Сучасні принципи діагностики та лікування пухлин, загальні принципи онкологічної деонтології

Метою профілактичного напрямку вітчизняної медицини є раннє виявлення злоякісних новоутворень. Розрізняють первинну профілактику – проведення широких оздоровчих заходів серед населення, вторинну – виявлення та лікування передракових захворювань, та третій вид профілактики – запобігання прогресування злоякісного новоутворення (розвитку рецидивів та метастазів). Успіх лікування раку можливий на ранніх стадіях захворювання. Безумовно, встановлення діагнозу раку на ранніх стадіях накладає на лікаря велику відповідальність, так як він повинен досконально знати симптоматологію передракових станів, ранніх форм раку, а при наявності пухлини, що розвивається, визначити стадію процесу (його розповсюдження по органу, метастазування у лімфатичні вузли, проростання у сусідні органи чи метастазування у віддалені органи). Крім того, лікар-онколог повинен оволодіти різними методами діагностування , досить добре розбиратися в рентгенології, оволодіти ендоскопічними методами і, безумовно, вміти читати та оцінювати лабораторні дослідження. В основу ранньої діагностики раку має бути закладений принцип онкологічної настороженості, а в основу останнього – детальне обстеження кожного хворого, в складних випадках необхідна установка на підозру онкологічного захворювання, а для зняття діагнозу – застосування стандартів діагностики. Для наглядності слід відмітити принципи ранньої діагностики злоякісних пухлин:

І. Онкологічна настороженість, яка передбачає:

1. Уважне обстеження кожного хворого, який звернувся до лікаря для виявлення можливого злоякісного захворювання.

2. Виявлення передпухлинних захворювань, їх лікування, диспансеризація хворих.

3. Знання симптомів злоякісних пухлин на ранніх стадіях.

4. Дотримання вимог організації онкологічної допомоги.

5. Відкидання всякого необґрунтованого оптимізму і в складних випадках діагностики пам’ятати про можливість нетипового перебігу злоякісного процесу.

II. Систематичне обстеження хворого, що надає можливість отримати всі дані про захворювання. Систематичність та послідовність повинні дотримуватись при зборі анамнезу та об’єктивному обстеженні.

III. Глибоке вивчення лікарями симптомів захворювання, що забезпечує правильну діагностику при достатній обізнаності про перебіг хвороби. Коли просто формально перерахувати симптоми, малоймовірно можна запідозрити рак, так як на ранніх стадіях картина може бути дуже розмита. Детальне вивчення окремих симптомів в динаміці завжди інформативне.

IV. Активний збір анамнезу. Це зобов’язує лікаря допомогти хворому розібратися у своїх відчуттях. Особливо це важливо для внутрішніх локалізацій раку, де об’єктивний огляд на ранніх стадіях відіграє меншу роль.

V. Скарги і анамнез мають характерні риси в задавнених випадках, але що стосується ранньої діагностики слід звертати увагу на наступні особливості:

1. Анамнез може вказувати на можливість злоякісного процесу при наявності шкідливих виробничих факторів.

2. Злоякісні пухлини не виникають в здоровому організмі. Тому потрібний аналіз перенесених захворювань, особливо передракових.

3. Спосіб життя та спадковість також необхідно враховувати під час збору анамнезу.

4. Домішок крові в людських виділеннях – нерідко ознака злоякісної пухлини.

5. Біль рідко виникає на ранніх стадіях. Частіше він незначної інтенсивності і його розцінюють, як "неприємні відчуття".

6. Безперервне зростання симптомів характерне для онкологічних хворих, але зменшення і навіть тимчасове зникнення не виключають наявності раку.

Перше місце у ранній діагностиці злоякісних новоутворень посідає клінічне обстеження хворого. Для правильного встановлення діагнозу загальний огляд хворого має велике значення. Перш за все він дає можливість оцінити загальний стан хворого. Можна виявити деформацію грудної клітини, що частіше супроводжує рак легенів, набряк обличчя та шиї з розширенням підшкірних вен грудної клітки, що вказує на стиснення судин середостіння при пухлинах цієї локалізації та лімфогранульоматозі, вен стінки живота ("голова медузи") при стисканні ворітної вени пухлиною голівки підшлункової залози.

Рис. «Голова медузи».

Подальше обстеження хворого полягає в пальпаторному та фізикальному обстеженні, що має основне значення для встановлення діагнозу переважаючої більшості локалізацій раку.

Пальпація місцевого вогнища повинна завжди поєднуватися з пальпацією реґіонарних та віддалених лімфовузлів в залежності від локалізації первинної пухлини. Так, при наявності раку губ, язика та порожнини рота повинні бути оглянуті лімфовузли підщелепної ділянки і т.д.

Рис. Збільшення л/в лівої шийно-надключичної ділянки.

Пальпація первинної пухлини для діагностування раку молочної залози, раку щитовидної залози має провідне значення.

Лабораторні та біохімічні дослідження крові хоча й не відображають специфічних змін, проте мають дуже велике значення для встановлення діагнозу. Лабораторні дослідження крові включають в себе визначення рівня гемоглобіну, кількості та якості еритроцитів і лейкоцитів, вивчення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Оцінка кожного з цих елементів як окремо, так і в сукупності у зв’язку з певною клінічною картиною захворювання має велике значення. Методи ранньої діагностики раку по крові – осадкова реакція на рак (ОРР), онкотест, що дозволяє насторожити фахівця на онкопатологію, та відсутність специфічності є суттєвим недоліком. Питання специфічності діагностики вирішують онкомаркери – тести, що базуються на застосуванні моноклональних антитіл. Крім того маркери відіграють значну роль при обстеженні хворих на рак. Значення кількісного визначення маркерів:

1. скринінг категорій людей з ризиком

2. встановлення діагнозу злоякісного захворювання

3. контроль ефективності лікування

4. раннє виявлення рецидиву

5. імунодетекція зон метастатичного ураження за допомогою мічених радіоактивними речовинами АТ до відповідних маркерів.

МОРФОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Основу діагностики злоякісних пухлин становить морфологічне підтвердження діагнозу, для юридичної можливості проведення травматичного хіміо-променевого лікування і планування оперативного втручання. Морфологічне підтвердження діагнозу отримують за допомогою біопсії. Біопсія – прижиттєве отримання матеріалу для гістологічного чи цитологічного дослідження.

Цитологічний метод діагностики пухлин базується на мікроскопічному вивченні клітин та їх комплексів, що отримують при дослідженні вмісту різних порожнин та виділень (харкотиння, сеча) шляхом зіскобів та відбитків з виразок (виразки шкіри, язика і т.д.), а також пункцій пухлин (молочної залози, м’яких тканин, лімфовузлів та пухлин кісток). Надзвичайно важливим є також те, що цитологічний метод відрізняється простотою і можливістю застосування різних видів мікроскопії – простої мікроскопічної діагностики, фазовоконтрастної та люмінісцентної мікроскопії, дослідження фарбованих мазків.

Рис. Цитологічні препарати.

Завдяки простоті дослідження та можливості швидкого отримання достовірних відповідей цитологічне дослідження набуває все більшого поширення.

Гістологічне дослідження необхідне не тільки для встановлення діагнозу, а також і в цілком зрозумілих для клініциста випадках для уточнення форми пухлини, визначення її ґенезу, прогностичних факторів (рецептори гормонів, маркери проліферації, ступінь злоякісності). Існує декілька видів біопсій:

1. ексцизійна,

2. інцізійна,

3. трепанобіопсія,

4. пункційна (аспіраційна),

5. метод зіскобу, відбитку,

6. ексфоліативна,

7. кюретаж,

8. щипцева.

Ексцизійна біопсія – висічення усієї невеликої пухлини чи лімфатичного вузла. При цьому бажано проводити біопсію так, щоб для дослідження потрапила тканина на границі здорових тканин та патологічне змінених тканин з тим, щоб можна було бачити інвазію пухлинних клітин у здорову тканину.

Інцизійна біопсія – висічення одного або декілька шматків пухлини. Виконують при пухлинах великих розмірів і як правило в разі сарком м’яких тканин.

Трепанобіопсія – метод отримання стовпчика тканини за допомогою голки – для трепанобіопсії з мандреном.

Рис. Трепан.

Пункційна біопсія проводиться у випадках глибокого залягання пухлини, частіше за все вона проводиться у випадках раку молочної залози, при пухлинах м’яких тканин, кісток, печінки, при лейкозах та лімфосаркомах і т.д. Для пункційної біопсії краще користуватися спеціальними голками діаметром 1-2 мм.

Рис. Пункційна біопсія пухлини молочної залози під УЗ-контролем.

Біопсія шляхом зіскобу виконується при новоутвореннях шкіри, губи, м’яких тканин, молочної залози та інших. Для отримання достатньої кількості тканин скальпелем виконують зіскоб і матеріал розмазують на предметному склі, а шматочки тканин направляють в лабораторію для гістологічного дослідження.

Відбиток отримують з пухлин розташованих поверхнево, що супроводжуються розпадом, або поверхня яких має ерозії. Відбиток можна приготувати з поверхні розтину пухлини або лімфатичного вузла під час операції. Отримують шляхом безпосереднього дотику пухлини та предметного скла.

Ексфоліативна біопсія виконується при підозрі на рак. Після ексфоліації (відокремлення епітелію порожнистих органів за допомогою спеціальних механічних пристроїв або розчинів) рідке середовище – слина, харкотиння, сеча, змиви, сік шлунка надають спеціальній обробці, після чого матеріал наносять на предметне скло. Для цього роблять фіброгастроскопію і під візуальним контролем спеціальними щіточками виконують зіскоб тканини яка наноситься на предметне скло.

Кюретаж – отримання матеріалу шляхом вишкрібання (порожнини матки чи гайморової порожнини).

Щипцева біопсія – отримання матеріалу (шматочка тканини) за допомогою спеціальних пристроїв – щипців, наприклад під час ендоскопічних досліджень.

Рис. Щипцева біопсія пухлини шлунка.

В даний час міцно увійшов в клініку метод невідкладного (субопераційного) гістологічного дослідження. Вона проводиться у випадках незрозумілого клінічного діагнозу, коли необхідно вирішувати питання про характер та обсяг оперативного втручання. Тому після дослідження пухлини (наприклад, молочної залози), не знімаючи хворої з операційного столу, тканина направляється в гістологічну лабораторію для встановлення діагнозу. У випадку наявності раку оперативне втручання продовжується в розширеному, радикальному об’ємі.

ПРОМЕНЕВА ДІАГНОСТИКА.

Довгий час цей метод був основним при дослідженні онкопатології. Широкого застосування набули томофлюорографія, комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ). Останні мають єдиний недолік – висока дороговизна дослідження.

