ТАБЛЕТКИ. ХАРАКТЕРИСТИКА. КЛАССИФИКАЦИЯ. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ПРЯМЫМ ПРЕССОВАНИЕМ И ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ГРАНУЛЯЦИИ

Определение таблеток как лекарственной формы

Таблетки (Tabulettae, от лат. Tabula – доска, tabela- дощечка, плитка) – дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Еще в «Каноне врачебной науки» Абу Али ибн Сины упоминаются такие лекарственные формы, как лепешки (являющиеся прообразом современных таблеток), которые в зависимости от назначения и дозировки, делятся на дозированные формы для непосредственного применения и недозированные, для хранения и последующего применения.

Первые сведения о таблетках относятся к середине ХIX века. В 1844 году в Англии Брокедоном был получен патент на приготовление таблеток калия гидрокарбоната методомпрессования. В 1846-1897 годах производство таблеток было налажено в США, Франции, Швейцарии. В 1872 году в Германии таблетки впервые предложил Розенталь.

В России первая крупная таблеточная мастерская была открыта в 1895 году на заводе Военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне Санкт-Петербуржский химико-фармацевтический завод № 1).

В 1900 году член комиссии «По спрессованию медикаментов запаса полевой аптеки при аптечном отделе завода военно-врачебных заготовлений» профессор Л.Ф. Ильин написал первую диссертационную работу «О спрессованных медикаментах или таблетках». В 1901 году впервые таблетки как дозированная лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею.

Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют, примерно, 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10-15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся до конца ХХ столетия.

Таблетки как лекарственная форма, получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% от общего объема готовых лекарственных средств. Положительные качества таблеток обеспечивают:

· должный уровень механизации на основных стадиях и операциях, обеспечивающий высокую производительность, чистоту и гигиеничность производства данных лекарственных форм;

· точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

· портативность таблеток, обеспечивающая удобство их отпуска, хранение и транспортировку;

· длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

· для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;

· возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается нанесением покрытий;

· сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

· локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта – путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

· пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения определенных покрытий, использованием специальной технологии и состава таблеток-ядер);

· регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

· предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств – благодаря нанесению на поверхности таблеток соответствующих надписей.

Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

· действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;

· таблетки невозможно ввести при рвоте и обморочном состоянии;

· при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

· в состав могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

· отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды);

· не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Классификация таблеток

По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

2. Формованные или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1-2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

Таблетки классифицируют также по конструктивному признаку:

1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2 слоев), с покрытием или без него.

Каркасные (или скелетные) таблетки (дурулы) имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Отдельная таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя свою геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. При применении в многослойных таблетках химически несовместимых веществ это обуславливает минимальное их взаимодействие.

3. По характеру покрытия: дражированное, пленочное и прессованное сухое покрытие.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью – самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Большинство существующих фасовочных и упаковочных автоматов также приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке наблюдается разрушение острых краев таблеток, в результате чего теряется их товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Наиболее распространенными являются таблетки диаметром от 4 до 12 мм. Таблетки диаметром более 9 мм, имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно одна другой, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и, таким образом, варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток, в основном, составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

Таблетки должны иметь правильную форму, быть целыми, без выщербленных краев, поверхность их должна быть гладкой и однородной. Таблетки должны обладать достаточной прочностью и не должны крошиться. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом – ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает, в основном, выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. За рубежом имеется более широкий выбор форм таблеток (табл. 2.1).

Таблица

Типоразмерный ряд таблеток, производимых за рубежом

– плоскоцилиндрическая, простая

– плоскоцилиндрическая с углубленной панелью

– плоскоцилиндрическая с углубленными центрами

– плоскоцилиндрическая с вырезанным центром

– плоскоцилиндрическая с фаской

– плоскоцилиндрическая с фаской и углубленными центрами

– плоскоцилиндрическая с фаской и вырезанным центром

– плоскоцилиндрическая с усиленной фаской

– плоскоцилиндрическая с фаской и одной риской

– плоскоцилиндрическая с усиленной фаской и одной риской

– плоскоцилиндрическая с фаской и двумя рисками

– плоскоцилиндрическая с усиленной фаской и двумя рисками

– плоскоцилиндрическая с мелкой сферой

– плоскоцилиндрическая с нормальной сферой

– плоскоцилиндрическая с глубокой сферой

– плоскоцилиндрическая шарообразная

– круглая с нормальной сферой и одной риской типа «А»

– круглая с нормальной сферой и двумя рисками типа «А»

