СОСТАВ АМПУЛЬНЫЕ СТЕКЛА. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА СТЕКЛА. НАПОЛНЕНИЕ И ЗАПАЙКИ

Задачей каждого фармацевтического предприятия – приготовление в оптимальных условиях высококачественных фармацевтических препаратов и надежная доставка их к потребителю. При этом наряду с большой тщательностью производства стерильной продукции, такие же высокие требования должны предъявляться  к сосудам для инъекционныхпрепаратов и упаковочным средствам.

Инъекционные лекарственные формы заводского производства выпускаются в сосудах из стекла (ампулах, флаконах), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконах, шприц-ампулах, гибких контейнерах).

Сосуды для инъекционных лекарственных форм подразделяют на две группы:

ü одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции;

ü многодозовые, обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда определенного количества содержащегося в нем препарата без нарушения стерильности.

К одноразовым сосудам относят шприц-ампулу. Это тюбики из полимерных материалов с инъекционной иглой, защищенной колпачком. Примером многодозовых сосудов являютсяфлаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, изготовленные из стекла или полимерных материалов. Перспективными сосудами для инфузионных растворов являются гибкие контейнеры, изготовленные из поливинилхлорида (ПВХ).

Наиболее распространенным представителем одноразового сосуда является ампула.

Ампулы как вместилища для инъекционных растворов

Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной емкости (1; 2; 3; 5; 10; 20 и 50 мл) и формы, состоящие из расширенной части – корпуса (пульки), куда помещаются лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1-2 капилляров («стеблей»), которые служат для наполнения и опорожнения ампул. Капилляры могут быть ровные или с пережимом.

Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул перед инъекцией. Извещением 0712.1-98 об изменении ТУ У 480945-005-96 введены новые ампулы с цветным кольцом излома.

На поверхности и в толще стекла ампул не допускаются: продавливаемые и непродавливаемые (шириной более 0,1 мм) капилляры; свиль, ощутимая рукой; стекловидные включения, сопровождаемые внутренними напряжениями; сколы; посечки; инородные включения.

Ампулы должны соответствовать форме и геометрическим размерам, указанным в НТД и комплекте технической документации, утвержденной в установленном порядке.

Отклонение от округлости ампул, определяемое разностью двух взаимно-перпендикулярных диаметров, не должно превышать предельных отклонений на диаметр.

Ампулы делают обычно из бесцветного стекла, иногда – из желтого и очень редко из цветного. Обычно изготовляют ампулы с плоским донышком, хотя по технологическим причинам донышко ампулы олжно быть вогнуто вовнутрь. Это обеспечивает устойчивость ампулы и осадить в этой «канавке» образовавшиеся при открывании осколки стекла. Дно должно обеспечивать устойчивость пустой ампулы с обрезанным стеблем на горизонтальной плоскости. Допускается вогнутость дна ампул не более 2,0 мм.

В нашей стране выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного наполнения с различной маркировкой.

Ампулы вакуумного наполнения:

ВПО - вакуумного наполнения с пережимом открытая;

ВО - вакуумного наполнения без пережима открытая;

Ампулы шприцевого наполнения:

ИП-В - шприцевого наполнения открытая;

ИП-С - шприцевого наполнения с раструбом открытая;

С - спаренная;

Г - для глицерина.

Наряду с буквенным обозначением, указывается вместимость ампул, марка стекла и номер нормативно-технической документации (стандарта). По качеству и размерам ампулы должны соответствовать требованиям ТУ У 480945-005-96 или ОСТ 64-2-485-85.

Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной вместимости 1,0 мл формы В без цветного кольца излома из стекла марки УСП-1:

Ампула ИП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005-96.

Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной вместимости 1,0 мл формы В с цветным кольцом излома из стекла марки УСП-1:

Ампула ИП-1В КИ УСП-1 ТУ У 480945-005-96.

Фармацевтические предприятия могут пользоваться готовыми ампулами, изготовленными стекольными заводами, или выделывать их сами в стеклодувных отделениях, работающих при ампульном цехе.

Стекло для инъекционных растворов. Получение, технические требования

Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В состав стекла входят различные оксиды: SіО₂, Na₂О, СаО, МgО, В₂О₃, Аl₂О₃ и др. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) большая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема – силикатным стеклам. Вводя его в состав определенные оксиды, получают стекла с заранее заданными физико-химическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95-98% кремния диоксида) до образования стекловидной массы, из которой изготовляют так называемую кварцевую посуду, обладающую большой термической и химической стойкостью.

Однако изготовить и запаять ампулу их кварцевого стекла невозможно, ввиду его высокой температуры плавления (1550-1800°С). Поэтому для понижения температуры плавления в состав стекла добавляют оксиды металлов, введение которых уменьшает его химическую устойчивость. Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия. Добавление в состав стекла магния оксида намного увеличивает его термическую устойчивость. Регулирование содержания бора, алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла. Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К ампульному стеклу предъявляются следующие требования:

ü бесцветность и прозрачность – для контроля на отсутствие механических включений и возможности обнаружения признаков порчи раствора; легкоплавкость – для осуществления запайки ампул;

ü водостойкость; механическая прочность – для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул);

ü термическая стойкость – способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, в частности, при стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая неизменность состава всех компонентов препарата.

Химическая стойкость стекла

Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекол разрушающему действию агрессивных сред.

Присутствие катионов щелочных металлов вызывает разрыхление тетраэдрической решетки, понижение вязкости и температуры его плавления. Ионы  этих металлов в стекле связаны относительно слабо и поэтому обладают значительной подвижностью. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т.е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла.

Выщелачивание – это переход из структуры стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию.

Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можна представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слобокислых и нейтральных растворов, слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. В результате образуется гелевая пленка кремниевой кислоты, толщина которой постепенно увеличивается, что затрудняет выход ионов металлов из внутренних слоев стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепенно затухает и прекращается примерно через 8 месяцев.

При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si–O–Si и образованием групп Si–O–Na. В результате такого воздействия самый верхний слой стекла полностью переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора.

Важно также учитывать удельную поверхность контакта раствора со стеклом ампулы. Так, в мелкоемких ампулах она больше, поэтому их химическая стойкость должна быть более высокой.

При этом возможны следующие явления:

ü выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей;

ü осаждение веществ из коллоидных растворов в результате изменения рН;

ü осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей;

ü гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.);

ü оптическая изомеризация активных веществ с образованием физиологически неактивных изомеров, например, алкалоидов спорыньи;

ü окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др.

Выщелачивание из стекла ионов кальция может привести к образованию осадков труднорастворимых кальциевых солей. Такое явление наблюдается в растворах, содержащих фосфаты (в случае использования буферов) или кислый сульфит, пиросульфит натрия (добавляемые ингибиторы окисления). В последнем случае после окисления ионов сульфита до сульфата образуются кристаллы гипса.

Известны случаи выделения чистого кремнезема в виде кристаллов и чешуек, иногда называемых блестками.

Особенно часто появляются новообразования при ампулировании солей магния, когда в осадок выпадают нерастворимые соли силикатов магния. В связи с этим для водных растворовалкалоидов и других нестойких лекарственных веществ требуются ампулы из нейтрального стекла. Для масляных растворов можно использовать ампулы из щелочного стекла.

Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии на стекло водяным паром или двуокисью серы и водяным паром при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата натрия, а ионы натрия в стекле частично заменяются водородными ионами. Обогащенный Н-ионами слой имеет повышенную механическую прочность и затрудняет дальнейшую диффузию ионов щелочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую толщину и при длительном хранении препарата в ампуле процесс выделения щелочи может возобновиться.

Наиболее часто применим способ обработки поверхности ампул силиконами. Силиконы – кремнийорганические соединения следующего строения:

Отдельные цепочки могут соединяться кислородными мостиками, образуя двумерные и трехмерные полимерные решетки. Характерной особенностью силиконов является их химическая нейтральность и физиологическая безвредность.

В фармацевтической промышленности используют для покрытия стекла готовые полимеры в виде растворов или эмульсий. При погружении очищенного стекла в 0,5-2% раствор силиконового масла в органическом растворителе или в эмульсию силиконового масла, разбавленные водой в соотношении 1:50-1:10000, происходит абсорбция молекул масла на поверхности стекла. Для получения прочной пленки сосуды нагревают в течение 3-4 часов при температуре 250°С или полчаса при температуре 300-350°С. Более простой способ – обработка ампул водной эмульсией силикона с последующей сушкой в течение 1-2 часов при 240°С.