Рис. Комп’ютерна томографія. Рис. Пухлина лівої нирки.

Рис. Магнітно-резонансний томограф. Рис. Пухлина стегнової кістки.

Високоефективним є рентгенівське дослідження з застосуванням контрастних методів дослідження. Частіше контрастом є кисень, повітря чи закис азоту, що вводяться в черевну порожнину (пневмоперітонеум), в позаочеревинний простір (ретропневмоперітонеум), за грудину (пневмомедіастинум), в навколониркову клітковину (пневморен) для діагностики пухлин та їх метастазів в середостінні, черевній порожнині, нирках і т.д. Для контрастування застосовуються, крім газів і барію, також йодисті препарати (йодоліпол, йодинин, що розчиняються в маслі), солі та окиси важких металів (двуокис торію, неорганічні сполуки танталу і олова, колоїдне золото і т.д.), водорозчинні органічні сполуки йоду (йодорон, уроселектан, кардіотраст, урографін, уротраст та ін.), а також емульговані галогенні масла.

Рис. Іригограма (контрастування сульфатом барію). Рак попереково-ободової кишки.

Рис. Рентгенограма шлунка. Пухлина дистального відділу шлунка із стенозом.

Деякі контрастні речовини застосовуються перорально (білітраст для контрастування жовчного міхура), інші вводять в різні порожнини (йодоліпол), пропілйодон для контрастування бронхів, порожнини матки.

Рис. Рак стравоходу, ускладнений стравохідно-бронхіальною норицею (закидання контрасту в трахею і бронхи).

Однак більшість вводиться внутрішньовенно для контрастування нирок, сечового міхура, судин (білігност, сергозин, двуокис торію та ін.).

Рис. Екскреторна цистографія сечового міхура.

Дефект наповнення по лівій боковій стінці.

У ряді випадків застосовуються комбіноване контрастування органів, при якому використовують дві контрастні речовини, наприклад, для дослідження товстої кишки використовують подвійне чи потрійне контрастування.

За останній час все більше входить в практичну діяльність лікаря-онколога контрастне дослідження кровоносних судин та лімфатичної системи: ангіографія, лімфографія.

Рис. Ангіографія.

Рис. Целіакограма. Множинні метастази в печінці і селезінці.

Рис. Ангіограма. Гігантоклітинна пухлина плеча.

Рис. Гістеролімфограма. «М» в здухвинні л/в.

Ангіографія поділяється на артеріографію та флебографію, призначені для виявлення і диференційної діагностики пухлин кісток, середостіння, головного мозку, легенів, нирок і м’яких тканин. За типом розгалуження судин, їх цілісності та розташування можна судити про наявність новоутворення, вивчити особливості його розташування, взаємовідношення з навколишніми тканинами, про наявність метастазів, наприклад в печінці.

В цілому рентгенівська семіотика злоякісних пухлин включає наступні синдроми:

1. Синдром ущільнення тканин (пухлини у вигляді круглих тіней, ателектаз викликаний пухлинним стенозом бронха).

2. Синдром деструкції тканин (руйнування кісткової структури, розпад пухлини легень тощо).

3. Синдром деформації порожнистих і трубчастих органів (звуження, розширення, дефекти наповнення, деформація, непрохідність тощо).

4. Синдром порушення функції (посилення перистальтики, послаблення пневматизації легень, порушення евакуації шлункового вмісту тощо).

Ультразвукові методи дослідження.

Ці методи показані для оцінки первинної пухлини, а також метастазів в лімфовузлах. Ехографія печінки дозволяє визначити наявність метастазів, а також первинний рак печінки. Широко використовують ехографію щитовидної залози, молочної залози, нирок, сечового міхура, пухлин м’яких тканин.

Рис. Ехограми: пухлина сечового міхура (зліва), нирки (справа).

Додаткову інформацію про стан органів і лімфатичних вузлів малого тазу можна отримати при внутрішньопорожнинному (внутрішньовагінальному, внутрішньоректальному) УЗД.

Рис. Внутрішньоректальне УЗД. Метастаз в параректальну клітковину.

Останнім часом вмонтовують ехографічний датчик в ендоскопічний апарат і під час ендоскопічного дослідження ехографічно можна оцінити глибину інфільтрації пухлини в стінці органу, та топографію оточуючих тканин і органів, їх зв’язок з пухлиною.

Ендоскопія.

Ендоскопічні дослідження переслідують мету безпосереднього огляду внутрішніх органів оком, базуються на застосуванні волоконної оптики. Вони є надзвичайно цінними для діагностики пухлин багатьох локалізацій та дозволяють виявити найнезначніші зміни на поверхні слизової оболонки органу і, крім того, виконувати біопсію. Залежно від обстежуваного органу чи системи розрізняють ендоскопію:

- органів ШКТ (езофагогастродуоденоскопія, ректороманоскопія, колоноскопія);

Рис. Колоноскопія (поліп товстої кишки).

- органів дихання (ларингоскопія, бронхоскопія);

Рис. Ларингоскопія (рак голосової зв’язки).

Рис. Бронхоскопія (обструктивна пухлина бронха).

- органів сечо-статевої сфери (кольпоскопія, гістероскопія, цистоскопія);

- органів грудної і черевної порожнин (торакоскопія, лапароскопія, медіастиноскопія, кульдоскопія).

Рис. Лапароскопія.

Рис. Гемангіома печінки. Рис. Метастази в печінку.

Рис. Схема кульдоскопії.

Ендоскопічні дослідження за точністю результатів не поступаються променевим методам дослідження, і тому їм надають виключно велике значення в останній час.

Вони є лише цінною ланкою у комплексному клінічному дослідженні хворого. Тому більшість ендоскопічних досліджень поєднують з тими чи іншими видами рентгенологічних досліджень. Наприклад, накладання пневмоперітонеуму використовується для перітонеоскопії та одночасно для рентгеноскопії шлунка, особливо його кардіального відділу.

Радіоізотопна діагностика.

Сьогодні все частіше в медичній практиці використовується радіоізотопна діагностика, яка охоплює своїми дослідженнями практично всі органи людського організму і відрізняється високою ефективністю. Метод базується на унікальних селективних особливостях радіоактивних ізотопів і можливості реєстрації їх випромінювання. Радіоактивні ізотопи, приймаючи участь в метаболізмі організму, дозволяють вивчати особливості його перебігу, не спотворюючи фізіології досліджуваного процесу.

Ізотопи можуть вводитися перорально чи внутрішньовенно: радіоактивний фосфор (³²Р) – з метою діагностики пухлин кісток, хлорид міді (⁶⁴Сu) вводиться перорально з метою діагностики захворювань нирок, радіоактивний йод (¹³¹І) вводиться перорально чи внутрішньовенно для діагностики захворювань щитовидної залози, а ¹²⁵І – для діагностики захворювань нирок і т.д.

Для визначення функції органу, його величини та форми за допомогою радіоізотопних препаратів застосовують досить складну апаратуру: лічильники Гейгера, різні дозиметри, скенери, радіоманіпуляційні установки та ін.

За допомогою радіоізотопної діагностики надається можливість вивчити функцію і топографію органу, його форму, величину та контури, визначити ступінь розповсюдження пухлини і її взаємовідношення з навколишніми тканинами, виявляти наявність метастазів.

Рис. Сцинтіграма щитоподібної залози. Рак лівої частки (відсутність накопичення ізотопу – «холодний вузол»).

Рис. Сцинтіграма кістяка. Множинне метастатичне ураження раком простати.

Крім того, за допомогою ізотопів можна в динаміці спостерігати за патологічним процесом, та оцінювати ефективність проведеного лікування.

Пробна лапаротомія та торакотомія є заключними етапами діагностики пухлин. Вони повинні застосовуватись завжди, якщо всі методи дослідження не дали можливості виключити наявності раку. Крім того, діагностична операція у випадку необхідності перетворюється в лікувальну шляхом видалення пухлини, накладення стоми чи обхідного анастомозу, що позбавляє хворого страждань. В окремих випадках намагаються пробну операцію замінити ендоскопічною хірургією, якщо питання обмежене біопсією та введенням іригаторів для хіміотерапії.

ОНКОЛОГІЧНА ДЕОНТОЛОГІЯ.

Деонтологія (наука про належне) розглядається в медицині як вчення про професійну поведінку медичного працівника.

Кожний медичний працівник несе велику відповідальність перед хворою людиною і суспільством. Він повинен бути на рівні сучасних медичних знань, уміти встановлювати психологічно контакт з хворими і їхніми родичами. Хто працював на прийомі хворих в поліклініці, той знає, що вже одне повідомлення про направлення в онкологічну установу пригнічуючи діє на психіку хворого, а обстеження хворого в кабінеті онколога, різноманітні діагностичні процедури, біопсія і інші види досліджень дуже його хвилюють. Встановлено, що психологічна реакція на госпіталізацію в онкологічну установу виявляється почуттям страху і депресії майже у 50 % хворих. При всій своїй витримці онкологічний хворий стурбований; зворушення його зв’язане з думками про майбутнє, про родину, про роботу. Тому весь колектив медичних працівників зобов’язаний створювати хворому умови, що б зводили до мінімуму нанесену йому психічну травму. Лікар-онколог, середній і молодший медичний персонал повинні спрямувати всі свої зусилля на те, щоб вселити хворому оптимізм, впевненість у можливості його видужання. Підхід до хворого в поліклініці повинен бути строго індивідуальним, бо хворий, що спрямований в онкологічну установу, дуже обережний і з хвилюванням очікує “вироку” лікаря, тобто підтвердження або відхилення діагнозу. При спілкуванні з хворим його слід спочатку уважно вислухати, а після цього вже задавати необхідні питання. Грубим порушенням правил деонтології є неувага до скарг хворого, поспішність, недовіра, що висловлюється до хворого і невиконання лікарем даної хворому обіцянки.

Згідно з існуючим законодавством лікар зобов’язаний суворо зберігати лікарську таємницю, якщо вона не представляє загрози суспільству. Одним з важливих принципів онкологічної деонтології є охорона психіки хворих.

Чи можна повідомляти хворому про передбачуваний або встановлений діагноз небезпечного для життя онкологічного захворювання? Адже інколи завдяки цьому забирають у нього останню надію на вилікування. Людина, що страждає на важке захворювання, звичайно сама прагне захистити себе від цієї жорстокості. Навіть всупереч очевидним фактам він продовжує вірити в порятунок. Він шукає при цьому не правду, а надію. В такому стані виникають серйозні зміни особистості хворого, починають діяти особливі механізми психологічного захисту.

