ожиріння.

·        Особливості харчування.

·        Фізичні вправи.

·        Етнічні особливості.

ПАТОГЕНЕЗ.

 

      Хрящ складається з води (70 %) та ІІ типу колагену із протеогліканами та глікозаміногліканами, що продукуються хондроцитами. У свою чергу, протеоглікани зв’язуються з гіалуронатом, який стабілізує макромолекулу. Хондроцити живляться від синовіальної оболонки шляхом дифузії; синовіальна рідина циркулює при рухах  у суглобах. Передбачається, що якщо суглоб припиняє функціонувати (або знижується його функціонування – внаслідок перелому або іммобілізації), або постійно травматизується, чи професійно перенавантажується, хондроцити втрачають своє джерело живлення, й припиняється репарація хрящової тканини. Продукуються металопротеїнази, які каталізують деградацію протеоглікану та колагену. Синовіальна оболонка при ОА періодично запалюється й продукує підвищені рівні інтерлейкіну-1 та фактора некрозу пухлин, цитокіни, що індукують утворення оксиду азоту та продукцію металопротеїназ. Інтерлейкін-6 та механічне навантаження на суглоб викликають також катаболізм цитокінових рецепторів, що обумовлює збільшення деградації хряща.

      Вважають, що остеофіти та субхондральний склероз, які спостерігаються при  ОА, можуть бути компенсаторною реакією організму на ушкодження хрящової тканини, хоча деякі дослідники виявили в експериментальних дослідженнях зміни кісткової тканини до виникнення змін у хрящовій тканині. Передбачають, що цей вид зміненої кісткової тканини призводить до подальшої деградації хряща, який її оточує.

 

ПАТОМОРФОЛОГІЯ.

      Макроскопічно остеоартритичний процес призводить до кістозної дегенерації кісткової тканини, яка оточує суглоб, втрати хряща й анормального формування кісткової тканини на межі суглоба (остеофітів) та звуження суглобової  щілини.

      Мікроскопічно спостерігається відшарування та фібриляція суглобової поверхні хряща, руйнуванням мікроархітектури хрящової тканини з формуванням  кісткових кіст. Зміни в клітинах та у васкуляризації субхондральної кістки призводять до склерозу та формування нової кстки  й мозолі в зоні, де синовіальна оболонка нерозривно зв’язана з нею. Стадії розвитку ОА представлені на рисунку.

 

 

 

 

Рис. 1 Стадії розвитку остеоартрозу

 

А – нормальна за структурою кісткова  тканина;

В – фібриляція хряща та ранній субхондральний склероз;

С – витончення  хрящової тканини трабекулярними переломами та рання стадія остеофітозу;

D –зникнення хряща, остеофітоз, формування кіст.

 

 

 

 

 

   КЛАСИФІКАЦІЯ

 

I. ПЕРВИННИЙ (ідіопатичний) ОА може бути локальним  або системним; останній, як правило, виявляють у жінок в постменопаузі з розвитком вузликів Гебердена.

Локалізований:

·        Артроз кистей

·        Коксартроз

·        Гонартроз

Генералізований:

·        Малі суглоби та хребет;

·        Великі суглоби та хребет;

·        Малі й великі суглоби та хребет.

II. ВТОРИННИЙ

Діагностичні критерії остеоартрозу:

Артроз кистей:

ДІАГНОСТИЧНІ критерії:

1.     Біль, ригідність чи відчуття скутості в китицях, частіше вдень протягом минулого місяця і

2.     щільне потовщення двох і більше суглобів (ІІ і ІІІ дистальні міжфалангові суглоби; ІІ і ІІІ проксимальні міжфалангові суглоби; зап’ястно-п’ястний суглоб на обох китицях) і

3.     менше 3-х припухлих п’ястно-фалангових суглобів, або

4.     а) тверде ущільнення двох чи більше дистальних міжфалангових суглобів, чи

б) неправильне положення одного чи декількох суглобів (ІІ і ІІІ дистальні міжфалангові суглоби; ІІ і ІІІ проксимальні міжфалангові суглоби; зап’ястно-п’ястний суглоб на обох китицях).

 

Рентгенологічними критеріями ОА є наступі:



 

І стадія – нерівномірне звуження міжсуглобової щілини;

ІІ стадія – те саме + остеофіти;

ІІІ стадія – те саме + субхондральний склероз

 

 

 

Коксартроз:

 

ДІАГНОСТИЧНІ критерії:

 

Клінічні симптоми:

1.     Біль в кульшовому суглобі і

2.     а) внутрішня ротація менше 15 градусів і

б) ШОЕ менше 45 мм/год (при відсутності ШОЕ взамін згинання кульшового суглоба менше 115 градусів) або

3.     а) внутрішня ротація менше 15 градусів і

б) біль при внутрішній ротації і

в) ранкова скутість менше 60 хв. і

г) вік більше 50 років.

Чутливість складає 86 %, специфічність – 75 %.

Клінічні і рентгенологічні симптоми:

Біль в кульшовому суглобі і, саме менше, 2 із 3 наступних ознак:

-         ШОЕ менше 20 мм/год

-         рентгенологічні остеофіти (голівка або вертлужна западина)

-         рентгенологічне звуження суглобової щілини (вверху, латерально і/або медіально)

Чутливість складає 89 %, специфічність – 91 %.

 

Гонартроз:

 

ДІАГНОСТИЧНІ критерії:

 

Клінічні симптоми:

1.Біль в колінному суглобі.

1.     а) крепітація протягом більшості днів попереднього місяця і

б) ранкова скутість при активному русі менше 30 хв і

в) вік вище 37 років або

2.     а) крепітація і

б) ранкова скутість не менше 30 хв і

в) деформація кісток (здуття).

3.     а) відсутність крепітації і

б) деформація кісток.

Чутливість складає 89 %, специфічність – 8 %.

Клінічні і рентгенологічні симптоми:

1.     Біль в колінному суглобі протягом попереднього місяця, частіше вдень, і остеофіти

або

2.     а) типова для артрозу синовіальна рідина (світла, в’язка, число клітин менше 2000/мл); (якщо немає даних про синовіальну рідину, то замість цього враховується вік більше 40 років) і

б) ранкова скутість не менше 30 хв. і

в) крепітація при активних рухах.

Чутливість складає 94 %, специфічність – 88 %.

 

 

ВТОРИННИЙ  ОА має основну причину для його виникнення (посттравматичні, вроджені та набуті захворювання).

1.     Посттравматичний

2.     При вроджених, набутих або ендемічних захворюваннях

3.     При метаболічних захворюваннях

4.     При ендокринопатіях (цукровому діабеті, акромегалії, гіперпаратиреозі, гіпотиреозі)

5.     При хворобах відкладання кальцію

6.     При інших захворюваннях (РА, подагрі)

 

 

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ОСТЕОАРТОЗУ:

1.      Біль в суглобах механічного характеру. Болі виникають при навантаженні на суглоб і посилюються під вечір і/або в першій половині ночі, після відпочинку болі зменшуються. Реактивний синовіїт викликає появу „стартових” болей, тобто виникнення чи посилення болю при перших кроках хворого.

2.     Симптом “блокади суглобу”. Пов’язаний з різким больовим синдромом внаслідок защемлення „суглобової миші” – великого уламку кістки чи некротизованого хряща між суглобовими поверхнями

3.     Переважне ураження суглобів ніг і дистальних міжфалангових суглобів кистей.

4.     Стійка деформація суглобів, обумовлена кістковими змінами.

5.     Обмеження рухливості суглобу (за виключенням ураження кульшового суглобу).

7. Відповідні рентгенологічні зміни.

      

 

Рис. 7. Рентгенологічні зміни при остеоартрозі суглобів кистей

 

Рис. 8. Рентгенологічні зміни при гонартрозі

 

Рис. 9. Рентгенологічні зміни при остеоартрозі суглобів стоп (hallux valgus)

 

8. Нормальні показники аналізу крові.

9. Зміни синовіальної рідини незапального характеру (при відсутності синовіту).

10. Синовіальна оболонка незмінена або фіброзного типу.

 

Таблиця № 4. Класифікація результатів дослідження синовіальної рідини

 

Характер рідини

Зовнішній вигляд

Загальна кількість лейкоцитів

Поліморфноядерні клітини

Нормальний

Прозора, блідо-жовта

0-200

менше 10

Незапальний

Від прозорої до ледь мутної

200-2000

менше 20

Запальний

Ледь мутна

2000-50 000

20-70

Гнійний

Мутний або досить мутний

більше 50 000

більше 70

 

Диференційний діагноз остеоартрозу

Хворі з патологією суглобів часто мають скарги на скрегіт в суглобах, який має запальний та механічний характер. Крепітація – це  скрегіт в суглобах, який відчувається на слух та при пальпації, спостерігається при рухах. Тиха крепітація синовіальної оболонки характеризується постійною інтенсивністю та сприймається  тільки за допомогою стетоскопа, має запальний характер. На противагу їй груба крепітація діагностується легко на слух, характеризується мінливістю, її джерелом є уражений хрящ або кістка, що в свою чергу є ознакою дегенеративного захворювання. 

Артралгії часто супроводжуються дифузними болями, які виходять із суглобів, кісток, м’язів та мають нечітку локалізацію. Такі стани не характерні для захворювань суглобів і спостерігаються при ревматичній фіброміалгії та поліміалгії.

 Ранкова скутість в суглобах також поєднується з артралгіями і характеризується часом, протягом якого хворому вдається розробити суглоби. Приблизно ці параметри дозволяють відрізнити запальне ураження суглобів від незапального. При запальному процесі тривалість ранкової скутості перевищує 1 годину, при нелікованому РА вона в середньому складає 3,5 години та корелює із ступенем активності. На противагу цьому незапальні стани, такі як ОА, можуть супроводжуватися ранковою скутістю, яка триває менше 15 хвилин. 

Артрит - це безумовний запальний процес (набряк, підвищення локальної температури, почервоніння, болючість та порушення функції) в суглобах, що виявляється при об’єктивному обстеженні. Ознаками гострого артриту є підвищення локальної температури та обмеження об’єму рухів. Але найкращим показником наявності синовіїту є болючість при пальпації в проекції суглоба. Набряк, а також випіт спостерігається й при незапальних захворюваннях суглобів (наприклад при ОА). Крім того, для більшості випадків запального процесу в суглобах характерна відсутність почервоніння, за виключенням гострих інфекційних та мікрокристалічних артритів.

 

Розподіл суглобових уражень при поліартритах

 

Захворювання

Суглоби, що часто уражені

Інтактні суглоби

 

 

 

РА

Променево-зап’ясний, п’ясно-фалангові, плечовий, шийний відділ хребта, ліктьові, кульшові, гомілково-стопні, колінні, плюсне-фалангові

 

 

Осьові

 

 

 

ОА

 

Колінні, кульшові, гомілковостопні, міжфалангові суглоби кистей та стоп, суглоби хребта

П’ясно-фалангові, променево-зап’ясні, ліктьові, плечові, гомілково-стопні

 

 

 

АС

 

 

Суглоби хребта, ілеосакральні з’єднання, гомілково-стопні суглоби

П’ясно-фалангові, променево-зап’ясні, ліктьові, плечові, кульшові, колінні, плюсне-фалангові

 

 

Хвороба Рейтера

 

Колінний, гомілково-стопний, плюсне-фаланговий, ліктьовий, осьові

П’ясно-фалангові, променево-зап’ясні, плечові, міжфалангові суглоби кистей та стоп

 

 

Псоріатичний артрит

Променево-зап’ясний, п’ясно-фалангові, осьові, плечові, ліктьові, гомілково-стопні, колінні, плюсне-фалангові, міжфалангові суглоби кистей та стоп

 

 

------------

 

 

Подагра

Перший плюсне-фаланговий суглоб, гомілково-стопний, колінні

 

Осьові

 

Реактивні артрити

Колінні, гомілковостопні, променево-зап’ясні

 

Осьові

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диференційна діагностика полісуглобового ураження :

 

-         ОА. Поширеність ОА різко збільшується з віком, ознаки захворювання спостерігаються у 10-20% 40-річних пацієнтів та у 75% жінок після 65 років. Із урахуванням цього діагноз ОА найбільш вірогідний у жінок похилого віку, що мають скарги на поліартралгії без ознак запалення;

 

-         РА. Найбільш вірогідним діагноз РА вважається у молодих жінок, що мають скарги на поліартралгії в дрібних суглобах кистей з явними

 

 

ознаками запального синдрому та поліартритом сумаційного типу;  

 

-         АС. Найбільш вірогідним діагноз АС вважається у молодих чоловіків із скаргами на спондилоартралгії, що супроводжуються ранковою скутістю;

-         хвороба Рейтера. Найбільш вірогідним діагноз вважається у молодих чоловіків при наявності несиметричного артриту;

-         подагра. Найбільш вірогідним діагноз  вважається у  чоловіків похилого віку з надлишковою вагою тіла з наявністю артриту інтермітуючого типу;

-         реактивний артрит при неопластичних процесах. Найбільш вірогідним діагноз вважається у пацієнтів похилого віку з мігруючим типом поліартриту при наявності симптомів пухлинної інтоксикації.