– дражеобразная, простая

– круглая с фаской и сферой

– круглая с углубленными центрами

– круглая плоская с ободком

– круглая с ободком и вырезанным центром

– круглая с нормальной сферой и надписью

– сферическая эллипсоидная

– сферическая овальная

– сферическая миндалевидная

– сферическая капсулевидная

– сферическая капсулевидная с товарным знаком

– сферическая пулевидная

– плоская прямоугольная с закругленными углами

– плоская прямоугольная с ромбовидными углами

– плоская квадратная с закругленными углами

– плоская квадратная с ромбовидными углами

– сферическая ромбовидная

– сферическая треугольная

– плоская пятиугольная

– плоская шестиугольная

– плоская восьмиугольная

– плоская сердцевидная

Плоскоцилиндрические таблетки выпускаются 14 типоразмеров с диаметром в диапазоне от 4,0 до 20,0 мм; двояковыпуклые таблетки без покрытия выпускаются 10 типоразмеров – от 4,0 до 13,0 мм, таблетки с покрытием – от 5,0 до 10,0 мм (табл. 2.2). Диаметр таблеток определяется в зависимости от их массы (табл. 2.3).

Таблица

Типоразмерный ряд таблеток (ОСТ 64-072-89)

Таблица

Шкала: масса-диаметрпо ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры»

Высота плоскоцилиндрических таблеток должна быть в пределах 30-40% от диаметра. Некоторые таблетки (в странах СНГ – это таблетки, содержащие наркотики), имеют на поверхности надписи с названием препарата. Они делаются в виде вогнутых отпечатков, так как выпуклые буквы на торце таблеток значительно больше подвержены истиранию и разрушению.

В зависимости от назначения и способа применения таблетки делят на следующие группы:

Oriblettae – таблетки, приеменяемые перорально. Лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Resoriblettae – таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Implantablettae – таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettae – таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae – таблетки, используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.

Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoria – прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

Основные группы вспомогательных веществ в производстве таблеток

Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения.

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения. Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ приведены в табл. 2.4.

К вспомогательным веществам предъявляются следующие требования:

должны быть химически индифферентными;

не должны оказывать отрицательного воздействия на организм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Таблица

Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток

Группы		Вещества	Количество, % (от общей массы)
Наполнители(разбавители)		Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар) магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др.	Не нормируется
Связывающие		Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.	Не нормируется Рекомендуется 1-5%
Разрыхляющие:
Набухающие		Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, пектин, желатин, МЦ, NaКМЦ, амилопектин, ультраамилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат и др.	Не нормируется
Газообразующие		Смесь натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой и др.	Не нормируется
Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость		Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, сахар, глюкоза, твин-80 и др.	Не нормируется Твин-80 не более 1%
Антифрикционные:
Скользящие		Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил и др.	Тальк не более 3%, аэросила не более 10 %, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата не более 1%
Смазывающие		Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.
Противоприлипающие		Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.
Пленкообразователи		Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза и др.	Не нормируется
Корригенты:
Вкуса		Сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспаркам, глицин, дульцин и др	Не нормируется
Запаха		Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, цитраль, ментол, ванилин, этилванилин, фруктовые эссенции и др.	То же
Цвета	Красители	Индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, флаварозум, хлорофилл, каротин и др.	–»–
	Пигменты	Титана двуокись, карбонат кальция, гидрооксид железа, оксид железа, уголь активированный, глина белая и др.	–»–
Пластификаторы		Глицерин, твин-80, вазелиновое масло, кислота олеиновая, полиэтиленоксид-400, пропиленгликоль и др.	Твин-80 не более 1 %
Пролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя		Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, парафин и др.	Не нормируется
Растворители		Вода очищенная, спирт этиловый, ацетон, хлороформ, аммиак, кислота хлористоводородная и др.	Не нормируется

Наполнители (разбавители) добавляются для получения определенной массы таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01-0,001 г) или притаблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т.д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Связывающие вещества. Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому при их таблетировании требуется прилагать высокое давление. Последнее часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток .Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давление к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества, которые, заполняя межчастичное пространство, увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность.

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков, которые в процессе работы таблеточной машины могут расслаиваться, что приводит к получениютаблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применения вида связывающих веществ их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования игроскопичных порошков, чаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья – эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, не гранулируемые массы, применяют растворы ВМС, механизм действия которых установлен и теоретически решен Борзуновым Е.Е. В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.

Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде, а следовательно, правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в таблеточную массу. Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

· путем определения скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;

· во времени распадаемости таблеток, содержащих различные концентрации разрыхляющих веществ;

· путем определения скорости набухания и максимальной водной емкости разрыхлителей, путем высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.

В целом, все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствии трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих не желаемых явлений применяют антифрикционные вещества, которые представлены группой скользящих и смазывающих.