Інформація про діагноз і прогноз захворювання повинна бути дана хворому в зрозумілій для нього і не викликаючій особливої тривоги формі. Вона повинна бути конструктивною, обнадійливою, з варіантами вибору методів діагностики чи лікування. Необхідність застосування того чи іншого методу повинна бути чітко обґрунтованою. Якщо вилікування хворого можливе тільки шляхом операції, то треба наполягати на ній, роз’яснюючи хворому можливість несприятливого результату в випадку відмови від оперативного втручання.

Кожна людина має право знати свій діагноз. Тому на вимогу, для консультацій в інших провідних спеціалізованих установах і навіть за кордоном, хворим дають повну інформацію про дані обстеження та виписку про лікування і патогістологічний висновок препаратів. В окремих випадках видають для консультації в інших лабораторіях препарати видаленої пухлини. Великого такту, культури і уміння онкохірурга вимагає пояснення приводу до таких радикальних операцій як, наприклад, мастектомія, екстирпація прямої кишки та ін., щоб переховати від хворого істинний діагноз раку і провести до кінця весь комплекс необхідного лікування. Деякі лікарі-хірурги беруть розписку про згоду хворого на операцію. З юридичної точки зору така розписка не викликає заперечень, однак, з деонтологічної точки зору розписка про згоду хворого на операцію неприйнятна, бо стає очевидним, що згода, яку дав хворий, немов би приймає відповідальність за те, що може з ним трапитися під час або після операції. Це, по-перше. А по-друге, це дасть привід думати хворому про небезпеку його захворювання і “безнадійність” його стану. В переважній більшості випадків хворі погоджуються на всяке лікування, однак бувають випадки відмови. Тоді рекомендується консультація суміжних фахівців, стаціонарне обстеження з метою переконати хворого, що в клініці роблять операції з сприятливим результатом Основні відомості про операцію і метод знеболення заздалегідь повідомляються хворому в доступній і розумній формі. Підтримка близьких людей (родичів і друзів) особливо важлива для пацієнта, якому буде виконана операція.

Про інкурабельний стан онкологічного хворого можна повыдомити тільки дуже близьким йому людям. Такий хворий, де б він не знаходився (вдома або в стаціонарі), повинен бути забезпечений знеболюючими і симптоматичними засобами.

КЛАСИФІКАЦІЯ ЗА СИСТЕМОЮ ТNМ

Для поліпшення взаєморозуміння онкологів різних країн у визначенні стадій та обліку онкозахворювань, оцінки ефективності лікування з приводу злоякісних новоутворів Міжнародний протираковий союз запропонував класифікацію новотворів за системою ТММ. До 1968 р. за цією системою було класифіковано 22 пухлини. В багатьох країнах світу система ТNМ прийнята повністю. Сьогодні ми користуємось класифікацією 2002 року (6-е видання).

В основу класифікації за системою ТNМ покладений принцип описування вперше виявлених пухлин, а розповсюдження їх визначається променевими, ендоскопічними та іншими інструментальними методами.

Принципи класифікації

Поділ пухлин на групи за стадіями онкологічного процесу базуються на тому, що при локалізованих пухлинах відсоток виживаності значно вищий, ніж при місцево-поширених та поширених пухлинах. Відносно умовно ці стадії поділяють на ранні та пізні. Насправді стадія захворювання в момент постановки діагнозу не може відображати не тільки темп росту та розповсюдження пухлини, але і її тип та взаємозв’язок з організмом. Тим більше не можемо ми ще сьогодні встановити чітко наявність субклінічних метастазів.

Основним мотивом міжнародної класифікації новоутворів та розповсюдження процесів являється розробка методики уніфікованого уявлення клінічних даних.

Всі ознаки класифікації: з локалізації пухлини, клінічній та анатомічній розповсюдженості процесу, який визначається із даних клінічного дослідження, тривалості симптомів або ознак, із статі та віку хворих, гістологічної будови, ступеня злоякісності та інше, в повній мірі впливають на прогноз захворювання.

Визначення прогнозу захворювання та планування найбільш ефективного курсу лікування – найважливіше завдання клініциста. Основні принципи класифікації повинні застосовуватися до всіх локалізацій пухлин не залежно від запланованого лікування. Стадія процесу більш інформативна коли вивчені дані гістологічного дослідження після біопсії чи хірургічного втручання.

Правила класифікації.

Система ТNМ, яка прийнята для описування анатомічного поширення пухлини, ґрунтується на трьох компонентах: Т – tumor: розповсюдження первинної пухлини; N – nodulus: стан реґіонарних, а при деяких локалізаціях і юкстареґіонарних лімфатичних вузлів; М – metastasis: наявність чи відсутність віддалених метастазів. До цих компонентів додаються цифри, які показують розвиток злоякісного процесу: ТО, Т1, Т2, Т3, Т4; NО, N1, N2, N3; МО, М1. Інші додаткові символи використовуються для особливих цілей.

Загальними правилами системи ТNМ є наступні:

1. У всіх випадках повинне бути гістологічне підтвердження діагнозу (як що його немає, такі випадки повинні описуватися окремо).

2. Для кожної локалізації пухлини необхідно застосовувати дві класифікації:

а) клінічну, яка базується на даних клінічного, рентгенологічного, ендоскопічного та інших методів дослідження, які проводились до лікування;

б) після хірургічну патогістологічну (рТNМ), яка базується на даних хірургічного втручання, а також гістологічного дослідження видаленого препарату.

3. До лікування необхідно визначити всі три компоненти анатомічного розповсюдження пухлинного процесу.

4. Оскільки система ТNМ є подвійною системою класифікації (клінічною до лікування та хірургічною з патогістологічним дослідження після хірургічного втручання), треба пам'ятати, що найбільш важливе значення для оцінки розповсюдження злоякісного процесу представляє гістологічна класифікація ТNМ.

5. Якщо є сумніви стосовно вірності визначення компонентів системи, потрібно вибирати менше значення Т, N. М, в бік меншого поширення процесу.

КЛІНІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ ТNМ.

Т – первинна пухлина визначається до лікування.

Тіs – передінвазивна карцинома (сагсіnoma іn situ);

Т0 – первинна пухлина не визначається;

Тх – розміри та місцеве розповсюдження пухлини не можна визначити.

ТІ, Т2, Т3, Т4 – збільшення (розростання) первинної пухлини.

N – реґіонарні лімфатичні вузли.

N0 – ознаки метастатичного ураження лімфатичних вузлів відсутні;

Nх – стан лімфатичних вузлів не визначений;

N1, N2, N3 – ступені ураження лімфатичних вузлів.

М – віддалені метастази.

М0 – ознак віддалених метастазів немає;

Мх – відсутні дані про віддалені метастази;

М1 – наявні віддалені метастази.

Залежно від локалізації метастазів показник М1 може бути доповнений наступними символами: легені – рulm; кістки – оss; печінка – hep; головний мозок – bга; лімфовузли – lym; кістковий мозок – mаr; плевра – рle; шкіра – ski; метастази в інших органах – оth.

ПАТОГІСТОЛОГІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ рТNМ.

рТ – первинна пухлина.

рТis – передінвазивна карцинома (сагсіnoma іn situ);

рТ0 – при гістологічному дослідженні ознак пухлини не знайдено;

рТх – ступінь інвазії пухлини не визначений під час операції та гістологічного дослідження;

рТ1, рТ2, рТ3, рТ4 – розповсюдження пухлини, встановлене при хірургічному втручанні та гістологічному дослідженні препарату;

Позначення допоміжних даних пухлин деяких локалізацій:

G – ступінь диференціації пухлинних клітин.

G1 – високий;

G2 – середній;

G3 – низький;

G4 – недиференційована пухлина;

Gх – ступінь диференціації не встановлено.

L – інвазія лімфатичних судин.

L0 – немає ознак інвазії;

L1 – інвазія поверхневих лімфатичних судин;

L2 – інвазія глибоких лімфатичних судин;

Lх – інвазія лімфатичних судин не встановлена.

V - інвазія вен.

V0 – вени не мають пухлинних клітин;

V1 – знайдені пухлинні клітини в просвіті вен;

Vх – інвазія вен не піддається оцінці.

рN – реґіонарні лімфовузли.

рN – інвазія реґіонарних лімфовузлів відсутня;

рN1, рN2, рN3 – ступені інвазії реґіонарних лімфовузлів;

рNх – ступінь інвазії не встановлений.

рМ – віддалені метастази.

рМ0 – віддалені метастази відсутні;

рМ1 – віддалені метастази знайдені;

рMх – віддалені метастази не визначені.

Символ "у". Якщо радикальна терапія не була первинним етапом лікування, перед позначенням рТММ ставиться символ "y". Наприклад, урТ2. Такі випадки потрібно описувати окремо.

Символ "r". При класифікації рецидивів за системою ТNМ або рТNМ перед сказаним позначенням ставлять символ "r".

Фактор С. За системою ТNM може бути факультативно використана ще одна ознака – рівень надійності, або фактор С. Він характеризує ті методи дослідження на основі яких було встановлено діагноз:

С1 – дані тільки клінічного дослідження;

С2 – застосовували спеціальні методи дослідження;

С3 – дані тільки пробного хірургічного втручання;

С4 – дані, отримані після радикальної операції та дослідження післяопераційного препарату;

С5 – дані аутопсії.

ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕНЬ

Наукова онкологія вже багато років застосовує чотири основні методи лікування. Ще з прадавніх часів для видалення пухлин застосовувався ніж, тобто хірургічні методи лікування. На початку ХХ ст. в арсеналі лікарів з’явився ще один метод лікування онкологічних захворювань – променева терапія. Обидва ці методи послідовно розвивалися, але до цього часу ніяких революційних відкриттів в онкології не спричинили. Третім методом лікування злоякісних захворювань стала хіміотерапія, яка на відміну від хірургічних втручань та променевої терапії має системний вплив на організм. Фактично медикаментозна хіміотерапія розпочинається з кінця другої світової війни, апогею свого розвитку цей метод досяг у 70-80-х рр. ХХ ст. Для лікування гормонозалежних пухлин успішно застосовують гормональну терапію. Останнім часом сформувалися і активно розвиваються нові методи спеціального протипухлинного лікування: імунотерапія (біотерапія), фотодинамічна лазеротерапія (ФДЛТ), таргетна терапія, генотерапія.

Різноманітність форм злоякісних новоутворень, їх морфологічного і клінічного перебігу, а також велика різноманітність реактивності організму, диктує необхідність індивідуального підходу до лікування кожного хворого. Лікування онкологічних хворих з кожним роком вдосконалюється, пропонуються все нові методи, нові технології та лікарські препарати. В даний час більш широко стали використовуватись комбіновані та комплексні методи лікування. Комплексним лікуванням вважають застосування в динаміці трьох і більше основних методів терапії – хірургії, хіміотерапії та опромінення, гормонотерапії чи імунотерапії. Використання тільки оперативного лікування з променевою терапією або хіміотерапії з опроміненням, тобто двох методів, називають комбінованим лікуванням. Не менше поширені такі методи лікування злоякісних пухлин, як гормонотерапія та імунотерапія. В якості альтернативної терапії задавнених форм раку застосовують гомеопатичні та фітотерапевтичні препарати, для затримки прогресування злоякісного процесу. Крім названих методів в практику лікаря-онколога міцно входить патогенетична терапія, спрямована на усунення причин які призводять до виникнення пухлин, а також на підвищення резистентності організму та його імунозахисних механізмів.