         Найбільш інформативними дослідженнями при полісуглобовому ураженні є наступні:

-         клінічний аналіз крові з визначенням ШОЄ;

-         РФ;

-         сечова кислота;

-         клінічний аналіз сечі;

-         артроцентез;

-         рентгенографія (із врахуванням типових локалізацій патологічного процесу, що підозрюється).

 

Визначення характеру артралгій за даними анамнезу.

Ознака

Запальні

Механічні

Ранкова скутість

більше 1години

менше 30 хвилин

Втомлюваність

виражена

незначна

Рухливість

зменшує симптоматику

посилює симптоматику

Спокій

посилює симптоматику

зменшує симптоматику

Системні прояви

наявні

відсутні

Реакція на терапію ГКС

наявна

відсутня

   

 

 

Рекомендації щодо лікування ОА колінних суглобів на основі даних доказової медицини

1) оптимальна схема терапії пацієнтів з ОА колінних і кульшових суглобів потребує комбінації нефармакологічних і фармакологічних методів лікування

 2) лікування пацієнтів з ОА колінних і кульшових суглобів повинне враховувати:

а) наявність факторів ризику у розвитку ОА колінного і     кульшового суглобів (ожиріння, небажані механічні фактори,      підвищена фізична активність, дисплазія);

б) наявність загальних факторів ризику (вік, супутні захворювання, поліпрагмазія);

в) вираженість больового синдрому, інвалідизації, функціональної недостатності суглобів;

г) наявність запального процесу;

д) локалізацію і ступінь структурного пошкодження;

е) побажання та очікування пацієнта, пов’язані з лікуванням

Медикаментозна терапія пацієнтів з остеоартрозом згідно

 рекомендацій EULAR 2003, 2005, 2007 р.

Ø     Парацетамол для перорального прийому є препаратом  першої лінії, а за наявності ефекту - засіб вибору для довготривалого використання;

Ø      НПЗП показані пацієнтам, які не відповіли на терапію парацетамолом.

Ø      Опіоїдні анальгетики, з парацетамолом або без нього, можуть використовуватись у пацієнтів, яким протипоказані НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, а також за відсутності клінічного ефекту або непереносимості при їх застосуванні;

Ø      Модифікуючі засоби сповільненої дії (SYSADOA) - глюкозаміну сульфат, хондроїтину сульфат, діацерин, неомилюючі сполуки авокадо/ сої,  гіалуронова кислота

Ø      Внутрішньосуглобові ін’єкції пролонгованих кортикостероїдів 

Ø      Остеотомія і суглобозберігаючі хірургічні операції

Ø     Артропластика колінного або кульшового суглобу

Програми лікування  ОА.

 

ОА без реактивного синовіту

ОА з реактивним синовітом

Хондропротектори (в/м, в/суглобово)

НПЗП, при торпідному протіканні синовіту в/м або в/суглобові ін’єкції ГКС тривалої дії двічі або тричі на курс, після ліквідації запального синдрому – хондропротектори

 

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ ОСТЕОАРТРОЗУ

 передбачає хондропротекцію для забезпечення стабільності хряща шляхом корекції метаболізму хондроцитів. Мета терапії – створення оптимальних умов для репаративної регенерації хрящової тканини у вогнищах ураження або припинення дегенерації хряща. Серед зареєстрованих в Україні хондропротекторів в даний час найбільш широко використовують  терафлекс, алфлутоп, румалон та гіалган.

Терафлекс

Протокол лікування: 1 капсула всередину тричі на добу протягом 3-х тижнів, далі по 1 капсулі двічі на добу до 3-х місяців. Повторний курс через 3 місяці.

Алфлутоп

Протокол лікування: у випадках поліостеоартрозу показано в/м введення препарату по 1мл протягом 3 тижнів, рекомендовано повторення курсу лікування кожні 6 місяців. При наявності моноартриту або олігоартриту з ураженням великих суглобів використовують в/суглобове введення по 1-2 мл 2 рази в тиждень № 3-6, потім можливе в/м введення протягом 3 тижнів. В залежності від клінічної необхідності курс повторюють шляхом в/м ін’єкцій.

Побічні ефекти: індивідуальна непереносимість, активація запальних процесів.

Спостереження: клінічний аналіз крові, вчасне виявлення реактивних синовітів.

Румалон

Протокол лікування: призначають в/м поступово збільшуючи дозу: в 1 день –0,3мл, через 2 дні – 0,5 мл, потім по 1 мл 3 рази на тиждень ефект спстерігається через 3 тижня, курс лікування повторюють кожні 6 місяців.

Побічні ефекти: індивідуальна непереносимість, активація запальних процесів.

Спостереження: клінічний аналіз крові, вчасне виявлення реактивних синовітів.

Гіалган

Протокол лікування: використовується для в/суглобового введення по 2 мл 1 раз на тиждень протягом 3-5 тижнів. Припускається одночасне лікування декількох суглобів.

Побічні ефекти: індивідуальна гіперчутливість, набряк та біль в суглобі в місці ін’єкції, що носять транзиторний характер.

Спостереження: не потребує.

Структум (хондроітинсульфат)

Протокол лікування: капсули по 500мг двічі на добу протягом 6 місяців. Побічні ефекти: індивідуальна гіперчутливість.

Спостереження: не потребує.

СИМПТОМАТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ

Симптоматична терапія має на меті перш за все швидко купувати запальний синдром, зменшити больовий синдром, тим самим розширити рухову активність пацієнтів із захворюваннями суглобів. До протизапальних препаратів відносять нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та глюкокортикостероїди (ГКС).

Переважними властивостями НПЗП є те, що вони нагромаджуються  у запальних тканинах, тому період їх напіввиведення із синовіальної оболонки більше ніж з плазми. НПЗП мають протизапальний ефект, що зумовлений в основному пригніченням продукції простагландинів, а також рядом деяких інших механізмів.

Показанням до призначення НПЗП є наявний запальний синдром (артрит). У вигляді моносимптоматичної терапії препарати використовують при мінімальному ступені активності до усунення клінічних та лабораторних ознак, при ОА з реактивним синовіїтом тривалість даного лікування не повинна перевищувати 14 днів. При подагрі, після ліквідації гострого приступу використання НПЗП припиняють.

Дозування НПЗП залежно від періоду напіввиведення 

Подпись: Препарат Період напіввиведення Дозування Короткий період (менше 6 годин) Аспірин 0,25 2-4 г/добу Діклофенак 1,1 25-50 мг тричі на добу або 75 мг двічі на добу Етодалак 3-6 200 мг 4 рази на добу або 400 мг двічі на добу Фенопрофен 2,5 200-600 мг 3-4 рази на добу Флурбіпрофен 3,8 50-100 мг 2-3- рази на добу Ібупрофен 2,1 300-800 мг 3-4 рази на добу Індометацин 4,7 25 мг 3-4 рази на добу, 50 мг тричі на добу Довгий період (більше 10 годин) Напроксен 14 250-500 мг двічі на добу Піроксікам 57 10-20 мг на добу Суліндак 14 150-200 мг двічі на добу Фенілбутазон 68 100-400 мг на добу або 100 мг 3-4 рази на добу Набуметон 26 500-1000 мг двічі на добу або 1000-2000 мг на день Мелоксикам 26 15 мг на добу Німесулід 24 5 мг/кг/добу двічі або тричі на день  

За силою протизапальної дії послідовність НПЗП наступна: індометацин, флурбіпрофен, діклофенак, піроксикам, ібупрофен, аспірин.

Найбільш частими побічними ефектами НПЗП є вплив на слизову ШКТ:

-         диспепсія, нудота, блювота;

-          шлунково - стравохідний рефлюкс;

-         ерозії шлунку;

-         пептичні виразки;

-         шлунково – кишкові кровотечі та перфорація;

-         малі та великі виразки кишечника;

-          діарея;

Ризик виникнення даних ускладнень терапії збільшується у людей похилого віку, у випадках пептичних виразок в анамнезі, при лікуванні високими дозами, наявності невизначеного болю в животі, при супутньому призначенні ГКС.

До побічних ефектів, що рідко зустрічаються відносять:

-         лихоманка ( ібупрофен);

-         вівчаковий синдром (фенілбутазон, ібупрофен);

-         васкуліт (індометацин, напроксен);

-         медіостенальна лімфоаденопатія (суліндак);

-         апластична анемія;

-         тпромбоцитопенія;

-         ізольована еритроцитарна аплазія;

-         нейтропенія;

-         гемолітична анемія;

-         стоматит;

-         шкірні реакції;

-         асептичний менінгіт ( ібупрофен).

 ГКС є досить ефективними середниками, що діють на запальні зміни у хворих на ревматичні захворювання суглобів, причому їх дія спостерігається вже через декілька днів терапії та є настільки очевидною, що пацієнти оцінюють цей факт як видужання. Стероїди впливають також і на неспецифічні симптоми активної фази запалення такі як анорексія, зниження ваги, анемію. Незважаючи на те, що ГКС забезпечують значне симптоматичне покращання та дозволяють іноді врятувати життя, вони не запобігають прогресуванню захворювання. Для лікування хворих з остеоартрозом при моносуглобовому ураженні використовують внутрішньосуглобове введення пролонгованих ГКС (Дипроспан, Флостерон)

Немедикаментозна терапія пацієнтів з ОА колінних суглобів повинна включати:

ü     зменшення маси тіла при ожирінні

ü     регулярні освітні програми

ü      фізичні вправи

ü      допоміжні засоби (супінатори, фіксатори колінного суглобу тощо, паличка, костилі, ортопедичні стельки)

ü     Фізіотерапевтичне лікування, масаж та лікувальна фізкультура

                      

 

Фізіотерапевтичне лікування остеоартрозу

В період загострення остеоартрозу за наявності синовіїту можна використовувати електромагнітне поле ультрависокої частоти (УВЧ), магнітотерапію, ультрафіолетове опромінення еритемними дозами. В період затихання загострення ОА використовують мікрохвилі дециметрового діапазону та імпульсні струми низької частоти – діадинамічні та синусоїдальні модельовані.  При вираженому больовому синдромі ефективним є введення ліків за допомогою ультразвуку, таким чином можна використовувати анальгін, баралгін, мазь долгіт. Досить ефективною при лікуванні остеоартрозу є лазаротерапія, яка проявляє знеболюючий та протизапальний ефекти, покращує мікроциркуляцію та стимулює регенераційні процеси. Для стимуляції обмінних процесів в хрящовій тканині використовують електрофорез цинку, літію, сірки і кобальту.

Ефективним методом лікування хворих остеоартрозом є масаж, який благоприємно впливає на нервово – м'язевий апарат, активізує периферичний кровообіг, покращує трофіку тканини суглобу, сприяє укріпленню м'язів.

