Тема: КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ В РЕВМАТОЛОГІЇ 2

Протизапальні засоби

Протизапальні агенти поділяються на дві основні групи: нестероїдні протизапальні засоби і глюкокортикостероїди (ГКС). Протизапальна дія глюкокортикостероїдів у значній мірі зв’язана з їх здатністю пригнічувати утворення арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідв за рахунок гальмівного впливу на фосфоліпазу А₂. Це призводить до зменшення утворення таких агентів з протизапальною активнстю, як простагландини та лейкотрієни. ГКС також пригнічують утворення цитокінів прозапальної дії: інтерлейкінів-1,-2,-6, -8, фактору некрозу пухлин. Проявляючи універсальну мембраностабілізуючу дію, ГКС зменшують пошкодження тканин гідролітичними ферментами лізосом, сприяють зниженню проникності судинної стінки. Крім того, вони гальмують систему комплементу, фагоцитарну активність нейрофілів та їх міграцію у вогнище запалення, пригнічують активність фібробластів і розвиток сполучної тканини. Як підкреслювалось вище, не дивлячись на інтенсивну протизапальну дію, що супроводжується імунодепресантною та протиалергічною активністю, глюкокортикостероїди призначають лише при тяжкому перебігу неспецифічних запальних процесів, особливо у випадку наявності алергічного та автоімунного компонентів, за умови, що всі інші можливості терапії вичерпані. Це пов’язано насамперед з великою кількістю побічних ефектів, які викликають глюкокортикостероїди, а також з тим, що після гормонотерапії інші засоби стають неефективними. Виникають, так звані, гормонально залежні форми захворювання.

Частіше при запальних процесах з боку м’язів, суглобів, кісткової тканини, або ревматоїдних захворюваннях, використовують нестероїдні протизапальні засоби – НПЗ.

У механізмі їх протизапальної дії головну роль відіграє здатність інгібувати активність циклооксигенази (ЦОГ) – ферменту, що бере участь у перетворенні арахідонової кислоти на ендопероксиди, з яких синтезуються простаноїди (простагландини та тромбоксан). Доведено існування двох ізоформ ЦОГ: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Перша бере участь у важливих фізіологічних процесах, зокрема у синтезі простацикліну й інших простагландинів, які мають захисний вплив на слизову оболонку шлунка. Рівень ЦОГ-2 в нормі в організмі низький і зростає під впливом цитокінів та інших прозапальних агентів. ЦОГ-2 стимулює синтез простаноїдів, необхідних для підтримання і розвитку процесу запалення. Крім гальмівного впливу на ЦОГ, НПЗ знижують активність вільнорадикальних процесів у вогнищі запалення , пригнічують гіалуронідазу, що веде до зменшення проникності судинної стінки, стабілізації клітинних та субклітинних мембран. Деякі НПЗ пригнічують функцію Т-лімфоцитів і вивільнення лімфокінів. Гальмування синтезу АТФ супроводжується зменшенням енергозабезпечення запальної реакції. Таким чином, активна протизапальна дія НПЗ, як зазначено, завдячує гальмуванню активності ЦОГ-2, одночасне ж пригнічення функції ЦОГ-1 призводить до розвитку негативної побічної дії цих препаратів.

Першим засобом цієї групи, впровадженим у клініку, був синтезований у 1899 р. аспірин. Після виділення у 90-х роках 20 століття двох ізоформ ЦОГ проводиться синтез НПЗ селективної дії, які вибірково пригнічують активність ЦОГ-2 і практично не діють на ЦОГ-1. Істотною перевагою цих засобів є менша кількість побічних ефектів. На сьогоднішній день нестероїдні протизапальні засоби за механізмом дії поділяють на такі групи:

І. Селективні інгібітори ЦОГ-1 (кислота ацетилсаліцилова у малих дозах).

ІІ. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 І ЦОГ-2 (більшість НПЗ).

ІІІ. Препарати з переважаючим впливом на ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід).

ІУ. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).

За хімічною будовою НПЗ поділяють на такі групи:

1. Похідні саліцилової кислоти (кислота ацетилсаліцилова).

2. Похідні фенамової кислоти – фенамати (флуфенамова та мефенамова кислоти).

3. Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам).

4. Похідні піразолону (бутадіон).

5. Похідні оцтової кислоти (диклофенак, індометацин, суліндак, набуметон).

6. Похідні оксикаму (піроксикам).

За вираженістю протизапального ефекту в середніх дозах найуживаніші нестероїдні протизапальні засоби можна розмістити у такій послідовності: індометацин > флурбіпрофен > диклофенак > мелоксикам > німесулід > піроксикам > кетопрофен > напроксен > бутадіон > ібупрофен > кислота ацетилсаліцилова.

Крім протизапальної дії, всі НПЗ мають анальгезуючу та жарознижувальну активність, яка залежить від ступеню інгібування ЦОГ на периферії та у різних структурах центральної нервової системи. Висловлюється точка зору, що ненаркотичний анальгетик парацетамол, у якого висока анальгезивна та антипіретична активнсть, але відсутній протизапальний ефект, вже у невеликих дозах гальмує ізоформу ЦОГ-3 у структурах центральної нервової системи і не вплтває на цей фермент у периферичних тканинах.

Середні добові дози найуживаніших НПЗ у разі їх застосування в якості протизапальних агентів представлено у табл. ….