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул) устраняют или уменьшают их шероховатость и тем самым повышают их текучесть (сыпучесть).Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их по-другому называют антиадгезионными или противосклеивающими веществами.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается и в том, чтобы преодолеть силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованнойтаблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Тальк – один из представителей типа пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг сдругом остаточными ван-дер-ваальсовыми силами, наислабейшими изо всех химических связей. Благодаря этому свойстиу и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха.

Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых. Кроме того некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ.

Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, делятся на следующие группы:

минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид). Они используются в виде тонкоизмельченных порощков;

красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды).Они имеют следующие недостатки: низкая красящая способность, малая стойкость к свету, окислителям и восстановителем, к изменению рН, температурным воздействием.

Широкое применение в фармацевтической промышленности нашли синтетические красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С и др.

Окрашенные материалы на основе сахарозы – руберозум, флаворозум, церулезум были разработаны в ГНЦЛС под руководством проф. Ясницкого Б.Г.

Известно, что видимый спектр радуги состоит из семи цветов, причем цвета расположены в строгой последовательности: красный, оранжевый, желтый, зеленый, голубой, синий, фиолетовый. Для лучшей ориентации с целью получения любого цвета из двух соседних цветов существует «неписаное» правило в виде диаграммы:

Например, для получения зеленого цвета нужно смешать желтый и голубой красители.

Технологический процесс производства таблеток

При изготовлении лекарственных форм из порошкового материала, помимо смешения и прессования, проводятся операции измельчения, грануляции и таблетирования.

Измельчение препарата используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов.

Измельчение порошков приводит к определенному увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате – к образованию прочных конгломератов. Используя это свойство, в угольной промышленности получают методом обкатки прочные гранулы из измельченного порошка.

Тонкое измельчение лекарственных порошков, несмотря на возможные преимущества биодоступности, не нашло применения, за исключением отдельных случаев, широкого применения в технологии производства твердых лекарственных форм. Это обусловлено тем, что кристалл представляет собой жестко сформированную структуру с минимальной свободной и высокой внутренней энергией. Поэтому для его разрушения требуются значительные внешние усилия. При этом в системе кристаллов одновременно с измельчениемусиливается трение, которое уменьшает прилагаемую внешнюю нагрузку до величин, способных вызвать только эластическую или незначительную пластическую деформацию. Поэтому эффективность измельчения, особенно в кристаллических веществах с высокой температурой плавления, быстро падает.

Для увеличения пластической деформации в измельчаемый порошок вводят некоторое количество жидкой фазы.

Увеличение свободной энергии кристаллов при измельчениии может служить причиной механо-химической деструкции препаратов и уменьшения их стабильности при хранении.

Измельчение высокопластичных материалов с низкими температурами плавления, таких как скользящие и смазывающие вещества, может привести к значительному увеличению их эффективности при изготовлении таблеток.

Некоторые мягкие конгломераты порошков могут быть устранены просеиванием их или протиранием через перфорированные пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения для получения смеси с определенным гранулометрическим составом.

Измельчение применяется также для переработки некондиционных гранул и таблеток.

Для осуществления измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов с различными рабочими органами. Нередко измельчающие агрегаты входят в комплекс оборудования для обработки исходных субстанций и конечной продукции – гранул (грануляторы, смесители-грануляторы, классификаторы и др.).

В связи с небольшими количествами измельчаемых материалов на заводах для этих целей, в частности, для измельчения некондиционных гранул, используются грануляторы, шаровые и молотковые мельницы, микромельницы и др.

Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки, устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных метода получения таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование.

Прямое прессование

Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

Прямое прессование – это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции

В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется по следующим направлениям:

· с добавлением вспомогательных веществ улучшающих технологические свойства материала;

· путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;

· с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью – таких, как лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы предварительного гранулирования.

Наилучшим образом зарекомендовали себя лекарственные порошки с размером частиц 0,5 – 1,0 мм, углом естественного откоса менее 42°, насыпной массой более 330 кг/м³, пористостью менее 37%.

Они состоят из достаточного количества изодиаметрических частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т.е. способность самопроизвольного объемному дозированию, а также достаточно хорошая прессуемость.

Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значительного (более 70%) содержание мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих вспомогательных веществ.

Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и другие.

Предварительная направленная кристаллизация – один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования. Этот способ осуществляется двумя методами:

перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме;

подбором определенных условий кристаллизации синтезируемого продукта.

Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, которая свободно высыпается из воронки и вследствие этого легко подвергается самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Данный метод используется для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества – чаще всего микрокристаллическуюцеллюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.

Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на высвобождение и их биологическую активность.

Часто используют молочный сахар, как с едство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

При прямом таблетировании рекомендована мальтоза, обеспечивающая равномерную скорость засыпки и как вещество, обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.

Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатком этого способа является возможность расслаивания таблетируемой массы, изменения дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из этих недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некоторыми конструктивными изменениями деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установлением в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасыванием материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемоговакуума или специальным соединением с вакуум-линией.