Основна мета фізіотерапії при артритах та артрозах  полягає в зменшенні болю, для того, щоб пацієнт міг займатися ЛФК. Найбільш часто використовують наступні фізіотерапевтичні процедури:

-         Термальні агенти

1)     поверхневе вологе або сухе тепло;

2)     глибоке прогрівання ультразвуком або діатермією;

3)     кріотерапія.

-         Електротерапія

1)     іонофорез;

2)     черезшкірна стимуляція нервів.

- Витягнення.

  Принципи ЛФК формулюють мету даного виду лікування, яка полягає у:

-         збереженні або покращанні об’єму рухів в суглобі;

-         профілактиці або зменшенні контрактур;

-         збільшенні м’язової сили;

-         покращання витривалості;

-         збереженні мінералізації кісток;

-         збільшенні функціональних здатностей;

-         покращанні самовідчуття.

Мета реалізується шляхом призначення фізичного навантаження наступних форм:

-         ізометричне навантаження;

-         ізотонічне навантаження;

-         ізокінетичне навантаження;

        -    аеробна та водяна програми навантаження.

 

Первинна та вторинна профілактика остеоартрозу:

1)   Первинна профілактика остеоартрозу розпочинається в дитячому віці. Необхідно стежити за осанкою у дітей і правильним положенням за партою, щоб запобігти розвитку сколіозу. Слід проводити корекцію плоскостопості, займатися фізкультурою і спортом для зміцнення м'язів і зв'язок.

2)   Вторинна профілактика остеоартрозу полягає в комплексі заходів, які запобігають рецидивам реактивного синовіїту. Це дозована ходьба, полегшена праця, хода з опорою та інші заходи, які розвантажують суглоби а також постійний прийом базисної терапії артрозу.

Рекомендують загальнозміцнюючі заходи, які покращують кровообіг та обмін речовин

ПРОГНОЗ

Первинний остеоартроз може призвести до повної втрати працездатності. За наявності реактивного синовіїту хворі тимчасово втрачають працездатність, інколи змушені змінити професію. При ураженні кульшового суглобу (особливо при вторинному коксартрозі) прогноз менш благоприємний в результаті швидкопрогресуючого перебігу захворювання з розвитком значного порушення функції суглобів. В таких випадках повна інвалідизація хворих може наступити через кілька років захворювання.

 

ПОДАГРА – це загальне захворювання організму з порушенням пуринового обміну, яке виникає на фоні спадкової сприйнятливості і порушення харчового режиму. Супроводжується значним збільшенням в крові вмісту солей сечової кислоти з наступним відкладанням їх кристалів в різних тканинах, в першу чергу – навколо суглобових і суглобових. Клінічно проявляється нападоподібним виникаючим артритом та частим ураженням внутрішніх органів, насамперед всього нирок.

 Поширеність.

      На подагру хворіє до 2 % дорослого населення, переважно мужчин у віці після 40 років. В останні роки поширеність подагри значно збільшилася ( в10-20 разів порівняно з 1967 роком), що пов’язано як зі значним вживанням алкогольних напоїв та продуктів, які багаті на пурини, так і з підвищенням рівня діагностування хвороби. У жінок захворювання виникає в клімактеричному періоді (5-8 % всіх випадків подагри).

 

 Етіологія і патогенез.

 

      Подагра відноситься до числа мультифакторних захворювань.

      Серед патогенетичних механізмів, які призводять до нагромадження уратів в організмі, першочергову роль відводять підвищеному біосинтезу сечової кислоти (СК) та зниженню екскреції уратів (солей сечової кислоти) нирками.

      СК, якої за добу  утворюється біля 650 мг, є кінцевим продуктом розщеплення пуринів, при цьому їх запаси в організмі складають біля 1000мг. Кліренс СК – 9 мл/хв.. Джерело утворення – харчові продукти, які містять пурини. В нормі концентрація СК складає: 0,14-0,36 ммоль/л у жінок та 0,20 -0,42 ммоль/л у чоловіків.

 

Класифікація.

 

Первинна подагра (самостійне захворювання).

 

Вторинна подагра ( як прояв інших захворювань або наслідок використання деяких медикаментів).

 

Патогенетичні механізми первинної подагри:

1. Метаболічний, який характеризується збільшенням синтезу СК внаслідок генетично зумовлених  порушень в синтезі ферментів, насамперед – функціональної недостатності гіпоксантин-ганін-фосфорибозил-трансферази, яка приймає участь в ре синтезі нуклеотидів з пуринів;

 2. Нирковий,  пов'язаний із зменшенням екскреції СК нирками без патологічних змін в них;

3.  Змішаний,  який характеризується поєднанням обох механізмів.

 

     У хлопчиків концентрація СК збільшується протягом пубертатного періоду, тоді як у жінок, як правило, вона залишається стабільною до менопаузи. Ці відмінності в рівні зумовлені дією естрогенів, які підвищують екскрецію СК з організму завдяки дії на функцію нирок (співвідношення чоловіків і  жінок, які хворіють на подагру, складає 10-15 : 1).

Вторинна гіперурикемія, як і первинна, може бути зумовлена і підвищенням утворенням СК, та сповільненням її виведення. Підвищення утворення СК відбувається при істинній політицемії та вторинних еритроцитозах, гострих та хронічних лейкозах, мієломній хворбі, поширеному псоріазі, гіперпаратіреозі, надлишковому споживанні продуктів, які багаті  на пурини.

 

ДІАГНОСТИЧНІ  КРИТЕРІЇ.

Діагноз подагричного артриту може бути встановлений:

1.     При хімічному або мікроскопічному виявленні кристалів сечової кислоти в синовіальній рідині або відкладанні уратів в тканинах.

2.     При наявності двох і більше наступних критеріїв:

-         чіткий анамнез і/або спостереження хоча б двох атак болючого припухання суглобів кінцівок (атаки, хоч би в початкових стадіях, повинні починатися раптово з сильного болю: протягом 1-2 тижнів повинна наступати повна клінічна ремісія)

-         чіткий анамнез і/або спостереження подагри – однієї атаки (див. вище) з ураженням великого пальця ноги

-         клінічно доведені тофуси

-         чіткий анамнез і/або спостереження швидкої реакції на колхіцин, тобто зменшення об’єктивних ознак запалення протягом 48 годин після початку терапії.

 

  Гострий артрит першого плюсне-фалангового суглобу

 

Подагра. Иллюстрация с сайта www.laurelfootandanklecenter.com/ Ailments.htm

 

 

 

 

 Подпись:     Діагностичні критерії подагри, запропоновані М.М. Бржезовським, О. Б.Бойцовою, Е. Р.Агабабовою, А. В.Орловим-Морозовим, К. В.Баятовою, Л. І.Беневоленською (1985).

Подпись: Критерії Умовні одиниці 1. Наявність в анамнезі або спостереження не менше 2-х атак і припухлість і/або почервоніння і сильного болю в суглобі кінцівки з ремісією через 1-2 тижні 2 2. Гострий артрит плюсно-фалангового суглобу великого пальця в анамнезі або статусі (характер атаки описаний в пункті 1) 4 3. Тофуси 4 4. Підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові у чоловіків > 0,42 ммоль/л (7 мг%) у жінок > 0,36 ммоль/л (6 мг%) 3 5. Сечокам’яна хвороба 1 6. Симптом “пробійника” або великі кісти на рентгенограмі 2  

 

Подпись: Діагноз Діагностичні порогові суми умовних одиниць Подагра визначена ≥ 8 Подагра ймовірна 5-7 Подагра заперечується ≤ 4  

 

До групи ризику захворіти на подагру належать:
- люди, рідні яких хворіють на подагру;
- м'ясоїди, особливо якщо вживають м'ясну їжу декілька разів на день;
- ті, хто часто вживає алкогольні напої, зокрема й пиво;
- люди з надмірною масою тіла;
- хворі на гіпертонію (підвищений артеріальний тиск), гіпотиреоз (знижена функція щитоподібної залози), ниркову недостатність, що зумовлює не належне виведення сечової кислоти з організму.

Особливості  суглобового синдрому  при подагрі є інтермітуючий тип артриту, який характеризується зворотними приступами гострого артриту або поліартриту з повною ремісією між приступами.

Подпись:  

 

 

 

 

 

 



НАПАД ПОДАГРИ характеризується

•        Гострим початком (часто в ночі,  передранкові години)

•        Набряком суглобу

•        Почервонінням шкіри

•        Рухи в суглобі викликають нестерпний біль

•        Підвищується температура тіла

 

Для ретельного обстеження пацієнта необхідно брати до уваги наступні положення:

1.        З’явився біль різко, протягом секунд, хвилин (можливий перелом або внутрішньосуглобове ушкодження).

2.        Розвинувся біль протягом декількох годин або 2-3 діб (можлива інфекція, міккрокристалічний артрит, синдроми, що пов’язані із запальним процесом в суглобі).

3.         Розвивався біль поступово, протягом декількох днів чи тижнів (можлива прихована інфекція, така як мікобактеріальна або грибкові, ОА, пухлина).

4.         Чи мали місце перенавантаження або ушкодження суглоба, нещодавно або в минулому (можливі травматичні причини).

5.        Чи є в анамнезі вказівки на вживання наркотиків або перенесену інфекцію (можлива інфекція).

6.        Чи спостерігалися раніше гострі приступи суглобового болю та набряку, які    спонтанно минули (найчастіше можливий мікрокристалічний артрит).

7.        Чи отримував хворий протягом тривалого часу ГКС з будь-якої причини (можливі: інфекції, остеонекроз).

8.        Чи спостерігалися у пацієнта шкірні висипання, біль в попереку, діарея, виділення з уретри, кон’юнктивіт або ерозії в ротовій порожнині (можливі хвороба Рейтера, псоріатичний артрит, артрит, що пов’язаний із захворюваннями кишечника).

9.        Чи є в анамнезі вказівки на вживання антикоагулянтів або підвищену кровоточивість (можливий гемартроз).

         При моносуглобовому ураженні майже завжди є показання до наступного обстеження:

1.     Рентгенографія ураженого суглобу та симетричного суглобу з протилежного боку. Хоча на рентгенограмах часто і не виявляють змін, але за їх допомогою можлива діагностика прихованого перелому, остеонекрозу, ОА, пухлини.

2.     Клінічний аналіз крові. Лейкоцитоз свідчить на користь інфекції.

3.     Посіви крові, сечі обов’язкові при підозрі на інфекційний артрит.

4.     Протромбін сироватки, коагулограма у випадках підозри на гемартроз.

5.     ШОЄ. Хоча результати не є специфічними, підвищення ШОЄ свідчить на користь запального процесу.

6.     Серологічні дослідження на титр антитіл до хламідій при підозрі на хворобу Рейтера.

7.     РФ.

8.     Сивороткова концентрація сечової кислоти . Це надійний тест для встановлення або виключення діагнозу подагри.

Не існує єдиної класифікації, що дозволяє визначити багатогранність захворювань, які пов’язані з полісуглобовим ураженням. В деяких випадках діагноз можна встановити на підставі окремих специфічних ознак, таких як позитивний посів синовіальної рідини та шкіряні бляшки при псоріатичному артриті. Але більшість полісуглобових захворювань діагностують по наявності комплексів характерних клінічних проявів, таких як тріада, що включає уретрит, кон’юнктивіт та артрит при хворобі Рейтера, або симетричний синовіїт з ранковою скутістю дрібних суглобів кистей, що спостерігається при РА. В більшості випадків лікарі використовують декілька критеріїв, що дозволяє звузити коло діагностичного пошуку. Ці критерії включають:

-    гостроту початку захворювання;

-           ступінь запального процесу в суглобах;

-           послідовність ураження;

-          розподіл суглобових уражень;

-          вік та стать хворого.