Дози, в яких НПЗ використовують як протизапальні агенти

Препарат	Добова доза (г)	Кількість прийомів на добу
Кислота ацетилсаліцилова	3,0-5,0	3-4
Ібупрофен	1,2-3,2	3-4
Індометацин	0,075-0,15	3-4
Диклофенак	0,075-0,15	2-3
Напроксен	0,5-1,0	2
Піроксикам	0,02	1

У наш час нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі інгібітори ЦОГ неселективної дії, є одним з найчастіше застосовуваних у світі класів медикаментів. Щорічний продаж цих препаратів, як за ренцептами лікарів, так і (у декілька разів більше) з метою прийому для самолікування, перевищує суму 6 млрд. доларів.

Не втратили свого значення найстаріші з цих препаратів, зокрема кислота ацетилсаліцилова.

Кислота ацетилсаліцилова, або аспірин, – нестероїдний протизапальний засіб, який використовується в клініці більше 100 років. В наш час у всьому світі щорічно виробляється близько 50 тисяч тонн аспірину. Кислота ацетилсаліцилова (АСК) всмоктується в шлунку і верхніх відділах тонкого кишечника. Латентний період становить 30 хв. максимальний вміст у плазмі крові спостерігається через 2 год., тривалість дії – 4-6 год. Як протизапальний агент кислота ацетилсаліцилова призначається у добовій дозі 3-4 г (до 6 г). Кінетика АСК залежить від дози. При застосуванні у низькій дозі (300-600 мг) її рівень у плазмі підвищується пропорційно. При збільшенні разової дози препарату до 1-2 г його концентрація у плазмі крові наростає непропорційно швидко, що може призвести до розвитку інтоксикації. Тому разова доза препарату не повинна перевищувати 1 г. Застосовується при ревматизмі, інфекційно-алергічному міокардиті, ревматоїдному поліартриті, системному червоному вовчаку тощо.

При ревматизмі АСК вже протягом 24-48 год зменшує ознаки запалення: біль, почервоніння, набряк, обмеження рухів, локальне підвищення температури в ділянці уражених суглобів. Але АСК не попереджує формування вад серця, не скорочує тривалість захворювання. При системному червоному вовчаку АСК може усунути прояви артриту та серозиту, але практично не впливає на васкуліт, який викликається відкладанням імунних комплексів.

Після зникнення симптомів запалення препарат продовжують використовувати щонайменше протягом 2 тижнів, а потім поступово, протягом 7-10 днів, відміняють. Раптова відміна АСК може призвести до загострення захворювання. Як антиагрегант АСК достатньо використовувати у добовій дозі 80-100 мг. У добовій дозі більше 5 г АСК загальмовує синтез протромбіну в печінці, проявляючи антагонізм відносно вітаміну К.

АСК та інші НПЗ, при призначенні в кінці вагітності можуть сприяти передчасному зарощенню Боталової протоки, що призведе до народження дитини із відповідною серцевою патологією. Тому в кінці вагітності НПЗ краще не призначати. З іншого боку, якщо в новонародженого встановлено діагноз незарощення цієї протоки, то вчасне призначення АСК може сприяти ліквідуванню даної серцевої вади.

Необхідно також зазначити, що тривале використання аспірину у великих дозах може призвести до розвитку хронічної інтоксикації – саліцилізму. Вона проявляється головним болем, запамороченням, порушенням рівноваги, зниженням гостроти слуху, загальмованістю, сонливістю, сплутаністю свідомості, нудотою, блюванням, діареєю, задишкою, респіраторним алкалозом. Ці негативні прояви зникають після відміни АСК.

Гостре отруєння аспірином може розвиватися, якщо разова доза перевищує 2 г (у дітей – 1 г). До симптоматики, що описана вище, приєднуються підвищення температури тіла, тривога, галюцинації, маніакальний стан, судоми, кома. Спостерігаються значна дегідратація і кетоз, метаболічний ацидоз, розвиваються геморагії. Таких хворих необхідно терміново госпіталізувати. У стаціонарі проводиться ліквідація дегідратації, порушень кислотно-лужної рівноваги. Здійснюються заходи щодо виведення АСК із шлунково-кишкового тракту, з організму. Для цього промивають шлунок розчином натрію гідрокарбонату, призначають адсорбенти. Здійснюють форсований діурез, перитонеальний або гемодіаліз. Внутрішньовенно вводять вікасол, розчин натрію гідрокарбонату, глюкози, калію хлориду. Переливають кров, обкладають хворого компресами з льодом.

Бутадіон тепер як протизапальний агент при анкілозуючому спондиліті, ревматоїдному артриті, подагрі використовується рідко внаслідок наявності в нього великої кількості небезпечних побічних ефектів.

Індометацин, або метиндол, – нестероїдний протизапальний засіб, який є похідним індолоцтової кислоти.

Препарат застосовують всередину по 25-50 мг 2-3 рази на день. Швидко і майже повністю абсорбується з кишечника. Максимальна дія розвивається через 2 год. Період напіввиведення становить 7 год. Індометацин є одним із найсильніших протизапальних засобів. Ефективний при ревматоїдному артриті, периартритах, анкілозуючому спондиліті (хворобі Бехтерева), остеоартрозах, подагрі, запальних захворюваннях сполучної тканини, кістково-м’язової системи, тромбофлебіті. Призначають звичайно довго. При раптовій відміні препарату патологічний процес може знову загостритися. Індометацин проявляє також значну анальгезуючу та інтепіретичну дію.

Побічна дія спостерігається у 25-50 % хворих, яким призначають препарат. Характерні диспепсичні розлади. Проявляє ульцерогенну дію, що може закінчитися кровотечами, перфорацією. Для профілактики негативного впливу на шлунково-кишковий тракт препарат необхідно приймати після їди, запивати молоком, розчином натрію гідрокарбонату, застосовувати антацидні засоби.