Силиконы способны покрывать стекло пленкой толщиной 6×10^–7 мм, обработанная поверхность становится гидрофобной, прочность изделия повышается. Наряду с положительными сторонами силиконирования стеклянных изделий, имеются и отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает миграцию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты стекла от коррозии. С помощью силикона нельзя предотвратить коррозию низкосортного стекла, т.к. одновременно со стеклом подвергается воздействию среды и тонкая силиконовая пленка. При запайке капилляров возможно разрушение пленки силикона, что может привести к образованию в инъекционном растворе взвеси.

Существуют и другие пути устранения процесса выщелачивания:

ü использование неводных растворителей;

ü раздельное ампулирование лекарственного вещества и растворителя;

ü обезвоживание препаратов;

ü замещение стекла другими материалами.

Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране.

Таким образом, перечисленные выше факторы влияют на стабильность инъекционных растворов в ампулах.

Классы и марки ампульного стекла

В зависимости от качественного и количественного состава, а также получаемых свойств, в настоящее время различают два класса и несколько марок стекла, используемого в производстве инъекционных лекарственных форм. Составы некоторых марок ампульного стекла приведены в таблице.

Таблица

Марки и состав ампульного стекла

Марка стекла	Состав стекла в, % от массы
	SіО2 +0,50	Аl2O3 +0,20	B2О3 +0,25	CaО+MgO +0,30	Na2О +0,25	K2О +0,20	Fе3О3 +0,30	МnО2 +0,50	ВаО +0,20
НС-3	72,80	4,50	6,0	6,90	8,10	1,70	-	-	-
НС-1	73,00	4,50	4,00	8,00	8,50	2,0	-	-	-
СНС-1	67,00	4,10	5,20	6,30	7,50	2,0	2,90	5,0	-
НС-2 НС-2А	73,00	3,5	2,50	8,00	11,00	2,0	-	-	-
АБ-1	73,00	3,0	-	9,50	13,50	1,0	-	-	-
ХТ	74,00	5,0	8,00	1,20	5,00	2,80	-	-	4,0
ХТ-1	72,00	6,0	10,50	0,80	6,70	1,80	-	-	2,20

К отечественным маркам (сортам) ампульного стекла относятся НС – нейтральное и АБ – безборное стекла. Марка ампульного стекла НС-3 является наиболее химически стойким из нейтральных стекол, благодаря большому количеству оксида бора (6%). Это стекло используется для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т.д. (например, растворы солей алкалоидов).

Нейтральное стекло марки НС-1 содержит большее количество оксида бора и меньшее натрия по сравнению с марками НС-2 и НС-2А и используется для ампулирования лекарственных веществ, менее чувствительных к щелочам (растворы натрия хлорида, магния сульфата, кальция хлорида и др.). Нейтральные стекла марок НС-2 и НС-2а в настоящее время используются, в основном, для изготовления флаконов для крови и инфузионных препаратов.

Безборное ампульное стекло марки АБ-1 является щелочным и используется для изготовления ампул и флаконов, содержащих устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выщелачивание практически не происходит.

Для сравнения в таблицу 5.4 включены некоторые другие марки стекол: СНС-1 – светозащитное нейтральное стекло для изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ; ХТ и ХТ-1 – термически и химически стойкое стекло, которое используется для изготовления шприцев «Рекорд».

С 1996 года в Украине  введена новая марка стекла медицинского для изготовления ампул – УСП-1 (ТУ У 480945-002), соответствующего первому классу.

Определение основных показателей ампульного стекла

Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам:

ü водостойкость;

ü щелочестойкость;

ü остаточные напряжения;

ü термическая стойкость;

ü химическая стойкость;

ü светозащитные свойства (для марки СНС-1)

Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования:сила излома ампул с цветным кольцом; радиальное биение стебля ампул.

Основные физико-химические свойства ампульного стекла должны соответствовать требованиям, указанным в ТУ У 480945-005-96.

Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140°С. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл свежепрокипяченой воды дистиллированной с исходным значением рН 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин. при температуре 121°С (0,10-0,11 мПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 М раствором кислоты хлористоводородной в присутствии метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого. Водостойкость стекла Х (мл/г) вычисляют по формуле:

,

где V₁ – объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;

V₂ – средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл;

m – масса стекла, г.

Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10-0,15 дм² смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3 часов. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 1400°С до постоянной массы и взвешивают.

Щелочестойкость стекла Х (мг/дм²) рассчитывают по формуле:

,

где m – масса образца до обработки, мг;

m₁ – масса образца после воздействия щелочей, мг;

S – площадь поверхности образца, дм².

Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних – силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивления его растяжению. Поэтому ампулы, как и другие стеклянные изделия, более термостойкие при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении.

Напряжения, оставшиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными; если напряжения исчезают, то их называют временными. Остаточные напряжения, в основном, и определяют термическую устойчивость ампулы.

Напряжения образуются при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева различных участков дрота. Остаточные напряжения определяют с помощью поляризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений с помощью полярископа-поляриметра ПКС-125, ПКС-250 и полярископа ПКС-500.

Разность хода лучей Δ (нм) вычисляют по формуле:

,

где l – при зеленом светофильтре (540 нм);

j – угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, Δ¹ млн^–1, вычисляют по формуле:

,

где l – длина пути луча в напряженном стекле, см.

Не допускается остаточное напряжение содержащее удельную разность хода Δ¹ более 8 млн^–1. Для снятия остаточных напряжений стеклянные изделия подвергают отжигу.

Термическая стойкость. Ампулы должны обладать термической стойкостью, т.е. не разрушаться при резких колебаниях температуры (при стерилизации). Проверку термической стойкости проводят по ГОСТ 17733 следующим образом. 50 ампул выдерживают при температуре 18°С 30 минут, затем помешают в сушильный шкаф не менее, чем на 15 минут при температуре, указанной в ГОСТ. После этого ампулы погружают в воду с температурой 20±1°С и выдерживают не менее 1 мин.

Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на проверку. Ампулы должны выдерживать перепад следующих температур:

Марка стекла	Перепад температур, ºС
АБ – 1	Не менее 110
НС – 1	Не менее 130
УСП – 1	Не менее 130
СНС – 1	Не менее 150
НС – 3	Не менее 160

Химическая стойкость. Для оценки химической стойкости ампульного стекла существуют различные методы определения: с помощью различных кислотно-основных индикаторов (по изменению окраски), с помощью рН-метра (по сдвигу рН); весовые методы ( по количеству выщелачившихся компонентов из взвешенных стеклянных образцов при контактировании с водой) и т.д.

В качестве контрольных образцов обычно берется вода очищенная и различные специальные растворы лекарственных веществ, которые должны будут контактировать со стекломампул при изготовлении инъекционных растворов и их хранении.

Официальным методом определения химической стойкости ампульного стекла является метод определения с помощью рН-метра, принятый ОСТ 64-2-485-85. Для этого ампулы, дважды промытые горячей водой, дважды ополаскивают водой деминерализованной и заполняют водой очищенной, имеющей рН 6,0±2,0 и температуру 20±5ºС до номинальной вместимости. Запаянные ампулы стерилизуют а автоклаве при 0,10-0,11 МПа (120±1°С) в течение 30 мин. Затем ампулы охлаждают до температуры 20±5°С, проверяют их герметичность и вскрывают капилляры. При помощи рН-метра определяют сдвиг рН воды, извлеченной из ампул, по отношению к рН исходной воды. Установлены нормы изменения значения рН дляампул: стекла УСП-1 – не более 0,8; НС-3 - 0,9; СНС-1 – 1,2; НС-1 – 1,3; АБ-1 - 4,5.

Количество сосудов из одной партии для проверки химической стойкости должно соответствовать таблице 5.5.