 

 

 

 

 

 

Рентгенологічними критеріями подагри є наступі (рис.5):

 

 

-         припухлість м’яких тканин;

-         нерівномірний кальциноз м’яких тканин (тофуси);

-         ерозії кісткової тканини зі склеротичною межею;

-         симптом пробійника (штампована форма ерозій зі склеротичною межею).

 

З позасуглобових проявів подагри найчастіше зустрічається ураження нирок (50-70%)

Найважче ураження нирок – подагрична нефропатія. У паренхімі нирок виявляють тофуси, уратні камені, що призводять до розвитку інтерстеціального нефриту, пієлонефриту, потім гломерулосклерозу, ниркової недостатності.

Одним із характерних уражень нирок при подагрі є сечокам’яна хвороба. Як правило, напад ниркової коліки розвивається на фоні повторних атак подагричного артриту. Наявність уратних каменів сприяє порушеному відтоку сечі та розвитку висхідного пієлонефриту та хронічного інтерстеціального нефриту, а з роками ниркової недостатності, що призводить до гіперурикемії.

Позасуглобові прояви подагри:

-         тендиніт

-         тендовагініт, міозит

-         фарингіт

-         ірит, іридоцикліт, кон’юнктивіт

-         дуже рідко подагричні вади серця

Можливе поєднання подагри з іншими хворобами суглобів (ревматоїдний артрит, анкілозивний спондилоартрит, деформуючий артроз)

 

 

Основні принципи лікування подагри

 

1.     Купування гострого приступу подагри

2.     Лікування хронічного подагричного артриту

3.     Корекція супутньої патології

 

Програми лікування  подагри.

Подпись: Гострий напад Хронічний перебіг без порушення функції нирок (при порушенні виведення сечової кислоти) Хронічний перебіг з порушенням функції нирок (при гіперпродукції сечової кислоти) Колхіцин + НПЗП + ГКС тривалої дії (1 ін’єкція) Урикозуричні препарати Алопуринол  

 

Основна мета ПАТОГЕНЕТИЧНОГО ЛІКУВАННЯ ПОДАГРИ полягає у швидкому купуванні гострих атак, профілактиці рецидивів, прогресування деструктивної артропатії, утворення тофусів та нефролітіазу.

Колхіцин.

Використовують для терапії гострих приступів подагри.

Протокол лікування: доза, що використовують складає 0,5 мг/годину до покращання стану або появи побічних ефектів, але не більше 12 таблеток ( форма випуску : таблетки по 0,5 мг). У пацієнтів похилого віку або при наявності ниркової або печінкової недостатності доза повинна бути зменшена на 50%. Зазвичай біль купується протягом 24 годин у 90%, але при такому режимі вживання препарату в багатьох випадках виникає діарея.

Побічні ефекти: діарея, нудота, блювота, рідко – синдром мальабсорбції, супресія кісткового мозку (тромбоцитопенія, лейкопенія), нейроміопатія, алопеція, ДВЗ-синдром, целюліт, тромбофлебіт.

Спостереження: клінічний аналіз крові, креатинін, печінкові проби, коагулограма перед призначенням .

Урикозуричні препарати

До урикозуричних препаратів відносять пробеницид та сульфінпіразон, що знижують концентрацію уратів у сироватці крові шляхом збільшення ниркової екскреції сечової кислоти. Показаннями до призначення урикозуричної терапії є: гіперурикемія внаслідок зниження екскреції сечової кислоти, вік менше 60 років, кліренс креатиніну менше 50мл/хвилину, відсутність нефролітеазу в анамнезі.

Пробеницид

Протокол лікування: використання препарату починають з 250 мг двічі на день, потім дозу поступово збільшують до 3 г/добу (середня доза 1г/добу) . Препарат має більш тривалу дію (6-12 годин).

Побічні ефекти: індивідуальна чутливість.

Спостереження: креатинін, УЗД нирок. Препарат призначається після купування гострого приступу подагри.

Сульфінпіразон.

Протокол лікування: використання препарату починають з 50 мг двічі на день, потім дозу поступово збільшують до підтримуючого рівня 300-400 мг/добу. Препарат є ефективним засобом для лікування подагри при нирковій недостатності.

Побічні ефекти: індивідуальна чутливість.

Спостереження: креатинін, УЗД нирок. Препарат призначається після купування гострого приступу подагри.

Інгібітори синтезу сечової кислоти

Аллопуринол

Показаннями до призначення алопурінолу є: гіперпродукція уратів, нефролітіаз, ниркова недостатність, тофуси.

Протокол лікування: середня доза для досягнення ефекту становить 300 мг/добу, але може бути збільшена до 600 мг/добу. Якщо для зниження концентрації сечової кислоти необхідна доза більше ніж 300 мг/добу, потрібно вияснити інші корегуючі фактори, що можуть вести до гіперурікемії. Дозу необхідно знижувати при наявності ниркової недостатності до 200 мг/добу, якщо швидкість клубочкової фільтрації не перевищує 60 мл/хвилину і до 100 мг/добу, коли вона знижується до 20 мл/хвилину.

Побічні ефекти: загальна частота побічних ефектів становить 20%, До них відносять: гострий подагричний артрит, макуло-папульозна ерітема, нудота, блювота, головний біль, аномальна активність печінкових ферментів.

Спостереження: креатинін, клубочкова фільтрація, печінкові проби. Препарат призначається після купування гострого приступу подагри.

Основні принципи терапії Аллопурінолом

 

ü     Не рекомендують розпочинати лікування аллопурінолом при наявності гострого приступу подагри

ü     Якщо приступ розвинувся на фоні лікування, дозу аллопурінолу слід зменшити, але повністю не відміняти

ü     Терапію аллопурінолом рекомендують розпочинати з невеликої дози (100 мг/добу) для профілактики гострих приступів подагри

ü     При відмінні препарату можливе швидке наростання рівнів сечової кислоти

Лікувальне харчування при подагрі

·        Дієта № 6 виключення продуктів, які містять велику кількість пуринів: печінка, нирки, мозок, смажене і копчене м'ясо, ковбаси, консерви, м'ясні, рибні і грибні бульйони, рибну ікру, какао, шоколад;

б) алкогольні напої, міцні чай і каву;

в) тваринні жири, бобові, щавель, ревінь, цвітну капусту, малину, журавлину;

г) соління, маринади.

·        Дієта № 6а (знижена енергетична цінність для осіб з ожирінням)

·         Дієта № 7p для хворим з подагричною нефропатією та ХНН (більше обмеження тваринного білка, вміст його в раціоні не >25 %, солі)

Диспансерне спостереження за хворими на подагру:

При легкому перебігу захворювання –лікарські огляди проводять 1 раз на 6 міс, з обов’язковим дослідженням крові та сечі, визначенням рівня сечової кислоти в крові; у разі середньоважкого та важкого перебігу - 1 раз на три місяці, з проведенням вищенаведених аналізів та визначенням рівня креатині ну 1 раз на 6 місяців

 

Протиподагричні засоби

Виходячи з цього, фармакотерапія подагри передбачає, по-перше, недопустимість застосування при цьому захворюванні препаратів, які провокують загострення її; по-друге, використання лікарських засобів, які сприяють виведенню уратів із організму (урикозуричні препарати) або пригнічують біосинтез пуринів de novo із амінокислот, формільного залишку і двоокису вуглецю (алопуринол), по-третє, застосування протизапальних засобів.

До урикозуричних препаратів відносяться антуран, етамід, уродан, пробенецид тощо. В свою чергу, провідним засобом, який пригнічує утворення сечової кислоти важають аллопуринол.

Урикозуричні засоби, понижуючи вміст сечової кислоти в організмі, зменшують подагричні відкладання з наступним полегшенням перебігу захворювання і зменшенням появи приступів подагри. Однак з підвищенням екскреції сечової кислоти схильність до утворення каменів в нирках може зростати. Тому з профілактичною метою слід підтримувати діурез на високому рівні. Крім того, доцільно з допомогою лужних рідин підтримувати рН сечі вище 6,0, особливо напочатку лікування.

Антуран (сульфінпіразон) має властивість прискорює виділення сечової кислоти нирками, шляхом зменшення реабсорбції її в ниркових канальцях. Тому застосовується для лікування подагри і ліквідації гіперурикемії, обумовленій прийомом салуретиків. Після декількох тижнів лікування (по 0,1 г 3-4 рази на день) припарат сприяє значному зменшенню інтенсивності і частоти нападів подагри, болю в суглобах і покращанню їх рухливості. Пізніше відмічається зникнення тофусів і периартрикулярних відкладень сечової кислоти. Попереджується також поява нових вогнищ. Лікування антураном слід починати не раніше, ніж через 2-3 тижні після закінчення гострого приступа подагри. Так як цей препарат подразнює ШКТ, його слід приймати під час їди.

З негативних реакцій, які може викликати антуран, на перший план виступає загострення подагри в перші дні лікування. Інколи виникають шлунково-кишкові розлади, навіть кровотечі, шкірні висипки, порушення кровотворення (апластична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія тощо). При появі алергічних реакцій, лейкопенії або тромбоцитопенії препарат слід негайно відмінити.

Протипоказано використання антурану при загостренні ерозивно-виразкових уражень ШКТ, функціональних порушеннях печінки і нирок тощо.

Подібний до антурану вплив на ексрецію сечової кислоти виявляє етамід. Він також гальмує реабсорбцію сечової кислоти, внаслідок чого сприяє екскреції її з сечею і зменшує концентрацію в крові. При гострих приступах подагри він неефективний. Призначається перорально по 0,7 г (2 таблетки) 4 рази на день після їди циклами: перший цикл - 10-12 днів, потім перерва 5-7 днів, другий цикл - 7 днів. Протипоказаний при захворюваннях, які супроводжуються порушенням сечовидільної функції нирок.

Інший механізм урикозуричної дії притаманний уродану  - препарату, до складу якого входять: піперазину фосфат, уротропін, натрію бензоат, літію бензоат тощо. Вважають, що за рахунок взаємодії піперазину і літію з сечовою кислотою утворюються легко розчинні сполуки, які вільно виводяться із організму з сечею.

Призначається по 1 чайній ложці в ½ склянки води 3-4 рази на день перед їдою.

Алопуринол (мілурит) пригнічує синтез сечової кислоти, бо має властивість інгібувати ксантиноксидазу - фермент, який забезпечує перетворення гіпоксантину в ксантин, а потім в сечову кислоту за схемою:

У результаті цього надлишок сечової кислоти в організмі зменшується, як і відповідні клінічні прояви подагри. Завдяки цьому зменшується також екскреція цієї кислоти з сечею, але зростає концентрація гіпоксантину і ксантину в крові і сечі.

Після перорального прийому алопуринол абсорбується в ШКТ майже повністю, біля 80 %. Метаболізується ксантиноксидазою в алоксантин -  метаболіт, який зберігає здатність пригнічувати активність ксантиноксидази досить довго. Тому при лікуванні подагри аллопуринол можна призначати один раз на день (по 0,1 - 0,2 г після їди протягом 3-х тижнів).

Призначається алопуринол, перш за все, для лікування хронічної подагри, а також тих захворювань, які супроводжуються гіперурікемією. При подагрі він показаний тоді, коли лікування урикозуричними засобами залишається недостатньо ефективним, або коли такі препарати не використовуються із-за появи негативних ефектів. Аллопуринол призначається також при рецидивах нирковокам’яної хвороби, при наявності інших захворювань, які супроводжуються функціональною недостатністю нирок, або коли рівень уратів в сироватці крові різко зростає через захворювання крові (поліцитемії, лейкозів тощо). В таких випадках алопуринол попереджає утворення каменів у нирках.

На початковому етапі лікування хворих аллопуринолом може наступити загострення подагри. Для попередження такого ускладнення в перші дні лікування цей препарат призначається в мінімальних дозах. Крім того, доцільно поєднувати аллопуринол з колхіцином, який має здатність попереджувати загострення подагри. В процесі лікування алопуринолом у хворих можуть появитись диспепсичні порушення (нудота, блювання, діарея), периферичні неврити, некротизуючі васкуліти, пригнічення функції кровотворення (навіть апластична анемія), інколи ураження печінки і нирок, алергічні прояви. Аллопуринол може відкладатися в кришталику з наступним розвитком катаракти.