Індометацин може викликати мігренеподібний головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, розпливчастість зорового сприйняття, депресію. Ці явища можуть бути небезпечними в осіб, професія яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції. Іноді препарат викликає алергічні реакції, гранулоцитопенію, ураження печінки та нирок. Може маскувати симптоми й ознаки інфекції.

Індометацин протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при бронхіальній астмі. Його не слід призначати вагітним жінкам і в період лактації.

Ібупрофен, або бруфен, – похідне пропіонової кислоти. За силою протизапальної дії він поступається перед індометацином. Проявляє анальгезуючу та жарознижувальну дію Як протизапальний агент застосовують у добовій дозі 0,6-1,2 г. Призначають усередину 3-4 рази на добу при ревматоїдному артриті, деформуючому остеоартрозі, анкілозуючому спондиліті, особливо в тих випадках, коли хворі не переносять аспірин. В ібупрофену невелика побічна дія. Іноді викликає диспепсичні розлади, алергічні реакції. Можлива перехресна алергія з пеніциліном. Описані випадки гранулоцитопенії.

Ібупрофен протипоказаний при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, при захворюваннях зорового нерва.

Диклофенак-натрій, або вольтарен, або ортофен, – похідне фенілоцтової кислоти. Середня добова доза вольтарену як протизапального агенту становить 150 мг. При застосуванні всередину максимальний ефект розвивається через 2 год, продовжується 6-7 год. Має значну анальгезуючу і жарознижувальну активність. За силою протизапальної і анальгезуючої дії переважає ацетилсаліцилову кислоту, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі і хворобі Бехтерева не поступається перед індометацином і преднізолоном. Застосовують препарат при ревматизмі, анкілозуючому спондилоартриті, артрозах, спондилоартрозах. Препарат добре переноситься. Іноді спостерігаються диспепсичні розлади, алергічні реакції. При тривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія. Вольтарен не можна призначати при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, у першому триместрі вагітності. При тривалому застосуванні необхідно контролювати картину крові.

Амізон – препарат, синтезований науковцями України, проявляє анальгезуючу, жарознижувальну і протизапальну активність. Індукує синтез ендогенного інтерферону. Антипіретична та протизапальна дія препарату перевищує активність саліцилатів, бутадіону та ібупрофену. Використовується всередину при больових синдромах при остеохондрозі, артритах, невралгіях, менінгоенцефаліті, при хронічному бронхіті, при вірусному гепатиті. Засіб малотоксичний, добре переноситься хворими.

Піроксикам – похідне оксикаму. Проявляє високу протизапальну активність. Добре всмоктується при призначенні всередину. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 3-5 год, період напіввиведення – 48-50 год. Добова доза – 20-40 мг (при збільшенні її до 60 мг дія зростає, але збільшується кількість побічних ефектів). Препарат призначають 1-2 рази на добу. Недоліком засобу є досить високий ризик шлунково-кишкових кровотеч, що зв’язують з його великим периодом напіввиведення. Відповідно, тривала затримка піроксикаму в організмі істотно збільшує його гальмівний вплив на агрегацію тромбоцитів.

Набуметон (релафен) – похідне нафтилоцтової кислоти. Має високу протизапальну активність при порівняно незначній побічній дії. Цей препарат є попередником активного метаболіту 6-метокси-2-нафтилоцтової кислоти. Донедавна вважалося, що набуметон є селективним інгібітором ЦОГ-2. Останні дослідження свідчать, що його безпечність зумовлена іншими факторами. Препарат не має прямого пошкоджуючого впливу на слизову шлунково-кишкового каналу. У кислому середовищі шлунка він залишається в іонізованій формі, що попереджує його дифузію і накопичення в епітеліальних клітинах слизової оболонки та їх пошкодження.

Основні побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні НПЗ-неселективних інгібіторів ЦОГ представлено у табл. …

Таблиця. Побічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

Шлунково-кишковий тракт	Пептичні виразки і множинні мікроерозії Езофагіт і стриктури Ерозивні ураження тонкої і товстої кишки
Нирки	Зворотна гостра ниркова недосттаність Водно-електролітні розлади Хронічна ниркова недостатність і інтерстициальний фіброз Інтерстеціальний нефрит Нефротичний синдром
Серцево-судинна система	Посилення артеріальної гіпертензії Посилення застійної серцевої недостатносі Посилення стенокардії
Печінка	Підвищення рівня трансаміназ Фульмінантна печінкова недостатність (рідко)
Центральна нервова система	Головний біль Сонливість Сплутаність свідомості і порушення поведінки Асептичний менінгіт
Система крові	Тромбоцитопенія Гемолітична анемія Агранулоцитоз і апластична анемія
Інші ефекти	Посилення астми і поліпозу носа Висипка на шкірі

Найсуттєвіші і найчастіші ускладнення при застосуванні НПЗ неселективної дії пов’язані з органами травлення. Зокрема, ризик пептичних виразок серед осіб похилого і старечого віку, які є основними споживачами цих препаратів, зростає у чотири рази. Прояви токсичної дії НПЗ на шлунково-кишковий тракт коливаються від печії і диспепсії, які зменшуються через 3-4 тижні лікування, до тяжких кровотеч і перфорації, які іноді закінчуються смертю хворих. Ускладнення з боку верхніх відділів травного тракту зв’язані з негативним впливом на слизову оболонку, що може призвести до виразкування, і з гальмуванням агрегації тромбоцитів, що сприяє кровотечам. Причому, аспірин впливає насамперед на зсідання крові, інші НПЗ частіше провокують виразкування. Це пояснюється тим, що кислота ацетилсаліцилова необоротно ацетилює ЦОГ тромбоцитів і порушує продукцію тромбоксану до кінця періоду їх існування. Інші НПЗ зв’язують ЦОГ оборотно, а пригнічення ними продукції тромбоксану та інші побічні ефекти залежать від концентрації препарату в плазмі і від його періоду напіввиведення. Саме тому в піроксикаму (період напіввиведення тривалий) ризик шлунково-кишкових кровотеч у 18 разів вищий, ніж при вживанні ібупрофену.

