ХРОМOСОМНІ ХВОРОБИ ЛЮДИНИ

 

У людини, як у кожної живої істоти, вся інформація про фізичні, біологічні ознаки, чутливість до навколишнього середовища, схильність до конкретної розумової чи іншої діяльності, про поведінку, швидкість та силу реакції на зовнішні та внутрішні подразники, несприятливість до окремих продуктів харчування або лікарських преператів, надчутливість до інфекцій, радіації, схильність до захворювань різних органів та систем, порушень обміну речовин, захворювань нервової ситеми та онкопатології записана у генетичному матеріалі кожної клітини людського тіла.

Всі клітини є нащадками однієї зиготи – заплідненої сперматозоїдом яйцеклітини. Тобто організм людини – це клон. У момент запліднення об’єднується генетична інформація від батьків і починає реалізовуватися закодована у просторі та часі програма. До миті запліднення інформація в статевих клітинах законсервована, і в їх спадковому матеріалі були сконцентровані стиснуті простір і час. При статевому розмноженні злиття чоловічої та жіночої статевих клітин є сигналом “пуск”, стартом для розгортання програми життя організму, починаючи з ембріонального періоду, через дитинство, пуберантний період, дітородний вік, старість та смерть.

В окремих випадках спостерігається ураження генетичних структур, що призводить до розвитку в онтогенезі спадкових захворювань.

Шляхи виникнення спадкових захворювань.

Спадкові хвороби виникають у людини трьома основними шляхами:

1.      Шляхом зміни кількості хромосом (анеуплоїдій):

1) в аутосомах;

2) у статевих хромосомах.

2.       Шляхом структурних змін хромосом (хромосомні аберації).

3.      Шляхом генних мутацій:

1) в аутосомах;

2) в статевих хромосомах.

Зміна числа хромосом в каріотипі називається геномною мутацією. Основними видами геномних мутацій є поліплоїдія та анеуплоїдія.

Поліплоїдія – це збільшенння кількості хромосом в каріотипі кратно до гаплоїдного набору (3n, 4n, 5n).

Анеуплоїдія (гетероплоїдія) – зміна кількості хромосом на величину не кратну до гаплоїдного набору хромосом (2n+1, 2n+2, 2n-1).

Різні види поліплоїдії знаходять у матеріалі спонтанних абортів. У науковій літературі описані поодинокі випадки народження мертвих або ранньої постнатальної смерті дітей з триплоїдією. Новонароджені з триплоїдним набором хромосом (3n=69) жили від 15 хвилин до 7 діб. Причиною смерті були множинні вади розвитку внутрішніх органів.

Завершити ембріональний розвиток і народитися живими (у разі геномного рівня ушкодження) можуть діти із певними видами анеуплоідії у аутосомах та статевих хромосомах.

Порушення кількості та структури хромосом зустрічаються в 1% новонароджених. Вони є причиною 45-50 % множинних вроджених вад розвитку, близько 36 % випадків розумової відсталості, 50 % первинних аменорей у жінок, 10 % безпліддя у чоловіків.

Хромосомні аберації – це зміни структури хромосом, які можуть виникати шляхами делеції (нестачі, втрати ділянки хромосом), дуплікації (подвоєння ділянки хромосом), інверсії (зміна порядку розташування генів внаслідок перекруту частини хромосоми на 1800), та шляхом транслокації (перенесення частини однієї хромосоми на негомологічну).

Генні мутації (трансгенації) обумовлені зміною структури ДНК в межах гена.

За локалізацією спадкові хвороби поділяють на аутосомні та ті, що пов’язані із змінами статевих хромосом.

Таким чином, форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також індивідуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хромосомної патології базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що задіяна в патологічний процес (хромосома, сегмент, ділянка), та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу).

Спадкові хвороби, обумовлені дисбалансом хромосом

У їх виникненні лежить зміна кількості аутосом (анеуплоїдія).

Синдром Дауна характеризується каріотипом 47,XX,21+ або 47,XY,21+. Частота серед новонароджених 1:700, що складає від 5 до to 15 % хворих з розумовою відсталістю. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Частота захворювання дітей з синдромом Дауна залежить від віку матері. Після 35 років суттєво зростає частота народження дітей із синдромом Дауна, а у віці 45 років вона складає 1:12.

Вперше синдром Дауна був описаний у 1866 році англійським лікарем John Landon Down, але причина цього синдрому була з’ясована у 1959 Lejeune. Він констатував, що в каріотипі у цих хворих є 47 хромосом, надлишковою є мала акроцентрична хромосома в групі  G (21 або 22). Завдяки появі флюоресцентного методу ідентифікації хромосом у 1971 стало можливим віддиференціювати 21 від 22 хромосоми та встановити істинний каріотип при синдромі Дауна.

Фенотипові прояви трисомії 21. Хворі з синдром Дауна мають малий череп, широке сплющене обличчя, коротку шию, широке приплюснуте перенісся, монголоїдний розріз очних щілин, епікант (складка верхньої повіки біля внутрішнього кута ока), деформовані низько розміщені вуха, короткі фаланги пальціввади серця (53,2 %), зміни дерматогліфіки ( поперечна складка на долоні, трирадіус аtd дорівнює 800), розумова відсталість.