Протипоказано використання аллопуринолу в період вагітності і лактації, в родинах з наявністю осіб, які страждають на ідиопатичний гемохроматоз тощо.

При гострих приступах подагри хворим призначаються протизапальні засоби, бо ці  прояви захворювання є наслідком запальної реакції на мікрокристали сечової кислоти, які відкладаються в сполучній тканині. 
З цією метою використовують глікокортикостероїди, нестероїдні протизапальні засоби (індометацин, бутадіон і ін.) і колхіцин. Вони пригнічують запалення і усувають біль. Зокрема, колхіцин при подагричному артриті значно полегшує біль і пригнічує запалення протягом 12-24 год, не впливаючи ні на метаболізм пуринів, ні на екскрецію уратів. Для тривалого лікування непридатний, так як нерідко викликає болісну діарею, нудоту, блювання, біль в животі тощо. Призначається хворим 0,5-1 мг всередину, потім по 0,5 мг кожні 2 год до полегшання болю або появи нудоти чи діуреї; для профілактики - по 0,5 мг 1-3 рази на день. Індометацин призначається по 0,005 г 3-4 рази на добу. За появи ефекту дозу зменшують вдвоє. Лікування продовжується 5 днів. Лікування бутадіоном продовжується 3 дні: початкова доза 0,4 г, потім по 0,2 кожні 6 год.

Протизапальні засоби

Протизапальні агенти поділяються на дві основні групи: нестероїдні протизапальні засоби і глюкокортикостероїди (ГКС). Протизапальна дія глюкокортикостероїдів у значній мірі зв’язана з їх здатністю пригнічувати утворення арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідв за рахунок гальмівного впливу на фосфоліпазу А2. Це призводить до зменшення утворення таких агентів з протизапальною активнстю, як простагландини та лейкотрієни. ГКС також пригнічують утворення цитокінів прозапальної дії: інтерлейкінів-1,-2,-6, -8, фактору некрозу пухлин. Проявляючи універсальну мембраностабілізуючу дію, ГКС зменшують пошкодження тканин гідролітичними ферментами лізосом, сприяють зниженню проникності судинної стінки. Крім того, вони гальмують систему комплементу, фагоцитарну активність нейрофілів та їх міграцію у вогнище запалення, пригнічують активність  фібробластів і розвиток сполучної тканини. Як підкреслювалось вище, не дивлячись на інтенсивну протизапальну дію, що супроводжується імунодепресантною та протиалергічною активністю, глюкокортикостероїди призначають лише при тяжкому перебігу неспецифічних запальних процесів, особливо у випадку наявності алергічного та автоімунного компонентів, за умови, що всі інші можливості терапії вичерпані. Це пов’язано насамперед з великою кількістю побічних ефектів, які викликають глюкокортикостероїди, а також з тим, що після гормонотерапії інші засоби стають неефективними. Виникають, так звані, гормонально залежні форми захворювання.

Частіше при запальних процесах з боку м’язів, суглобів, кісткової тканини, або ревматоїдних захворюваннях, використовують нестероїдні протизапальні засоби – НПЗ.

У механізмі їх протизапальної дії головну роль відіграє здатність інгібувати активність циклооксигенази (ЦОГ) – ферменту, що бере участь у перетворенні арахідонової кислоти на ендопероксиди, з яких синтезуються простаноїди (простагландини та тромбоксан). Доведено існування двох ізоформ ЦОГ: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Перша бере участь у важливихфізіологічних процесах, зокрема у синтезі простацикліну й інших простагландинів, які мають захисний вплив на слизову оболонку шлунка. Рівень ЦОГ-2 в нормі в організмі низький і зростає під впливом цитокінів та інших прозапальних агентів. ЦОГ-2 стимулює синтез простаноїдів, необхідних для підтримання і розвитку процесу запалення. Крім гальмівного впливу на ЦОГ, НПЗ знижують активність вільнорадикальних процесів у вогнищі запалення , пригнічують гіалуронідазу, що веде до зменшення проникності судинної стінки, стабілізації клітинних та субклітинних мембран. Деякі НПЗ пригнічують функцію Т-лімфоцитів і вивільнення лімфокінів. Гальмування синтезу АТФ супроводжується зменшенням енергозабезпечення запальної реакції. Таким чином, активна протизапальна дія НПЗ, як зазначено, завдячує гальмуванню активності ЦОГ-2, одночасне ж пригнічення функції ЦОГ-1 призводить до розвитку негативної побічної дії цих препаратів.

Механізм дії НПЗЗ

 

Першим засобом цієї групи, впровадженим у клініку, був синтезований у 1899 р. аспірин. Після виділення у 90-х роках 20 століття двох ізоформ ЦОГ проводиться синтез НПЗ селективної дії, які вибірково пригнічують активність ЦОГ-2 і практично не діють на ЦОГ-1. Істотною перевагою цих засобів є менша кількість побічних ефектів. На сьогоднішній день нестероїдні протизапальні засоби  за механізмом дії поділяють на такі групи:

І. Селективні інгібітори ЦОГ-1 (кислота ацетилсаліцилова у малих дозах).

ІІ. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 І ЦОГ-2 (більшість НПЗ).

ІІІ. Препарати з переважаючим впливом на ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід).

ІУ. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).

За хімічною будовою НПЗ поділяють на такі групи:

1.     Похідні саліцилової кислоти (кислота ацетилсаліцилова).

2.     Похідні фенамової кислоти – фенамати (флуфенамова та мефенамова кислоти).

3.     Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам).

4.     Похідні піразолону (бутадіон).

5.     Похідні оцтової кислоти (диклофенак, індометацин, суліндак, набуметон).

6.     Похідні оксикаму (піроксикам).

За вираженістю протизапального ефекту в середніх дозах найуживаніші нестероїдні протизапальні засоби можна розмістити у такій послідовності: індометацин > флурбіпрофен > диклофенак > мелоксикам > німесулід > піроксикам > кетопрофен > напроксен > бутадіон > ібупрофен > кислота ацетилсаліцилова.

    Крім протизапальної дії, всі НПЗ мають анальгезуючу та жарознижувальну активність, яка залежить від ступеню інгібування ЦОГ на периферії та у різних структурах центральної нервової системи. Висловлюється точка зору, що ненаркотичний анальгетик парацетамол, у якого висока анальгезивна та антипіретична активнсть, але  відсутній протизапальний ефект, вже у невеликих дозах гальмує ізоформу ЦОГ-3 у структурах центральної нервової системи і не вплтває на цей фермент у периферичних тканинах.

Середні добові дози найуживаніших НПЗ у разі їх застосування в якості протизапальних агентів представлено у табл. ….

 

Дози, в яких НПЗ використовують як протизапальні агенти

 

Препарат

Добова доза (г)

Кількість прийомів на добу

Кислота ацетилсаліцилова

3,0-5,0

3-4

 Ібупрофен

1,2-3,2

3-4

 Індометацин

0,075-0,15

3-4

 Диклофенак

0,075-0,15

2-3

 Напроксен

0,5-1,0

2

 Піроксикам

0,02

1

 

    У наш час нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі інгібітори ЦОГ неселективної дії, є одним з найчастіше застосовуваних у світі класів медикаментів. Щорічний продаж цих препаратів, як за ренцептами лікарів, так і (у декілька разів більше) з метою прийому для самолікування, перевищує суму 6 млрд. доларів.

    Не втратили свого значення найстаріші з цих препаратів, зокрема кислота ацетилсаліцилова.

Кислота ацетилсаліцилова, або аспірин, –  нестероїдний протизапальний засіб, який використовується в клініці більше 100 років. В наш час у всьому світі щорічно вироб­ляється близько 50 тисяч тонн аспірину. Кислота ацетилсаліцилова (АСК) всмоктується в шлунку і верхніх відділах тонкого кишечника. Латентний період становить 30 хв. максимальний вміст у плазмі крові спостерігається через 2 год., тривалість дії – 4-6 год. Як протизапальний агент кислота ацетилсаліцилова призначається у добовій дозі 3-4 г (до 6 г). Кінетика АСК залежить від дози. При застосуванні у низькій дозі (300-600 мг) її рівень у плазмі підвищується пропорційно. При збільшенні разової дози препарату до 1-2 г його концентрація у плазмі крові наростає непропорційно швидко, що може призвести до розвитку інтоксикації. Тому разова доза препарату не повинна перевищувати 1 г. Застосовується при ревматизмі, інфекційно-алергічному міокардиті, ревматоїдному поліартриті, системному червоному вовчаку тощо.

При ревматизмі АСК вже протягом 24-48 год зменшує ознаки запалення: біль, почервоніння, набряк, обмеження рухів, локальне підвищення температури в ділянці уражених суглобів. Але АСК не попереджує формування вад серця, не скорочує тривалість захворювання. При системному червоному вовчаку АСК може усунути прояви артриту та серозиту, але практично не впливає на васкуліт, який викликається відкладанням імунних комплексів.

Після зникнення симптомів запалення препарат продовжують використовувати щонайменше протягом 2 тижнів, а потім поступово, протягом 7-10 днів, відміняють. Раптова відміна АСК може призвести до загострення захворювання. Як антиагрегант АСК достатньо використовувати у добовій дозі 80-100 мг. У добовій дозі більше 5 г АСК загальмовує синтез протромбіну в печінці, проявляючи антагонізм відносно вітаміну К.

АСК та інші НПЗ, при призначенні в кінці вагітності можуть сприяти передчасному зарощенню Боталової протоки, що призведе до народження дитини із відповідною серцевою патологією. Тому в кінці вагітності НПЗ краще не призначати. З іншого боку, якщо в новонародженого встановлено діагноз незарощення цієї протоки, то вчасне призначення АСК може сприяти ліквідуванню даної серцевої вади.

Необхідно також зазначити, що тривале використання аспірину у великих дозах може призвести до розвитку хронічної інтоксикації – саліцилізму. Вона проявляється головним болем, запамороченням, порушенням рівноваги, зниженням гостроти слуху, загальмованістю, сонливістю, сплутаністю свідомості, нудотою, блюванням, діареєю, задишкою, респіраторним алкалозом. Ці негативні прояви зникають після відміни АСК.

Гостре отруєння аспірином може розвиватися, якщо разова доза перевищує 2 г (у дітей – 1 г). До симптоматики, що описана вище, приєднуються підвищення температури тіла, тривога, галюцинації, маніакальний стан, судоми, кома. Спостерігаються значна дегідратація і кетоз, метаболічний ацидоз, розвиваються геморагії. Таких хворих необхідно терміново госпіталізувати. У стаціонарі проводиться ліквідація дегідратації, порушень кислотно-лужної рівноваги. Здійснюються заходи щодо виведення АСК із шлунково-кишкового тракту, з організму. Для цього промивають шлунок розчином натрію гідрокарбонату, призначають адсорбенти. Здійснюють форсований діурез, перитонеальний або гемодіаліз. Внутрішньовенно вводять вікасол, розчин натрію гідрокарбонату, глюкози, калію хлориду. Переливають кров, обкладають хворого компресами з льодом.

Бутадіон тепер як протизапальний агент при анкілозуючому спондиліті, ревматоїдному артриті, подагрі вико­ристо­вуєть­ся рідко внаслідок наявності в нього великої кількості небезпечних побічних ефектів.

Індометацин, або метиндол, – нестероїдний протизапальний засіб, який є похідним індолоцтової кислоти.

Препарат застосовують всередину по 25-50 мг 2-3 рази на день. Швидко і майже повністю абсорбується з кишечника. Максимальна дія розвивається через 2 год. Період напіввиведення становить 7 год. Індометацин є одним із найсильніших протизапальних засобів. Ефективний при ревматоїдному артриті, периартритах, анкілозуючому спондиліті (хворобі Бехтерева), остеоартрозах, подагрі, запальних захворюваннях сполучної тканини, кістково-м’язової системи, тромбофлебіті. Призначають звичайно довго. При раптовій відміні препарату патологічний процес може знову загостритися. Індометацин проявляє також значну анальгезуючу та інтепіретичну дію.