Механізм виразкування слизової оболонки шлунка або, рідше, інших відділів травного каналу складається з декількох моментів. З одного боку, засоби, які є кислотами (аспірин), у сильнокислому середовищі шлунка залишаються неінізованими і вільно проходять всередину клітин слизової оболонки, де вони іонізуються і Н⁺-іони, що вивільняються, пошкоджують клітини. Суттєву роль відіграє інгібування синтезу простагландинів у клітинах слизової оболонки, що призводить до порушення її кровопостачання та гальмування секреції слизу. Крім того, НПЗ порушують розмноження клітин, що сповільнює репаративні процеси і сприяє формуванню персистуючих виразок.

Низький ризик серйозних шлунково-кишкових ускладнень – в ібупрофену, набуметону, диклофенаку, середній ризик – в аспірину, суліндаку, індометацину, напроксену, високий – у кетопрофену і піроксикаму.

Запобігти розвитку шлункових ускладнень при лікуванні НПЗ можна двома шляхами: 1. Призначати одночасно з НПЗ гастропротектори: 2. Створювати і впроваджувати НПЗ, які б селективно гальмували ЦОГ-2. До першої групи заходів належить призначення сукральфату (стимулює синтез простагландинів і створює захисний бар’єр), мізопростолу (синтетичний аналог простагландину Е₁, який посилює фактори захисту слизової і зменшує секрецію НСІ), антагоністів Н₂-рецепторів (ранітидину, фамотидину), інгібіторів Н⁺, К⁺-АТФ-ази (омепразолу). Останній має здатність прискорювати епітелізацію, ангіогенез і рубцювання навіть на фоні продовження прийому НПЗ.

Інший шлях – застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2. Одним з таких препаратів є мелоксикам (моваліс). Активність препарату проти ЦОГ-1 нижча, ніж в індометацину, у 18 разів, у диклофенаку – в 29 разів. З усіх відомих НПЗ лише мелоксикам здатний селективно інгібувати ЦОГ у стимульованих клітинах у вогнищі запалення. За здатністю гальмувати утворення простагландину Е₂ він переважає диклофенак у 8 разів. Застосовується у добовій дозі 7,5-15 мг. У дозах до 2 г/добу він є одним з найбезпечніших НПЗ. Частота шлунково-кишкових ускладнень при його застосуванні не відрізняється від плацебо.

Медикаментозне лікування ревматоїдних захворювань проводиться за такими напрямками. На початку захворювання використовують нестероїдні протизапальні засоби. Основна мета їх застосування – пригнічення запального процесу, зменшення болю, ригідності м’язів та суглобів. Разом з тим, вони не змінюють перебіг захворювання. Такі властивості проявляють інші препарати - базисні засоби, що модифікують перебіг хвороби. До них належать метотрексат, гідроксихлорохін, сульфасалазин, препарати золота, пеніциламін, похідні пурину (азатіоприн і меркаптопурин), алкілюючі засоби (хлорамбуцил і циклофосфамід), циклоспорин. Вибір конкретного засобу залежить від активності процесу, віку і статі хворого, супутньої патології і здійснюється, як правило, шляхом підбирання препарату, який найістотніше впливає на перебіг ревматоїдного захворювання при найменшій кількості суттєвих ефектів.

Особливістю терапевтичної дії базисних препаратів є повільний розвиток ефекту (через декілька місяців від початку лікування). При їх застосуванні спостерігаєтьс пригнічення клінічних, лабораторних та імунних проявів захворювання, сповільнюються темпи ураження суглобів. Всі базисні препарати мають багато побічних ефектів (табл. …), які змушують припинити лікування одним препаратом і призначити інший.

Табл. Найчастіші побічні ефекти базисних протиревматичних засобів

Препарат	Побічна дія
Гідоксихлорохін	Ретинопатія
Препарати золота	Нефрит, апластична анемія
Метотрексат	Ураження печінки і легень
Сульфасалазин	Анемія, алергічні реакції
Пеніциламін	Нейроімунологічні розлади
Азатіоприн	Ураження печінки і крові
Циклоспорин	Нефротоксичність
Циклофосфамід	Фіброз та аплазія жовчного міхура

Досягнення імунології, молекулярної біології і генної інженерії дозволили синтезувати препарати для імунотерапії – цитокінові (антитіла до фактору некрозу пухлин, антагоністи рецепторів інтерлейкіну-1) і Т-клітинні.

Глюкокортикостероїди застовують при неефективності препаратів перших двох груп у випадку дуже тяжкого перебігу запального процесу.

Як поліпшити переносимість нестероїдних препаратів?

Протизапальне й анальгетическое дію НПЗЗ зв'язують з гальмуванням синтезу простагландинов (за рахунок пригнічення простагландинсинтетазы), що є одними з основних медіаторів болю і запалення. Однак простагландины виконують і багато інших важливих функцій в організмі, зокрема підвищують захисні властивості слизуватої оболонки шлунка, підсилюючи утворення слизу і бікарбонатів і знижуючи секрецію соляної кислоти. Таким чином, розвиток НПЗЗ-гастропатии варто вважати не місцевим, а системним побічним ефектом НПЗЗ. Цим порозумівається той факт, що застосування розчинних драже і капсул і пролекарственных форм препаратів (діючим початком останніх є метаболіт, що утвориться після усмоктування лікарського засобу ) дозволяє лише частково вирішити проблему побічної дії НПЗЗ.