Етіологія синдрому Дауна. Причиною синдрому Дауна є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 21 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-21) або 24 хромосоми (+21). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+21) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+21 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Дауна (трисомія 21). При цьому частіше (у 80 %) в заплідненні бере участь жіноча яйцеклітина з 24 хромосомами, у 20 % - сперматозоїд з 24 хромосомами.

Репродуктивна здатність при синдромі Дауна описана в жінок. Чоловіки з цим синдромом є безплідними. Жінки з синдромом Дауна продукують половину нормальних яйцеклітин та половину з 24 хромосомами. Отже, ймовірність народження дітей у хворих синдромом Дауна жінок становить 50%.

Можлива транслокаційна форма синдрому Дауна (5 %). Каріотип при цьому 46,t(15q21q). У хворого диплоїдний набір хромосом, але морфологія їх порушена. Виникає ця форма, як правило, внаслідок транслокації зайвої G21 хромосоми на D15. Транслокаційна форма синдрому Дауна фенотипово не відрізняється від класичної трисомії 21. Поява даної патології не залежить від віку батьків, і батьки при цьому можуть бути фенотипово здоровими носіями транслокації (45, -21,+t(15q21q). Людина, що є носієм транслокації здатна продукувати 4 типи гамет. Внаслідок поєднання нормальної гамети може утворитися 4 типи зигот. Одна зигота не є життєздатною, з інших трьох (46,15+; 45,21-; 45,15-) одна зигота може розвинутися у транслокаійну форму синдрому Дауна (46,+t(15q21q).

За літературними даними у 1866 році англійський лікар John Landon Down виділив групу хворих з недоумством і своєрідними соматичними аномаліями, назвавши захворювання „монголоїдною ідіотією”. Проте ще в 1846 році Seguin описав пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, назвавши хворобу „лускатою ідіотією”. Незважаючи на це, причина цього синдрому була з’ясована лише у 1959 французьким вченим Lejeune. Він констатував, що в каріотипі у цих хворих  47 хромосом, надлишковою є мала акроцентрична хромосома в групі G (21 або 22). Завдяки появі флюоресцентного методу ідентифікації хромосом у 1971 році стало можливим віддиференціювати 21 від 22 хромосоми та встановити істинний каріотип при синдромі Дауна.

Частота трисомії 21 серед новонароджених становить 1:650-1:800, у популяції – 1:4000. Це найчастіша трисомія за автосомами серед життєздатних новонароджених. Синдром Дауна складає від 5 до 15 % хворих з розумовою відсталістю. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Частота захворювання дітей з синдромом Дауна залежить від віку матері. У жінок після 35 років суттєво зростає частота народження дітей із трисомією 21.

За літературними даними протягом 15 років (1982-1997 роки) у зв’язку із зменшенням у 2 рази числа жінок, що народжували після 35 років, у Білорусії та Росії кількість дітей із синдромом Дауна зменшилась на 17-20 %. На частоту народження пацієнтів з трисомією 21 не впливають статеві, расові, географічні та популяційні відмінності.

Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Однак основну частку (94-95 %) складають випадки простої повної трисомії 21 як наслідок нерозходження хромосом до протилежних полюсів клітини в анафазі мейозу. Вклад материнського нерозходження в дані гаметичні форми хвороби складає 80 %, а батьківського – лише 20 %. Причина такої різниці невідома. Близько 75 % материнських нерозходжень відбуваються під час мейозу І, інша частина – під час мейозу ІІ. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) мають 22 хромосоми (-21) або 24 хромосоми (+21). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+21) хромосомами, то в результаті утвориться зигота 47, +21 та може народитися дитина з синдромом Дауна. Каріотипи хворих при цьому будуть 47, ХХ, +21 або 47, ХY, +21.

Невелика кількість (біля 2 %) хворих із синдромом Дауна мають мозаїчні форми внаслідок мітотичного нерозходження хромосом після запліднення, при якому одна частина клітин організму має нормальну кількість хромосом (46), а інша – анеуплоїдну (47) . Каріотипи хворих при цьому 47, ХХ, +21/46 або 47, ХY, +21/46. Частота гонадного мозаїцизму за трисомією 21, як вважають деякі дослідники,  насправді є більшою. Доступні для аналізу тканини (лімфоцити крові, фібробласти шкіри) мають низький рівень мозаїцизму, в той час як аномальна лінія присутня в гонадах. Вивчення QRQ-поліморфізму хромосом в 151 сім’ї дітей з хворобою Дауна показало, що у 8 сім’ях є гонадний мозаїцизм за трисомією 21, при цьому у всіх випадках матері були молодші 35 років. Частота носійства мозаїцизму в молодих сім’ях склала 6,5 % (8/123).