Побічна дія спостерігається у 25-50 % хворих, яким призначають препарат. Характерні диспепсичні розлади. Проявляє ульцерогенну дію, що може закінчитися кровотечами, перфорацією. Для профілактики негативного впливу на шлунково-кишковий тракт препарат необхідно приймати після їди, запивати молоком, розчином натрію гідрокарбонату, застосовувати антацидні засоби.

Індометацин може викликати мігренеподібний головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, розпливчастість зорового сприйняття, депресію. Ці явища можуть бути небезпечними в осіб, професія яких потребує швидкої психічної іфізичної реакції. Іноді препарат викликає алергічні реакції, гранулоцитопенію, ураження печінки та нирок. Може маскувати симптоми й ознаки інфекції.

Індометацин протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при бронхіальній астмі. Його не слід призначати вагітним жінкам і в період лактації.

Ібупрофен, або бруфен, – похідне пропіонової кислоти. За силою протизапальної дії він поступається перед індометацином. Проявляє анальгезуючу та жарознижувальну дію Як протизапальний агент застосовують у добовій дозі 0,6-1,2 г. Призначають усередину 3-4 рази на добу при ревматоїдному артриті, деформуючому остеоартрозі, анкілозуючому спондиліті, особливо в тих випадках, коли хворі не переносять аспірин. В ібупрофену невелика побічнадія. Іноді викликає диспепсичні розлади, алергічні реакції. Можлива перехресна алергія з пеніциліном. Описані випадки гранулоцитопенії.

Ібупрофен протипоказаний при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, при захворюваннях зорового нерва.

Диклофенак-натрій, або вольтарен, або ортофен, – похідне фенілоцтової кислоти. Середня добова доза вольтарену як протизапального агенту становить 150 мг. При застосуванні всередину максимальний ефект розвивається через 2 год, продовжується 6-7 год. Має знач­ну анальгезуючу і жарознижувальну активність. За силою протизапальної і анальгезуючої дії переважає ацетилсаліцилову кислоту, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі і хворобі Бехтерева не поступається перед індометацином і преднізолоном. Застосовують препарат при ревматизмі, анкілозуючому спондило­артриті, артрозах, спондилоартрозах. Препарат добре переноситься. Іноді спостерігаються диспепсичні розлади, алергічні реак­ції. При тривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія. Вольтарен не можна призначати при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, у першому триместрі вагітності. При тривалому застосуванні необхідно контролювати картину крові.

Амізон – препарат, синтезований науковцями України, проявляє анальгезуючу, жарознижувальну і протизапальну активність. Індукує синтез ендогенного інтерферону. Антипіретична та протизапальна дія препарату перевищує активність саліцилатів, бутадіону та ібупрофену. Використовується всередину при больових синдромах при остеохондрозі, артритах, невралгіях, менінгоенцефаліті, при хронічному бронхіті, при вірусному гепатиті. Засіб малотоксичний, добре переноситься хворими.

    Піроксикам – похідне оксикаму. Проявляє високу протизапальну активність. Добре всмоктується при призначенні всередину. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 3-5 год, період напіввиведення – 48-50 год. Добова доза – 20-40 мг (при збільшенні її до 60 мг дія зростає, але збільшується кількість побічних ефектів). Препарат призначають 1-2 рази на добу. Недоліком засобу є досить високий ризик шлунково-кишкових кровотеч, що зв’язують з його великим периодом напіввиведення. Відповідно, тривала затримка піроксикаму в організмі істотно збільшує його гальмівний вплив на агрегацію тромбоцитів.

Набуметон (релафен) – похідне нафтилоцтової кислоти. Має високу протизапальну активність при порівняно незначній побічній дії. Цей препарат є попередником активного метаболіту 6-метокси-2-нафтилоцтової кислоти. Донедавна вважалося, що набуметон є селективним інгібітором ЦОГ-2. Останні дослідження свідчать, що його безпечність зумовлена іншими факторами. Препарат не має прямого пошкоджуючого впливу на слизову шлунково-кишкового каналу. У кислому середовищі шлунка він залишається в іонізованій формі, що попереджує його дифузію і накопичення в епітеліальних клітинах слизової оболонки та їх пошкодження.

 Основні побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні НПЗ-неселективних інгібіторів ЦОГ представлено у табл. …

 

Таблиця. Побічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

 

Шлунково-кишковий тракт

Пептичні виразки і множинні мікроерозії

Езофагіт і стриктури

Ерозивні ураження тонкої і товстої кишки

Нирки

Зворотна гостра ниркова недосттаність

Водно-електролітні розлади

Хронічна ниркова недостатність і інтерстициальний фіброз

Інтерстеціальний нефрит

Нефротичний синдром

Серцево-судинна система

Посилення артеріальної гіпертензії

Посилення застійної серцевої недостатносі

Посилення стенокардії

Печінка

Підвищення рівня трансаміназ

Фульмінантна печінкова недостатність (рідко)

Центральна нервова система

Головний біль

Сонливість

Сплутаність свідомості і порушення поведінки

Асептичний менінгіт

Система крові

Тромбоцитопенія

Гемолітична анемія

Агранулоцитоз і апластична анемія

Інші ефекти

Посилення астми і поліпозу носа

Висипка на шкірі

 

Найсуттєвіші і найчастіші ускладнення при застосуванні НПЗ неселективної дії пов’язані з органами травлення. Зокрема, ризик пептичних виразок серед осіб похилого і старечого віку, які є основними споживачами цих препаратів, зростає у чотири рази. Прояви токсичної дії НПЗ на шлунково-кишковий тракт коливаються від печії і диспепсії, які зменшуються через 3-4 тижні лікування, до тяжких кровотеч і перфорації, які іноді закінчуються смертю хворих. Ускладнення з боку верхніх відділів травного тракту зв’язані з негативним впливом на слизову оболонку, що може призвести до виразкування, і з гальмуванням агрегації тромбоцитів, що сприяє кровотечам. Причому, аспірин впливає насамперед на зсідання крові, інші НПЗ частіше провокують виразкування. Це пояснюється тим, що кислота ацетилсаліцилова необоротно ацетилює ЦОГ тромбоцитів і порушує продукцію тромбоксану до кінця періоду їх існування. Інші НПЗ зв’язують ЦОГ оборотно, а пригнічення ними продукції тромбоксану та інші побічні ефекти залежать від концентрації препарату в плазмі і від його періоду напіввиведення. Саме тому  в піроксикаму (період напіввиведення тривалий) ризик шлунково-кишкових кровотеч у 18 разів вищий, ніж при  вживанні ібупрофену.

Механізм виразкування слизової оболонки шлунка або, рідше, інших відділів травного каналу складається з декількох моментів. З одного боку, засоби, які є кислотами (аспірин), у сильнокислому середовищі шлунка залишаються неінізованими і вільно проходять всередину клітин слизової оболонки, де вони іонізуються і Н+-іони, що вивільняються, пошкоджують клітини. Суттєву роль відіграє інгібування синтезу простагландинів у клітинах слизової оболонки, що призводить до порушення її кровопостачання та гальмування секреції слизу. Крім того, НПЗ порушують розмноження клітин, що сповільнює репаративні процеси і сприяє формуванню персистуючих виразок.

Низький ризик серйозних шлунково-кишкових ускладнень – в ібупрофену, набуметону, диклофенаку, середній ризик – в аспірину, суліндаку, індометацину, напроксену, високий – у кетопрофену і піроксикаму.

Запобігти розвитку шлункових ускладнень при лікуванні НПЗ можна двома шляхами: 1. Призначати одночасно з НПЗ гастропротектори: 2. Створювати  і впроваджувати НПЗ, які б селективно гальмували ЦОГ-2. До першої групи заходів належить призначення сукральфату (стимулює синтез простагландинів і створює захисний бар’єр), мізопростолу (синтетичний аналог простагландину Е1, який  посилює фактори захисту слизової і зменшує секрецію НСІ), антагоністів Н2-рецепторів (ранітидину, фамотидину), інгібіторів Н+, К+-АТФ-ази (омепразолу). Останній має здатність прискорювати епітелізацію, ангіогенез і рубцювання навіть на фоні продовження прийому НПЗ.

  Інший шлях – застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2. Одним з таких препаратів є мелоксикам (моваліс).Активність препарату проти ЦОГ-1 нижча, ніж в індометацину, у 18 разів, у диклофенаку – в 29 разів. З усіх відомих НПЗ лише мелоксикам здатний  селективно інгібувати ЦОГ у стимульованих клітинах у вогнищі запалення. За здатністю гальмувати утворення простагландину Е2 він переважає диклофенак у 8 разів. Застосовується у добовій дозі 7,5-15 мг. Удозах до 2 г/добу він є одним з найбезпечніших НПЗ. Частота шлунково-кишкових ускладнень при його застосуванні не відрізняється від плацебо.

Медикаментозне лікування ревматоїдних захворювань проводиться за такими напрямками. На початку захворювання використовують нестероїдні протизапальні засоби. Основна мета їх застосування – пригнічення запального процесу, зменшення болю, ригідності м’язів та суглобів. Разом з тим, вони не змінюють перебіг захворювання. Такі властивості проявляють інші препарати - базисні засоби, що модифікують перебіг хвороби. До них належать метотрексат, гідроксихлорохін, сульфасалазин, препарати золота, пеніциламін, похідні пурину (азатіоприн і меркаптопурин), алкілюючі засоби (хлорамбуцил і циклофосфамід), циклоспорин. Вибір конкретного засобу залежить від активності процесу, віку і статі хворого, супутньої патології і здійснюється, як правило, шляхом підбирання препарату, який найістотніше впливає на перебіг ревматоїдного захворювання при найменшій кількості суттєвих ефектів.

 Особливістю терапевтичної дії базисних препаратів є повільний розвиток ефекту (через декілька місяців від початку лікування). При їх застосуванні спостерігаєтьс пригнічення клінічних, лабораторних та  імунних проявів захворювання, сповільнюються темпи ураження суглобів. Всі базисні препарати мають багато побічних ефектів (табл. …), які змушують припинити лікування одним препаратом і призначити інший.

Табл. Найчастіші побічні ефекти базисних протиревматичних засобів   

 

           Препарат

                          Побічна дія

Гідоксихлорохін

Ретинопатія

Препарати золота

Нефрит, апластична анемія

Метотрексат

Ураження печінки і легень

Сульфасалазин

Анемія, алергічні реакції

Пеніциламін

Нейроімунологічні розлади

Азатіоприн

Ураження печінки і крові

Циклоспорин

Нефротоксичність

Циклофосфамід

Фіброз та аплазія жовчного міхура

                      

Досягнення імунології, молекулярної біології і генної інженерії дозволили синтезувати  препарати для  імунотерапії – цитокінові (антитіла до фактору некрозу пухлин, антагоністи рецепторів інтерлейкіну-1) і Т-клітинні.

 Глюкокортикостероїди застовують при неефективності препаратів перших двох груп у випадку дуже тяжкого перебігу запального процесу.

 

 

Як поліпшити переносимість нестероїдних препаратів?

Протизапальне й анальгетическое дію НПЗЗ зв'язують з гальмуванням синтезу простагландинов (за рахунок пригніченняпростагландинсинтетазы), що є одними з основних медіаторів болю і запалення. Однак простагландины виконують і багато інших важливих функцій в організмі, зокрема підвищують захисні властивості слизуватої оболонки шлунка,підсилюючи утворення слизу і бікарбонатів і знижуючи секрецію соляної кислоти. Таким чином, розвиток НПЗЗ-гастропатии варто вважати не місцевим, а системним побічним ефектом НПЗЗ. Цим порозумівається той факт, що застосування розчинних драже і капсул і пролекарственных форм препаратів (діючим початком останніх є метаболіт, щоутвориться після усмоктування лікарського засобу ) дозволяє лише частково вирішити проблему побічної дії НПЗЗ.