Існують ще принаймні два шляхи поліпшення переносимости НВПС:

одночасне застосування препаратів, що захищають слизову оболонку шлунково-кишкового тракту;

розробка препаратів, що мають більш специфічну дію на ферменти (чи рецептори), що беруть участь у синтезі медіаторів болю і запаленні (ерш за все простагландини і лейкотрієни).

Для профілактики виразки шлунка при лікуванні НПЗЗ (в основному в хворі групи ризику) намагалися застосовувати різні противоязвенные препарати, зокрема блокаторы H2-гистаминовых рецепторів і омепразол, однак найбільш перспективними представляються синтетичні аналоги простагландинов, що у подібних випадках можна розглядати як засобу замісної терапії. Одним з таких препаратів є мизопростол (сайтотек), що попереджав розвиток как виразки шлунка, так і дванадцятипалої кишки в хворих, що одержують НПЗЗ. В даний час створений комбінований препарат артротек, до складу якого входить диклофенак у дозі 50 мг і мизопростол у дозі 200 мкг. Проведено подвійне сліпе порівняльне дослідження артротека і диклофенака (50 мг) у хворих ревматоидным артритом. Ефективність двох препаратів виявилася порівнянної, однак при застосуванні артротека значительно рідше розвивалися виразки й ерозії шлунка. Застосування дихлофенака в сполученні з мизопростолом дозволило знизити ризик розвитку виразок і эрозий шлунково-кишкового тракту, однак супроводжувалося деяким збільшенням частоти побічних реакцій, що в основному минулому чи помірковано вираженими.

Не дуже давно було доведене існування принаймні двох изоферментов циклооксигеназы, на которую діють нестероидные протизапальні засоби. Думають, что другий изофермент (СОХ2) є “запальним”, тобто контролює продукцію простагландинов при запальних станах, у те час как перший изофермент (СОХ1) впливає на цілісність слизуватої оболонки, функцію тромбоцитів і нирковий кровоток. Можна припустити, что селективні інгібітори СОХ2 (одним з них, очевидно, є намубетон) будуть рідше викликати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, чим неселективні препарати. У рандомизированном дослідженні переносимость намубетона була зіставлена з такий диклофенака, ибупрофена, напроксена і пироксикама в хворих остеоартрозом і ревматоидным артритом. частота клінічних побічних ефектів (болю в животі, діарея, диспепсія) при лікуванні 5 препаратами відрізнялися не настільки разительно, хоча в хворих старше 65 лет намубетон перевершував по переносимости ибупрофен і диклофенак. На відміну від інших нестероидных препаратів у людей похилого віку була відсутня лінійна залежність частоти побічних ефектів від дози намубетона.

Великий інтерес залучають інші медіатори запалення крім простагландинов – лейкотриены і фактор активації тромбоцитів. В даний час при артриті і деяких інших захворюваннях проходять клінічні іспити інгібітори 5-липооксигеназы, що знижують утворення лейкотриенов і їхніх попередників. Перспективно також створення селективних антагоністів простагландиновых рецепторів; наприклад, існує принаймні три типи рецепторів простагландинов Е. Вираженими протизапальними й анальгезирующими властивостями (при відсутності впливу на шлунково-кишковий тракт) можуть володіти і препарати, що роблять слабку дію на метаболізм арахидоновой кислоти, наприклад нимезулид, ингибирующий продукцію кисневих радикалів активізованими нейтрофилами, вивільнення гистамина гладкими клітками і фактора активації тромбоцитів базофилами, а також блокує активність металлопротеиназ, що грають важливу роль у патогенезі остеоартрита. В основі дії нимезулида, возможно, лежить пригнічення фосфодиэстеразы IV типу.

Взаємодія нестероїдних протизапальних засобів з іншими ліками

Взаємодія НПЗЗ з іншими лікарськими засобами може бути фармакокінетичного і фармакодинамичного характеру.

Фармакокінетический тип взаємодії включає взаємодія в процесі усмоктування, розподілу, метаболізму і экскреции. Приведені фармакокінетичні параметри основних НПЗЗ, якими головним чином визначаються реакції их взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Как показано нижче, усі НПЗЗ мають високий ступінь спорідненості до білків плазми крові, в основному до альбуміну. Будучи органічними кислотами, НПЗЗ здатні витісняти зі зв'язку з білком інші препарати (також є органічними кислотами) і займати їхнє місце. Витиснення лікарського засобу зі зв'язку з білками приводить до збільшення концентрації його фармакологічно активної вільної фракції. Однак, як правило, ця ситуація скороминуча, оскільки збільшення концентрації вільної форми препарату не тільки впливає на активні центри, але і змінює його розподіл у тканинах і елімінацію. В остаточному підсумку досягається нова рівновага, при якому концентрація вільної форми препарату і відповідний фармакологічний ефект досягають того ж рівня, что і до його витиснення. У таких випадках компенсаторної зміни дози призначуваних препаратів не потрібно.

У випадку, коли відбувається насичення місць розподілу і шляхів елімінації вільною формою препарату, відзначається тривале підвищення его концентрації в крові, что при недостатньо широкому терапевтичному індексі препарату може мати небажані клінічні наслідки. В даний час найбільш серйозні клінічні наслідки виникають при комбінованому застосуванні НПЗЗ і метотрексата в хворого псоріазом.