Приблизно 4 % хворих мають транслокаційну форму. У пацієнтів диплоїдний набір хромосом, але морфологія їх порушена. Виникає ця форма, як правило, внаслідок робертсонівської транслокації зайвої 21 хромосоми між акроцентриками (D/21 та G/21). 50 % транслокаційних форм успадковуються від батьків-носіїв, 50 % – це транслокації de novo. Дані хромосомні аберації можуть бути обумовлені мутагенними факторами: іонізуюча радіація, дія хімічних факторів. Транслокаційна форма синдрому Дауна фенотипово не відрізняється від класичної трисомії 21. Поява даної патології не залежить від віку батьків, батьки при цьому можуть бути фенотипово здоровими носіями транслокації (45, -21, t(15q21q)). Людина, що є носієм транслокації здатна продукувати 4 типи гамет. Внаслідок поєднання з ними нормальних гамет може утворитися 4 типи зигот. Одна зигота не є життєздатною, з інших трьох (46, +15; 45, -21; 45, -15) одна зигота може розвинутися у транслокаційну форму синдрому Дауна 46, t (15q21q). Отже, у осіб із збалансованою транслокацією є високий ризик народження дитини з транслокаційною формою синдрому Дауна (1:3). При нормальному каріотипі батьків ризик народження дитини з трисомією 21 відповідає простій трисомії.

На даний час виявлення часткової трисомії 21 у багатьох хворих із фенотипом синдрому Дауна показало, що всі особливості клінічного симптомокомплексу пов’язані з трисомією певного невеличкого сегмента довгого плеча хромосоми 21 – 21q22. Молекулярні дослідження спрямовані на визначення ділянки 21 хромосоми, яка б кодувала фенотипові прояви синдрому Дауна. Зокрема, встановлено, що ген DYRK в 21q відповідає за розумову відсталість. Надлишок даного гену у мишей викликає дефекти у навчанні та пам’яті. Третя копія іншого гена APP, що кодує синтез β-амілоїду, викликає прояв синдрому Альцгеймера у пацієнтів з трисомією 21 після 40 років. Якщо внаслідок мутації даний ген у хворих з синдромом Дауна відсутній, то ознаки синдрому Альцгеймера не проявляються. У 21 хромосомі також виявлений Gart-ген, який при трисомії зумовлює збільшений рівень пуринів у крові хворих що є однією з причин розумової відсталості. За результатами експресії даного гена можна контролювати появу синдрому Дауна ще в ембріональному періоді.

Комплекс вроджених вад розвитку, характерних для синдрому Дауна, обумовлює клінічну картину “всі діти з однієї сім’ї”. Вагітність, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом, загрозою викидня. У хворих матерів буває несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша від нормальної.

Діти з синдромом Дауна народжуються з помірно вираженою пренатальною гіпоплазією (маса на 8-10 % нижче середніх величин). Тулуб в немовлят короткий, окружність голови в 40 % випадків не досягає 32 см [2]. Із черепно-лицевих дизморфій відмічають брахіцефалію (81 %), плоску потилицю (78 %), сплющене обличчя, плоске перенісся (52 %), малий короткий ніс (40 %), великий складчастий язик (50 %), відкритий рот (65 %), гіпоплазію верхньої щелепи, високе піднебіння (58 %), малі низько розміщені деформовані вуха, монголоїдний розріз очей, епікант (80 %). Характерний неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У 68 % хворих спостерігаються плями Брушвільда (світлі плями на райдужці), у 32,2 % - помутніння кришталика. У багатьох пацієнтів з трисомією 21 є коротка шия (45 %), шкірна складка на шиї у новонароджених, широкі кисті з короткими пальцями внаслідок брахімезофалангії (70 %), клинодактилія V пальця, розширені проміжки між І та ІІ пальцями стоп. Зустрічаються і інші аномалії опорно-рухової системи: деформації грудної клітки – кілеподібна або лійкоподібна (27 %), синдактилії, вкорочення трубчастих кісток, гіпоплазія тазу, розхитаність суглобів, м'язова гіпотонія. Зріст дорослих хворих на 20 см нижче середнього, постава порушена: плечі опущені, голова і тулуб під час ходи нахилені вперед.

Для хворих із синдромом Дауна характерні такі зміни дерматогліфіки: поперечна борозда на одній або обох долонях, одна згинальна борозда на V пальці, дистальне розташування осьового трирадіуса (кут αtd дорівнює 80ᵒ), частота ульнарних петель вища, а завитків на пальцях нижча, ніж у популяції. Шкіра у пацієнтів зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з характерним рум’янцем.

Серед вроджених вад внутрішніх органів найчастіше зустрічаються вади серця (53,2 %), зокрема, дефект міжшлуночкової перегородки (31,4 %), дефект міжпередсердної перегородки  (24,3 %), аномалії великих судин (23,1 %). У 6,6 % дітей – атрезія або стеноз дванадцятипалої кишки. Крім вроджених вад розвитку, для хворих із синдромом Дауна характерна плюригландулярна недостатність. Відмічають понижений клітинний та гуморальний імунітет, порушену репарацію ДНК, обмежені компенсаторні можливості всіх систем органів, зокрема, діти частіше хворіють інфекційними респіраторними захворюваннями. У пацієнтів з трисомією 21 ризик захворіти на лейкемію у 15-20 разів вищий, ніж у популяції. В 1960-х роках лише половина дітей з даним захворюванням жила довше, ніж 5 років. Завдяки успіхам хірургії, антибіотикотерапії на сьогодні 80 % дітей з синдромом Дауна доживає до 10 років, та біля половини хворих – до 50 років. На вірогідність синдрому Дауна у дітей вказують 4-5 симптомів, які подані нижче.