Видимо, наиболее перспективным будет принудительная подача прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемое конструкцией ворошителей.

Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток данный метод применяется для ограниченного круга лекарственных веществ.

Гранулирование

Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. – это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, что происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании вгранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы – это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образующийся при этом гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы:

сухая грануляция;

влажная грануляция или гранулирование продавливанием;

структурная грануляция.

Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменения (плавление, размягчение, изменение цвета) – их подвергают брикетированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами.

В настоящее время при сухом методе гранулирования в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных так и гидрофобных веществ.

Метод влажного гранулирования. На производстве сухое гранулирование часто проводится в грануляторах типа 3027 (Мариупольский ЗТО). Рабочий орган аппарата состоит изшнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность – 150-1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочим органом которого являются прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между которыми в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы. Получаются высококачественные гранулы одинаковой чечевидной формы. Грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен – гранул, обладающих хорошей сыпучестью.

Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.

В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами.

Стадия влажного гранулирования включает следующие операции

· смешивание порошков;

· овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание;

· гранулирование влажной массы;

· сушка влажных гранул;

· обработка сухих гранул.

Смешивание порошков. Производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток.

· Для смешивания и увлажнения порошкообразных веществ применяются смесители различных конструкций:

· с вращающимися лопастями;

· шнековые;

· смесовые барабаны.

При смешивании порошков необходимо придерживаться следующих правил: к большому количеству добавлять меньшее; ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито, добавлять у массе отдельными порциями в виде тритураций, т.е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100; окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружают в смеситель в последнюю очередь; легколетучие эфирные масла вводятся в сухую гранулированную массу перед прессованием на стадии опудривания, во избежание их улетучивания.

Практика производства таблеток показывает, что время, необходимое для смешивания простой прописи (двух- и трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5-7 минут, для более сложной – 10-12 минут.

После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвращения ее комкования.

При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровождается некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы.

Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7-10 минут, для сложных – 15-20 минут. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошибка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много – масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, компактную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки.

Гранулирование влажной массы. Влажная масса гранулируется на специальных машинах – грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные (рис. 2.4) и горизонтальные.

Рис. 2.4. Гранулятор вертикальный. 1 – цилиндр с отверстиями; 2 – протирающие лопасти; 3 – электродвигатель; 4 – коническая передача; 5 – приемник гранул.

ыбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм, а сухую – через сито с диаметром отверстий 1-2 мм.

В настоящее время влажная грануляция является основным видом грануляции в производстве таблеток, однако она имеет ряд недостатков:

· длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества;

· ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток;

· необходимость использования специального оборудования;

· длительность и трудоемкость процесса.

Сушка влажных гранул. Для этой цели существуют различные типы сушилок:

· полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха;

· сушилки с силикагельной колонкой.

В случае необходимости регенерировать жидкости, содержащиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсорбируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала.

Инфракрасные рациональные сушилки. В качестве термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные в фокусе параболических отражателей, металлические и керамические панельные излучатели с электрическим, паровым или газовым обогревом.

Сублимационные сушилки. За последние годы получил промышленное применение способ сушки материалов в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Он получил название сушки сублимацией или молекулярной сушки. Этот способ позволяет сохранить основные биологические качества высушиваемого материала. При этом происходит испарение твердого тела без плавления, минуя жидкую фазу.

Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций таких сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30 (рис. 2.5). Применяются такие сушильные аппараты, как фирм «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария).

Рис. 2.5. Сушилка с псевдоожиженным слоем типа СП1 – тележка продуктового резервуара; 2 – ворошители; 3 – рукавный фильтр; 4 – вентилятор; 5 – электродвигатель; 6 – калорифер 7 – фильтр

Принцип работы сушилки СП-30. Поток воздуха, всасываемый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в калорифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой продукта. Далее увлажненный воздух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасывается в атмосферу.

Основное преимущество таких сушилок – высокая производительность: время сушки материала в зависимости от его физических свойств и формы длится от 20 до 50 минут; они потребляют мало энергии и занимают небольшую рабочую площадь.

Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, которая называется остаточной.

Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т.е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность их наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул этого же препарата с другой степенью влажности.

Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и требуют повышенное количество антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно прессуются и таблетки могут получаться с нарушенными краями.

Обработка гранул. В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного фракционного состава высушенные гранулы пропускают через грануляторы с размером отверстий сеток 1.5 мм, что в значительной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. После этого гранулы опудривают, добавляяантифрикционные вещества, и передают на стадию таблетирования.

Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий и достаточно однородных по размеру гранул.

В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляцияраспылительным высушиванием и структурная грануляция.

Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении его со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества.

Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактирования гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения).

Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки, имеющую температуру 150°С. Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен.

Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы. Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии. Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях.

Если в удельных весах гранулята и лекарственного вещества наблюдается значительная разница, то возможно расслоение таблетируемой массы. В результате чрезмерноговысушивания суспензии также возможно отслоение верхней части таблетки («кэппинг») при прессовании.

Гранулирование в условиях псевдоожижения. Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Основной его отличительной особенностью является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы – смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ – протекают в одном аппарате. Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами:

распылением раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе;

гранулированием порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения.

Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первоначально введенных в колону ядер (ядро может быть лекарственное вещество или индифферентное вещество, например, сахар). В целом, этот способ представляет собой распыление гранулирующего раствора в псевдоожиженную систему из первоначально введенных в колону ядер, являющихся искусственными «зародышами» будущих гранул.

Другой способ получения гранул – непосредственная грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления данного способа разработан аппарат, в верхней части которого происходит процесс гранулирования, а в нижней – сушки и обработки гранул (например, аппарат СМК). В настоящее время на производстве используют аппараты СГ-30, СГ-60.

Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, являющейся следствием более правильной геометрической формы гранул, приближающейся к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где образуются крупные агломераты, подлежащие последующему измельчению.

Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания последующей с агломерацией. Качествогранул и их фракционный состав зависят от многих факторов, определяющих ход процесса, основными из которых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, температура в слое.

При гранулировании таблеточных смесей в псевдоожиженном слое смешивание является первой технологической операцией, влияющей на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, отношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц. Для повышения гомогенности массы создаются условия для встряхивания или поддувки рукавных фильтров без прекращения псевдоожижения.

При смешивании частиц, близких друг к другу по форме и имеющих соотношение по массе не более 1:10, перемешивание практически происходит без сепарации, при больших соотношениях характер перемешивания во многом зависит от формы и плотности частиц, а также от аэродинамических параметров процесса и требует конкретного изучения с целью выбора оптимального режима.

При добавлении гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала. В процессе сушки комки превращаются в твердые агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между собой и со стенками аппарата.

Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята является фактически дополнительной до требуемого значения остаточной влажности. Если после прекращения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не требуется.

Опудривание высушенного гранулята производится в этом же аппарате добавлением антифрикционных веществ в гранулят и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое.

Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ перед гранулятом, полученным механическим гранулированием с увлажнением: более округлая формагранул, лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав.

Принципиальная схема аппарата СГ-30 (503) представлена на рис. 2.6.

Рис. 2.6. Принципиальная схема аппарата с псевдоожиженным слоемдля гранулирования таблеточных смесей (СГ-30) 1 – тележка; 2 – пневмоцилиндр подъема продуктового резервуара; 3 – продуктовый резервуар; 4 – обечайка распылителя; 5 – обечайка рукавных фильтров; 6 – встряхивающее устройство; 7 – предохранительный клапан; 8 – вентилятор; 9 – шибер; 10 – механизм управления заслонкой; 11 – корпус; 12 – фильтр воздушный; 13 – насос дозирующий; 14 – емкость для гранулирующей жидкости; 15 – распыливающий сжатый воздух; 16 – паровой калорифер

Корпус аппарата (11) выполнен из трех цельносварных секций, последовательно смонтированных друг с другом. Встряхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки (10). При встряхивании рукавных фильтров (5) заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образомпсевдоожижение и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Пылевидный не гранулированный продукт, осевший на стенках рукавного фильтра, собирается при встряхивании в нижней части рабочего объема, затем при последующем цикле псевдоожижения он подвергается гранулированию с напылением. Встряхивание фильтров и прекращение процессапсевдоожижения повторяются многократно в ходе гранулирования. Фильтры очищаются от пылевидного продукта, который затем гранулируется. Такая работа аппарата позволяет уменьшить долю негранулированного материала в грануляторе и нагрузку на рукавные фильтры, снизив тем самым аэродинамическую нагрузку аппарата в целом.

В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. В случае неисправности системы перекрытия потока воздуха вентилятором шибер может быть использован для ручного регулирования системы встряхивания в условиях прекращенияпсевдоожижения. Всасываемый вентилятором воздух очищается в воздушных фильтрах (12) и нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16). Очищенный нагретый воздух проходит через воздухораспылительную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара.

Продуктовый резервуар имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распыливания (4) с целью создания условий сепарации и уменьшения уноса ожижаемого порошка.

Сжатый воздух, подаваемый к распылителю по специальной системе (15), применяется не только для распыливания, но и для дистанционного управления форсунок. Гранулирующий раствор подается в необходимых количествах на распыливание дозирующим насосом (13) из резервуара (14).