Існують ще принаймні два шляхи поліпшення переносимости НВПС:

одночасне застосування препаратів, що захищають слизову оболонку шлунково-кишкового тракту;

розробка препаратів, що мають більш специфічну дію на ферменти (чи рецептори), що беруть участь у синтезі медіаторів болю і запаленні (ерш за все простагландини і лейкотрієни).

Для профілактики виразки шлунка при лікуванні НПЗЗ (в основному в хворі групи ризику) намагалися застосовуватирізні противоязвенные препарати, зокрема блокаторы H2-гистаминовых рецепторів і омепразол, однак найбільш перспективними представляються синтетичні аналоги простагландинов, що у подібних випадках можна розглядати якзасобу замісної терапії. Одним з таких препаратів є мизопростол (сайтотек), що попереджав розвиток как виразки шлунка, так і дванадцятипалої кишки в хворих, що одержують НПЗЗ. В даний час створений комбінований препаратартротек, до складу якого входить диклофенак у дозі 50 мг і мизопростол у дозі 200 мкг. Проведено подвійне сліпе порівняльне дослідження артротека і диклофенака (50 мг) у хворих ревматоидным артритом. Ефективність двох препаратів виявилася порівнянної, однак при застосуванні артротека значительно рідше розвивалися виразки й ерозії шлунка. Застосування дихлофенака в сполученні з мизопростолом дозволило знизити ризик розвитку виразок і эрозийшлунково-кишкового тракту, однак супроводжувалося деяким збільшенням частоти побічних реакцій, що в основномуминулому чи  помірковано вираженими.

Не дуже давно було доведене існування принаймні двох изоферментов циклооксигеназы, на которую діютьнестероидные протизапальні засоби. Думають, что другий изофермент (СОХ2) є “запальним”, тобто контролює продукцію простагландинов при запальних станах, у те час как перший изофермент (СОХ1) впливає на цілісністьслизуватої оболонки, функцію тромбоцитів і нирковий кровоток. Можна припустити, что селективні інгібітори СОХ2 (одним з них, очевидно, є намубетон) будуть рідше викликати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, чимнеселективні препарати. У рандомизированном дослідженні переносимость намубетона була зіставлена з такийдиклофенака, ибупрофена, напроксена і пироксикама в хворих остеоартрозом і ревматоидным артритом. частота клінічних побічних ефектів (болю в животі, діарея, диспепсія) при лікуванні 5 препаратами відрізнялися не настільки разительно, хоча в хворих старше 65 лет намубетон перевершував по переносимости ибупрофен і диклофенак. На відміну від інших нестероидных препаратів у людей похилого віку була відсутня лінійна залежність частоти побічних ефектів від дози намубетона.

Великий інтерес залучають інші медіатори запалення крім простагландинов – лейкотриены і фактор активації тромбоцитів. В даний час при артриті і деяких інших захворюваннях проходять клінічні іспити інгібітори 5-липооксигеназы, що знижують утворення лейкотриенов і їхніх попередників. Перспективно також створення селективних антагоністів простагландиновых рецепторів; наприклад, існує принаймні три типи рецепторів простагландинов Е. Вираженими протизапальними й анальгезирующими властивостями (при відсутності впливу на шлунково-кишковий тракт) можуть володіти і препарати, що роблять слабку дію на метаболізм арахидоновой кислоти, наприклад нимезулид,ингибирующий продукцію кисневих радикалів активізованими нейтрофилами, вивільнення гистамина гладкими клітками і фактора активації тромбоцитів базофилами, а також блокує активність металлопротеиназ, що грають важливу роль упатогенезі остеоартрита. В основі дії нимезулида, возможно, лежить пригнічення фосфодиэстеразы IV типу.

Взаємодія нестероїдних протизапальних засобів з іншими ліками

Взаємодія НПЗЗ з іншими лікарськими засобами може бути фармакокінетичного і фармакодинамичного характеру.

Фармакокінетический тип взаємодії включає взаємодія в процесі усмоктування, розподілу, метаболізму і экскреции.Приведені фармакокінетичні параметри основних НПЗЗ, якими головним чином визначаються реакції их взаємодії зіншими лікарськими засобами.

Как показано нижче, усі НПЗЗ мають високий ступінь спорідненості до білків плазми крові, в основному до альбуміну.Будучи органічними кислотами, НПЗЗ здатні витісняти зі зв'язку з білком інші препарати (також є органічними кислотами) і займати їхнє місце. Витиснення лікарського засобу зі зв'язку з білками приводить до збільшення концентрації його фармакологічно активної вільної фракції. Однак, як правило, ця ситуація скороминуча, оскільки збільшення концентрації вільної форми препарату не тільки впливає на активні центри, але і змінює його розподіл у тканинах і елімінацію. В остаточному підсумку досягається нова рівновага, при якому концентрація вільної форми препарату і відповідний фармакологічний ефект досягають того ж рівня, что і до його витиснення. У таких випадках компенсаторної зміни дози призначуваних препаратів не потрібно.

У випадку, коли відбувається насичення місць розподілу і шляхів елімінації вільною формою препарату, відзначається тривале підвищення его концентрації в крові, что при недостатньо широкому терапевтичному індексі препарату може мати небажані клінічні наслідки. В даний час найбільш серйозні клінічні наслідки виникають при комбінованомузастосуванні НПЗЗ і метотрексата в хворого псоріазом.

Витіснення саліцилатами метотрексата зі зв'язку з альбумінами й одночасне пригнічення его секреції в проксимальному відділі ниркових канальцев приводять до критичного підвищення концентрації фармакологічно активної формиметотрексата в крові, что, з огляду на високий ступінь его токсичності, може викликати фатальні наслідки.

Велике клінічне значення має хорошо відоме клініцистам взаємодія НПЗЗ, зокрема саліцилатов, з антикоагулянтами приприйомі усередину (производными кумарину — варфарином, дикумаролом, аценокумаролом і ін., а також производными индандиона). Клінічні дані свідчать про те, що АСК (і всі інші саліцилаты) мають залежний від дози прямий чи непрямий вплив на ефекти оральных антикоагулянтів. Навіть одна таблетка, що містить 325 мг АСК, може вплинути на процес згортання крові.

Що стосується інших НПЗЗ, то, очевидно, жоден з них не можна вважати безпечним у випадку їхній комбінованого застосування з антикоагулянтами. Серед механізмів взаємодії НПЗЗ з антикоагулянтами, поряд з їхнім впливом на зниження активності протромбіну, пригнічення агрегації тромбоцитів, значна роль належить витисненню антикоагулянтів з їхнього зв'язку з білками, що приводять до критичного підвищення їхньої активної концентрації в крові. Наслідкомцього можуть бути шлунково-кишкові кровотечі.

Взаємодія НПЗЗ з іншими лікарськими засобами може здійснюватися також у процесі біотрансформації препаратів.

Ряд хімічних сполук, у тому числі і лікарських препаратах (індуктори ферментів), підсилює синтез ферментів, щоздійснюють окислювання лікарських препаратів у печінці, і прискорює швидкість катализируемых ними реакцій. Клінічним наслідком цього процесу є прискорення метаболізму лікарських препаратів, що часто супроводжується втратою їх терапевтичної активності. Описана послідовність подій досягає максимуму в організмі індуктора. Стільки жчасу потрібно на відновлення колишнього рівня активності препарату після припинення дії індуктора ферментів. Прикладом цього виду взаємодії, здатного привести до серйозних клінічних наслідків, є взаємодія одного з НПЗЗ —фенілбутазону (бутадиону) із серцевим гликозидом — дигитоксином. У результаті посилення метаболізму дигитоксина впечінці під впливом бутадиона знижується його концентрація в організмі. У сполученні з викликуваної бутадиономзатримкою води і натрію ця обставина може стать причиною збільшення наявної серцевої недостатності.

Метаболізм лікарських засобів може мінятися не тільки внаслідок підвищення активності окисних ферментів, але іингибирования з боку інших лікарських засобів. Как правило, ингибирование ферментів обумовлено конкуренцією за активні центри моноксигеназ. Інгібіторами печіночного метаболізму є багато хто із широко використовуваних лікарських препаратів (варфарин, сульфаніламіди, метронидазол, изониазид і ін.). Теоретично препарати — інгібіторимонооксигеназной активності — можуть впливати на метаболізм будь-якого іншого препарату, инактивируемого впечінці. Однак у дійсності це відбувається лише тоді, коли обидва препарати зв'язуються активним центром однієї і тієї жмонооксигеназы. Як приклад цього виду взаємодії становить інтерес взаємодія між бутадионом і варфарином. Протягом багатьох літ було відоме, что бутадион потенціює дії варфарина. Вважалося, що в основі цього впливу лежить здатністьбутадиона витісняти варфарин з його зв'язку з белками плазми (див. вище). Хоча ця обставина дійсна має місце, тем виявилося, что механізм взаємодії бутадиона і варфарина більш складний.

Варфарин являє собою суміш двох дзеркальних стереоізомерів: R (правоповертаючого) і L (лівоповертаючого).Бутадион селективно ингибирует печіночний метаболізм L-варфарина і слабо индуциреут метаболізм R-варфарина. Оскільки фармакологічна дія L-варфарину в 4 рази сильніше, ніж R-варфарина, результатом є значне потенцированиеефекту варфарина.

Варто підкреслити, что якщо прояв максимального ефекту взаємодії лікарських засобів, що виражається в індукції ферментів, відбувається не раніше чим через 2-3 тижні після надходження індуктора ферментів в організм, то ефектингибирования окисних ферментів печінки виявляється негайно.

Как представлено нижче, найбільше часто в цей вид взаємодії утягують бутадион і его похідне дериватсульфинпиразон. Вони здатні не тільки индуцировать, але і ингибировать метаболізм інших лікарських засобів у печінці. Цей удаваний парадокс порозумівається різною спрямованістю их впливів на різні метаболитичні шляху.

 Чи мають  інші НПЗЗ подібну дію не з'ясовано, тому що систематизована оцінка цього виду взаємодії НПЗЗ непроводилося. Правда, для багатьох нових препаратів доведена відсутність их впливу на метаболізм варфарина. На практике в даний час необхідно враховувати взаємодія в процесі метаболізму лише у відношенні фенилбутазона(бутадиона) і сульфинпиразона.

НВПС можуть впливати на елімінацію деяких лікарських засобів, зменшуючи их нирковий кліренс. Така взаємодія зНПЗЗ доведено у відношенні пеніциліну, фуросемида, гидрохлортиазида і метотрексата. Якщо при застосуванні пеніциліну цей ефект не має клінічного значення через широту его терапевтичного індексу, а при використанніфуросемида — унаслідок того, що він не впливає на кількість діуретика, що попадає в сечу і визначає відповідь, то сполучення НПЗЗ із метотрексатом може виявитися фатальним, оскільки концентрація метотрексата при цьомупідвищується до критичного рівня.

Маються повідомлення про серйозні клінічні ускладнення при комбінованому застосуванні индометацина ідигоксина, а також индометацина й аминогликозидов у терапевтичних дозах у недонесених дітей.

Известно ушкоджує дія индометацина на бруньки: зниження швидкості клубочковой фільтрації, швидкості утвореннясечі, кліренсу вільної води і экскреции електролітів.

Через те, що елімінація дигоксина й аминогликозидов здійснюється переважно через бруньки і залежить відшвидкості клубочковой фільтрації, одночасне призначення цих препаратів з индометацином створює небезпеку их нагромадження в організмі. Через низький терапевтичний індекс аминогликозидных антибіотиків унаслідок нагромадження их в організмі вони виявляють токсичні властивості. Для запобігання небажаних результатів взаємодіїзазначених препаратів рекомендується знизити дозу аминогликозидов чи дигоксина перед початком терапіїиндометацином. Подальше коректування дози аминогликозидов і дигоксина варто засновувати на ретельномумониторировании их концентрації в сироватці крові в сполученні з оцінкою змін функції бруньок під впливоминдометацина.