Критерії діагностики синдрому Дауна:

·        Сплющення профілю обличчя      90 %.

·        Відсутність рефлексу Моро 85 %.

·        М'язова гіпотонія        80 %.

·        Монголоїдний розріз очей   80 %.

·        Надлишок шкіри на шиї       80 %.

·        Гіперрухомість суглобів      80 %.

·        Диспластичний таз      70 %.

·        Диспластичні вуха       60 %.

·        Клинодактилія мізинця          60 %.

·        Чотирипальцева згинальна складка долоні     45 %.

Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому в основному це олігофренія на стадії імбецильності (65-90 %). В інших хворих діагностується дебільність та ідіотія в однаковому співвідношенні. Недорозвиток інтелекту тотальний, мислення сповільнене, емоції поверхневі. Діти зазвичай ласкаві, добродушні. Середнє ІQ дітей 10 років і старших складає всього 24. При мозаїчному варіанті синдрому Дауна значно частіше зустрічається легка розумова відсталість, можливий також і нормальний інтелект. У Сполучених Штатах Америки синдром Дауна складає 10 % всіх випадків розумової відсталості. В 10 % синдром Дауна асоціюється з епілепсією. Часто у пацієнтів в дитячому віці спостерігається зменшення слуху та аномалії органів зору, зокрема, катаракта у 66 % дітей після 8 років.

Репродуктивна здатність при синдромі Дауна описана в жінок, причому у 40 % відмічають порушення овуляції. Чоловіки з цим синдромом є безплідними. Жінки з синдромом Дауна продукують половину нормальних яйцеклітин та половину з 24 хромосомами. Отже, ймовірність утворення зиготи з трисомією 21 у хворих синдромом Дауна жінок становить 50 %. Оскільки біля 75 % таких вагітностей закінчується спонтанними абортами, то ризик народити хвору дитину є менший, ніж 50 %. Трисомія 21 серед абортованих ембріонів зустрічається з частотою 1:40.

Цитогенетичне обстеження у дітей з синдром Дауна показане при підозрі на трисомію 21 та при клінічно встановленому діагнозі, оскільки цитогенетична характеристика пацієнта необхідна для прогнозу здоров’я майбутніх дітей у батьків та їх родичів. Якщо у хворого виявлений транслокаційний варіант синдрому Дауна, то обов’язково досліджують каріотип батьків. У молодих батьків, що мають дітей з хворобою Дауна, у 8 разів частіше, ніж у популяції, знайдені збалансовані хромосомні аберації (1,95 %). При транслокації типу 13/21, виявленої у батька, ризик народження хворої дитини складає 2,4 %, а в матері – близько 10 %. Якщо в одного з батьків знайдена транслокація типу 21/21, то ризик складає 100 %.

Вважається, що у 10 % матерів, які мають дітей із синдромом Дауна, зустрічається мозаїцизм. Крім підрахунку кількості хромосом, шляхом молекулярної діагностики визначають частоту носіїв мозаїцизму серед батьків дітей з трисомією 21, наявність однобатьківської дисомії хромосоми 21 та виявляють прабатьківські хромосоми у пробандів. При мозаїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30 %. Даний генетичний ризик слід розцінювати як високий і подружжю рекомендують утриматися від дітонародження. При простій трисомії у віці батьків 25-35 років повторний ризик народження хворої дитини не перевищує 1 %. З віком батьків цей показник збільшується до 4,1 % .

Практика медико-генетичного консультування показала, що інвазивна пренатальна діагностика, зокрема амніоцентез, доцільна у випадках, коли ризик народження дитини не менше 1 %, є збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного з батьків,  вік матері перевищує 35 років.

Отже, у осіб із збалансованою транслокацією є високий ризик народження дитини з транслокаційною формою синдрому Дауна (1:3).

Цитогенетичний метод діагностики у хворих із синдром Дауна показаний при підозрі на трисомію 21 та при клінічно встановленому діагнозі. При транслокаційній формі синдрому Дауна потрібно досліджувати каріотипи батьків. Показами до проведення амніоцентезу є ризик народження дитини не менше 1%, збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного з батьків, вік матері понад 35 років.

Трисомія 13 (синдром Патау) характеризується каріотипом 47,XX,13+ або 47,XY,13+. Частота становить 1:15000 новонароджених. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Вперше новонароджену з цим синдромом описав лікар Патау у 1960 році в результаті генетичного дослідження, проведеного у дітей з вродженими вадами розвитку.

Фенотипові прояви трисомії 13.  Патау синдром характеризується множинними дефектами очей (мікрофтальмія у 70 %, анофтальмія у 26%), низько розміщеними деформованими вухами, розщелиною верхньої губии та піднебіння (звичайно двобічні), полідактилією (частіше двобічною на руках), мікрогнатією (малих розмірів верхня та нижня щелепи), вадами розвитку серцево-судинної системи (дефекти клапанів серця), травної системи (незавершений поворов кишківника, грижі пуповини), сечової системи (кисти нирок, стеноз і атрезія сечоводів, статевих органів (крипторхізм, подвоєння матки і піхви). За даними дерматогліфіки спостерігається дистальний трирадіус аtd дорівнює 1080). Половина дітей помирають в перший місяць, 95 % - до року.