Для измерения температуры воздуха до входа в слой и на выходе из слоя установлены термосопротивления в комплекте с логометрами, размещенными на пульте управления.

Подъем продуктового резервуара и герметизация аппарата производится с помощью пневмоцилиндра (2), расположенного в нижней части корпуса.

При возникновении в аппарате избыточного давления автоматически открывается предохранительный клапан (7) и давление снижается.

Аппарат для гранулирования таблеточных смесей в псевдоожиженном слое СГ-30 (503) работает следующим образом.

В продуктовый резервуар (3) в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулированию. Резервуар с тележкой (1) закатывается в аппарат. Переключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктом поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха, необходимая для гранулирования. На пульте управления задается время перемешивания, гранулирования и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания. Включается вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы.

Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные фильтры. Через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, происходит гранулирование таблеточной смеси, затем система распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на таблетирование (при необходимости он может быть просеян).

Аппарат СГ-30 (503) обслуживается одним человеком. Серийное изготовление его освоено опытным заводом СПКБмедпром объединения «Прогресс» Санкт-Петербурга.

Типы таблеточных машин

Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Рис. 2.7. Пресс-инструмент1 – пуансон-шток верхний; 2 – матрица; 3 – пуансон-шток нижний; 4 – маслосборник

Основными типами таблеточных машин является эксцентриковые или ударные и ротационные.

Эксцентриковые машины бывают салазочные и промежуточные (башмачные).

Салазочные машины. В этом типе машин загрузочная воронка движется при работе на специальных салазках. Материал, поступающий из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы, прикрепленной к матричному столу и ограниченной снизу нижним пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз, спрессовывает материал и поднимается. Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку, которая толчком нижнего основания воронки сбрасывается в приемник.

Салазочные машины имеют ряд существенных недостатков. Основным из них является то, что прессование осуществляется только с одной стороны – сверху и кратковременно, по типу удара. Давление прессования в таблетке распределяется неравномерно (верхняя половина уплотнена больше), а некоторые порошки плохо прессуются вследствие кратковременности цикла сжатия. Такие машины малопроизводительны – 30-50 таблеток в минуту.

Рис. 2.8. Салазочная машина

Промежуточные машины. Таблеточные машины промежуточного типа (башмачные) по конструкции и принципу работы близки к салазочным, но отличаются от последних неподвижностью загрузочной воронки и матрицы. Таблетируемый материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединенного к воронке посредством шарнира. Такое устройство питающего узла уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята.

По производительности эти машины равноценны машинам салазочного типа. Примером такой машины может служить таблеточный пресс австрийской фирмы «Энглер», таблеточный пресс типа НТМ, выпускаемый Мариупольским заводом технологического оборудования.

Рис. 2.9. Настольная промежуточная таблеточная машина

Ротационные таблеточные машины (РТМ) широко используются фармацевтической промышленностью Украины в производстве таблеток. В отличие от ударных машин РТМ имеют большое количество матриц и пуансонов (от 12 до 57). Матрицы вмонтированы во вращающийся матричный стол. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток. РТМ имеют высокую производительность (до 0,5 млн. таблеток в час). Технологический цикл таблетирования на РТМ состоит из ряда последовательных операций: заполнение матриц таблетируемым материалом (объемный метод дозирования), собственно прессование, выталкивание и сбрасывание таблеток. Эти операции выполняются последовательно, автоматически.

Пуансоны верхние и нижние скользят по направляющим (капирам) и проходят между прессующими роликами, которые оказывают на них одновременное давление. При этом давлениенарастает и убывает постепенно, что приводит к равномерному и мягкому прессованию таблетки сверху и снизу. В зависимости от типа такие машины могут быть снабжены одной или двумя неподвижными загрузочными воронками. В загрузочные воронки может быть установлена мешалка.

Принцип работы РТМ показан на рис. 2.10. Проследим за движением одной из матриц.

Рис. 2.10. Схема процесса таблетирования на РТМ-12

Нижний пуансон (3) опустился в точно обусловленное положение. Верхний пуансон (2) в это время находится в самом верхнем положении, поскольку матричное отверстие (7) подошло под воронку (1) (операция загрузки). Как только матрица (с заполненным гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы (4), начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий валик (5). Одновременно на нижний пуансон оказывает давление валик 6 (операцияпрессования). После прохода между валиками верхний пуансон начинает подниматься. Нижний пуансон также несколько приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы. С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешницы – операция выталкивания таблетки.