Таблица 5.5

Номинальная вместимость, мл	Количество сосудов, шт
1,0	60
От 1,0 до 5,0 (вкл.)	50
От 5,0 до 20,0 (вкл.)	20
Свыше 20,0	10

Из других известных методов простотой отличается метод определения химической стойкости ампульного стекла с помощью кислотно-основного индикатора фенолфталеина (предложен Д.И. Поповым и Б.А. Клячкиной). Для этого ампулы заполняют водой для инъекций с добавлением 1 капли 1% раствора фенолфталеина на каждые 2 мл воды, запаивают истерилизуют при 120°С в течение 30 минут. Ампулы, в которых вода после стерилизации не окрасилась, относятся к первому классу. Содержимое окрашенных ампул титруют 0,01 Н раствором кислоты хлористоводородной, по количеству которой определяется химическая стойкость ампульного стекла. Если на титрование до обесцвечивания раствора ее израсходовано менее 0,05 мл – ампулы относятся ко второму классу, более 0,05 мл – ампулы считаются непригодными для хранения инъекционных растворов.

Можно также определить химическую стойкость ампульного стекла по изменению окраски метилового красного. При этом ампулы заполняют кислым раствором метилового красного до необходимого объема, запаивают и стерилизуют в стерилизаторе при 120°С в течение 30 минут. Если после охлаждения окраска всех ампул не изменилась в желтую, то такие ампулыпригодны для использования.

Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают у ампул, изготовленных из нейтрального светозащитного стекла измерением светопропускания в области спектра от 290 до 450 нм (ГОСТ 17651-72).

Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, тщательно промывают его, протирают, высушивают и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2. Определяют максимальный процент светопропускания, который должен составлять при толщине стенки ампулы от 0,4 до 0,5 мм 35%; от 0,5 до 0,6 мм – 30%; от 0,6 до 0,7 мм – 27%; от 0,7 до 0,8 мм – 25% и  от 0,8 до 0,9 мм – 20%.

Сила излома ампул с цветным кольцом  определяется на установке, схема которой приведена на рис. 5.4, со следующими характеристиками:

скорость испытания – 10 мм/мин;

предел измерения силы – 200 Н;

температура проверяемой ампулы 20±5°С.

Рис. 5.4. Установка для определения силы излома

Количество ампул с цветным кольцом излома для определения силы излома должно быть не менее 0,01% от партии.

Сила излома ампул с цветным кольцом излома должна соответствовать следующим показателям:

Номинальная вместимость, мл	Сила излома,Н	Длина L=l1+l2
1	От 30 до 70 (вкл.)	36 =  18 + 18
2	От 30 до 70 (вкл.)	36 = 18 + 18
10	От 30 до 90 (вкл.)	60 = 22 + 38

Количество ампул с цветным кольцом излома для определения силы излома должно быть не менее 0,01% от патрии.

Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса. Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса и радиальное биение конических концов относительно оси цилиндрической части ампулы типа Г проверяется в помощью универсальной стойки типа СТ по ГОСТ 10197 или ТУ 2-034-623, призмы проверочной по ТУ 2-034-439 или ТУ 2-034-812 и индикатора часового типа по ГОСТ 577.

Проверяемую ампулу укладывают на поверочную призму, подводят наконечник индикатора к стеблю ампулы, а для ампул типа Г – к коническому концу и вращают ампулу на 360°. Разность наибольшего и наименьшего показаний индикатора не должна превышать значений, указанных ниже:

1,0 мм – для ампул типа ИП вместимостью 1-2 мл;

1,2 мм -  для ампул типа ИП вместимостью 3 мл;

1,5 мм -  для ампул типа ИП вместимостью 5, 10, 20 мл;

1,7 мм -  для ампул типа ВО и С вместимостью 1, 2, 3 мл;

2,0 мм -  для ампул типа ВО и С вместимостью 5 мл, ВПО вместимостью 10 мл.

Изготовление ампул на полуавтоматах

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрота медицинского) и включает следующие основные стадии: изготовление стеклодрота, мойка и сушка дрота, выделка ампул.

Стеклодрот выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. Качество дрота регламентируется по следующим показателям: конусность, равностенность, прямолинейность, отмываемость загрязнений. Дрот должен быть однородным (без пузырьков воздуха и механических включений), правильной формы в разрезе (круг, а не эллипс) и одинакового диаметра по всей длине.

Изготовление стеклодрота и требования к его качеству. Дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных линиях АТ 2-8-50 фирмы Тунгсрам (Венгрия) путем вытягивания, установленных на стекловаренных печах. Длина трубок должна составлять 1500±50 мм, наружный диаметр от 8,0 до 27,00 мм, что регулируется изменением количества стекломассы на формовочные устройства, изменением величины давления воздуха и скорости вытягивания.

Основными требованиями, предъявляемыми к стеклодроту согласно ТУ 64-2-5-76, являются: отсутствие различных включений (пороков), чистота наружной и внутренней поверхностей, стандартность по размеру; трубки должны быть цилиндрическими и прямолинейными.

Пороки стеклянных трубок, в основном, определяются качеством стекломассы.

Стекло, которое получают в промышленных печах, всегда имеет те или иные включения, которые можно разделить на три вида: газовые, стекловидные и кристаллические.

Газовые включения характеризуются наличием в стекле различных газов, которые могут быть в виде пузырьков (видимые включения) и растворенными в стекломассе (невидимые включения). Размеры видимых невооруженным глазом пузырьков колеблются от десятых долей до нескольких миллиметров. Мельчайшие пузырьки называются «мошкой». В пузырьках могут содержаться различные газы или их смеси: О₂, СО, СО₂ и др. В стекле иногда образуются сильно вытянутые пузырьки, которые называются полыми капиллярами. Причинами газовых включений могут быть: неполное удаление газообразных продуктов разложения элементов шихты при ее варке, попадание воздуха в стекломассу и др. Такие компоненты стекломассы, как карбонаты, сульфаты, нитраты вызывают обменные и другие реакции с выделением газов, которые остаются внутри стекломассы.

К мерам предупреждения возникновения пузырьков газа относятся: правильный подбор материалов, использование оптимального количества стеклобоя, соблюдение технологического режима варки стекломассы.

Стеклодрот не должен содержать продавливающихся стальной иглой капилляров и пузырей, размер их допускается не более 0,25 мм.

Кристаллические включения (камни) являются главным пороком стекломассы. Они понижают механическую прочность и термическую устойчивость изделия из стекла, ухудшают его внешний вид. Размер их колеблется  в пределах нескольких миллиметров. Под действием высокой температуры они могут расплавляться, образуя стекловидные капли.

По внешнему виду эти включения представляют собой одиночные камни или пучкообразные нити в толще стекломассы. Нити придают стеклу слоистость, образуя свили. Основной причиной образования свилей являются попадание в стекломассу инородных веществ и недостаточная гомогенизация стекломассы.

На стеклянных трубках не допускается попадание шамотных камней размером свыше 2 мм (грубая ощутимая рукой свиль).

Калибровка дрота. Для получения ампул одной партии (серии) необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, чтобы ампулы одной серии имели заданную вместимость. Точность калибровки определяет стандартность ампулы и имеет большое значение для механизации и автоматизации ампульного производства. С этой целью дрот калибруют по наружному диаметру на машине Н.А. Филипина (рис. 5.5).

Рис.5.5. Схема установки для калибровки дротов по наружному диаметру. Объяснение в тексте

Стеклянные трубки (7) попадая в машину, по направляющим (1) скатываются до упора (6). Откуда при помощи захватов (5) подаются на калибры (3). На вертикальной раме машины (4) укреплено пять калибров. Если диаметр трубки больше отверстия калибра, трубка поднимается выше захватами вверх на следующие калибры с большим зазором. Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель (2), откуда поступают на мойку.

Мойка и сушка дрота. Известно несколько способов мойки дрота. Самым распространенным является камерный способ. Установка для промывки представляет собой две герметически закрывающиеся камеры, загружаемые вертикально стоящими пучками дрота. Камеры заполняются горячей водой или раствором моющего средства, после чего производится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Затем жидкость из камеры сливается и дрот промывается душированием обессоленной водой под давлением. Для сушкивнутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух. Более эффективным является способ мойки с помощью ультразвука, используемый на ФФ «Здоровье». Установка такой мойки трубок работает следующим образом. Трубки в горизонтальном положении подаются на транспортные диски, подходят к газовым горелкам для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны, заполненной горячей водой очищенной. На дне ванны расположен ряд магнитострикционных генераторов ультразвука. Дополнительно в отверстия трубок из сопел подается струя воды. Таким образом воздействие ультразвука сочетается со  струйной мойкой. Вымытые трубки подвергаются сушке в воздушных сушилках при температуре 270°С.