Хірургічне лікування

Не дивлячись на всю різноманітність засобів та методів лікування хворих злоякісними новоутвореннями, хірургічне лікування в даний час є основним для більшості локалізацій раку.

Цей метод базується на концепції, що на початку свого розвитку пухлина є місцевим процесом. Тому видалення її в межах здорових тканин є найбільш надійним методом лікування хворого. Основні задачі оперативного лікування:

1. Повне видалення пухлини.

2. Ліквідація ускладнень пухлини, які можуть привести до передчасної смерті хворого, при відсутності змоги ліквідації пухлинного процесу (гастростомія, обхідний анастомоз, трахеостомія та ін.).

3. Вплив на ендокринні органи, для стримування бластомогенного процесу.

4. Заміщення дефектів тканин, після видалення пухлини.

5. Максимальне видалення пухлини, при неможливості повного її видалення, для зменшення пухлинної маси в організмі (циторедуктивні операції).

Успіх хірургічного лікування злоякісних новоутворень залежить від багатьох факторів. Основними із них є: стадія захворювання, локалізація процесу, метод оперативного втручання, дотримання правил абластики і антибластики, кваліфікація хірурга.

Дані вітчизняних та зарубіжних вчених показали, що за допомогою операцій можна досягти повного видужання багатьох хворих, якщо операцію проведено на ранніх стадіях розвитку пухлинного процесу.

Наявність злоякісної пухлини є прямим життєвим показанням для хірургічного втручання, об’єм якого залежить від стадії процесу (розповсюдження пухлини по органу, проростання в сусідні органи і тканини, наявність метастазів в реґіонарних лімфатичних вузлах), і стану хворого.

Основним принципом сучасних оперативних втручань є принципи абластики і антибластики.

Абластика – це комплекс заходів, спрямованих на запобігання розсіювання та імплантації пухлинних клітин в рані, потрапляння їх в кров чи лімфу. Тому хірург повинен виробити рефлекс на абластику так, як на асептику. Абластичне виконання операцій вимагає застосування електроножа, завдяки якому виконується коагуляція кровоносних і лімфатичних судин, що запобігає потраплянню пухлинних клітин в рану. До прийомів абластики відносять також раннє перев’язування судин (особливо венозних), перев’язування обох кінців трубчастого органа, обережні маніпуляції з пухлиною (для запобігання вичавлювання ракових клітин в кров чи лімфу), часту зміну рукавиць та інструментів, ретельне обкладання рани марлевими серветками. Виконати оперативне втручання в більш абластичних умовах дозволяє передопераційне опромінення пухлини і зон регіонарного лімфовідтоку, а також переопераційна (неоад’ювантна) хіміотерапія.

Антибластика – комплекс заходів, спрямованих на знищення пухлинних клітин в рані крові чи лімфі. До заходів антибластики відносять обробку рани 70 % розчином етилового спирту, інтраопераційне опромінення ложа пухлини, чи опромінення ділянки післяопераційного рубця. В місці застосування електроножа висока температура призводить до загибелі пухлинних клітин.

Пухлина повинна видалятися чи в межах здорових тканин єдиним блоком з реґіонарним лімфатичним апаратом, чи разом з органом, в якому вона залягає, з одночасним видаленням всього реґіонарного лімфоапарату. Таке видалення пухлини називається зональним. Отже, зональне видалення пухлини передбачає видалення органу чи його частини єдиним блоком з реґіонарним лімфатичним апаратом. Для визначення межі зони необхідно орієнтуватися по анатомічних особливостях органу, по анатомічній будові фасцій і м’язів, що утворюють певні футляри в яких заключені лімфатичні судини. Таким чином, основними принципами онкологічних операцій є принципи зональності і футлярності. З цієї точки зору всі онкологічні операції повинні бути стандартизовані.

У цьому зв’язку розрізняють радикальні операції, паліативні і симптоматичні. При радикальних операціях видаляють пухлину в межах здорових тканин в блоці з реґіонарними лімфовузлами. Паліативні операції передбачають нерадикальне видалення пухлинного процесу, коли залишають частки пухлини такі, що важко видалити, метастази в лімфовузлах або при наявності віддалених метастазів. Застосування паліативних операцій виправдане тільки тоді, коли травматизм операції не перевищує ризик загибелі хворого від ускладнень пухлини, що розпадається. Симптоматичні операції використовують для усунення ускладнень викликаних пухлиною і не передбачають втручання на ній. Таким чином розрізняють наступні види оперативних втручань:

1. Радикальні – спрямовані на повне видалення пухлинного процесу:

a. місцеві операції передбачають видалення пухлини в межах здорових тканин;

b. місцево-реґіонарні операції передбачають видалення частини або всього органа, ураженого пухлиною, разом із реґіонарними лімфатичними вузлами. Виділяють розширені місцево-реґіонарні операції, які передбачають видалення додаткових зон реґіонарного метастазування;

c. реґіонарні операції передбачають видалення в фасціальних футлярах лімфатичних вузлів зон реґіонарного метастазування;

d. комбіновані операції включають одночасне видалення органа первинне ураженого пухлиною і органа, який вона проросла.

2. Паліативні операції, на відміну від основних, проводять при відсутності можливості ліквідувати весь злоякісний пухлинний процес.

3. При симптоматичних операціях відсутнє втручання на самій пухлині, а передбачено відновлення дихання, харчування, створення шляхів для відведення сечі, калу, жовчі.

4. Непрямодіючими операціями вважають втручання на ендокринних органах з метою гормональної корекції і призупинення росту гормонозалежної пухлини.

5. Пластичні операції.

6. Реабілітаційні операції (закриття фаринго- чи ларингостоми, відновлення неперервності кишкової трубки після обструктивної резекції тощо).

В онкології також використовуються комбіновані, розширені та надрадикальні операції. Комбінованою називають операцію, під час якої, крім видалення органа, ураженого пухлиною, видаляють сусідній орган або частину, куди вона поширилася. Наприклад: при пухлині сигмоподібної кишки з поширенням на сечовий міхур виконують резекцію сигми з резекцією сечового міхура. Розширені операції представляють собою такі втручання, при яких, крім звичайного загальноприйнятого видалення органу або його частини з реґіонарними лімфовузлами межі резекції розширюють або включають в видалення нову групу лімфатичних вузлів що уражена пухлиною. Типовою такою операцією є операція Урбана (1951р.), спрямована на радикальне видалення молочної залози з видаленням єдиним блоком лімфовузлів парастернальної ділянки.

Кріохірургія

Кріохірургія – використання холоду для видалення патологічного вогнища, є одним з найбільш старих методів лікувальної дії.

До даного часу механізм дії низьких температур до кінця не розкритий. Однак виявлено, що деструкція клітин при заморожуванні обумовлений значною дегідратацією клітин в процесі утворення клітинного льоду, механічним ушкодженням клітинних структур кристалами льоду, денатурацією фосфоліпідів в клітинних мембранах, припинення рухомості протоплазми і припинення кровообігу в замороженій тканині.

В даний час кріохірургія з успіхом використовується при лікуванні пухлин шкіри, губи, рака порожнини рота та язика, гемангіом та цілої ланки інших новоутворень. Особливу цінність набуває кріохірургія при первинно-резистентних пухлинах до променевої та хіміотерапії, при рецидивах різноманітних пухлин після хірургічного або променевого лікування.

Кріохірургічне лікування може бути і фактично використовується також при неоперабельних місцево-розповсюджених злоякісних новоутвореннях (рак прямої кишки, сечового міхура та ін.) що супроводжуються обтурацією природних шляхів екскреції.

Променева терапія

Променева терапія – метод локального впливу на пухлинний процес з використанням іонізуючого випромінювання. Відкриття наприкінці 19 сторіччя χ-променів та природної радіоактивності швидко знайшло практичне застосування в медицині. В 1896 р. асистент В.К. Рентгена американський фізик Е. Груббе, маючи крім фізичної освіти ще і медичну, вперше застосував χ-промені для лікування хворих на рак молочної залози, і досягнув позитивного результату. З цього часу минуло понад 100 років: змінилися підходи, методики, обладнання – променева терапія стала потужним засобом впливу на пухлинний процес, міцно увійшла в онкологічну практику і займає одне з провідних місць в лікуванні онкологічних хворих.

Руйнівна дія іонізуючого випромінювання на живу тканину реалізується через низку фізико-хімічних і біологічних процесів, найважливіщими з яких є іонізація і збудження атомів або молекул: розпад молекул води на радикали Н⁺ і ОН^–, утворення перекисів НО₂, Н₂О₂, пошкодження мембран органел і клітин, зміна ферментів, розрив хромосом тощо. Все це призводить в кінцевому результаті до соматичних мутацій і мутацій у статевих клітинах та загибелі клітин і тканин. Ще на початку 20 сторіччя французькі лікарі І. Бергоньє і Л. Трібондо встановили, що чутливість різних тканин і клітин до впливу іонізуючого опромінення теж різна. На підставі експериментальних даних у 1906 р. вони сформулювали наступне правило: «іонізуюча радіація тим сильніше впливає на клітини, чим інтенсивніше вони поділяються і чим менш закінчено виражена їхня морфологія і функція». Оскільки клітини злоякісної пухлини поділяються значно частіше, ніж аналогічні здорові клітини, а також ступінь їхньої диференціації завжди нижчий, то цілком логічно, що вони будуть ушкоджуватися при опроміненні в першу чергу. Цей факт є теоретичним підґрунтям для застосування променевої терапії у хворих на злоякісні пухлини. Різниця між чутливістю до іонізуючого випромінювання злоякісної пухлини і навколишніх нормальних тканин називається терапевтичним інтервалом радіочутливості.

Радіочутливість клітини змінюється залежно від фази клітинного циклу. Найбільшу чутливість виявляють клітини, які перебувають у фазі мітозу, а у фазі спокою і на початку постсинтетичного періоду – чутливість мінімальна.

Для променевої терапії застосовують фотонні і корпускулярні види іонізуючого випромінювання. До фотонних відносять рентгенівське (χ-промені) та γ-випромінювання.