Такое движение последовательно совершают все пресс-инструменты (матрица и пара пуансонов). Для того, чтобы обеспечить пуансонам должное движение, к рукояткам (которые здесь называются ползунами), приделаны ролики, с помощью которых они ползут (катятся) по верхним и нижним капирам (направляющим). Схема движения представлена на рис. 2.11. Во время операции загрузки ролик верхнего ползуна с пуансоном находится на высшей точке верхнего капира. Далее он скользит вниз по наклонной капира. Пуансон касается матричного отверстия, погружается в него и сдавливает материал. Давление нарастает и достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется под давлением валика (операцияпрессования). После этого ролик с пуансоном начинает подниматься вверх по капиру и достигает максимума. В это время нижний ползун совершает следующие движения. В стадии загрузки его ролик подпирается валиком, регулирующим объем матричного отверстия. После этого нижний ползун движется по прямому капиру. В стадии прессования его ролик приподнимается давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей стороны оказывает давление на материал. Далее капир идет несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает таблетку (операция выталкивания). После этого вследствие опускания капира нижний пуансон также опускается вниз и все повторяется сначала.

Рис. 2.11. Схема движения пуансонов в многоматричной ротационной машине1 – ползун; 2 – ролик; 3 – верхний капир; 4 – верхний пуансон; 5 – столешница; 6 – матрица; 7 – нижний пуансон; 8 – нижний ползун; 9, 11, 12, 15 – ролики; 10 – нижний капир; 13 – воронки; 14 – мешалки в воронке; 16 – нож для сбрасывания таблеток; 17 – лоток; 18 – таблетка

Выпускаются таблеточные машины различных марок: РТМ-24; РТМ-3028; РТМ-41; РТМ-41М и др. Широко используются РТМ-41 М2В, имеющая 41 пару пресс-инструмента и позволяющая выпускать таблетки диаметром 5-15 мм и 20 мм. Для прямого прессования предназначена РТМ-3028, имеющая 57 пар пуансонов. РТМ-300М служит для производства таблеток цилиндрической формы небольших диаметров с плоскими и сферическими торцами.

В процессе таблетирования контролируются масса таблеток и возможные механические включения. Массу таблеток определяют на ручных весах; имеются и автоматические устройства, в которых в случае отклонения массы таблеток от заданной включается сигнальная лампа.

Автоматический контроль на металлические включения производится с помощью устройства 456-2, которое обнаруживает и извлекает из потока таблетки с находящимися в них металлическими включениями. После окончания прессования таблетки помещают в установку 448 для обеспыливания, снабженную пылесосом.

На качество таблеток оказывают влияние величина давления, скорость прессования, состояние и износостойкость пресс-инструмента. Последний подвержен довольно сильному изнашиванию, так как испытывает большие нагрузки. Стойкость матриц в 2-3 раза меньше, чем у пуансонов, что объясняется химическим взаимодействием материала матрицы с таблетируемой массой, жестким нагружением матрицы, трением частиц прессуемого материала и таблетки о стенки матриц.

В Украине и за рубежом проводятся работы по упрочению пресс-инструмента, повышению его износостойкости. Белоусовым В.А. были проведены работы по электролизному, жидкостному и порошковому борированию пресс-инструмента. Разработана новая технология изготовления матриц методом порошковой металлургии, внедрена технология изготовления составных матриц на основе карбидов хрома и никеля.

Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическую прочность, распадаемость и среднюю массу

Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае прямого прессования прочность таблеток будет зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Прочность таблеток, получаемых через влажную грануляцию, зависит от количества, природы связывающих (склеивающих) веществ, от величины давления прессования и от влажности таблетируемого материала.

Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах. Давление прессования подбирается отдельно для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени их распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит к расслаиванию таблеток. Кроме того, при этом происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивает время ее распадаемости.

Влагосодержание выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недостаточное содержание влаги, т.е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности.

Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от многих факторов: количества и природы связывающих веществ; количества и природы разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток; давление прессования; физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку – прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и растворимости.

Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих: сыпучести материала; фракционного состава; формы загрузочной воронки и угла ската;

скорости вращения матричного стола, т.е. от скорости прессования.

Влияние вспомогательных веществ и вида грануляции
на биодоступность лекарственных веществ из таблеток

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.

В добиофармацевтический период лекарств введение вспомогательных веществ рассматривалось только как введение индифферентных наполнителей и

формообразователей, без которых невозможно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм.

Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способность вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество – макроорганизм.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потерей лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным способом, вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и, в конечном итоге, терапевтическую эффективность. Например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. В этом отношении особенно нежелательна «влажная» грануляция при получении таблеток, содержащих резерпин, антибиотики и др. вещества, так как она приводит к разложению препаратов.

1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер и растворыжелатина – для многих препаратов не являются оптимальными, т.к. увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворыполимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ.

Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (талька, магния и кальция стеаратов), которые ухудшают распадаемость таблеток из затруднения проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (КМЦ, МЦ).

2. Прессование оказывает вполне отчетливое влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его адсорбции в местах всасывания.

3. Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств таблеток является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами. Так, использование комплекса α-циклодекстрина существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с β-циклодекстрином.

С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используется вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу.

Виды таблеток

Таблетки обычно хранят во флаконах или в конвалютах.

Среди таблеток различают:

· собственно таблетки (прессованные)

· таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки)

· непокрытые, покрытые

· шипучие

· желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)

· с модифицированным высвобождением

· для использования в полости рта

· для приготовления раствора или суспензии и др.

Таблетки делимые — таблетки диаметром более 9 мм, имеющие одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), что позволяет разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного средства.

Таблетки измельчаемые — таблетки для приготовления раствора или суспензии, требующие предварительного измельчения.

Покрытые и непокрытые — содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

Таблетки покрытые — таблетки покрытые оболочкой из одного или нескольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического происхождения, иногда с добавлением к веществам, образующим покрытие лекарственных или поверхностно-активных веществ. В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия: дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).

Таблетки кишечнорастворимые (таблетки желудочно-резистентные) — таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентной оболочкой (кишечнорастворимые таблетки) или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы).

Таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Таблетки кишечнорастворимые получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой или прессованием гранул и частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или прессованием лекарственных веществ в смеси с наполнителем, устойчивым в кислой среде.

Таблетки с покрытием пленочным — таблетки, покрытые тонкой оболочкой (пленочной), составляющей менее 10 % от массы таблетки. Покрытия пленочные могут быть растворимыми в воде (из растворов природной целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина и гуммиарабика и др.) и нерастворимыми в воде, или лаками (из некоторых высокомолекулярных соединений)

Таблетки с модифицированным высвобождением — покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества. Термин используется для обозначения таблеток с контролируемым высвобождением, таблеток с замедленным высвобождением, таблеток с постепенным высвобождением и др. Термин не используется для наименования таблеток, обозначаемых как таблетки депо, таблетки имплантируемые, таблетки ретард, таблетки рапид ретард.

Таблетки ретард — таблетки с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества из запаса. Обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные биополимерной матрицей (основой); послойно растворяются основа или микрогранулы, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества.

Таблетки рапид ретард — таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества.

В зависимости от дозировки лекарственного вещества выделяют:

Таблетки мите — таблетки с минимальной дозировкой и минимально выраженным действием лекарственного вещества.

Таблетки семи — таблетки со средней дозировкой и средне выраженным действием лекарственного вещества.

Таблетки форте — таблетки с высокой дозировкой и сильно выраженным действием лекарственного вещества.

В зависимости от назначения и способа применения таблетки разделяются на следующие виды:

Таблетки оромукозальные

Таблетки буккальные (защечные)

Таблетки для рассасывания

Таблетки жевательные

Таблетки сублингвальные

Таблетки вагинальные

Таблетки имплантируемые

Таблетки шипучие

Таблетки гомеопатические

Таблетки для капель

Таблетки для пасты

Таблетки для раствора

Таблетки педиатрические

Таблетки оромукозальные — таблетки для использования в полости рта, обычно непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). Таблетки, обычно непокрытые, в которых содержатся лекарственные вещества, предназначенные для всасывания через слизистую рта. Указывается конкретный путь или способ введения.

Таблетки буккальные (защечные) — таблетки, применяемые в полости рта для введения лекарственного вещества через слизистую щеки.

Таблетки для рассасывания — таблетки для применения в полости рта, медленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Обычно содержат вкусовые добавки.

Таблетки жевательные — таблетки для разжевывания перед глотанием, содержащие лекарственные вещества, которые оказывают действие на слизистую рта или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат вкусовые добавки.

Таблетки сублингвальные — таблетки для применения под язык.

Таблетки вагинальные (суппозитории вагинальные прессованные) — таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка, который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Для лучшего введения могут иметь тонкую жировую оболочку. Кроме вагинальных нашли применение и прессованные уретральные и ректальныелекарственные формы.

Таблетки имплантируемые (таблетки депо, имплантат) — стерильные таблетки с пролонгированным высвобождением, в виде очень маленького диска или цилиндра для имплантации под кожу.

Таблетки шипучие — непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.

Таблетки гомеопатические — таблетки пероральные, получаемые прессованием тритураций гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как правило, от 0,1 до 0,25 г.

Таблетки для капель — таблетки для приготовления капель.

Таблетки для пасты — таблетки для приготовления пасты.

Таблетки для раствора (таблетки растворимые) — таблетки для приготовления раствора. Указывается конкретный путь введения. Таблетки для приготовления раствора инъекционного должны быть стерильными.

Таблетки педиатрические — таблетки сладкого вкуса, применяемые в детской практике.

По способу приготовления таблетки подразделяются на два типа: таблетки прессованные и таблетки тритурационные.