Витіснення саліцилатами метотрексата зі зв'язку з альбумінами й одночасне пригнічення его секреції в проксимальному відділі ниркових канальцев приводять до критичного підвищення концентрації фармакологічно активної форми метотрексата в крові, что, з огляду на високий ступінь его токсичності, може викликати фатальні наслідки.

Велике клінічне значення має хорошо відоме клініцистам взаємодія НПЗЗ, зокрема саліцилатов, з антикоагулянтами при прийомі усередину (производными кумарину — варфарином, дикумаролом, аценокумаролом і ін., а також производными индандиона). Клінічні дані свідчать про те, що АСК (і всі інші саліцилаты) мають залежний від дози прямий чи непрямий вплив на ефекти оральных антикоагулянтів. Навіть одна таблетка, що містить 325 мг АСК, може вплинути на процес згортання крові.

Що стосується інших НПЗЗ, то, очевидно, жоден з них не можна вважати безпечним у випадку їхній комбінованого застосування з антикоагулянтами. Серед механізмів взаємодії НПЗЗ з антикоагулянтами, поряд з їхнім впливом на зниження активності протромбіну, пригнічення агрегації тромбоцитів, значна роль належить витисненню антикоагулянтів з їхнього зв'язку з білками, що приводять до критичного підвищення їхньої активної концентрації в крові. Наслідком цього можуть бути шлунково-кишкові кровотечі.

Взаємодія НПЗЗ з іншими лікарськими засобами може здійснюватися також у процесі біотрансформації препаратів.

Ряд хімічних сполук, у тому числі і лікарських препаратах (індуктори ферментів), підсилює синтез ферментів, що здійснюють окислювання лікарських препаратів у печінці, і прискорює швидкість катализируемых ними реакцій. Клінічним наслідком цього процесу є прискорення метаболізму лікарських препаратів, що часто супроводжується втратою їх терапевтичної активності. Описана послідовність подій досягає максимуму в організмі індуктора. Стільки ж часу потрібно на відновлення колишнього рівня активності препарату після припинення дії індуктора ферментів. Прикладом цього виду взаємодії, здатного привести до серйозних клінічних наслідків, є взаємодія одного з НПЗЗ — фенілбутазону (бутадиону) із серцевим гликозидом — дигитоксином. У результаті посилення метаболізму дигитоксина в печінці під впливом бутадиона знижується його концентрація в організмі. У сполученні з викликуваної бутадионом затримкою води і натрію ця обставина може стать причиною збільшення наявної серцевої недостатності.

Метаболізм лікарських засобів може мінятися не тільки внаслідок підвищення активності окисних ферментів, але і ингибирования з боку інших лікарських засобів. Как правило, ингибирование ферментів обумовлено конкуренцією за активні центри моноксигеназ. Інгібіторами печіночного метаболізму є багато хто із широко використовуваних лікарських препаратів (варфарин, сульфаніламіди, метронидазол, изониазид і ін.). Теоретично препарати — інгібітори монооксигеназной активності — можуть впливати на метаболізм будь-якого іншого препарату, инактивируемого в печінці. Однак у дійсності це відбувається лише тоді, коли обидва препарати зв'язуються активним центром однієї і тієї ж монооксигеназы. Як приклад цього виду взаємодії становить інтерес взаємодія між бутадионом і варфарином. Протягом багатьох літ було відоме, что бутадион потенціює дії варфарина. Вважалося, що в основі цього впливу лежить здатність бутадиона витісняти варфарин з його зв'язку з белками плазми (див. вище). Хоча ця обставина дійсна має місце, тем виявилося, что механізм взаємодії бутадиона і варфарина більш складний.

НВПС можуть впливати на елімінацію деяких лікарських засобів, зменшуючи их нирковий кліренс. Така взаємодія з НПЗЗ доведено у відношенні пеніциліну, фуросемида, гидрохлортиазида і метотрексата. Якщо при застосуванні пеніциліну цей ефект не має клінічного значення через широту его терапевтичного індексу, а при використанні фуросемида — унаслідок того, що він не впливає на кількість діуретика, що попадає в сечу і визначає відповідь, то сполучення НПЗЗ із метотрексатом може виявитися фатальним, оскільки концентрація метотрексата при цьому підвищується до критичного рівня.

Маються повідомлення про серйозні клінічні ускладнення при комбінованому застосуванні индометацина і дигоксина, а також индометацина й аминогликозидов у терапевтичних дозах у недонесених дітей.

Известно ушкоджує дія индометацина на бруньки: зниження швидкості клубочковой фільтрації, швидкості утворення сечі, кліренсу вільної води і экскреции електролітів.

Через те, що елімінація дигоксина й аминогликозидов здійснюється переважно через бруньки і залежить від швидкості клубочковой фільтрації, одночасне призначення цих препаратів з индометацином створює небезпеку их нагромадження в організмі. Через низький терапевтичний індекс аминогликозидных антибіотиків унаслідок нагромадження их в організмі вони виявляють токсичні властивості. Для запобігання небажаних результатів взаємодії зазначених препаратів рекомендується знизити дозу аминогликозидов чи дигоксина перед початком терапії индометацином. Подальше коректування дози аминогликозидов і дигоксина варто засновувати на ретельному мониторировании их концентрації в сироватці крові в сполученні з оціною змін функції бруньок під впливом индометацина.

Як і у випадку взаємодії в процесі метаболізму, здатність різних НПЗЗ гнітити кліренс інших препаратів неоднакова.

Таким чином, найбільш важливими фармакокінетическими взаємодіями НПЗЗ з іншими лікарськими засобами є: минуще збільшення концентрації вільної форми препарату, викликуване витисненням его зі зв'язку з білком з боку НПЗЗ; ингибирование чи індукція фенилбутазоном і сульфинпиразоном метаболізму інших препаратів у печінці; ингибирование нестероидными протизапальними засобами ниркового кліренсу деяких препаратів.