χ-промені – це електромагнітні хвилі довжиною 10^-5-10^-2 нм, які виникають при гальмуванні швидких електронів у речовині або при переходах електронів із зовнішніх електронних оболонок на внутрішні. Їх джерелами є рентгенівська трубка або прискорювачі та нагромаджувачі електронів.

Гамма-випромінювання – короткохвильове електромагнітне випромінювання з довжиною хвилі менше 0,1 нм, яке виникає при розпаді радіоактивних ядер, переході ядер із збудженого стану в основний, при взаємодії швидких заряджених частинок із речовиною, анігіляції електронно-позитронних пар. Джерелами випромінювання в гамма-терапевтичних установках частіше є ⁶⁰Co, рідше ¹³⁷Cs. При внутрішньотканинній променевій терапії використовують голки ⁶⁰Co. Для гамма-аплікаторів застосовують ³²Р, ¹⁴⁷Pm, ²⁰⁴Te, ⁹⁰Cr, ⁹⁰Y.

До корпускулярного випромінювання відносяться частинки речовини, які швидко рухаються. Для променевої терапії застосовують нейтронне, протонне випромінювання і потік електронів (β-промені).

Нейтрони – єдині незаряджені частинки, які утворюються при радіоактивних перетвореннях, їх можна отримати штучним шляхом на прискорювачі частинок (циклотрон чи лінійний прискорювач). Оскільки ці частинки не мають електричного заряду, вони глибоко проникають в будь-яку речовину, включаючи і живі тканини.

Протони – позитивно заряджені частинки, які разом з нейтронами входять до складу атомного ядра. Їх маса приблизно така ж, як і маса нейтрона. Протони не випромінюються відомими на Землі радіоактивними ізотопами, джерелом протонного випромінювання являються прискорювачі частинок (циклотрон або синхрофазотрон).

Електрони – легкі негативно заряджені частинки, часто виникають при радіоактивному розпаді або в лабораторних умовах на лінійних прискорювачах – бетатронах. Маса електрона майже у дві тисячі разів менша за масу протона чи нейтрона.

Променева терапія може використовуватись як самостійний метод, що забезпечує стійке видужання (наприклад, при раку губи, шкіри, шийці матки) та як допоміжний метод, в комбінації з хірургічним або хіміотерапевтичним методами лікування (при раку молочної залози, прямої кишки, або лімфогранульоматозі, раку легенів та інших новоутвореннях). Вона може проводитись перед операцією з метою зменшення пухлини та її метастазів, під час операції з метою девіталізації пухлинних клітин (абластика) та в післяопераційному періоді з метою запобігання розвитку рецидивів пухлини.

Основне завдання променевої терапії полягає в підведенні до пухлини оптимальної дози променевої енергії і мінімальному ушкодженні нормальних тканин. Оптимальною вважається доза, при якій виліковуються понад 90 % хворих з пухлинами даної локалізації і гістологічної структури і променеві пошкодження нормальних тканин виникають не більше, ніж у 5 % випадків. Чим більший терапевтичний інтервал радіочутливості, тим легше виконати це завдання.

Існують дистанційний і контактний методи опромінення. При дистанційному опроміненні джерело випромінювання (рентгенотерапевтична установка, телегамма-апарат, циклотрон або лінійний прискорювач) знаходиться на відстані від пацієнта, а при контактних методах – прилягає до патологічного вогнища.

Рис. Сеанс дистанційної гамматерапії.

Це здійснюється шляхом розміщення радіоактивних препаратів (закритих ізотопів) на поверхні опромінюваної ділянки (аплікаційний метод), введення їх в порожнину органа (внутрішньопорожнинне опромінення) або безпосередньо в тканину пухлини (внутрішньотканинний метод). Варіантом внутрішньотканинного опромінення є радіохірургічний метод, який полягає у введенні в ложе видаленої пухлини радіоактивних препаратів через голки або нейлонові трубки. Після отримання дози 45-60 Гр (5-7 днів) препарати видаляють. Іншим різновидом контактного методу є застосування радіоактивних препаратів, які знаходяться в рідкому стані, для прийому per os або введення в кров. Необхідно відмітити, що всі радіоактивні ізотопи мають певну органну тропність і тому можуть вибірково накопичуватись в тих чи інших органах. Наприклад, радіоактивний йод 131 в найбільшій кількості накопичується в щитовидній залозі, технецій 99 – в нирках, ксенон 133 – в легенях і т.д.

Інколи поєднують одночасне або послідовне дистанційне і контактне опромінення (поєднана променева терапія).

Біологічна дія іонізуючого випромінювання визначається не тільки радіочутливістю тканин і величиною дози, але і часом, протягом якого вона поглинається. Тому випромінювання необхідно точно дозувати і підводити до пухлини чітко відміряними порціями і через визначені інтервали часу. Теоретичним підґрунтям для застосування різних режимів опромінення (фракціонування дози) є закон Блера-Девідсона: «по мірі збільшення тривалості променевого впливу загальна доза опромінення, яка викликає однаковий ступінь тяжкості захворювання, може бути більшою в порівнянні з одномоментним характером впливу». Тобто, зниження біологічної ефективності при тривалому і фракціонованому опроміненні свідчить, що нормальні тканини (більшою мірою) і пухлина (меншою мірою) мають здатність відновлювати частину уражень.

Найбільшого поширення набув режим класичного (дрібного) фракціонування дози. Пухлину опромінюють по 1,8-2 Гр 5 разів на тиждень до досягнення запланованої сумарної дози. Загальна тривалість лікування складає біля 1,5 міс. Такий режим застосовують для лікування пухлин, що мають високу чи помірну радіочутливість.

Збільшення разової осередкової дози до 3-4 Гр відносять до режиму середнього фракціонування. При крупному фракціонуванні щоденну дозу збільшують до 4,5-5 і більше Гр. При збільшенні разової дози загальна кількість фракцій зменшується і тривалість лікування скорочується. Однак при крупному фракціонуванні переносимість лікування пацієнтами погіршується і частіше спостерігаються променеві ускладнення.

Для знищення пухлин, що швидко ростуть застосовують режим мультифракціонування. При цьому разова доза 2 Гр відпускається двічі на добу з інтервалом не меншим, ніж 4-5 год. Сумарна доза зменшується на 10-15 %, а тривалість курсу скорочується на 1-3 тижні.

При пухлинах, що розвиваються повільно доцільно застосувати режим гіперфракціонування. Пацієнт отримує сеанси опромінення двічі на добу по 1,2 Гр. Не дивлячись на більшу порівняно із класичним фракціонуванням щоденну дозу, променеві реакції виражені незначно.

Іншим варіантом є розщеплений курс опромінення: сумарна доза поділяється на дві частини, між якими роблять перерву близько трьох тижнів. На першому етапі знищуються найбільш чутливі до опромінення клітини. Під час перерви відновлюється мітотична активність клітин, які залишилися неушкодженими після першого етапу. Внаслідок зменшення об’єму відбувається реоксигенація пухлини, що теж підвищує її радіочутливість. Крім цього за цей час клітини здорових тканин відновлюються краще, ніж пухлинні. Це сприяє зменшенню реакцій з боку здорових тканин і поліпшенню результатів лікування.

При внутрішньотканинному опроміненні відбувається неперервний режим опромінення. Його достоїнством є вплив радіації на всі фази клітинного циклу.

Опромінення – потужний фактор впливу як на пухлину, так і на весь організм. Тому перед його застосуванням слід визначити стан органів і систем хворого, локалізацію, характер росту, стадію і морфологічну структуру пухлини. Протипоказаннями до застосування променевої терапії є:

- вкрай тяжкий стан хворого;

- кахексія;

- кровотеча з пухлини;

- виражені анемія і лейкопенія;

- гострі септичні стани;

- декомпенсація функції печінки, нирок і серцево-судинної системи.

Відносним протипоказанням є активний туберкульоз, декомпенсований цукровий діабет, тиреотоксикоз. До місцевих протипоказань відноситься поширення пухлини на сусідні порожнисті органи (ризик утворення нориці), проростання нею крупних судин, наявність патологічного випоту (асцит, плеврит тощо) в ділянці опромінення.

Під час променевої терапії, або після її завершення можуть виникати побічні ефекти як з боку здорових тканин, що потрапили в поле опромінення, так і організму в цілому. Розрізняють наступні види побічних ефектів:

- променеві реакції – сукупність патологічних змін загального і місцевого характеру, що виникають в організмі при опроміненні і характеризуються своєю зворотністю. Вони є частими супутниками променевого лікування і проходять самостійно без будь-якого лікування;

- променеві пошкодження – патологічні зміни органічного, часто незворотнього характеру, які виникають під впливом опромінення і потребують відповідного лікування;

Усі побічні ефекти поділяються на загальні і місцеві, а також на ранні та пізні.

Загальна променева реакція пов’язана не тільки з прямим впливом радіації, але і з всмоктуванням продуктів розпаду пухлини. Вона проявляється підвищенням температури тіла, порушенням функції шлунково-кишкового тракту, реакцією серцево-судинної системи, змінами в нервовій і кровотворній системах, порушенням нейро-гуморальної регуляції. Пацієнт може скаржитися на в’ялість, дратівливість, головний біль, порушення сну, запаморочення, знижений апетит, нудоту, іноді блювання, сухість в роті, відрижку, спрагу, метеоризм, дискомфорт в животі, проноси, больові відчуття в суглобах. Часто спостерігається тахікардія, аритмія, гіпотонія. В лабораторних показниках може спостерігатися лейкопенія.

Інтенсивність реакції залежить від радіочутливості опромінюваної тканини, дози і виду іонізуючого випромінювання, стану організму, віку і статі, а також індивідуальної чутливості до випромінювання. Вираженість загальної реакції залежить також від ділянки опромінення: найбільшу реакцію викликає тотальне або напівтотальне опромінення; менші зміни виникають при опроміненні тією ж дозою окремих органів. Реакція сильніша, якщо в зону опромінення потрапляють органи черевної і грудної порожнин та малого тазу, і суттєво слабша при опроміненні кінцівок.

Для попередження і пом’якшення симптомів загальної променевої реакції в раціоні пацієнта повинна бути достатня кількість рідини і вітамінів. Іноді призначають антигістамінні препарати і стимулятори кровотворення, особливо лейкопоезу.

Загальними променевими ушкодженнями можуть бути стійкі зміни морфологічного стану крові, ушкодження органів і систем, хронічна променева хвороба.

Місцеві променеві реакції і ушкодження проявляються в ранньому періоді (в процесі променевого лікування або до 3 місяців після його завершення) еритемою, алопецією, мукозитом, сухим та вологим епідермітом, або ранньою променевою виразкою.

Рис. Променева виразка.