Значительно улучшает эффективность мойки контактно-ультразвуковой способ, так как в данном случае к специфическим воздействиям ультразвука (кавитация, давление, ветер) добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой.

Выделка ампул. В европейских странах и в нашей стране ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег».

Производительность автоматов, формующих ампулы, колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час. Наибольшее применение имеют шестнадцати- и тридцатишпиндельные автоматы. Шестнадцатишпиндельные автоматы имеют автоматическую систему подачи трубок в рабочую зону, благодаря ему один рабочий может одновременно обслуживать две или три машины.

На отечественных заводах фармацевтической промышленности широко применяются автоматы ИО-8 «Тунгсрам» (Венгрия). Внутри станины – основания автомата расположен привод непрерывно вращающейся карусели, несущей на себе 16 пар вертикальных верхних и нижних шпинделей (патронов). На верхней плите карусели установлены накопительные барабаны для автоматической загрузки трубками верхних шпинделей, внутри карусели закреплены неподвижные горелки. Карусель охватывает совершающее качательное движение вокруг ее оси кольцо, на котором расположены направленные внутрь подвижные горелки. Кольцо несет на себе также приспособления для формирования пережима капилляра ампул и другой необходимый инструмент. В центральной зоне карусели смонтирована труба для отсоса и отвода горячих газов, образующихся при работе автомата. В нижней его части у места выхода готовых ампул могут быль расположены приспособления для резки, сортировки и набора в кассеты готовых ампул. На рис.5.6. представлена схема получения ампул на автоматах этого типа.

Рис. 5.6. Принцип работы полуавтомата для выделки ампул
1 – верхний патрон; 2 – горелка; 3 – ограничительный упор; 4 – нижний патрон;
5 – ролик; 6 – копир; 7 – горелка с острым пламенем; 8 – стеклянная трубка; 9 – готовая ампула

Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций:

I. Трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте;

II. К трубке подходят оттяжная горелка с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки;

III. После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы;

IV и V. Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя (запаивая) донышко последующей ампулы;

VI. При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрываются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в накопительный лоток. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется.

Недостатком данного способа является образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образующиеся осколки  и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы. Для решения этой проблемы на Московском химико-фармацевтическом заводе №1 было предложено наносить на капилляр ампулыкольцевую риску (надрез) с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков.

Другой вариант решения задачи обеспечения вскрытия ампулы без образования стеклянной пыли предусматривает производство ампул, в свободном объеме которых находится инертный газ под небольшим давлением – в этом случае предполагается, что при вскрытии  ампулы выходящий газ отбросит осколки стекла и пыль, и они не попадут в инъекционныйраствор.

В последнее время для получения безвакуумных ампул в момент отрезки, ампулы дополнительно нагревают специально установленной горелкой. Расширяющийся при нагреве воздух, заключенный в ампуле, прокалывает стекло в месте отпайки и вакуум в такой ампуле при ее охлаждении не образуется. Существует еще один метод: в момент отпайки ампулы нижний патрон открывается и под действием силы тяжести ампулы в месте отпайки  вытягивается очень тонкая капиллярная трубочка, обламывающаяся при падении ампулы в сборник, благодаря чему вакуум не создается.

Для формования на ампулах пережима применяют приспособления с профилированными роликами.

Производительность автомата ИО-80 при изготовлении ампул вместимостью 1-10 мл при изготовлении спаренных ампул – 3500-4000 ампул в час. Конструкция автомата позволяет изготовлять одинарные ампулы, двойные ампулы и ампулы сложной конфигурации.

Среди способов изготовления ампул из трубок можно выделить технологию, применяемую на предприятиях Японии. Этот способ заключается в следующем: на специальных машинах горизонтально расположенная трубка в нескольких участках по длине одновременно разогревается горелками и затем растягивается, образуя участки с пережимами (будущими капиллярами ампул). Затем стеклянную трубку разрезают на отдельные заготовки по средней части пережимов. Каждая заготовка, в свою очередь, разрезается термическим способом на две части с одновременным формованием дна у обеих получающихся при этом ампул.

По описанному технологическому способу с использованием специального оборудования достигается производительность от 2500 шт/ч крупноемких до 3500 шт/ч мелкоемких ампул.

На указанных выше автоматах, в основном, получают герметически запаянные ампулы, у которых тут же обрезается капилляр с помощью специальных приставок. Затем ампулыустанавливаются «капилляром вверх» в металлическую тару и направляются на стадию отжига.

Американской фирмой «Корнинг Гласс» разработан новый метод изготовления ампул без промежуточного изготовления трубок. Фирмой создана серия высокопроизводительных ленточных («риббок») машин, на которых происходит струйно-выдувной процесс формования стекла, обеспечивающий высокую степень равномерности его распределения по стенкам готовых изделий. Выработка изделий на ленточных машинах требует поддержания температурного режима и регулирования давления с высокой точностью, для чего используется высокоточная измерительная аппаратура. Ленточные машины могут работать со следующей производительностью: при диаметре изделий 12,7-43,18 мм – до 9000 шт/час.

Подготовка ампул к наполнению

Данная стадия включает следующие операции: вскрытие капилляров, отжиг ампул, их мойка, сушка и стерилизация.

Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними. На рис. 5.7. схематически изображена приставка к ампулоформирующему автомату для резки, оплавки и набора ампул в кассеты.

Рис. 5.7. Приставка к стеклоформующему автомату для резки ампул
1 – станина; 2 – вход ампул в приставку; 3 – дисковый нож; 4 – рычаг поджима ампул к ножу; 5 – горелка термоудара для отлома надрезанной части капилляра; 6 – горелка для оплавления капилляра; 7 – транспортный орган; 8 – неподвижная линейка с ячейками для ампул; 9 – бункер для сбора обрезанных и оплавленных капилляров ампул

Привод транспортирующего устройства приставки осуществляется непосредственно от автомата. В качестве режущего инструмента здесь используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение специальным высокоскоростным электродвигателем. Ампулы, подлежащие резке, поступают из лотка автомата на транспортные линейки приставки, которые их последовательно переносят от одного рабочего узла к другому и после обработки заталкивают в питатель (бункер). С помощью рычага ампулы плавно подводятся во вращение роликом. Откол части капилляра осуществляется термоударом с помощью горелки, затем обрезанный конец оплавляется. Для непрерывной работы приставка имеет два питателя, работающих попеременно.

Для резки капилляров ампул применяют и самостоятельные автоматы, один из которых, предложенный П.И. Резепиным, изображен на рис. 5.8.

Рис.5.8. Автомат Резепина для отрезки капилляров
1 – бункер; 2 – вращающийся наборный барабан; 3 – брусок для подрезки капилляров; 4 – зубчатый резиновый диск; 5 – обламыватель; 6 – лоток

Как было сказано ранее, в момент вскрытия капилляров ампул происходит засасывание внутрь образующихся при разломе стекла частиц стеклянной пыли и окружающего воздуха с содержащимися в нем механическими частицами, что связано с явлением разрежения внутри ампулы. Для предотвращения этого в машинах для резки ампул необходимо обеспечить их предварительный подогрев, подавать в зону резки чистый профильтрованный воздух и установить в месте нанесения риски узел обмыва капилляра ампулы фильтрованной обессоленной водой. Эти мероприятия позволяют снизить загрязнение ампулы и облегчает в дальнейшем процесс их внутренней мойки. Дальнейшее развитие ампульного производства идет по пути создания специального оборудования, автоматических поточных линий ампулирования; в этих условиях целесообразно вскрытие ампул производить непосредственно в линии, так как при этом возможно сохранить практически стерильную среду внутри ампулы, полученную благодаря нагреву стекла до высокой температуры в процессе формования.

Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стекле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом при резком охлаждении напряжения в стремящемся сократится внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.

Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор – полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приближенно судить о величине напряжений, имеющихся в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

Устройство туннельной печи Мариупольского завода технологического оборудования изображено на рис. 5.9.

Рис. 5.9. Устройство печи с газовыми горелками для отжига ампул
1 – корпус; 2 – камера нагрева; 3 – камера выдержки; 4 – камера охлаждения;
5 – стол загрузки; 6 – стол выгрузки; 7 – газовые горелки; 8 – конвейер; 9 – кассета с ампулами

Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера.

В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560-580°С с выдержкой при этой температуре около 10 минут. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200°С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 минут. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60°С за 5 минут, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют смотровые окна для наблюдения за работой горелок.