Етіологія синдрому Патау. Причиною синдрому Патау є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 13 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-13) або 24 хромосоми (+13). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+13) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+13 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Патау (трисомія 13).

Ризик народження хворих із синдромом Патау підвищується у матерів старшого віку.

Трисомія 18 (синдром Едвардса) характеризується каріотипом 47,XX,18+ або 47,XY,18+. Частота виникнення 1:5000 новонароджених. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:3. Причини переважання хворих дівчаток невідомі. Вперше даний синдром був описаний Вперше данин синдром був описаний в 1960 Еdwards.

Фенотипові прояви трисомії 18. Синдром Едвардса характеризується множинними вадами розвитку мозкового черепа та обличчя, зокрема, череп довгий вузький (доліхоцефалія), низько розміщені, деформовані вуха, мала нижня щелепа та ротовий отвір (мікрогнатія), розщілина піднебіння. Вади опорно-рухового апарату включають флексорне положення китиць (91 %), стопа-качалка (50 %) – п’ята виступає, склепіння провисає, короткі пальці, полідактилія, у 50 % шкірна синдактилія стоп. У 90 % спостерігаються вади розвитку серцево-судинної системи (дефекти міжшлуночкової перегородки, дефекти мідпередсердної перегородки). У 57 % відмічають вади сечової системи (зрощення нирок, подвоєння нирок та сечовода, киста нирок). Серед вад органів травлення (55 %) слід відзначити дивертикул Меккеля, незавершений поворот кишківника, атрезія стравоходу.

Діти з синдромом Едвардса помирають в ранньому віці (90 %) до року) від ускладнень, викликаних вродженими вадами розвитку (асфіксія, пневмонія, нишкова непрохідність, серцево-судинна недостатність).

Етіологія синдрому Едвардса. Причиною синдрому Едвардса є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 18 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-18) або 24 хромосоми (+18). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+18) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+18 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Едвардсау (трисомія 18). Ризик народження хворих дітей підвищується у матерів старшого віку.

Структурні зміни аутосом

Синдром котячого крику характеризується каріотипом 46,XX,5p- або 46,XY,5p-. Це відкриття зробив Дж. Лежен у 1963 році. The cri-du-chat syndrome was described by Lejuene in 1963. Цитогенетично в більшості випадків спостерігається делеція з втратою від ½ до 1/3 довжини короткого плеча 5 хромосоми.

Фенотипові прояви синдрому котячого крику. Найбільш характернина ознака – «крик кішки» – обумовлена змінами гортані (звуження, м’якість хрящів, зменшеня надгортанника, незвична складчастість слизової оболонки). Практично у всіх хворих є зміни мозкового черепа та обличчя: місяцеподібне обличчя, мікроцефалія, епікант, антимонголоїдний розріз очей, високе піднебіння, плоска спинка носа. Вушні раковини розмішені низько та деформовані. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця та інших внутрішніх органів, опорно-рухового апарату (синдактилія стоп, косолапість). Харакрерн м’язева гіпотонія. Виразність клінічної картини в цілому та окремих ознак змінюються з віком. Так, “котячий крик”, м’язева гіпотонія, місяцеподібне обличчя з віком зникають майже повністю, а мікроцефалія є більш помітною, прогресує розумова відсталість, помітніше проявляється косоокість.

Більшість хворих помирає в перші роки, тільки 10 % досягають 10 річного віку. У всіх випадках хворим та їхнім батькам показане цитогенетичне обстеження, оскільки в одного з батьків можлива реципрокна збалансована транслокація, яка при мейозі може убумовити делецію ділянки 5p- (15,1-15,2).

 

Зміна кількості статевих хромосом

Синдром Шерешевського-Тернера характеризується каріотипом 45,XO. Це єдина форма моносомії, яка сумісна з життям у людини. Частота синдрому серед новонароджених дівчаток становить 1:2000. Захворювання описали М.О. Шерешевський у 1925 р. та Тернер у 1938 році.

Фенотиповиі прояви синдрому Шерешевського-Тернера. Хворіють тільки особи жіночої статі. З боку статевої системи спостерігається відсутність або недорозвинені яєчники (аплазія, гіпоплазія гонад), гіпоплазія матки та маткових труб, первинна амеорея, недорозвинені молочні залози, збільшена відстань між сосками. Хворі мають характерний вигляд: коротка шия з двобічними крилоподібними складками, у новонароджених лімфатичний набряк стоп , гомілок, китиць та передпліч. В підлітковому віці помітне відставання в рості, в розвитку вторинних статевих ознак. Для дорослих характерніа бочкоподібна грудна клітка, низький ріст волосся на шиї, вальгусна девіація колінних і ліктьових суглобів, антимонголоїдний розріз очних щілин, низьке розмішення вушних раковин. Характерний в’ялий вираз обличчя, напівопущені повіки і кути рота (“обличчя сфінкса”). Ріст жінок на 20-30 см нижче середнього. В окремих випадках зустрічаються вадисерця, ниркові аномалії. Інтелект переважно нормальний або дещо знижений. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера є безплідними.