Фармакодинамичні взаємодії. Уперше повідомлення про те, що НПЗЗ можуть взаємодіяти з діуретическими препаратами, було зроблено в 1962 р., коли було виявлено, що АСК є антагоністом спіронолактона. З тих пір опубліковане велике число даних, що свідчать про наявність антагонізму між НПЗЗ і сечогінними препаратами — петлевыми, тиазидными і калийсберегающими.

НПЗЗ і петльові діуретики. Первісне повідомлення про придушення натрийуретичного дії фуросемида индометацином — відомим інгібітором синтезу Pg — привело до припущення, що ендогенні Pg є медіаторами (чи, принаймні, модуляторами) ефектів петлевых діуретиков. Правильність цього припущення була підтверджена безліччю досліджень, проведених із застосуванням усіляких методів.

У ряді експериментальних і клінічних досліджень з великою вірогідністю було показано, що при одночасному застосуванні НПЗЗ і петлевых діуретиков не спостерігається збільшення ниркового кровотока, характерного для фармакодинамичного дії останніх і зумовлюючого их натрийуретичні ефекти. Оскільки даний ефект викликаний судинорозширювальною дією ниркових Pg, концентрація яких у бруньках значно збільшується під впливом петлевых діуретиков, НПЗЗ, ингибируя синтез Pg у бруньках, перешкоджає прояву цього ефекту “петлевых” діуретиков.

НПЗЗ і калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, тріамтерен, амілорид). Хоча ингибирование АСК діуретичного ефекту спіронолактона було першим з описані взаємодії НПЗЗ із діуретиками, механізм цієї взаємодії дотепер не з'ясований. В експериментальних роботах показано, что НПЗЗ діють як агонисты минералокортикоидных рецепторів. Однак концентрації, при яких відзначався ефект, значно перевершують концентрації при введенні препаратів у терапевтичних дозах, тому малоймовірно, щоб цією властивістю визначався вплив НПЗЗ на канальцевую реабсорбцию натрію. Швидше всего взаємодія обумовлена зниженням экскреции натрію, викликуваної спіронолактоном у дистальному відділі ниркових канальцев і збірних канальцах, за допомогою незалежного антинатрийуретичного ефекту НПЗЗ, що виявляється у висхідному коліні петлі Генле. Поряд з цим було виявлено, что АСК зменшує фракційну экскрецию із сечею канкренона — основного неконъюгированного метаболіту спіронолактона. Було висловлене припущення, что ця взаємодія швидше всего порозумівається конкуренцією між АСК і канкреноном за активну секрецію в проксимальних відділах ниркових канальцев. Таким чином, возможно, что у взаємодії НПЗЗ із калийсберегающими діуретиками беруть участь як фармакодинамичні, так і фармакокінетичні механізми. Основним клінічним проявом зниження натрийуретических ефектів діуретиков під впливом НПЗЗ є збільшення серцевої недостатності. Давно известно, что бутадион може служити причиною серцевої декомпенсації, тому наявність у хворого набряків і серцевої недостатності є протипоказанням до застосування бутадиона. Очевидно, і інші НПЗЗ, такі как ибупрофен і пироксикам, вступають у такого ж роду взаємодії.

У зв'язку з цим групи підвищеного ризику при одночасному застосуванні НПЗЗ і діуретиків складають люди похилого віку і хворі з нирковою недостатністю.

Результати дослідження проливають додаткове світло как на механізм, що лежить в основі цього виду взаємодії, так і на його клінічну значимість. У хворих з важкими уродженими пороками серця, особливо у випадках, що супроводжуються гипонатриемий, підвищений рівень у сечі метаболітів Pg2, відбувається одночасне активування системи ренин-ангиотензин-альдостерон, що володіють переважно вазоконстрикторным властивістю, і системи ниркових Pg, що є переважно вазодилататором. Активація зазначених систем забезпечує підтримку циркуляторного і ниркового гомеостазу. Порушення цього гомеостатичного механізму в результаті ингибирования синтезу Pg приводить до гемодинамическим порушень. При прийомі индометацина (внутрь однократно 75 мг чи 4 дози по 50 мг через 6 ч) хворими із серцевою недостатністю і концентрацією натрію в крові нижче 135 ммоль/л відзначалося значне зниження серцевого індексу, підвищення капілярне АТ, а також системного судинного опору.

Таким чином, що ушкоджує дія НПЗЗ при наявності серцевої недостатності обумовлено дією різних механізмів, таких, як ингибированиее синтезу вазодилатирующих Pg, вплив на натрийуретический механізм мозкового шару бруньок і зниження натрийуретичного дії діуретиков. Возможно, что деякі НПЗЗ порушують і коронарний кровоток. При серцевій недостатності, викликаної ИБС, НПЗЗ можуть робити небажаної дія на функцію желудочков, а також непрямий вплив на серцево-судинні ефекти препаратів, використовуваних для лікування серцевої недостатності.

Индометацин і некторые інші НПЗЗ частково протидіють антигипертензивным ефектам препаратів, використовуваних при лікуванні гіпертонічної хвороби (ГБ). Индометацин послабляє гіпотензивний ефект не тільки тиазидных діуретиков (див. вище), але b-адреноблокаторов, гидралазина, каптоприла і празозина. Маються дані про зменшення гіпотензивного ефекту b-адреноблокаторов флурбипрофеном. Велике рандомизированное многоцентровое дослідження з плацебо-контролем виявило, что пироксикам значно підвищує АТ в хворих ГБ, що одержують пропранолол. При обстеженні хворих ГБ відзначено, что диклофенак знижує гострий гіпотензивний ефект, що виникає при внутрішньовенному введенні гидралазина.