На ряде заводов ампулы отжигают в специальных печах с электронагревом, устройство которых не имеет принципиальных отличий от вышеописанных печей с газовыми горелками. Отжигаемые в этой печи ампулы нагреваются с помощью электрических нагревателей, расположенных в зонах нагрева и выдержки. Для транспортирования контейнеров с ампулами печь имеет цепной конвейер, под и над которым установлены нагревательные спирали из хромоникелевой проволоки. Внутри печь выложена фасонным огнеупорным кирпичом. На выходе в печь подается воздух, движущийся в направлении противоположном движению контейнеров с ампулами.

На операции отжига ампул заканчивается первая часть технологического процесса ампульного производства.

Последующие операции обработки ампул принадлежат ко второй его части, а именно – к процессу ампулирования и выполняются на участках ампульного цеха.

Способы мойки ампул

После отжига ампулы в металлических контейнерах поступают в цех ампулирования на участок набора ампул в кассеты. Этот процесс предшествует мойке ампул.

Крупноемкие ампулы в кассеты набираются вручную. Набор мелкоемких ампул (1; 2; 3; 4 и 5 мл) выполняют на автоматах (машинах Резепина), выпускаемых серийно Мариупольским заводом технологического оборудования. Автомат (рис. 5.10) набирает ампулы в перфорированные кассеты, изготовленные из нержавеющей стали. В верхней части автомата расположен подвижный бункер, в который загружаются ампулы. При перемещении бункера ампулы сначала укладываются в ячейки поворотной рамки, которая, поворачиваясь в вертикальное положение, направляет их в отверстия кассеты, расположенные в шахматном порядке. Число открытых желобков поворотной рамки при каждом рабочем цикле регулируется шторками.

Рис. 5.10. Схема автомата для набора ампул в кассеты (модель Ц564М) 1 – стол; 2 – бункер; 3 – левая шторка; 4 – правая шторка; 5 – рамка поворотная; 6 – главный вал; 7 – основной привод; 8 – станина; 9 – привод возвратного стола

После укладки очередного ряда стол с кассетой перемещается на один шаг и цикл повторяется. При укладке последнего ряда кассеты машина останавливается конечным выключателем и стол возвращается в исходное положение. Кассеты, наполненные ампулами, снимают вручную и передают на следующие операции согласно технологическому процессу: мойку, сушку, наполнение.

Мойка ампул является одной из самых ответственных стадий ампульного производства. Она складывается из наружной и внутренней мойки.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета приходит во вращение, чем достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработкеампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул может осуществляться следующими способами: вакуумным, ультразвуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым.

Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный способ мойки. Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помещают в герметично закрытый аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасывают вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся вампулах, отсасывается и пузырьками проходит через водный слой. В момент сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума вода со взвешенными в ней механическими примесями, ранее находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из аппарата. Цикл повторяется многократно.

Простой вакуумный способ мойки, сущность которого была описана выше, мало эффективен, т.к. не может обеспечить требуемой чистоты ампул. Для отделения частиц механических включений от стенок ампулы воздействие только одного, даже весьма сильного турбулентного потока воды, недостаточно. Наиболее ответственным моментом в процессе мойки является скорость удаления воды из ампул со взвешенными в ней частицами. Естественно, чем выше эта скорость, тем эффективнее мойка. По мере отсоса внутри ампулы создается разрежение, процесс эвакуации воды замедляется, и в конце процесса при уравнивании давления скорость удаления воды практически близка к нулю. Следовательно, самая важная часть процесса протекает неинтенсивно.

Определенное влияние на вынос частиц, взвешенных в моющей среде, оказывает форма ампул. Как показал производственный опыт, эвакуация частиц из ампул с пережимом капилляра протекает хуже, чем из ампул с плавным переходом пульки в капилляр. В первом случае брак по механическим примесям увеличивается на 10-15%, что объясняется завихрением потока воды в пережиме, при отсосе ее из ампулы, и, как следствие, удержанием частиц в ампуле.

В связи с вышеизложенным, в последнее время процесс вакуумной мойки были значительно усовершенствованы – введено ступенчатое вакуумирование, позволившее добиться более полного удаления воды из ампул, интенсифицирован процесс за счет более резкого сброса вакуума, автоматизированы операции управления аппаратом.

Разновидностями вакуумных способов мойки являются: турбовакуумный, вихревой и пароконденсационный.

Турбовакуумный  способ характеризуется более эффективной мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением по заданным параметрам.

Внутрь аппарата помещаются кассеты с ампулами капиллярами вниз, закрывается крышка и создается разрежение. Рабочая емкость аппарата заполняется горячей деминерализованной водой так, чтобы капилляры были погружены в нее. Разрежение повышается примерно в 2 раза и внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно поступает профильтрованный стерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений и вода устремляется внутрьампул в виде турбулентного фонтанирующего потока, отделяя от поверхности загрязнения и переводя их во взвешенное состояние. Далее воздушный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, разрежение вновь повышается и вода со взвешенными частицами с большой скоростью удаляется из ампул и из рабочей емкости аппарата. Высокая скорость удаления воды препятствует задержке механических частиц на стенках ампул. Затем вакуум вновь приводится к первоначальному состоянию в рабочую емкость подается чистая вода и цикл мойки повторяется от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). Брак при этом способе высок и составляет 10-20%.

Для повышения эффективности турбовакуумной мойки ампул на Таллиннском химико-фармацевтическом заводе (Эстония) разработан вихревой способ. В отличии от турбовакуумной мойки перепад давлений здесь после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разряжения в аппарате. Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2-0,3 с.

В отечественной промышленности последнее время нашел широкое применение пароконденсационный способ мойки ампул. Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют горячей водой (температура 80–90°С). Далее пар, находящийся в ампулах, конденсируют, в результате чего последние почти целиком заполняются турбулентным потоком воды. Под воздействием возникающего вакуума водаампулах вскипает и мгновенно выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду.

Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскоростной циркуляции жидкости, этот способ значительно повышает качество очистки, а проводимая обработка ампул паром в известной степени стерилизует пустые ампулы. После данного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью удалена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный способ не требует использования в производстве вакуумных насосов, являющихся весьма водоэнергоемким оборудованием.

Пароконденсационный способ мойки применяется в работе полуавтомата АП-30 и автоматических линий АП25М, АП2М2 и АП3М2.

Аппарат для пароконденсационной мойки ампул АП25М (рис. 5.11) предназначен для мойки внутренней поверхности ампул, при этом ампулы обрабатываются в специальных дисковых кассетах.

Рис. 5.11. Схема аппарата для пароконденсационной мойки ампул АП25М
1 – сливной бачок; 2, 16 – обратные клапаны; 3 – промежуточный бачок; 4 – рабочая емкость;
5 – станина; 6 – крышка емкости; 7 – направляющие; 8 – ампула; 9 – кассета; 10 – пульт управления;
11 – пневмоцилиндр;12 – блок управления пневмоцилиндром; 13 –электрошкаф;
14 – конденсационный бачок; 15, 17 – клапаны

Кассета с ампулами, набранными капиллярами вниз, помещается в рабочую емкость аппарата, в которой создается вакуум. Затем подаются вода и пар, за счет конденсации которого внутри ампул создается вакуум. После чего происходит заполнение ампул водой температурой 80-90°С. Эффект высококачественной мойки достигается за счет интенсивного вскипания воды, находящейся в ампулах. При мгновенном вскипании вода выбрасывается из ампул с большой скоростью, отделяя от стенок ампул и увлекая за собой механические частицы.

Для работы к аппарату необходимо подключать фильтрованный пар давлением до 3 кгс/см², водопровод холодной обессоленной воды, моющей воды температурой 80-90°С, а также пневмопровод с давлением сжатого воздуха не менее 3 кгс/см².

Управление процессом осуществляется автоматически. Производительность аппарата составляет 22-30 кассет в час.

Особенностью процесса пароконденсационной мойки ампул является вскипание моющей жидкости в ампуле в момент подачи в холодильник холодной воды при пониженнойтемпературе кипения за счет создавшегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. При разрежении 0,2-0,3 атм. вода вскипает в диапазоне температур 90-95°С. Поэтому особенно важно обеспечить строгий контроль температурного режима подаваемой в аппарат воды. Заполнение ампул с использованием эффекта гидравлического удара моющей жидкости о стенки и мгновенное вскипание всего объема жидкости обеспечивают интенсивную обработку стенок ампул с отслоением частиц от них, а бурное вытеснение жидкости – вывод в ней механических частиц.