Етіологія синдрому Шерешевського-Тернера. Причиною даного захворювання є те, що в процесі мейозу в анафазі статеві хромосоми не розійшлися до протилежних полюсів клітини. В результаті утворюються яйцеклітини з  22 хромосомами (O) або 24 хромосомами (XX) та сперматозоїди з 22 (0) або 24(XX) чи 24(XY) хромосомами.  Коли нормальний сперматозоїд з X-хромосомою запліднює яйцеклітину без статевої хромосоми ( O )-яйцеклітина або нормальна яйцеклітина зливається із сперматозоїдом без статевої хромосоми, в результаті може утворитися зигота 45,XO, що дасть початок моносомії X.

Молекулярний аналіз також дозволив точно визначити специфічні гени, що відповідають за фенотип при синдромі Тернера. Наприклад, мутація в гені SHOX спричиняє низький зріст. Даний ген локалізований в дистальному сегменті Х-хромосоми та в короткому плечі Y-хромосоми (у псевдоаутосомному регіоні, що не зазнає Х-інактивації). Отже, даний ген зазнає нормальної транскрипції, перебуваючи у двох копіях в чоловіків та жінок. Так, як хворі з синдромом Тернера мають лише одну копію цього гена, то вони мають високу ймовірність розвитку низької статури.

На відміну від трисомій, вік матері не впливає на частоту народжених з синдромом Шерешевського-Тернера.

Оскільки хворі мають тільки одну Х-хромосому,вони є гемізиготними за Х-зчепленими генами, подібно до чоловіків. Тому такі пацієнти частіше, ніж жінки з каріотипом 46,XX хворіють захворюваннями, зчепленими з Х-хромосомою (дальтонізм та інші).

 Крім каріотипування для уточнення діагнозу синдрому Шерешевського-Тернера використовуютьметод Х-статевого хроматину. Х-хроматин або тільце Барра – це спіралізована, генетично інактивована Х-хромосома. Тільце Барра розміщене в каріоплазмі біля внутрішньої ядерної мембрани. Кількість тілець Барра (n) в соматичній клітині дорівнює кількості Х-хромосом (x) мінус одна n=x-1. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера не містять тілець Барра в сомотичних клітинах.

Отже, діагностика синдрому Тернера ґрунтується на клінічній картині, даних каріотипування та визначенні статевого хроматину (він відсутній у хворих, на відміну від здорових жінок, де його знаходять більш ніж у 20 % соматичних клітин). При дерматогліфічному обстеженні знаходять дистальне розташування осьового трирадіуса, поперечну долонну складку, збільшення частоти візерунків у ділянці гіпотенара, високий гребневий рахунок. Лабораторні дослідження вказують на зниження рівня естрогенів в крові і сечі в середньому у 5 разів, прогестинів – у 2-3 рази при одночасному підвищенні лютропіну у 10 разів та фолітропіну – у 20 разів.

Диференціальна діагностика проводиться з синдромом Нунана, який є генокопією синдрому Тернера і успадковується за аутосомно-домінантним типом. Але синдром Нунан буває і в жінок, і в чоловіків, формування гонад та геніталій при цьому не порушені. Такі хворі плідні, аномалій каріотипу не спостерігається.

Лікування хворих з синдромом Тернера проводять в таких напрямках:

1.      Для стимуляції росту призначають соматотропін.

2.      У препубертатний та пубертатний періоди для фемінізації зовнішності проводять терапію естрогенами.

3.      Естроген-гестагенні препарати дорослим призначають на все життя до вікової межі, коли повинен наступити фізіологічний клімакс.

4.      Хірургічна корекція фізичних вад (крилоподібні складки, недорозвиток зовнішніх геніталій, видалення залишків статевого тяжа, якщо в каріотипі є Y-хромосома).

Повторний ризик народження хворої дитини з синдромом Тернера в родині при нормальному каріотипі батьків не перевищує 1 % .

Синдром трипло-Х (трисомії Х) характеризується каріотипом 47,XXX.

Серед новонароджених дівчаток частота даного синдрому становить 1:1000.

Етіологія трипло-Х синдрому. Причиною даного синдрому є нерозходження статевих хромосом протягом овогенезу або сперматогенезу. В результаті можуть утворюється два типи яйцеклітин, XX чи O, або три типи сперматозоїдів: XX, XY and O (O це відсутність X або Y хромосом). Запліднення яйцеклітини з зайвою Х-хромосомою (XX) нормальним сперматозоїдом (X) призводить до розвитку трипло-Х синдрому. 