Останніх два патологічних стани вимагають припинення променевої терапії. Для лікування еритеми або сухого епідерміту застосовують індиферентну присипку, облепихову олію, метилурацилову мазь. У випадку вологого епідерміту (мокнучий, ексудативний радіоепітеліїт) прикладають пов’язки з борною рідиною, преднізолоновою або метилурациловою мазями.

До пізніх місцевих ушкоджень, які виникли пізніше 3 місяців після завершення променевої терапії, відносяться гіперпігментація шкіри, гіпер- або атрофічний дерматит, променевий фіброз (індуративний набряк) підшкірної клітковини, стріктури порожнистих органів, нориці, променевий пневмоніт і пневмофіброз, випітний перикардит, остеомієліт, остеопороз, пізня променева виразка, променевий рак.

Всі органічні та функціональні зміни органів і тканин, які виникли через їх променеве ушкодження потребують спеціального лікування.

Для зменшення інтенсивності місцевих променевих реакцій і ушкоджень застосовують наступні методи:

- метод опромінення з кількох полів має на меті підведення максимальної сумарної дози до вогнища, і її рівномірне розприділення на поверхні тіла. При цьому доза на одиницю площі шкіри значно зменшується;

- опромінення в динамічному режимі переслідує цю ж мету. При цьому джерело випромінювання і пацієнт рухаються один відносно одного. Однак траекторія цього руху така, фокус завжди знаходиться у вогнищі. В різні моменти опроміненню піддаються інші ділянки шкіри, що зводить до мінімуму інтенсивність місцевих променевих реакцій. В залежності від траекторії руху джерела випромінювання розрізняють ротаційне, секторне, тангенціальне і конвергентне опромінення.

- прицільне опромінення малих пухлин-мішеней за допомогою стереотаксичних пристроїв. Для опромінення пухлин головного мозку застосовують установку «Гамма-ніж», яка дає змогу проводити трьохвимірну радіотерапію множинними джерелами гамма-випромінювання.

Рис. Пацієнт перед сеансом опромінення «Гамма-ножем». Стереотаксична рама фіксована в автоматичній позиціонуючій системі.

В установці «Кібер-ніж» джерелом випромінювання є лінійний прискорювач, а програмне забезпечення дозволяє проводити фракціоноване опромінення з точною локалізацією дози в пухлині навіть під час рухів пацієнта в процесі лікування.

Рис. Установка «Кібер-ніж».

Ефективність променевої терапії може бути досягнута шляхом підвищення радіочутливості пухлини, або послаблення променевих реакцій здорових тканин.

Методи підвищення ефективності ПТ:

- застосування розщеплених курсів опромінення;

- поєднання різних методів опромінення. Наприклад, при раку шийки матки застосовують внутрішньопорожнинне опромінення первинної пухлини і дистанційну гамматерапію на параметрії і лімфатичні вузли малого тазу;

- посилення оксигенації пухлини. Для цього використовують барокамеру. Здорові клітини завжди оптимально насичені киснем, тому збільшення концентрації кисню в крові не призводить до підвищення їх радіочутливості. А дифузія кисню в гіпоксичні клітини пухлини підвищує радіочутливість;

- гіпоксирадіотерапія. Інгаляція пацієнтом гіпоксичної суміші, яка містить не більше 10 % кисню, під час сеансу променевої терапії посилює радіорезистентність здорових тканин;

- синхронізація клітинного циклу. Під час променевої терапії хворому вводять цитостатики (5-фторурацил, вінкристин), які затримують клітини у фазі мітозу;

- застосування хімічних радіомодифікаторів. Як електроноакцепторна сполуки, метронідазол імітує спорідненість кисню до електронів, вибірково сенсибілізує гіпоксичні пухлинні клітини, і тим самим підвищує їх радіочутливість;

- гіпертермія. Локальне нагрівання пухлини до 42-44° С за допомогою генераторів електромагнітного випромінювання призводить до нівелювання клітин по фазах клітинного циклу, пригнічення мікроциркуляції і підвищення радіочутливості;

- гіперглікемія. Одразу після сеансу опромінення пацієнту проводять глюкозне навантаження. Пухлинні клітини в порівнянні із нормальними мають здатність до інтенсивного гліколізу (розщеплення глюкози з утворенням молочної кислоти). Порушення мікроциркуляції теж призводить до накопичення в клітині молочної кислоти. В результаті зниження внутрішньоклітинного pH пухлина стає більш чутливою до опромінення.

Поєднання різних радіомодифікуючих впливів (полірадіомодифікація) – перспективний шлях подальшого розвитку променевої терапії, особливо при радіорезистентних злоякісних пухлинах.

Хіміотерапевтичне лікування

Щороку вченими пропонуються все нові хіміопрепарати з різними механізмами дії, завдяки чому досягнута висока ефективність хіміотерапії при цілому ряді злоякісних новоутворень. В основі ефективності хіміопрепаратів лежить їх здатність блокувати окремі етапи біохімічних механізмів росту та ділення пухлинної клітини і тому їх ще називають цитостатиками. Знання механізмів дії хіміопрепаратів необхідно, так як кожен з них має виражену специфічність дії на різні види злоякісних новоутворень. Тому необхідно враховувати не тільки локалізацію пухлини, але і її гістологічну будову. Л.Ф. Ларіонов (1962) виводить такі закономірності хіміотерапії:

- чутливість пухлин різних органів і тканин до певного препарату варіює в дуже широких межах;

- чутливість однієї і тієї ж пухлини до різних препаратів також варіює в дуже широких межах;

- ефект дії певного препарату на одну і ту ж пухлину обернено пропорційний масі пухлинної тканини: чим більша пухлина тим менший ефект і навпаки;

- метастази пухлин, як правило, більш чутливі до препаратів, ніж первинні пухлини;

- метастази пухлин в різні органи мають різну чутливість до протипухлинних препаратів.

Розрізняють чотири градації об’єктивного ефекту при хіміотерапії злоякісних пухлин:

1 – повна ремісія: повне зникнення всіх клінічних і лабораторних ознак захворювання строком не менше 4 тижнів;

2 – часткова ремісія: зменшення всіх пухлин не менше, ніж на 50 % строком не менше 4 тижнів;

3 – стабілізація: зменшення пухлини менше, ніж на 50 % за відсутності нових уражень або збільшення пухлини не більше, ніж на 25 %;

4 – прогресування: збільшення розмірів пухлини не менше ніж на 25 % і/або поява нових вогнищ.

Стійкий лікувальний результат за допомогою хіміопрепаратів можна отримати тільки при повному знищенні пухлинних клітин. Однак це завдання хіміотерапія в даний час може виконати досить рідко. Існує навіть афоризм, що за допомогою хіміотерапії не можна знищити останню злоякісну клітину. Мова лише йде про зниження кількості клітин пухлини та її метастазів, що дозволяє досягти певної, більш-менш тривалої ремісії. Тому найбільш розумно призначати її в комплексі з іншими методами лікування, зокрема з хірургічним лікуванням, при якому хірург, видаляючи основну пухлину, не завжди може поручитися за відсутність віддалених субклінічних метастазів. При цьому завданням хіміотерапії є знищення можливо існуючих метастазів і запобігання рецидивів пухлини (ад’ювантна хіміотерапія).

Для ряду захворювань хіміотерапія може використовуватися як самостійний метод (наприклад, при лейкемії, лімфогранульоматозі, пухлинах трофобласту та ін.). Однак при клінічному застосуванні хіміопрепаратів звертає на себе увагу значна різниця в чутливості пухлин до медикаментозної терапії, що залежить не тільки від хімічної структури препарату, але і від біологічних властивостей пухлини. Погано чутливі до стандартної хіміотерапії рак шлунка, підшлункової залози, меланома, рак шийки матки. В той же час необхідно підкреслити і розвиток резистентності пухлин при багаторазовому використанні одних і тих самих препаратів. Тому при призначенні хіміопрепаратів треба не тільки знати механізм дії того або іншого препарату, але також по можливості визначати чутливість пухлини до нього. В першу чергу токсична дія препарату відбивається на проліферуючих клітинах кісткового мозку і всієї кровотворної тканини, слизової оболонки кишечника, статевих залоз. Деякі препарати токсично впливають на функціональний стан печінки, нирок, легенів, викликаючи в них небажані морфологічні зміни. В окремих випадках можливо побачити зміни з боку системи зсідання крові, пригнічення імунітету. Тому, не дочікуючись клінічних проявів вказаних ускладнень, ми повинні паралельно з хіміопрепаратами проводити супровідну терапію, направлену на профілактику та лікування диспептичного синдрому, лейкопенії, печінкової та ниркової недостатності.

Класифікація хіміопрепаратів

1.Алкілувальні сполуки:

- похідні хлоретиламінів: допан, новембіхін, ембіхін, сарколізин, хлорбутін, циклофосфан, іфосфамід, мелфалан

- похідні алкан та арен – сульфонових кислот: мієлосан

- похідні етиленамінів: фторбензотеф, бензотеф, тіотеф, дипін, іміфос, тіофосфамід, фопурін, фотрін

2.Антиметаболіти (структурні аналоги метаболітів):

- антагоністи пурину: меркаптопурин, тіогуанін

- антагоністи фолієвої кислоти: метотрексат

- антагоністи пирімідіну: фторафур, фторурацил, цитозар, 5-азацидін.

3. Протипухлинні антибіотики:

- антрацикліни: рубоміцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин

- синтетичний антрациклін: мітоксантрон

- похідні актиноміцина: дактиноміцин

- похідні ареулової кислоти: мітроміцин, олівоміцин, хромоміцин

- похідні флеоміцинів: блеоміцин, блеоміцетин

- мітозани: мітоміцин С, порфіроміцин

- стрептонігріни: стрептонігрин, брунеоміцин

4. Препарати рослинного походження:

- алкалоїди: вінкристин, вінбластин, віндезин, колхамін,

- зпідодофілонотоксини : теніпозид, етопозид

5. Ферментні препарати: аспаргіназа

6. Синтетичні препарати:

- похідні нітрозосечовини: нітрозосечовина, гідроксисечовина, cтрептозоцин, CCNU, BCNU, метил-CCNU.

- дигалогенпохідні поліспиртів: міелобромол, мітолактол

- похідні платини: цисплатин, карбоплатин

- похідні метилгідразину: дакарбазин, прокарбазин

- інші цитостатики: хлодітан, проспідін, спіробромін

Методи хіміотерапії.

Для отримання хорошого терапевтичного ефекту існує декілька методів використання хіміопрепаратів. Найбільш розповсюджений є курсовий метод. Методика "підтримуючого" лікування полягає в довгостроковому та безперервному використання препаратів в зменшеній дозі.

В основі реґіонарної хіміотерапії лежить принцип створення високої концентрації хіміопрепарату в пухлині та зменшення токсичного впливу на організм.