Вибрационный способ мойки ампул. Как указывалось ранее, большую часть механических загрязнений, прилипших к поверхности ампул составляют частицы стекла. С целью удаления их из растворов авторы данного метода использовали принцип осаждения взвешенных в жидкости частиц по закону Стокса. Ампулы с водой устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединенную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в жидкость. Ампулы подвергают вибрации, в результате чего взвешенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и покидают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятствующий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом объем жидкости в ампулах остается неизменным, что позволяет таким путем освобождать от примесей непосредственно растворы лекарственных веществ в момент вакуумного заполнения или ампул. Вибраторы применяют с 50-100 Гц и амплитудой до 1 см.

С целью интенсификации процесса очистки ампул широкое применение в различных аппаратах и устройствах нашел ультразвуковой способ обработки. Прохождение ультразвука в жидкости сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями, которые в момент сжатия захлопываются. В это время давление в пузырьках может достигать нескольких тысяч атмосфер. Кавитационные полости образуются за счет присутствия в жидкости мельчайших пузырьков газа и пара или твердых частиц. Пульсирующие кавитационные пузырьки отслаивают частицы загрязнений. Оптимальными параметрами данного процесса является частота ультразвука – 18-22 кГц и температура моющей воды 30-60°С.

Преимуществом данного способа перед другими, кроме высокой эффективности удаления прочно удерживаемых загрязнений (главным образом, частиц стекла), является возможность отбраковки ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука разрушаются. Положительным является также бактерицидной действие ультразвуковых колебаний.

В качестве источника ультразвука применяют магнитострикционные генераторы, которые обычно крепятся на крышке или дне вакуум-моечного аппарата.

Мойка ампул ультразвуковым способом происходит следующим образом. Ампулы в кассетах заполняют горячей обессоленной водой вакуумным путем в аппарате вакуум-моечного полуавтомата, расположив их капилляры над магнитострикционными преобразователями. Расстояние капилляров, погруженных в воду от излучателей – 10 мм. Затем подачей фильтрованного воздуха гасится вакуум, и вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука и при озвучивании происходит быстрое и полное удаление воды с загрязнениями из ампулы. В зависимости от загрязненности циклы повторяются несколько раз.

Несмотря на эффективность ультразвукового способа мойки (брак составляет 5-10%), проблема эвакуации жидкости и выноса из полости ампулы взвешенных в ней частиц остается по-прежнему актуальной.

По состоянию развития техники на сегодня наиболее приемлемым техническим решением высококачественной очистки ампул является сочетание ультразвуковой обработки с пароконденсационным или вибрационным способами.

На рис. 5.12 изображено устройство аппарата виброультразвуковой мойки ампул в турбовакуумном аппарате, на дне которого укрепляется генератор ультразвука (5). Кассета сампулами (3) помещается на подкассетник (2) и в аппарате выполняются все операции ультразвукового способа совместно с механической вибрацией. Брак способа достаточно низкий – 3-5%.

Рис. 5.12. Устройство аппарата виброультразвуковой мойки ампул
1 – корпус аппарат; 2 – подкассетник; 3 – кассета; 4 – ампулы;
5 – магнитостриктор; 6 – датчик уровня воды; 7 – датчик вакуума; 
8 – исполнительный механизм; 9, 10, 11, 12 – клапаны

Термический способ. Предложен В.Я. Тихомировой и Ф.А. Коневым (1970). Сущность его заключается в следующем. Предварительно ампулы моют вакуумным способом, заполняютводой дистиллированной с температурой 60-80°С и помещают капиллярами вниз в зону интенсивного нагрева (300-400°С). При этом тепловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвективные токи, движение жидкости при кипении становится интенсивны. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с водой удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного давления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул зависит, в основном, от двух факторов – исходной температуры воды и температуры в зоне нагрева. Время одного цикла 5 минут. Недостатками способа являются относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Широко применяемая за рубежом технология шприцевой мойки ампул также не обеспечивает высокого качества их очистки, хотя в нашей стране метод не потерял своего значения, в частности, для промывки крупноемких ампул.

Сущность шприцевой мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц), через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки во многом зависит от скорости циркуляции жидкости внутри ампулы, т.е. от скорости ее поступления и вытеснения. Однако, шприцевая игла, введенная в отверстие капилляра, уменьшает его свободное сечение, необходимое для эвакуации воды. Кроме того, большое количество шприцев усложняет конструкцию машин, усложняет требования к форме и размерам ампул. Производительность данного способа невелика. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым. Для проверки качества мойки при проведении загрузки моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально нанесенными внутри окрашенными загрязнениями. После мойки эти ампулыдолжны быть чистыми.

Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.

Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при температуре 120-130°С 15-20 минут. Если необходима стерилизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180°С в течение 60 минут. Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных – в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).

Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора содержится большое количество частиц, в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры не одинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает нестерильный воздух.

Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170°С, а в стерилизующей – до 300°С.

Более эффективно для стерилизации ампул применять новые виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180-300°С, фильтруются и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

Ампулирование

Стадия состоит из следующих операций: наполнение ампул (сосудов) раствором, запайка ампул или укупорка сосудов и проверка ее качества.

Наполнение ампул раствором

Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов (табл. 5.6.).

Таблица 5.6.

Нормы наполнениия ампул и флаконов

Номинальный объем, мл	Объем заполнения, мл		Количество сосудов для контроля, шт.
	Растворы
	Невязкие	Вязкие
1,0	1,10	1,15	20
2,0	2,15	2,25	20
5,0	5,30	5,50	20
10,0	10,50	10,70	10
20,0	20,60	20,90	10
50,0	51,00	51,50	5
более 50,0	не более 2% номинального	не более 3% номинального

Оборудование для наполнения ампул

В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и параконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. Этот способ по сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более чем в 2 раза большей производительностью при точности дозирования ± 10-15%. Так, производительность наполнительного аппарата Ждановского завода достигает 25 тыс. мелкоемких ампул в час, тогда как автомата шприцевого наполнения фирмы «Штрунк» только 12 тыс. ампул.

Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.

При вакуумном способе дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения, т. е. фактически регулируется объем, подлежащий заполнению, при этом сама ампула является дозирующей емкостью. Ампулы с разными объемами заполняются при соответственно созданной глубине вакуума в аппарате.

Для точного наполнения ампул с помощью вакуума предварительно определяют глубину создаваемого разрежения. Обычно на заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения в заввисимости от атмосферного давления, размеров ампул и требуемого объема наполнения. В тех случаях, когда таких таблиц нет, ампулы наполняют при рабочем разрежении, дающем объем наполнения несколько больше и меньше требуемого, и методом интерполяции рассчитывают его искомую глубину.

Невозможность точного дозирования раствора является основным недостатком вакуумного способа наполнения. К недостаткам, присущим этому способу, можно отнести также то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и в ампулы попадает только часть раствора, большая часть которого остается в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению и неэкономному расходу раствора. Кроме того, при наполнении загрязняются капилляры ампул, в результате чего при запайке образуется нежелательные «черные» головки от пригара раствора на конце капилляра.

Недостатком вакуумного способа наполнения является также и то, что после наполнения до проведения операции запайки ампул проходит значительный, по сравнению со шприцевым методом наполнения, интервал времени, отрицательно сказывающийся на чистоте раствора и требующий применения специальных устройств для заполнения капилляра инертным газом. При применяемой отечественной технологии между наполнением и запайкой ампул проходит более 3 мин. Большой промежуток времени создает дополнительные условия для загрязнения раствора в ампулах механическими частицами и микрофлорой из окружающей среды.

К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности, можно отнести нетребовательность этого процесса к размерам и форме капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов.

Полуавтомат для наполнения ампул типа АП-4М2

Рис. 5.18. Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2) 1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод

Полуавтомат для наполнения ампул состоит из корпуса с укрепленной в нем емкостью аппарата, внутри которой имеется ложное дно, удерживаемое на патрубке для подачи раствора.Патрубок снабжен насадкой с боковыми щелями непосредственно над верхней плоскостью ложного днища. Емкость аппарата имеет нижний спуск с клапаном и на боковой стенке – упоры для установки на них кассеты с ампулами. Сверху аппарат закрыт крышкой, имеющей автоматический пневмопривод для ее открывания и закрытия.