Фенотипові прояви трипло-Х синдрому. Частіше хворі з даним синдромом мають нормальний фізичний та психічний розвиток і виявляють у них цю патологія випадково при обстеженні. Це пояснюється тим, що в клітинах дві Х-хромосоми гетерохроматизовані (два тільця Барра) і лише одна, як у здорової жінки функціонує. Такі жінки, як правило, високого росту, худорляві, з нормальним або дещо зниженим інтелектом.  Хворі з синдромом трипло-Х можуть народжувати дітей, хоча ризик спонтанних абортів та хромосомних порушень у нащадків підвищений. Подібно до жінок із синдромом Дауна, спостерігається порушення овогенезу. Хворі з трипло-Х синдромом продукують однакову кількість вторинних овоцитів з однією або двома Х-хромосомами. Після запліднення яйцеклітини з двома Х-хромосомами утворюються зиготи або 47,XXX або 47,XXY. В науковій літературі (Johnson V. P., Christianson C. «Clinical Genetics») описано каріотип 17 дітей, народжених від матерів з трисомією Х.  Виявилося, що всі вони мали каріотипи 46,XX або 46,XY. Це можливо, так як з XXX ooцита, в результаті мейозу надлишкові Х-хромосоми переходять у полярне тільце, а яйцеклітина отримує нормальну кількість (Х) статевих хромосом.

Описані інші випадки полісомії Х, зокрема 5 жінок з каріотипом тетра-X (48.XXXX). Обстеження виявило розумову відсталість, статевий розвиток, репродуктивна здатність не порушені. Дві інші пацієнтки мали каріотип пента-X (49,XXXXX). Обоє мали розумову відсталість.

Синдром Клайнфельтера характеризується каріотипом 47,XXY.

Частота даного синдрому серед новонароджених хлопчиків складає 1:500. У 1959 році, невдовзі після відкриття синдрому Дауна, Jacobs та Strong опублікували спостереження про пацієнтів з 47 хромосомами, включаючи нормальну Y chromosome. Заслугою Klinefelter є клінічне та патологоанатомічне вивчення синдрому як самостійної нозологічної одиниці. Поглиблення наукових досліджень сприяло визначенню каріотипа хворих з синдромом Клайнфельтера: 47,XXY. Дані дерматогліфіки вказують на збільшення кута

Фенотипові прояви синдрому Клайнфельтера. Наявність Y-хромосоми визначає чоловічий фенотип хворих. До перілду статевого дозрівання хлопчики частіше розвиваються нормально, можлива олігофренія (відставання у психічному розвитку). Генетичний дисбаланс у зв’язку з надлишковою Х-хромосомою проявляється в період статевого дозрівання. Юнаки високого росту з непропорційно довгими кінцівками, із зниженим лібідо, гінекомастією (не завжди), гіпоплазією яєчок. Хворі безплідні внаслідок відсутності сперматозоїдів у сім’яній рідині (азоспермія, олігоспермія). Дані дерматоліфіки вказують на збільшення кута аtd. Дослідження Х-стстатевого хроматину у ядрах соматичних клітин виявляє одне тільце Барра.

Етіологія синдрому Клайнфельтера. Даний синдром є іншим прикладом нерозходження Х-хромосом в мейозі. Подібно до аутосомних трисомій, ризик народження хворих з синдромом Клайнфельтера збільшується у жінок старшого віку.

Описані випадки, коли хворі мали каріотипи 48,XXXY, 49,XXXXY. Порівняно з синдромом Клайнфельтера вони мали більш виражену розумову відсталість, недорозвинені testis та дефекти скелету. Вік батьків не впливає на частоту появи синдрому 49,XXXXY.

Синдром полісомії Y (XYY синдром) зустрічається з частотою 1:1000 середновонароджених хлопчиків. Вперше цей синдром був описаний у 1965 році Jacobs.

Фенотипові прояви синдрому полісомії Y.  Чоловіки високого зросту, здатні мати нащадків. У хворих є дещо знижений інтелект. За певних умов вони схильні до агресивних, навіть, кримінальних вчинків.

Етіологія синдрому XYY. Причиною є нерозходження статевих хромосом в другому мейотичному поділі при сперматогенезі. Частіше трапляється нерозходження статевих хромосом в ембріональномі періоді, внаслідок якого спостерігається 45,XO/47,XYY поряд з 46,XY клітинами. Якщо більшість клітин мають каріотип 47,XYY, то хворому ставлять діагноз полісомії Y. Вік батьків не впливає на частоту даного синдрому. Meiotic nondisjunction as a cause of 47,XYY necessarily occurs in the second division of the fathers.

Описані пацієнти з каріотипом 48,XYYY. В порівнянні з синдромом XYY вони були більш агресивні та мали нижчий інтелект.

У 40 хворих був визначений каріотип 48,XXYY. В загальному, їх фенотип був схожий до фенотипу при синдромі Клайнфельтера, ли були вони вищого зросту та більш агресивні. Лише один хворий був з каріотипом  49.XXXYY. У нього була розумова відсталість, високий ріст, знаяний недорозвиток статевої ситеми. Теоретично, виникнення таких каріотипів можливе внаслідок нерозходження статевих хромосом при мейозі в обох батьків, включаючи два мейотичні поділи в одного з батьків. Таке поєднання можна спостерігати дуже рідко, ембріони є життєздатними, проте мають ряд аномалій.

Отже, ступінь відхилень у розвитку організму залежить від якісної та кількісної характеристики успадкованої хромосомної аномалії. Як правило, живонародженими є діти з трисоміями за хромосомами, які багаті гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21).