Внутрішньопорожнинне введення препаратів використовується з паліативною метою або як допоміжний метод після нерадикального видалення пухлини.

Одним з методів реґіонарної хіміотерапії є ендолімфатичне введення препаратів що використовується для лікування метастазів раку в лімфатичні вузли. Внутрішньоартеріальну хіміотерапію застосовують у випадку місцево поширених пухлин з сумнівною резектабельністю для зменшення розмірів пухлини і переведення її в резектабельний стан. Так, при місцево-поширеному раку прямої кишки через катетер, який розташований у верхній прямокишковій артерії, вводять цитостатик, і таким чином в ділянці пухлини створюють його високу концентрацію. Токсичний вплив на інші органи і системи значно менший, ніж при системній хіміотерапії.

Рис. Схема реґіонарної внутрішньо-артеріальної

хіміотерапії при раку прямої кишки.

Останнім часом застосовують високодозну хіміотерапію, коли вживають сублетальні дози цитостатиків. Метод потребує аутотрансплантації кісткового мозку, інтенсивної імунотерапії та антибактеріальної терапії. Метод зарекомендував себе в лікуванні системних онкологічних захворювань і ще потребує оцінки віддалених результатів. На даний час в умовах нашої держави не застосовується через високу вартість лікування.

Гормонотерапія

Використання в онкологічній практиці різноманітних методів гормонотерапії базується на даних важливої ролі порушення ендокринної регуляції в ґенезі пухлинного процесу. Тому саме гормонотерапію можна віднести до методів патогенетичної терапії.

Головною задачею гормонотерапії є пригнічення внутрішньої секреції тих ендокринних залоз, гормони яких стимулюють ріст та розмноження пухлинних клітин. В даному випадку мова йде про непрямий вплив на пухлинні клітини.

Гормони та інгібітори гормонів:

- естрогени: синестрол, хонван, хлортіанізен, поліестрадіол-фосфат

- андрогени: метилтестостерон, пролотестон, омнадрен

- прогестини: депо-провера, медроксипрогестерону ацетат

- антиестрогени: тамоксифен, фарестон, тореміфен

- антиандрогени: ципротеронацетат, флютамід

- інгібітори секреції пролактину: достінекс (каберголін), парлодел, бромкриптин

- інгібітори ароматази: ориметен, аміноглютетимід

- антагоністи лютеїнізуючого гормону: бузерелін, лейпрорелін

- кортикостероїди

Ці гормональні препарати вибірково використовуються для лікування гормонозалежних пухлин, таких як пухлини молочної та передміхурової залоз, лейкози та лімфогранульоматоз та ін., здатних реагувати на гормональний вплив.

Імунотерапія (біотерапія) – метод лікування онкохворих через вплив на природні захисні механізми пацієнта або введення природніх речовин (цитокінів, антитіл, факторів росту тощо). Він активно розвивається і являється одним із найбільш перспективних напрямків в онкології. Імунотерапія буває пасивною і активною. Пасивна імунотерапія базується на введенні моно- або поліклональних антитіл і їх кон’югатів і активованих in vitro імунокомпетентних клітин (пухлино-інфільтруючі лімфоцити (TIL), лімфокінактивовані кіллери (LAK), дендритні клітини). Активна імунотерапія спрямована на активацію ефекторних механізмів імунної системи і включає як неспецифічні чинники (левамізол, тактивін, тималін, інтерферон, інтерлейкін-2, вакцина БЦЖ), так і специфічні (вакцинотерапія з імунізацією пухлинними антигенами).

Історія застосування моноклональних антитіл пов’язана з іменем видатного імунолога Пауля Ерліха, який подав ідею застосування «антисироватки» для лікування різних захворювань, в тому числі і раку. Повідомлення про перше використання пасивної імунотерапії у людини з’явилося наприкінці XIX сторіччя, коли вперше сироватку імунізованих собак і осла використали для лікування 50 хворих на злоякісні пухлини (Hericourt і Richet, 1895). При цьому у деяких пацієнтів зареєстрували зменшення розмірів пухлини і клінічних проявів хвороби.

Сучасний етап використання моноклональних антитіл в клінічній онкології був започаткований Д. Прессманом і Л. Корнголом (1953), які обґрунтували ідею використання антитіл для впливу на пухлинні клітини. Широке використання цього методу було неможливим через технологічні труднощі отримання достатньої кількості моноклональних антитіл. Це стало можливим лише в 1975 році після розробки рекомбінантної гібридомної технології отримання моноклональних антитіл. Її автори Георг Кохлер (G. Kohler) і Цезар Мілштейн (C. Milstein) були нагороджені Нобелівською премією.

Протипухлинна дія моноклональних антитіл реалізується через наступні механізми:

- комплемент-залежна цитотоксичність;

- антитіло-залежна цитотоксичність;

- індукування апоптозу (програмована смерть клітини);

- пригнічення сигнальної трансдукції;

- Ab2 вакцини;

- фагоцитоз (активація макрофагів);

- блокування рецепторів.

При реалізації комплемент-залежної цитотоксичності антитіло зв’язує антиген і на поверхні пухлинної клітини активується багатоетапна система комплементу. На останньому етапі утворюється білок С9, який «пробиває» отвори в клітинній мембрані, що і призводить до загибелі клітини.

Для формування антитіло-залежної цитотоксичності моноклональне антитіло зв’язується одним кінцем з відповідним антигеном на поверхні пухлинної клітини, а іншим – із спеціальним рецептором цитотоксичного лімфоцита (кіллера). При цьому лімфоцити здатні синтезувати і виділяти білки-перфорини (подібні до білка С9 системи комплементу) і серинові протеази, які пошкоджують клітинну мембрану.

Механізм Ab2 вакцини реалізується при використанні моноклональних антитіл, які містять чужорідний білок. У відповідь на його введення організм утворює власні анти-ідіопатичні антитіла, які здатні зв’язуватися з поверхневим пухлинним антигеном і запускати механізми цитотоксичності.

Однак є і певні недоліки застосування моноклональних антитіл при злоякісних пухлинах:

- їх біохімічна і біологічна нестабільність, особливо кон’югованих, що вимагає особливого температурного режиму при транспортуванні і зберіганні;

- погана проникність із судинного русла в пухлину, швидка зміна імунних комплексів на поверхні клітини;

- імуногенність мишачих і щурячих моноклональних антитіл. У відповідь на їх введення утворюються нейтралізуючі антитіла НАМА (Human Anti-Mouse Antibody). При повторному введенні препарату майже у 75 % пацієнтів він швидко нейтралізується;

- гетерогенність пухлини і специфічність антитіл. Це означає, що далеко не всі пухлинні клітини містять антиген, проти якого спрямоване дане антитіло. Тобто має місце парадокс: основне достоїнство антитіл – їх специфічність, але чим специфічніше антитіло, тим більше шансів у пухлинних клітин уникнути його впливу.

Для підвищення ефективності терапії моноклональними антитілами дослідники прагнуть посилити їх біологічну активність. Найбільш перспективним в цьому плані вважається отримання так званих біоспецифічних антитіл, які мають більший період півжиття. В даний час проходять клінічні дослідження триспецифічні моноклональні антитіла, які здатні викликати не тільки характерні для пасивної імунотерапії ефекти, але і активізувати протипухлинну імунну відповідь (активна специфічна імунотерапія). Іншим напрямком підвищення ефективності моноклональних антитіл є зменшення їх імуногенності. Для цього за допомогою складних методів генної інженерії отримані химерні і гіперхимерні (гуманізовані) антитіла з різним співвідношенням мишачого і людського білка. В результаті частота утворення нейтралізуючих антитіл зменшилася з 75 % до 4-5 %. В перспективі стане можливим отримання антитіл із 100 % вмістом людського білка, що практично вирішить проблему імуногенності.

В цілому ряді випадків ефективність пасивної імунотерапії моноклональними антитілами хворих на злоякісні пухлини цілком співставима з ефективністю хіміотерапії, а спектр її токсичності є на порядок нижчим.

Важливу роль в протипухлинному захисті відіграє група великих грануловмісних лімфоцитів (ВГЛ), до яких відносяться і так звані натуральні кіллери (NK). Вони здатні лізувати пухлинні клітини без попередньої імунізації пухлинними антигенами і вважаються першою лінією протипухлинної оборони організму. Збільшити кількість ВГЛ має на меті адоптивна (adoptive – привнесений) імунотерапія. Суть її полягає в тому, що з крові хворого забирають звичайні лімфоцити і активують їх in vitro лімфокінами (інтерлейкін-2 або Х-інтерферон). Так утворюються лімфокінактивовані кіллери (LAK-клітини), які виявляють значну протипухлинну активність. LAK-терапію традиційно застосовували основним чином для лікування імуночутливих форм злоякісних пухлин: меланоми і раку нирки. Однак все частіше з’являються повідомлення про успішне застосування цього методу у хворих на рак легень, яєчників, шлунка тощо. Застосування адоптивної терапії при пухлинних плевритах і асцитах сприяє сповільненню або припиненню накопичення рідини.

Адоптивна імунотерапія посилює лише неспецифічну ланку протипухлинної резистентності, при цьому в протипухлинному захисті залишаються незадіяними Т-кіллери, які становлять значну частину популяції лімфоїдних клітин і відповідають за реалізацію специфічних імунних механізмів. Добре відомо, що злоякісна пухлина сприймається організмом як своя, на неї майже не виникає імунної реакції. Вакцину застосовують саме для того, щоб імунна система змогла розпізнати пухлину як чуже новоутворення і знищити її. Для цього створюються специфічні протипухлинні аутовакцини. Однак, на відміну від звичайних вакцин, що використовують для профілактики інфекційних захворювань, аутовакцини захищають лише ту людину, від якої взяті клітини для її виготовлення. З цією метою із стовбурових клітин кісткового мозку або периферичної крові в лабораторних умовах отримують дендритні клітини (ДК), які викликають в організмі пацієнта імунну відповідь на власні пухлинні клітини. Використовують і інший спосіб виготовлення аутовакцин: взятий під час операції шматочок пухлини піддають спеціальній обробці – інкубують в термостаті з продуктами мікробного синтезу. В результаті пухлинні клітини руйнуються, ДНК випадає в осад, а пухлино-асоційовані антигени, які містяться на поверхні клітини, модифікуються – стають більш антигенними. Тому імунна система хворого починає їх розрізняти, як чужих.

Інтерес до протипухлинних вакцин виник ще в 50-х роках минулого сторіччя, однак через низку об’єктивних та суб’єктивних причин дослідження на тривалий час були призупинені. У світі в той час пріоритетним напрямком розвитку онкології вважалася хіміотерапія і всі сподівання були на створення нових цитостатичних препаратів. Але згодом виникла проблема хіміорезистентності і науковці знову повернулися до інших методів протипухлинного впливу. В Україні вперше протипухлинну вакцину виготовив і успішно застосував у хворих на рак шлунка професор Дмитро Григорович Затула (1923-1987). Дослідження продовжує його послідовник Григорій Платонович Потебня. Під його керівництвом в 2003 році створена сучасна протипухлинна аутовакцина, яку використовують у лікуванні хворих на рак шлунка, товстої кишки, молочної залози, легень, яєчників, нирок та простати. Застосування вакцин у складі комплексного лікування підвищує його ефективність на 15-30 %. Вакцину можна застосовувати у хворих після видалення пухлини, або в комплексі з хіміо-променевою терапією. Однак замінити операцію вакцина неспроможна. Відомо, що коли пухлина має діаметр понад 1 см, імунна система не в змозі з нею впоратися. Тому пухлину обов’язково видаляють, щоб розблокувати імунну систему від її негативного впливу і отримати матеріал для виготовлення аутовакцини.

Вакцинацію можна застосовувати не тільки для лікування раку, але і для його профілактики. Так, широкого поширення у світі набула профілактична вакцинація проти вірусу папіломи людини – основного етіологічного чинника раку шийки матки.

Перспективним напрямком в біотерапії злоякісних пухлин є поєнання методів активації специфічної і неспецифічної протипухлинної резистентності. Звичайно, найефективнішим є застосування імунотерапії в ад’ювантному режимі, тобто після радикальних операцій, хіміо- і/або променевого лікування, коли вдається максимально зменшити пухлинну масу. Це дозволяє продовжити тривалість безрецидивного періоду і поліпшити тим самим якість життя пацієнтів.

Таргетна терапія. Одним з найбільш перспективних досягнень онкології останніх десятиріч є таргетна терапія (англ. target – мішень). Це вид системної терапії злоякісних пухлин, яка відрізняється цілеспрямованим впливом на певні «мішені», пов’язані з рецепторними впливами. Ця ділянка наукової онкології активно розвивається: на сьогодні випробовуються сотні препаратів, дія яких має таргетний характер; близько десятка таких препаратів уже зареєстровані для використання в клінічній практиці. Її виникнення обумовлене наступними причинами. Хіміотерапія як метод системного впливу на пухлинний процес значною мірою досягла своєї досконалості, за допомогою наявних препаратів та схем досягати кращого ефекту ставало все важче. Токсичний вплив цитостатиків на неуражені пухлиною тканини і органи теж значною мірою обмежує їх застосування. Це і змусило вчених шукати нові методи впливу на властиві лише злоякісним клітинам мішені. Серед таких мішеней найважливішими є рецептори факторів росту і розмноження злоякісних клітин, а також неоангіогенезу.

Таргетна терапія залежно від тих механізмів, на які здійснюється вплив, включає кілька основних напрямів. Перший з них – це пригнічення стимулюючих впливів різноманітних факторів росту. Так, епітеліальні клітини (як здорові, так і ракові) мають спеціальні рецептори для так званого епідермального фактора росту. Інгібітори епідермального фактора росту можуть впливати на 4 типи цих рецепторів: erb1/EGFR, erbB2/HER2-neu, erbB3/HER3 и erbB4/HER4. Вплив на рецепторні механізми можливий як за рахунок конкурентного блокування самого рецептора, так і через пригнічення ферментних систем у цитоплазмі клітини, що реалізують власне активацію рецепторів і викликають каскад реакцій. Однією з груп препаратів, які діють через блокаду рецепторів і найчастіше використовуються сьогодні, є моноклональні антитіла, наприклад трастузумаб (герцептин), що блокує HER2-neu. Блокування ферментних систем, що передають впливи з рецепторів у клітину, можливе через пригнічення активності ключових ензимів – тирозинкіназ. Серед них найпоширенішими є ерлотиніб (тарцева) і гефітиніб. Препарат зелбораф (вемурафеніб) блокує фермент серин-треонінкіназу, яка кодується геномом BRAF. Мутація в цьому гені сприяє проліферації клітин меланоми.

Іншим напрямом таргетної терапії є пригнічення неоангіогенезу. Відомо, що злоякісні клітини виділяють спеціальні фактори, що зумовлюють неоангіогенез. Цей вплив реалізується через рецептори судинного ендотеліального фактору росту (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3). Поява судин у пухлині значно прискорює розмноження злоякісних клітин та ріст новоутворення. На сьогодні використовуються наступні препарати, що пригнічують неоангіогенез: авастин (бевацизумаб), ербітукс (цетуксимаб), панітумаб, сунітініб (сутент). Останній препарат пригнічує також рецептори тромбоцитарного фактору росту (PDGFα і PDGFß), рецептор фактору росту стовбурових клітин (KIT), рецептор Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептор колонієстимулюючого фактору (CSF-1R) і рецептор нейротропного фактора гліальних клітин (RET). А мультикіназний інгібітор сорафеніб (нексавар), що застосовують при прогресуючому раку нирки, виявляє комбіновану дію. Він пригнічує як проліферацію пухлинних клітин через блокаду тирозинкіназ КІТ і FLT-3, так і ангіогенез через блокаду рецептора тирозинкінази VEGFR і PDGFR а також серинових/треонінових кіназ RAF/MEK/ERK.

Розробляються й інші області використання таргетної терапії в онкології. Усі вони спрямовані не стільки на знищення пухлини, скільки на пригнічення її росту. При лікуванні препаратами таргетної дії значно рідше, ніж при традиційній хіміотерапії, відбувається регресія пухлини. Але і прогресування пухлини у цьому випадку також зустрічається рідко. Таким чином, таргетна терапія найчастіше призводить до гальмування росту пухлини, її стабілізації упродовж багатьох місяців або років. Припинення прийому препаратів зумовлює досить швидке відновлення темпів росту новоутворень і відповідно прогресування захворювання. Можна сказати, що таргетна терапія сприяє переведенню пухлини в хронічну форму, встановлює контроль над її ростом і дозволяє значно продовжити життя людини. За таких умов хворий з раком може прожити значно більше, ніж раніше, і померти навіть не від пухлини чи її наслідків, а від інших захворювань. Таким чином, на сьогодні найбільш реальною метою в онкології є не вилікування від пухлини, а досягнення повного контролю над її ростом, максимальне загальмування прогресування пухлини, завдяки чому людина із злоякісним новоутворенням зможе жити так само, як, скажімо, із цукровим діабетом або з ішемічною хворобою серця. Досягти тривалого або навіть пожиттєвого співіснування людини і злоякісного захворювання – складне, але в більшості випадків реальне завдання. Таргетна терапія є першим значним кроком у цьому напрямі, але це потребує певної зміни орієнтирів, перегляду критеріїв ефективності лікування в онкології.

Таргетні препарати мають певні побічні ефекти, але вони менш виражені, ніж при традиційній хіміотерапії і рідко загрожують життю хворих. Ці ефекти частіше пов’язані не з токсичністю препарату, а із впливом на «свою» мішень. Так, препарати, що блокують рецептори епідермального фактора росту, часто викликають висипання на шкірі, обумовлене впливом на здоровий епідерміс. Рідкісним побічним ефектом іноді може бути перфорація шлунка чи кишки. Інгібітори ангіогенезу мають ризик артеріальної гіпертензії.

На сьогодні найчастіше застосовують комбінації хіміопрепаратів та таргетних засобів, що дає змогу досягнути кращого виживання хворих. Так, при раку товстої кишки до традиційних хіміотерапевтичних схем додають авастин, при раку легень і підшлункової залози – тарцеву. Герцептин у комбінації з хіміопрепаратами є ефективним приблизно у чверті жінок з HER2-neu позитивними пухлинами молочної залози. Саме від комбінацій звичайних і таргетних хіміопрепаратів, мабуть, слід чекати значних проривів у лікуванні багатьох важких злоякісних захворювань. Таргетна терапія – найбільш сучасна, інноваційна, високотехнологічна, але і вартісна галузь онкології. Мало хто з хворих може дозволити собі лікування за такі кошти і мало які держави здатні взяти на себе забезпечення хворих такими препаратами. І хоча Україна належить до тих країн, де широке призначення таких препаратів ще не набуло рутинної практики, завдяки клінічним дослідженням спеціалісти вже мали змогу на власному досвіді впевнитися у багатообіцяючих результатах застосування таргетної терапії.

Самий перспективний напрямок – лікування раку шляхом корекції генних мутацій (генотерапії). Для доставки в організм частіше за все використовують вірусні вектори. Зазвичай використовують ретровіруси перевагою яких є здатність інтегруватись в хромосоми клітин, які діляться.

РЕАБІЛІТАЦІЯ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ

Вона складається з медичних, психологічних та трудових заходів. В кожному конкретному випадку вирішується питання про інвалідизацію онкохворих, їм пропонують санаторно-курортне лікування для відновлення втрачених функцій. Найбільш цінна реабілітація онкохворого – це тривала стійка ремісія захворювання.

Література

1. Вуд М., Банн П.Секреты гематологии и онкологии / Пер. с англ. – М.: "Издательство Бином", 1997. – С. 234-367.

2. Галайчук І.Й. Клінічна онкологія. Частина І: Посібник. – Тернопіль. Укрмедкнига, 2003. – С 7-17.

3. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. – М.: Медицина, 1982. – 224 с.

4. Довідник з онкології / Шалімов С.О., Гріневич Ю.Я., Возіанов О.Ф. та ін.; за ред. С.О. Шалімова, Ю.А. Гріневича, Д.В. М’ясоєдова. – К.: Здоров’я, 2000. – С. 6-84.

5. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Чиссова. – М.: Медицина, 1989. – С. 5-106.

6. Мишура В.И., Шабашова Н.Я., Бармина Н.М. Онкологический диспансер. – М.: Медицина, 1982. – 190 с.

7. Онкологія: Підручник. – 3-тє видання, перероб. і доп./Б.Т. Білинський, Н.А. Володько, А.І. Гнатишак, О.О. Галай та ін.; за ред. проф. Б.Т. Білинського. – К.: Здоров’я, 2004. – С. 9-157.

8. Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей /Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга.– М.: Медицина, 1993. – С. 38-124, 156-170.

9. Павлов К.А., Пайкин М.Д., Дымарский Л.Ю. Онкология поликлинического врача. – М.: Медицина, 1979. – С. 7-67, 111-254.

10. Ранняя онкологическая патология / Под ред. Б.Е. Петерсона и В.И. Чиссова. – М.: Медицина, 1985. – 320 с.

11. Щепотін І.Б., Ганул В.Л., Кліменко І.О. та ін. Онкологія. – К.: Книга плюс, 2006. – С. 8-61.

Підготував доц. М.І. Домбрович