 

Як і у випадку взаємодії в процесі метаболізму, здатність різних НПЗЗ гнітити кліренс інших препаратів неоднакова.

Таким чином, найбільш важливими фармакокінетическими взаємодіями НПЗЗ з іншими лікарськими засобами є:минуще збільшення концентрації вільної форми препарату, викликуване витисненням его зі зв'язку з білком з боку НПЗЗ;ингибирование чи індукція фенилбутазоном і сульфинпиразоном метаболізму інших препаратів у печінці; ингибированиенестероидными протизапальними засобами ниркового кліренсу деяких препаратів.

Фармакодинамичні взаємодії. Уперше повідомлення про те, що НПЗЗ можуть взаємодіяти з діуретическимипрепаратами, було зроблено в 1962 р., коли було виявлено, що АСК є антагоністом спіронолактона. З тих пір опубліковане велике число даних, що свідчать про наявність антагонізму між НПЗЗ і сечогінними препаратами —петлевыми, тиазидными і калийсберегающими.

НПЗЗ і петльові діуретики. Первісне повідомлення про придушення натрийуретичного дії фуросемидаиндометацином — відомим інгібітором синтезу Pg — привело до припущення, що ендогенні Pg є медіаторами (чи, принаймні, модуляторами) ефектів петлевых діуретиков. Правильність цього припущення була підтверджена безліччюдосліджень, проведених із застосуванням усіляких методів.

У ряді експериментальних і клінічних досліджень з великою вірогідністю було показано, що при одночасномузастосуванні НПЗЗ і петлевых діуретиков не спостерігається збільшення ниркового кровотока, характерного дляфармакодинамичного дії останніх і зумовлюючого их натрийуретичні ефекти. Оскільки даний ефект викликаний судинорозширювальною дією ниркових Pg, концентрація яких у бруньках значно збільшується під впливом петлевыхдіуретиков, НПЗЗ, ингибируя синтез Pg у бруньках, перешкоджає прояву цього ефекту “петлевых” діуретиков.

НПЗЗ і калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, тріамтерен, амілорид). Хоча ингибирование АСКдіуретичного ефекту спіронолактона було першим з описані взаємодії НПЗЗ із діуретиками, механізм цієї взаємодії дотепер не з'ясований. В експериментальних роботах показано, что НПЗЗ діють як агонисты минералокортикоидныхрецепторів. Однак концентрації, при яких відзначався ефект, значно перевершують концентрації при введенні препаратів у терапевтичних дозах, тому малоймовірно, щоб цією властивістю визначався вплив НПЗЗ на канальцевую реабсорбциюнатрію. Швидше всего  взаємодія обумовлена зниженням экскреции натрію, викликуваної спіронолактоном удистальному відділі ниркових канальцев і збірних канальцах, за допомогою незалежного антинатрийуретичного ефектуНПЗЗ, що виявляється у висхідному коліні петлі Генле. Поряд з цим було виявлено, что АСК зменшує фракційнуэкскрецию із сечею канкренона — основного неконъюгированного метаболіту спіронолактона. Було висловлене припущення, что ця взаємодія швидше всего  порозумівається конкуренцією між АСК і канкреноном за активну секрецію в проксимальних відділах ниркових канальцев. Таким чином, возможно, что у взаємодії НПЗЗ із калийсберегающимидіуретиками беруть участь як фармакодинамичні, так і фармакокінетичні механізми. Основним клінічним проявом зниження натрийуретических ефектів діуретиков під впливом НПЗЗ є збільшення серцевої недостатності. Давно известно, что бутадион може служити причиною серцевої декомпенсації, тому наявність у хворого набряків і серцевоїнедостатності є протипоказанням до застосування бутадиона. Очевидно, і інші НПЗЗ, такі как ибупрофен і пироксикам, вступають у такого ж роду взаємодії.

У зв'язку з цим групи підвищеного ризику при одночасному застосуванні НПЗЗ і діуретиків складають люди похилого віку і хворі з нирковою недостатністю.

Результати дослідження проливають додаткове світло как на механізм, що лежить в основі цього виду взаємодії, так і на його клінічну значимість. У хворих з важкими уродженими пороками серця, особливо у випадках, щосупроводжуються гипонатриемий, підвищений рівень у сечі метаболітів Pg2, відбувається одночасне активування системи ренин-ангиотензин-альдостерон, що володіють переважно вазоконстрикторным властивістю, і системиниркових Pg, що є переважно вазодилататором. Активація зазначених систем забезпечує підтримку циркуляторного іниркового гомеостазу. Порушення цього гомеостатичного механізму в результаті ингибирования синтезу Pg приводить до гемодинамическим порушень. При прийомі индометацина (внутрь однократно 75 мг чи 4 дози по 50 мг через 6 ч) хворими із серцевою недостатністю і концентрацією натрію в крові нижче 135 ммоль/л відзначалося значне зниження серцевого індексу, підвищення капілярне АТ, а також системного судинного опору.

Таким чином, що ушкоджує дія НПЗЗ при наявності серцевої недостатності обумовлено дією різних механізмів, таких, як ингибированиее синтезу вазодилатирующих Pg, вплив на натрийуретический механізм мозкового шару бруньокі зниження натрийуретичного дії діуретиков. Возможно, что деякі НПЗЗ порушують і коронарний кровоток. При серцевій недостатності, викликаної ИБС, НПЗЗ можуть робити небажаної дія на функцію желудочков, а також непрямий вплив на серцево-судинні ефекти препаратів, використовуваних для лікування серцевої недостатності.

Индометацин і некторые інші НПЗЗ частково протидіють антигипертензивным ефектам препаратів, використовуваних при лікуванні гіпертонічної хвороби (ГБ). Индометацин послабляє гіпотензивний ефект не тількитиазидных діуретиков (див. вище), але b-адреноблокаторов, гидралазина, каптоприла і празозина. Маються дані про зменшення гіпотензивного ефекту b-адреноблокаторов флурбипрофеном. Велике рандомизированное многоцентровоедослідження з плацебо-контролем виявило, что пироксикам значно підвищує АТ в хворих ГБ, що одержуютьпропранолол. При обстеженні хворих ГБ відзначено, что диклофенак знижує гострий гіпотензивний ефект, що виникає при внутрішньовенному введенні гидралазина.

Взаємодія НПЗЗ з антикоагулянтами кумаринового ряду відноситься до розряду найважливіших, оскільки при посиленні антикоагулянтного дії виникають небезпечні кровотечі, а при його ослабленні можливі тромботичніускладнення

Дані клінічних досліджень показують, что АСК і інші саліцилаты роблять пряме чи непряме дозозависимое дію на ефекти антикоагулянтів. АСК у малих дозах (3 м і менш у добу) не підвищує гипопротромбинемическое дія оральныхантикоагулянтів. Однак завдяки своїй здатності впливати на агрегацію тромбоцитів вона не зменшує втрату крові в шлунково-кишковому тракті. У більш високих дозах (3-4 г/сут) АСК поряд з іншими ефектами викликаєгипопротромбинемию, что може стать причиною кровотечі. Основним механізмом взаємодії саліцилатов і інших НПЗЗ ізкумариновыми антикоагулянтами, що приводить до потенцированию їхньої дії, є витиснення останніх зі зв'язку збелками. Однак при взаємодії фенилбутазона і варфарина більш важливе значення мають, очевидно,стереоспецифическое ингибирование метаболізму більш сильного L-ізомеру варфарина і прискорення метаболізму R-ізомеру, що володіє менш вираженим антикоагулянтным властивістю. У зв'язку з тим, що фенилбутазон зменшує також агрегацію тромбоцитів і робить ульцерогенное дія на верхні відділи шлунково-кишкового тракту, ризик виникнення кровотеч при його комбінованому застосуванні з варфарином досить високий.

Напроксен і толметин у порівнянні з АСК менше діють на функції тромбоцитів і крововтрату в шлунково-кишковому тракті. Незважаючи на це, жодне зі згаданих НПЗЗ не може бути рекомендоване як цілком безпечний альтернативнийзасіб у випадку комбінованого застосування з оральными антикоагулянтами. Їхнє використання при лікуванні хворих, щоодержують одночасно антикоагулянтную терапію, вимагає ретельного лікарського контролю.

У клінічній практиці з метою посилення протизапального й анальгезирующего дії НПЗЗ іноді прибігають до комбінованого застосування цих засобів. Найчастіше використовують комбінації саліцилатов з іншими НПЗЗ. Науково обґрунтований вибір сполучень комбінованих засобів, правильне сполучення доз окремих препаратів можуть не тільки збільшити терапевтичну ефективність, але і забезпечити безпека фармакотерапії в результаті чи зняття зменшення побічної дії окремих препаратів.

Одночасне застосування АСК і индометацина в хворих ревматоидным артритом (РА) супроводжувалося зниженням концентрації индометацина в сироватці крові. Зниження концентрації индометацина при його комбінованомузастосуванні з АСК обумовлено зміною его усмоктування в шлунково-кишковому тракті, а також підвищеної билиарнойэкскрецией.

При вивченні взаємодії АСК із кетопрофеном виявлено, что кетопрофен не впливав на абсорбцію і розподілсаліцилата, а АСК зменшувала зв'язування кетопрофена з белками плазми крові і підвищувала его плазменный кліренс.Саліцилат зменшував метаболическое перетворення кетопрофена в конъюгированные форми і их ниркову елімінацію. Було виявлено також підвищення під впливом АСК утворення неконъюгированных метаболітів кетопрофена. АСКзменшує площа під кривою концентрація-час толметина в плазмі крові і витісняє його зі зв'язку з білком. Знижує концентрацію фенопрофена в плазмі, а також збільшує ниркову алиминацию неконъюгированного метаболітуфенопрофена. Ці дані погодяться з аналогічними результатами, отриманими у відношенні кетопрофена.

ПОВІЛЬНОДІЮЧІ ЗАСОБИ (ПРЕПАРАТИ БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ)

До цих засобів можна умовно віднести препарати різних груп з різним механізмом дії. З відомою часткоюобережності можна говорити про те, що в усіх у них (у деяких більше в експерименті, чим у клінічній практиці) можна знайти вплив на иммунопатологичні процеси. Відрізняючи друг від друга хімічною будівлею, вони володіють істотнимизагальними особливостями терапевтичного ефекту. До таких особливостей відносяться дуже повільний розвиток лікувальної дії, більш глибоке придушення проявів хвороби, збереження ознак поліпшення і навіть ремісії протягомдекількох місяців після скасування препарату.

До розглянутої групи належать:

 

препарати 4-амінохінолинового ряду чи похідні хіноліну: хлорохін (делагил, резохін, хінгамін) і гидроксихлорохін (плаквенін);

 

Імунодепрессанти-цитостатики: алкілюючі речовини — хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), циклофосфамід(циклофосфан, ендоксан); антиметаболіти — азатиіоприн (імуран), метотрексат, 6-меркаптопурин; антилімфоцитарна сироватка й антилімфоцитарний глобулін;

 

імуностимулятори: левамізол (декарис), Т-активін;

 

препарати золота: кризанол, міокризин;

 

пеніциламін (купренил, троловол, дистамин і т.д.).

Одні з цих препаратів безпосередньо й ефективно впливають на імунну систему, відносно швидко пригнічуючи чи підсилюючи функціонування її окремих клітинних утворень (імуносупресори й імуноститмулятори); інші впливають на лімфоїдну тканину більш м'яко, при цьому мають значення й інші механізми придушення запального процесу (хіноліновіпохідні, препарати золота); треті побічно впливають на імунні порушення, руйнуючи імунні комплекси. Терапевтичний ефект цих препаратів розвивається лише через декілька тижнів і місяців прийому їх хворими.