Полісомії за статевими хромосомами мають менш виражені патологічні прояви, ніж анеуплоїдії за аутосомами. Це пояснюється тим, що Y-хромосома містить мало генів, а додаткові Х-хромосоми бувають гетерохроматизовані. Найбільш генетично виправданими є варіанти інтерсексуалізму з проміжною хромосомною статтю, прикладами яких є синдроми Тернера та Клайнфельтера.

 

Хромосомний мозаїцизм — це наявність у багатоклітинному організмі клітин з різним генотипом, з різною кількістю хромосом.

Нерозходження хромосом в ембріональному періоді під час мітотичного поділу зиготи призводить до утворення двох клітинних ліній (клонів), які відрізняються за кількістю хромосом. В результаті одна частина клітин організму має один хромосомнй склад, а друга – інший. Наприклад, велика кількість хворих з синдромом Шерешевського-Тернера має каріотип 45,XO/46,XX. Чим більше клітин мають набір хромосом 45,ХО, тим виразніші фенотипові прояви синдрому. Іншими прикладами подвійного мозаїцизму за статевими хромосомами є XO/XY, XO/XYY, XO/XXY, XO/XXXY, XY/XXY, XY/XXXY, XX/XY, XX/XXX та XXX/XXXX.

Також можливий мозаїцизм за аутосомами. Зокрема, 2 % хворих із синдромом Дауна мають каріотип 47,21+/46. Рідко зустрічається мозаїцизм при синдромах Едвардса та Патау.

Незважаючи на те, що спадкові захворюання належать до рідкісних хвороб, в конкретній сім’ї все життя концентрується на одній хворій дитині. Така дитина потребує постійного лікування, догляду. Протягом багатьох років такі хворі належать до катекорії інвалідів, які не можуть себе обслужити.  Не менше 50% всіх пацієнтів із спадковими хворобами помирє в дитячому віці. Зважаючи на дані медичні та соціальні аспекти доцільним є проведення профілактики спадкової патології. Розрізняють первинну та вторинну профілактику спадкових захворювань.

Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: 1) тип мутації; 2) задіяну в процес хромосому; 3) форму - повна чи мозаїчна; 4) вид хвороби - спорадичний випадок чи успадкована форма.

Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних аномалій виявляються у двох взаємопов'язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30 % запліднених яйцеклітин гине на стадії зиготи-бластоцисти, тобто до імплантації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфо-генетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає 45 %. У 2-4-тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70 % випадків. У І триместрі вагітності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 % абортусів. У шгодів-викиднів II триместру такі аномалії складають 25-30 % випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, - 7 % випадків.

Серед плодів, що загинули пренатально, частота хромосомних аномалій складає 6 %. Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння.

Генні мутації передаються від покоління до покоління без змін, тоді як більшість хромосомних хвороб, особливо внаслідок порушення кількості хромосом (анеуплоїдія), взагалі не успадковуються. Інверсії, транслокації успадковуються із додатковими перекомбінаціями.

Фенотипний прояв хромосомних аномалій залежить від таких чинників: 1) індивідуальності задіяної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів);

2) типу аномалії (трисомія, моносомія, повна, часткова);

3) розміри відсутнього (при делеції) або надлишкового (при частковій трисомії) матеріалу;

4) ступеня мозаїчності організму за аберантними клітинами;

5) генотипу організму;

6) умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна).

Під первинною профілактикою розуміють такі заходи, які повинні запобігти зачаттю та народженню хворої дитини. Основні напрямки:

1.      Охорона довкілля дозволить зменшити кількість спонтанних та індукованих мутацій (радіаційної, хімічної та біологічної природи).

2.      Здоровий спосіб життя, зокрема не вживання алкоголю, зменшить кількість генеративних мутацій що призводять до неповноцінності гамет.

3.      Поширення медико-генетичниз знань серед лікарів та населення дозволить вчасно діагностувати та направляти хворих у медико-генетичні консультації.

4.      Заборона родинних шлюбів.  В таких сім’ях частіше народжуються діти із рецесивними генними захворюваннями, оскільки більшість генів у нащадків переходить у гмозиготний стан.

5.      Народжувати дітей у віці до 35 років рекомедується у зв’язку із збільшенням ризику ймовірності народженя хворої дитини у жінок з хромосомними захворюваннями, у чоловіків з деякими генними хворобами (ахондроплазія, синдром Марфана).

6.      Обстеження сімей, де є народжені діти із спадковою патологією у медичних консультаціях з наступною рекомендацією щодо подальшого планування народжуваності.

7.      Пренатальна діагностика спадкових захворювань  шляхом УЗД, амніоцентезу, визначення концентрації а-фетопротеїну у сироватці вагітної (вона знижена в крові жінок, що виношують плід із синдромом Дауна).

8.      Преімплантаційна діанностика при якій за допомогою маткового лаважа отримують ще не імплантований зародок в період 90-130 годин після запліднення. Після імплантації зародка в матку успішна вагітність можлива у 50 %.

9.      Відмова від народження дитини при високому (20 %) ризику народженя хворої дитини.

Під вторинною профілактикою розуміють корекцію проявів патологічних генотипів, прагнуть при порушеному генотипі отримати нормальний фенотип. Наприклад,  хворим із синдромом Шерешевського-Тернера проводять в період статевого дозрівання замісну терапію естрогенами.