Взаємодія НПЗЗ з антикоагулянтами кумаринового ряду відноситься до розряду найважливіших, оскільки при посиленні антикоагулянтного дії виникають небезпечні кровотечі, а при його ослабленні можливі тромботичні ускладнення

Дані клінічних досліджень показують, что АСК і інші саліцилаты роблять пряме чи непряме дозозависимое дію на ефекти антикоагулянтів. АСК у малих дозах (3 м і менш у добу) не підвищує гипопротромбинемическое дія оральных антикоагулянтів. Однак завдяки своїй здатності впливати на агрегацію тромбоцитів вона не зменшує втрату крові в шлунково-кишковому тракті. У більш високих дозах (3-4 г/сут) АСК поряд з іншими ефектами викликає гипопротромбинемию, что може стать причиною кровотечі. Основним механізмом взаємодії саліцилатов і інших НПЗЗ із кумариновыми антикоагулянтами, що приводить до потенцированию їхньої дії, є витиснення останніх зі зв'язку з белками. Однак при взаємодії фенилбутазона і варфарина більш важливе значення мають, очевидно, стереоспецифическое ингибирование метаболізму більш сильного L-ізомеру варфарина і прискорення метаболізму R-ізомеру, що володіє менш вираженим антикоагулянтным властивістю. У зв'язку з тим, що фенилбутазон зменшує також агрегацію тромбоцитів і робить ульцерогенное дія на верхні відділи шлунково-кишкового тракту, ризик виникнення кровотеч при його комбінованому застосуванні з варфарином досить високий.

Напроксен і толметин у порівнянні з АСК менше діють на функції тромбоцитів і крововтрату в шлунково-кишковому тракті. Незважаючи на це, жодне зі згаданих НПЗЗ не може бути рекомендоване як цілком безпечний альтернативний засіб у випадку комбінованого застосування з оральными антикоагулянтами. Їхнє використання при лікуванні хворих, що одержують одночасно антикоагулянтную терапію, вимагає ретельного лікарського контролю.

У клінічній практиці з метою посилення протизапального й анальгезирующего дії НПЗЗ іноді прибігають до комбінованого застосування цих засобів. Найчастіше використовують комбінації саліцилатов з іншими НПЗЗ. Науково обґрунтований вибір сполучень комбінованих засобів, правильне сполучення доз окремих препаратів можуть не тільки збільшити терапевтичну ефективність, але і забезпечити безпека фармакотерапії в результаті чи зняття зменшення побічної дії окремих препаратів.

Одночасне застосування АСК і индометацина в хворих ревматоидным артритом (РА) супроводжувалося зниженням концентрації индометацина в сироватці крові. Зниження концентрації индометацина при його комбінованому застосуванні з АСК обумовлено зміною его усмоктування в шлунково-кишковому тракті, а також підвищеної билиарной экскрецией.

При вивченні взаємодії АСК із кетопрофеном виявлено, что кетопрофен не впливав на абсорбцію і розподіл саліцилата, а АСК зменшувала зв'язування кетопрофена з белками плазми крові і підвищувала его плазменный кліренс. Саліцилат зменшував метаболическое перетворення кетопрофена в конъюгированные форми і их ниркову елімінацію. Було виявлено також підвищення під впливом АСК утворення неконъюгированных метаболітів кетопрофена. АСК зменшує площа під кривою концентрація-час толметина в плазмі крові і витісняє його зі зв'язку з білком. Знижує концентрацію фенопрофена в плазмі, а також збільшує ниркову алиминацию неконъюгированного метаболіту фенопрофена. Ці дані погодяться з аналогічними результатами, отриманими у відношенні кетопрофена.

Повільнодіючі ЗАСОБи (препарати базисної терапії)

До цих засобів можна умовно віднести препарати різних груп з різним механізмом дії. З відомою часткою обережності можна говорити про те, що в усіх у них (у деяких більше в експерименті, чим у клінічній практиці) можна знайти вплив на иммунопатологичні процеси. Відрізняючи друг від друга хімічною будівлею, вони володіють істотними загальними особливостями терапевтичного ефекту. До таких особливостей відносяться дуже повільний розвиток лікувальної дії, більш глибоке придушення проявів хвороби, збереження ознак поліпшення і навіть ремісії протягом декількох місяців після скасування препарату.

До розглянутої групи належать:

препарати 4-амінохінолинового ряду чи похідні хіноліну: хлорохін (делагил, резохін, хінгамін) і гидроксихлорохін (плаквенін);

Імунодепрессанти-цитостатики: алкілюючі речовини — хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), циклофосфамід (циклофосфан, ендоксан); антиметаболіти — азатиіоприн (імуран), метотрексат, 6-меркаптопурин; антилімфоцитарна сироватка й антилімфоцитарний глобулін;

імуностимулятори: левамізол (декарис), Т-активін;

препарати золота: кризанол, міокризин;

пеніциламін (купренил, троловол, дистамин і т.д.).

Одні з цих препаратів безпосередньо й ефективно впливають на імунну систему, відносно швидко пригнічуючи чи підсилюючи функціонування її окремих клітинних утворень (імуносупресори й імуноститмулятори); інші впливають на лімфоїдну тканину більш м'яко, при цьому мають значення й інші механізми придушення запального процесу (хінолінові похідні, препарати золота); треті побічно впливають на імунні порушення, руйнуючи імунні комплекси. Терапевтичний ефект цих препаратів розвивається лише через несколько тижнів і місяців прийому их хворими.