Нижний спуск выведен в приемную емкость. Для замера вакуума автомат оснащен контактными вакуумманометрами. К емкости аппарата подсоединены трубопроводы питания раствором с вакуумной магистрали цеха. Процесс работы автоматизирован.

Аппарат работает следующим образом: в емкость устанавливают кассету с ампулами, закрывают крышку и в аппарате создают вакууа, при этом клапаном на нижнем спуске герметизируют аппарат. Подают раствор. Под воздействием вакуума раствор струями поступает из щелей насадки и, омывая верхнюю поверхность ложного дна, стекает под ложное дно, смывая туда механические частицы. Затем в аппарате создают требуемое разрежение, соответствующее дозе раствора, заполняемого в ампулу, и гасят вакуум. Оставшийся в аппарате раствор сливается в приемную емкость и идет на перефильтрацию. Производительность полуавтомата – 60 кассет в час. Длительность цикла наполнения 50 с. После наполнения ампулвакуумным способом в капиллярах ампул остается раствор, что мешает качественной запайке и загрязняет инъекционный раствор продуктами сгорания.

Растворы из капилляров ампул можно удалить различными способами:

отсасыванием раствора под вакуумом; продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом (в полуавтомате АП-5М2); обработкой струей пара или водой апирогенной.

Полуавтомат для продавливания раствора из капилляров в ампулу типа АП-5М2. В корпусе полуавтомата установлена емкость с крышкой. К емкости присоединены системы питания сжатым воздухом, инертным газом, вакуумом, она также соединена с атмосферой. Емкость имеет нижний спуск. Крышка аппарата имеет привод и запорные устройства. Цикл работы автоматизирован. В емкость устанавливают кассету с ампулами, затем заполняют фильтрованным воздухом, а потом вакуумом, закрывают крышку аппарата, создают в аппаратедавление. В полуавтомате можно проводить задавливание раствора из капилляров в ампулы емкостью 1, - 20 мл. Производительность аппарата (ампулы 1-2 мл) составляет 40 тыс. ампул в час. Давление воздуха при продавливании раствора составляет 2-5 кг/см².

Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул, но благодаря ряду преимуществ он является более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. Особенно эти преимущества сказываются при проведении операций наполнения и запайки в одном автомате.

К существенным преимуществам шприцевого способа наполнения следует также отнести возможность точного дозирования раствора (±2%) и небольшой промежуток времени наполнением и запайкой (5-10 с), что позволяет эффективно использовать наполнение их свободного объема инертным газом, значительно удлиняющим срок годности препарата. При наполнении в ампулу вводится только необходимое количество раствора, при этом капилляр ампулы не смачивается раствором, остается чистым, благодаря чему улучшаются условия запайки ампул, особенно это важно для густых и вязких растворов.

При технологии ампулирования в токе инертных газов ампула, подлежащая наполнению, предварительно заполняется газом и раствор при наполнении практически не соприкасается с окружающей средой (атмосферой) помещения. Это приводит к повышению стабильности многих инъекционных растворов. Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух, затем подавется раствор с помощью пооршневого дозатора, и вновь – струя инертного газа, после чего ампулатотчас посступает на позицию запайки.

Недостатком метода является малая производительность, которая составляет до 10 тыс. ампул в час.

Рис. 5.19. Шприцевой метод наполнения ампул1 – ампулы; 2 – поршневой дозатор; 3 – фильтр; 4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения ампул; 6 – транспортер

В настоящее время создан ряд конструкций дозирующих элементов, работающих без движущих частей, что позволяет полностью предотвратить загрязнение раствора в процессе дозирования. Ряд зарубежных фирм применяют для этой цели перистальтические насосы, различные дозаторы мембранного типа. Ввод дозы в ампулу под давлением позволяет применить при наполнении дополнительную фильтрацию раствора непостредственно в момент наполнения, что дает возможность гарантировать чистоту, а при фильтрации с помощью ультрафильтра – и стерильность раствора в ампуле.

Параконденсационный способ. На основе параконденсационного способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов (рис. 5.20).

Рис. 5.20. Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов на основе пароконденсационного способа. Объяснение в тексте

Ампулы после резки (1) полностью погружают капиллярами вверх в емкость (2) с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этого ампулы переводят в положение «капиллярами вниз» и направляют в камеру, где промывают сначала наружную поверхность душированием (3), а затем внутреннюю пароконденсационным способом. Во время выхода воды из ампул последние подвергают вибрации (4) с целью максимального удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного их заполнения раствором пароконденсационным способом (5) и запайки (6). Промывная вода непрерывно фильтруется (7) и возвращается в схему.

Ампулы перед запайкой несколько охлаждают для того, чтобы раствор удалился из капилляров, после чего их концы опускают в емкость с жидкой пластмассой (6) и тут же вынимают; капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают и герметически закупоривают ампулы с раствором.

Отдельные элементы пароконденсационного способа нашли применение при создании автоматизированных линий ампулирования типа «АП-30», установки для термической мойкиампул, непрерывно действующей линии для мойки, сушки и стерилизации флаконов в производстве глазных капель.

Фактический объем инъекционных растворов в ампулах должен быть больше, чем номинальный, чтобы обеспечить необходимую дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количество сосудов для контроля.

В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре (20 ± 2)оС. Объем раствора, набранного из ампулы шприцом, после вытеснения из него воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен быть меньше номинального объема.

Оборудование для запайки ампул

Операция запайки ампул является наиболее ответственной операцией в технологическом процессе ампулирования, поскольку некачественная или длительная во времени запайка приведет к браку продукции и весь труд, затраченный на предыдущих операциях, будет сведен на нет.

На сегодняшний день известно два основных способа запайки ампул с использованием газовых горелок

оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь само заплавляет отверстие капилляра;

оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу.

Для равномерного разогрева капилляра ампулу вращают при запайке. Выбор способа запайки определяется диаметром капилляра. При вакуумном наполнении, когда капилляр ампулы тонкий и хрупкий, наиболее приемлемой технологией до настоящего времени был способ запайки оплавлением. При использовании шприцевой технологии наполнения, когда применяют раструбленые широкогорлые ампулы и способ запайки закаткой неприемлем, используют способ оттяжки части капилляра ампулы.

Способ запайки ампул оплавлением имеет недостатки. В результате оплавления конца капилляра запайка ампул сопровождается наплывом стекла. При значительном наплыве из–за возникающих в стекле напряжений, вызываемых различием скорости остывания стекла, в месте запайке могут образоваться трещины, которые приводят к разгерметизации ампулы. При тонком капилляре запайка сопровождается образованием крючка на конце капилляра, что считается браком. При капилляре большого диаметра оплавка не происходит в полной мере, так как имеет капиллярное отверстие в месте запайки. Способ требует, чтобы ампулы были строго одной длины. При разбросе длины ампул больше ±1 мм качество запайки резко ухудшается, и брак по запайке может быть значителен. При запайке ампул, наполненных раствором, образующим пригар – «черные головки», капилляры ампул перед запайкой подвергают промывке. Капилляры промывают с помощью распылительной форсунки, направляющей распыленную воду для инъекций в отверстие капилляров запаиваемых ампул.

За рубежом, благодаря применению шприцевой технологии мойки и наполнения, запайку выполняют способом оттяжки части капилляра ампул. При этом способе вначале разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают и отбрасывают в отход. В это же время несколько отводят пламя горелки в сторону для пережога стеклянной нити, образующейся в месте отпайки и для оплавления запаянной части. Процесс запайки ведется, как правило, по жесткому временному циклу. В этом случае особо важное значения приобретает вводимая в пламя масса стекла, на которую настраивается горелка запаечного узла. Если в пламя горелки будет введена ампула с массой капилляра, больше, чем масса, на которую настроена горелка, то за отведенный на циклограмме промежуток времени стекло не успеет достаточно разогреться, и щипцы при оттяжке соскользнут с капилляра, т.е. такая ампула не запаяется. Если в зону горелки будет введена ампула с массой капилляра, меньше требуемой, ампула разогреется за промежуток времени меньше заданного циклограммой – перегреется, отпаиваемая часть отклонится от оси ампулы, щипцы не захватят капилляр, и запайка не будет выполнена качественно. Для качественной запайки, ампулы специально рассортировывают при изготовлении по диаметру капилляра на группы, и настройку операции запайки выполняют в зависимости от используемой в производстве группы ампул. В хорошо организованном производстве брак при использовании этого способа не превышает 1%.

Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество благодаря одинаковой толщине стенки запаянной части и стенки капилляра ампулы. Последние годы разрабатываются другие способы запайки, обеспечивающие высокое качество и производительность. Исследователи ищут способ, который был бы нечувствителен к изменениям массы стекла и к геометрическим размерам и форме ампул. Предложены новые схемы процесса запайки, например, проводить операцию запайки с замером температуры стекла в зоне запайки. При достижении пластичности стекла и заданной температуры срабатывают электромуфта и привод щипцов оттяжки, одновременно соленоид отводит горелку; предлагается специальная головка, в которой под воздействием вращательного момента, передаваемого холодным капилляром на головку, оттяжка капилляра не происходит; по мере нагрева и по достижении пластичности стекла капилляр перестает передавать достаточный вращательный момент и под воздействием гибкого элемента внутри головки, имеющего постоянный и противонаправленный крутящий момент, последняя повернется и даст команду на оттяжку капилляра.

Так разработана конструкция для запайки способом оттяжки, автоматически производящая отрыв капилляра при достижении требуемой пластичности стекла в месте его разогрева. Эта конструкция состоит из свободно насаженных на ось щипцов с роликами. Применение роликов благодаря их малой массе значительно уменьшает опасность скручивания капилляра в месте запайки в момент размягчения стекла. Система подвижных, поворотных копиров и рычагов обеспечивает автоматический подвод щипцов, захват отпаиваемой части капилляра, его выброс после запайки, отвод и подвод горелки. К щипцам приложен постоянный момент в виде грузика для оттяжки. Противомомент, удерживающий щипцы, достигается за счет разворота осей роликов относительно оси вращающегося капилляра ампулы. По мере размягчения стекла противодействующий момент уменьшается, и щипцы оттягивая капилляр, отводят горелку. Такая конструкция успешно применяется для запайки пробирок с кетгутом и хирургическим шелком, полностью заменив ручной труд на этой операции. На рис. 5.21. схематически показано устройство такого запаечного узла.

Рис. 5.21. Схема работы запаечного узла
1 – корпус; 2 – держатель запаечного устройства; 3 – подвижные линейки для установки ампул на рабочую позицию; 4 – транспортные линейки; 5 – привод вращения ампул; 6 – газовая горелка; 7 – откидные щипцы; 8 – рычаг для взвода щипцов; 9 – ящик для сбора отходов; 10 – копир для открывания щипцов

Однако, применение всех вышеописанных средств при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляра не дают ожидаемого эффекта, так как последний при механическом воздействии на него средства оттяжки либо скручивается, образуя наплыв стекла в месте запайки, либо разрушаются.

В настоящее время разработан новый (рис. 5.22.) способ запайки с оттяжкой капилляра под воздействием струй сжатого воздуха (2). Способ лишен указанных недостатков, так как при запайке отсутствует механический контакт с капилляром.

Рис. 5.22. Схема воздействия струй сжатого воздуха на капилляр ампулы при запайке
1 – запаиваемая ампула; 2 – направление струй сжатого воздуха; 3 – отпаиваемая часть капилляра ампулы; 4 – запаянная ампула

Кроме того, появляется ряд новых преимуществ, заключающихся в возможности пневмотранспортировки отходов, увеличении производительности за счет возможности создания закрытой зоны нагрева для капилляра ампулы, упрощения конструкции запаечного узла без движущихся частей и ряде других. Запайка методом оттяжки с помощью струй сжатого воздуха позволяет качественно запаивать капилляры ампул как большого, так и малого диаметра, имеет по своей природе саморегулирующийся процесс нагрева и оттяжки части капилляраампулы.

Аппарат для запайки ампул типа АП-6М

На автомате системы Резепина (рис. 5.23) ампулы запаивают способом оплавления свободного конца капилляра. Из питателя ампулы поступают в ячейки верхней ветви проходящего под ним непрерывного транспортера. При необходимости в это время капилляры обрызгиваются очищенной водой из распылительной форсунки. Затем ампулы проходят участок подогрева и сушки капилляра и переводятся на нижнюю ветвь, которая перемещает ампулы над запаечной газовой горелкой.

Рис. 5.23. Машина для запайки ампул (модель АП-6М)
1 – корпус; 2 – укладчик ампул в кассеты; 3 – направляющая; 4 – бункер; 5 – ороситель; 6 – ванна; 7 – щиток; 8 – транспортерная лента; 9 – шкивы; 10 – горелка; 11 – панель управления

При движении в ячейках от трения по неподвижной опоре ампулы приходят во вращение, а конец капилляра, находящийся в пламени горелки, заплавляется. Сбор запаянных ампулпроизводится в кассету, находящуюся слева от машины. По мере заполнения ампулами кассеты постепенно опускаются вниз, освобождая место для установки пустой кассеты, чем достигается непрерывная работа машины.

Машина запаивает ампулы вместимостью 1 – 20 мл. Производительность – 7700-19000 ампул в час.

Машина для запайки ампул с инертной средой типа 432

Машина (рис. 5.24) предназначена для замещения воздушной среды в ампулах инертным газом (азот или углекислый газ) и запайки ампул способом оплавления. Заполненные растворомампулы загружаются в питатель машины. Под питателем непрерывно вращается барабан с ячейками для вакуумирования ампул. Ячейки через золотник попеременно сообщаются то с вакуумной системой цеха, то с системой подачи в ячейки инертного газа, которым гасится вакуум. При этом воздух отсасывается из ампул и замещается инертным газом. Герметизация ячеек достигается с помощью гибкой ленты, охватывающей барабан вакуумирования. Ниже барабана и сопряженно с ним вращается ротор для запайки ампул. Ампулы из ячеек барабана передаются в гнезда ротора и транспортируются ими к газовой горелке. Горелка, установленная в нижней части ротора, заплавляет концы капилляров ампул и съемной линейкой направляет ампулы в кассету для сбора запаянных ампул. Машина обеспечивает небольшой интервал времени между выходом ампул, заполненных инертным газом, и их запайкой, что позволяет получать запаянные ампулы с большим процентом содержания инертного газа в свободном объеме ампул. Применение этой машины значительно увеличивает срок годностиинъекционных препаратов. Вместимость обрабатываемых 1 и 2 мл. Производительность машины – 8600-13200 ампул в час.

Рис. 5.24. Устройство машины для запайки ампул с инертной средой
1 – станина; 2 – питатель для ампул; 3 – барабан для заполнения ампул инертным газом; 4 – ротор; 5 – горелка; 6 – кассета для сбора запаянных ампул; 7 – патрубок для отсоса продуктов горения

Для укупорки ампул с огне- и взрывоопасными растворами используется запайка нагревом с помощью электрического сопротивления. Капилляр ампулы вводят снизу в электричсекий нихромовый нагреватель, стекло размягчается, а капилляр оттягивается и оплавляется.

В тех случаях, когда нельзя запаивать термичсеким способом, ампулы укупориваются пластмассой, например, поливинилбутиролом.

Для укупорки флаконов с инъекционными лекарственными формами используют пробки специальных сортов резины:

ИР-21 (силиконовая);

25 П (натуральный каучук);

52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловый каучук);

ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук).

Резиновые пробки специально обрабатывают с целью удаления с их поверхности серы, цинка и других веществ в соответствии с НТД. Флаконы, укупоренные резиновыми пробками, дополнительно «обкатывают» металлическим колпачками.

Полуавтомат типа ЗП-1 предназначен для закатки алюминиевых колпачков и крышек при укупорке сосудов вместимостью от 50 до 500 мл. Производительность – до 500 флаконов в час.

Контроль качества укупорки (запайки) проходят все сосуды. Для определения герметичности сосудов используют 3 метода.

Суть первого метода состоит в том, что кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из негерметичных ампул раствор выливается. Такие ампулы отбраковываются.

Герметичность ампул можно проверить с помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%). Если инъекционный раствор подвергают тепловой стерилизации, то горячиеампулы помещают в ванну с окрашенным растворов. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами погрууженными в окрашенный раствор создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают.

Для определения герметичности ампул с масляными растворами используют воду или водный раствор мыла. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления.

Третий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электричсекого поля 20-50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа.