ЛИХОРАДКА

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ

ЛИХОРАДКА

Лихорадка, которая возникла и закрепилась естественным отбором в эволюции высших теплокровных животных как реакция на инфекционные агенты, является приспособительной реакцией, которая повышает естественную резистентность организма, хотя при определенных условиях она может нанести вред больному. Относительно способности к физиологической регуляции теплового баланса животные деляться на две группы - пойкилотермные и гомойотермные. Пойкилотермные принимают температуру внешней среды. Гомойотермные животные и человек отличаются тем, что могут поддерживать постоянную нормальную температуру тела в условиях переменной внешней температуры. Вопрос о нормальной температуре тела не такое простой, как кажется на первый взгляд. Органы человека в этом отношении также делятся на две группы - одни из них имеют постоянную высокую температуру, другие - переменную и низкую температуру.

Можно представить, что наш организм состоит из двух частей - гомойотермной и пойкилотермной. К первой части относятся внутренние органы. Наивысшую температуру имеет печень, далее идет кровь в аорте, органы грудной и брюшной полостей, головной и спинной мозг. Эти органы, расположенные в глубоких частях тела и имеют постоянную температуру, называют сердцевиной, или ядром. Органы и ткани, расположенные на периферии, прежде скелетные мышцы, имеют низкую температуру, к тому же она легко изменяется в ответ на внешние воздействия. Эти органы называют оболочкой.  Условная средняя температура, измеренная под мышкой, составляет 37⁰С. Повышение температуры тела - очень частый симптом многих заболеваний. Различают два вида повышения температуры - лихорадка и гипертермия.

Лихорадка - это типичный  патологический процесс, который характеризуется изменением терморегуляции и повышение температуры тела, независимо от температуры окружающей среды. В эволюции лихорадка возникла как реакция организма на инфекцию и поэтому, помимо повышения температуры тела, при этом процессе наблюдаются и другие явления, характерные для инфекционной патологии. Интоксикация и саморазогревание создают сложную картину, в которой явления повреждения сочетаются с защитными реакциями.

Следует отличать лихорадку от гипертермии. Последняя развивается вследствие внешнего или внутреннего разогрева организма. При лихорадке центр терморегуляции перестраивается таким образом, что это позволяет активно поднять температуру тела на более высокий уровень. При гипертермии температура тела повышается вопреки попыткам центра терморегуляции удержать ее на нормальном уровне. В норме терморегуляция осуществляется рефлекторно. На периферии (кожа, внутренние органы) есть холодовые и тепловые рецепторы, воспринимающие температурные колебания внешней и внутренней среды и с которых поступает информация в центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе. Нейроны, здесь находятся, обладают и непосредственной чувствительностью как к теплу, так и к холоду.

Интеграция температурных сигналов и температуры самого гипоталамуса формирует эффекторные импульсы проходят преимущественно по симпатическим нервам и определяют состояние обмена веществ, интенсивность периферического кровообращения, дрожь, одышку. Лихорадка начинается с изменения этого рефлекторного механизма и установление температуры на другом, более высоком, уровне.

Этиология лихорадки

По происхождению различают инфекционные и неинфекционные лихорадки. В процессе эволюции лихорадка выработалась, прежде всего, как ответ на проникновение в организм микроорганизмов и их токсинов. В то же время известно, что она может возникнуть при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции. К неинфекционной лихорадки относятся лихорадочные реакции, возникающие при асептическом воспалении, обусловленном механическим, химическим или физическим локальным повреждением тканей, а также при некрозе тканей на основе нарушения кровообращения (например, инфаркт миокарда). Развитие лихорадки в этих случаях определяется эмиграцией в место воспаления лейкоцитов, которые активизируются и начинают вырабатывать лейкоцитарные пирогены. Установлено, что в синтезе лейкоцитарных пирогенов участвуют нейтрофильные гранулоциты, а также макрофагоциты, как движимые, так и фиксированные в тканях (легочные макрофаги, мононуклеары селезенки и лимфатических узлов, макрофагоциты перитонеального экссудата). В лимфоцитах пирогены не образуются. Синтез лейкоцитарных пирогенов закодирован в геноме лейкоцитов и начинается с того момента, когда первичные пирогены попадают в макро - и микрофагоциты и начинают активизировать в них метаболические процессы, в том числе и синтез пирогенов, а также выделение их во внутреннюю среду.

Процесс образования лейкоцитарных пирогенов может быть индуцирован также другими веществами, в том числе и гормонами (повышение температуры тела у женщин в период нормального менструального цикла). Лихорадка при аллергическом (стерильном) воспалении объясняется тем, что когда привлекаются лейкоциты в иммунный ответ, происходит депрессия генов, кодирующих выработку пирогенных веществ. Комплексы антиген - антитела стимулируют выработку лейкоцитарных пирогенов. При инфекционных заболеваниях сенсибилизация приводит к более выраженной лихорадки при повторном контакте с возбудителем. Пирогенными веществами называются такие вещества, что попадая в организм извне или образовавшись внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогенные вещества разделяются на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия на первичные и вторичные. Первичные пирогены, проникая в организм, не вызивают лихорадки, а только инициируют этот процесс, побуждая собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичные пирогены), что в свою очередь влияют на механизмы терморегуляции и приводят к лихорадки.

Эволюционно лихорадка появилась как реакция на проникновение в организм микробов и их токсинов, поэтому она характерна для инфекционной патологии. Микроорганизмы включают в себя пирогенные вещества (внешние, экзогенные пирогены). Они являются составной частью микробных токсинов. Всего изучены в этом плане эндотоксины грамотрицательных бактерий. Они состоят из трех фракций - липидной, полисахаридной и белковой. Пирогенные свойствами обладает липидная фракция (липоид А). С грамотрицательных бактерий удалось выделить высокоочищенные пирогены и создать препараты для клинического применения - пирогенал, пирексаль, пиромен.

Действующим веществом в них является липоид А. Интерес к эндотоксину резко возрос, когда было отмечено, что под его влиянием у животных и у человека облегчается течение ряда заболеваний, в том числе опухолей, сифилиса мозга и др. В связи с этим бактериальные пирогены стали применять в клинике. Трудность, однако, заключалась в том, что такие пирогены вместе с лихорадкой вызвали и явления интоксикации в виде геморрагического шока, тромбоза, поражений кожи по типу феномена Швартцмана и т.д. В связи с этим отрабатывалась такая технология получения пирогена, чтобы его положительное действие (пирогенная, лечебная) сохранялась, а токсическая в то же время устранялась.

Исходным материалом для получения пирогенов в качестве лекарственных средств послужили грамотрицательные бактерии. Отечественный препарат пирогенал полученный из Pseudomonas aerugenosa, швейцарский пирексаль был выделен из Salmonella abortus equi. Для того чтобы вызвать лихорадку у человека, необходимо ввести около 1 мкг пирогенала на 1 кг массы тела. Температура повышается через 40 90 мин после парентерального введения пирогенала и содержится 6 сентября часов. Последнее время пирогены полученные синтетическим путем. При этом вновь было установлено, что биологическая активность вещества определяется частью макромолекулы, получила название липоид А. Также первичные пирогены могут образовываться при переломе костей,  при переливании крови. Эти вещества образуются при повреждении или разрушении собственных тканей и оказывают на организм действие, аналогичное действию «настоящих», т.е. микробных пирогенов.

Патогенез лихорадки

Экзогенные пирогены сами по себе не вызывают лихорадки, но, попав в организм, они стимулируют образование внутренних (эндогенных) пирогенов. Долгое время их не удавалось идентифицировать. Теперь выяснилось, что это не что иное, как интерлейкин 1, который выделяется моноцитами нейтрофилами, макрофагами тканей. Другими словами, выделение интерлейкина 1 - это функция фагоцитирующих клеток.

Лимфоциты не способны синтезировать его, но они выделяют лимфокин, который стимулирует продукцию интерлейкина 1 моноцитами и гранулоцитами. Интерлейкин 1 воздействует на центр терморегуляции через простагландины, он вызывает лихорадку за несколько минут. Экзогенный пироген действует через него.

Есть много микроорганизмов, которые не выделяют эндотоксинов, однако вызывают лихорадку (возбудители гриппа, дифтерии, столбняка). Точный механизм здесь не известен, но, очевидно, срабатывает общая закономерность: каждый фагоцитоз стимулирует выделение интерлейкина 1. Бактерии и вирусы активно элиминируются из крови тканевыми макрофагами. Они и индуцируют выделение интерлейкина 1, в частности в печени и селезенке, где много макрофагов.

Неинфекционная лихорадка делится на два вида - лихорадка при асептическом воспалении и лихорадка при аллергии. Патогенез их одинаков - они вызываются интерлейкином 1. Пусковым механизмом образования и выделения интерлейкина 1 также считается фагоцитоз: при асептических воспалениях (инфаркт миокарда, болезни соединительной ткани, воспалительные реакции в ответ на опухоли) - фагоцитоз погибших и поврежденных клеток или клеточных фрагментов, при аллергиях - фагоцитоз комплексов антиген - антитело.

Интерлейкин 1 - белок с низкой молекулярной массой, который выбрасывается фагоцитирующими клетками в кровоток и достигает центра терморегуляции. Это очень мощный стимулятор центра, он вызывает лихорадку в нанограммовых количествах. В фагоцитирующих клетках его нет в готовом виде, он образуется в процессе фагоцитоза. Секреция интерлейкина 1 не сопровождается гибелью фагоцитов. Центр терморегуляции, на который действует интерлейкин 1, локализованный в передней части гипоталамуса у дна третьего желудочка. Центр отвечает за координацию функций организма, имеющие отношение к теплопродукции и теплоотдачи и поддерживают температуру внутренних органов («ядра») в желаемых пределах. Центр терморегуляции состоит из нескольких анатомически и функционально разделенных единиц. Главные из них - термочувствительный участок (термостат), термоустановочный участок («установочная точка») и две эффекторные участки - центр теплопродукции и центр теплоотдачи.

Регуляция температуры тела (по М.И. Лоурин, 1985)

Термостат - это участок мозга, который измеряет температуру тела. Нейроны этого участка прямо регистрируют температуру артериальной крови, протекающей через мозг, получают сигналы с терморецепторов кожи и с терморецепторов, заложенных во внутренних органах. Функция термостата - анализировать температурную сигнализацию, непрерывно определять среднюю температуру внутренних органов и передавать эти данные на  «установочную точку».

«Установочная точка» - это группа нейронов, которая определяет необходимую на данный момент (референтную) температуру тела. В соответствии с уровнем желаемой температуры «установочная точка» перестраивает центры теплопродукции и теплоотдачи таким образом, чтобы довести фактическую температуру тела к желаемой. Например, если «установочная точка» определяет, что температура тела ниже желаемой, то она активирует центр теплопродукции и подавляет центр теплоотдачи, а при увеличении температуры тела - наоборот.

Центр теплопродукции регулирует тепло путем повышения общей метаболической активности, прежде всего в скелетных мышцах. При снижении температуры тела в холодной среде сначала возникает так называемый терморегуляторный мышечный тонус, при котором увеличивается продукция тепла скелетными мышцами. Повышение тонуса субъективно не ощущается и обозначается термином «несократительный термогенез». Он находится под контролем симпатической нервной системы. Если несократительный термогенез не может дать достаточного количества дополнительного тепла, чтобы поддержать нормальную температуру тела внутренних органов, начинается мышечная дрожь, т.е. сократительный термогенез. Это - непроизвольные ритмические сокращения мышечной мускулатуры, которые способны повысить скорость метаболизма в 5 раз. Поскольку во время дрожь в механическую работу идет лишь небольшая часть образованной энергии, то большинство ее освобождается в форме тепла. Температура тела возрастает.

Существенную роль в поддержании температуры тела играет печень. На долю этого органа приходится в обычных условиях до 30 % образованного тепла. Центр теплоотдачи регулирует обмен тепла путем испарения, радиации, кондукции и конвекции.

 Интерлейкин 1 действует на чувствительные нейроны термостата, в результате чего изменяется их чувствительность к холодовых и тепловых сигналов: до холодовых - нарастает, а к тепловым - снижается. В этих условиях нейроны «установочной точки» воспринимают температуру внутренних органов как низкую и настраиваются на высшее. Так начинается лихорадка. Функцию медиаторов передачи информации из нейронов термостата на нейроны «установочной точки» выполняют простагландины. Доказано, что во время лихорадки в спинномозговой жидкости повышается количество простагландина Е, который, вероятно, участвует в перестройке центра терморегуляции.

В отличие от первичных (бактериальных и небактериальных) пирогенов, вторичные - сугубо специфические. Они являются настоящими медиаторами лихорадки. Специфичность их действия заключается в том, что при контакте с нейронами центра терморегуляции они перемещают его «установочную точку»на более высокий уровень, и она остается там до тех пор, пока в организме продолжается синтез лейкоцитарного пирогена.

Роль центра терморегуляции заключается в сохранении температурного гомеостаза, уравновешивая процессы теплопродукции и теплоотдачи. Центр допускает колебания температуры (суточной) только в узких пределах от «установочной точки». Эта «установочная точка» может измениться в двух случаях: когда этот механизм полностью или частично выводится из строя в результате чрезвычайной действия (гипотермия, перегрева, гипоксия) или при воздействии пирогенов, когда «установочная точка» смещается на более высокий уровень.

Кроме пирогенов, в формировании лихорадочной реакции определенную роль играют другие вещества, прежде всего гормоны. Собственно, гормоны лихорадку не вызывают, но усиливают влияние на центр терморегуляции, повышая или снижая его чувствительность к пирогенов. Например, при тиреотоксикозе (гиперфункции щитовидной железы) инфекционные заболевания протекают с более высокой температурой. У лиц с пониженной функцией щитовидной железы сопутствующие инфекционные заболевания сопровождаются менее выраженной лихорадкой. Глюкокортикоиды (кортизол) тормозят развитие лихорадочной реакции, очевидно, вследствие того, что они ингибируют метаболические процессы в лейкоцитах, в том числе образование в них пирогенов.

Стадии лихорадки

Лихорадочный процесс всегда протекает в три стадии, в соответствии с чем температурная кривая состоит из трех частей.

Первая стадия лихорадки - повышение (st. incrementi), вторая - высокого стояния (st. fastigi) и третья - снижение температуры (st. decrementi). В первой стадии температура тела повышается, во второй - удерживается некоторое время на повышенном уровне, в третьей - снижается до исходного уровня.

1. Стадия повышение температуры тела. Характерной особенностью этой стадии является преобладание теплопродукции над теплоотдачей (А > Б). Не надо думать, что в этом периоде теряется контроль над регуляцией тепла. Напротив, референтная температура «установочной точки» активно смещается вверх, и все механизмы теплопродукции и теплоотдачи перестраиваются таким образом, чтобы удержать температуру тела на высшем уровне. Прежде всего, ограничивается теплоотдача, и этот механизм имеет решающее значение. Сужаются периферические сосуды, уменьшается приток теплой крови к периферическим тканям, уменьшается потоотделение и испарение. Кроме того, блокируются все другие пути отдачи тепла - радиация, кондукция, конвекция. Происходит сокращение мышц волосяных луковиц, увеличивает теплоизоляцию и как результат – появление «гусиной кожи».

Увеличение теплопродукции достигается в результате активизации обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фоне повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечное дрожание связано со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение холода - озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эфферентные импульсы к двигательным нейронам - возникает дрожь. Одновременно с этим усиливается и несократительный термогенез, то есть образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. Это является результатом трофического действия нервов на ткань, в результате которого активируются ферменты, увеличиваются потребление кислорода и выработку тепла. В разбалансировке теплового гомеостаза важную роль могут играть также гуморальные факторы. Известно, что некоторые бактериальные токсины обладают способностью разделять окисления и окислительное фосфорилирование и тем самым способствовать образованию тепла. Этот дополнительный термогенез может ускорить повышение температуры в I стадии лихорадки.

2. Температура тела возрастает до тех пор, пока не достигнет референтной температуры «установочной точки». На этом уровне она остается некоторое время (часы, дни), то есть наступает стадия высокого стояния температуры. При этом теплопродукция снова приходит в равновесие с теплоотдачей (А = Б), хотя при более высокой, чем в норме, температуре. Больной чувствует прилив тепла (жар). Повышается не только температура внутренних органов, но и температура кожи. Поддержание температуры на повышенном уровне обусловлено тем, что под влиянием лейкоцитарного пирогенов меняется «установочная точка» центра терморегуляции. На этом уровне возобновляется механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых значительно превышает таковую в норме. Новый уровень температуры, ее колебания в течение суток определяются рядом факторов, среди которых решающее значение имеет количество пирогенов и чувствительность к ним центров терморегуляции. Кроме того, имеет значение мощность системы отдачи тепла, точность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ - разъединителей, и, наконец, наличие в организме энергетического запаса материала, прежде жира. У истощенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорадки. У детей она развивается быстро, в старых - медленно, к невысокого уровня. По степени подъема температуры тела во второй стадии выделяют следующие виды лихорадки:

а) субфебрильная - до 38 0С;

б) умеренная - 38-39 0С;

в) высокая - 39-41 0С;

г) гиперпиретическая - более 41 0С.

Случаи повышения температуры до 43°С и даже до 45°С с последующим выздоровлением относятся к разряду очень редких (казуистических).

3. Стадия снижения температуры. После прекращения действия пирогенов центр терморегуляции возвращается в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального уровня. Тепло, накопившееся в организме, выводится в результате расширение сосудов кожи, появления обильного потоотделения и частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным, литическим (в течение нескольких суток) или быстрым, критическим. В последнем случае может произойти слишком резкое расширение сосудов, а в сочетании с интоксикацией может наступить опасный для жизни коллапс.

Критическое (А) и аналитическое (Б) снижение температуры тела в третьей стадии лихорадки

Типы температурных кривых.

Динамику изменения температуры тела во время лихорадки можно изобразить в виде температурной кривой. Температурная кривая при лихорадке всегда состоит из трех частей - подъема, высокого стояния и снижение, но каждая из них, как и кривая в целом может иметь свои особенности, информируют врача о состоянии больного и имеют дифференциально - диагностическое значение. Характер ее зависит от особенностей возбудителя и от реактивности организма На характер температурной кривой могут влиять биологические особенности возбудителя, например цикличность его развития в крови. В этом отношении показательна температурная кривая при малярии - интермиттирующего (febris intermittens). Так, при трехдневной малярии (malaria tertiana) приступы лихорадки возникают через день, в соответствии с чем температура резко повышается и удерживается на высоте в период от 30 - 60 мин до 2 - 3 ч, а затем возвращается к исходному уровню и даже может быть ниже его.

Зависимость температурной кривой от возбудителя хорошо прослеживается также на примере лихорадки при возвратном тифе (febris recurens).

Динамика температурной кривой при возвратном тифе. Сплошная линия - температура, пунктирная пульс

Спирохета Обермейера при этом фагоцитируется макрофагоциты и размножается в них. По мере накопления в клетках спирохеты прорывают барьер мононуклеарных фагоцитов и заполняют кровь. Этому способствует очередной приступ лихорадки, продолжается 8 июня дней, после чего температура критически снижается и наступает период апирексии, также длится 6 8 дней. Приступы могут повторяться.

Постоянная лихорадка (febris continua) отличается тем, что температура все время держится на высоком уровне и колебания между утренними и вечерними показателями не превышают 1⁰С (начальный период брюшного тифа, сыпной тиф, крупозная пневмония).

Температурная кривая постоянного типа

Для слабительного лихорадки (febris remittens) тоже характерна постоянная высокая температура, но колебания между утренними и вечерними показателями больше 1 0С (вирусные инфекции, сепсис, вторая половина течения брюшного тифа). При сепсисе суточные колебания температуры достигают 3°С. Это - лихорадка изнуряющей типа (febris hectica). Волнообразная лихорадка (febris undulans) характерна для бруцеллеза

Типы температурных кривых:

А - постоянная температура

Б – слабительное

В – перемежающаяся

Г - поворотная.

ВИДЫ ЛИХОРАДОК ЗА ХАРАКТЕРОМ ТЕМПЕРАТУРНОЙ КРИВОЙ:

Лихорадочные биоритмы зависят не только от возбудителя болезни, но и от организма больного, от способности его иммунной системы отвечать на антигенные стимулы, от состояния нервной и эндокринной системы, обмена веществ. Следует отметить, что в связи с применением антибиотиков и других препаратов, температурные кривые в значительной степени утратили свою типичность.

Гипертермия и ее отличие от лихорадки.

От лихорадки следует отличать перегрева или гипертермию. В этих случаях одинаков только конечный результат, проявляется повышением температуры тела. В условиях воздействия высокой температуры окружающей среды (жаркий климат, горячие цеха) после истощения компенсаторных возможностей температура тела начинает повышаться, возникает гипертермия, которая не имеет ничего общего с лихорадкой. Более того, это состояние противоположное горячке. При лихорадке терморегуляция активно направлена на повышение температуры, при перегреве же организм противится этому. Лихорадка создается самим организмом, гипертермия - наперекор ему. Повышение температуры можно вызвать введением динитрофенола, что объясняется его способностью разрывать связь между свободным дыханием и фосфорилированием.

Гипертермию вызывают некоторые фармакологические вещества (кофеин, фенамин, адреналин, стрихнин), которые влияют на процессы образования тепла или на теплоотдачу.

Перегрев может возникнуть при химических, механических и других воздействий на центральную нервную систему. Примером может быть тепловой удар (опыт Клода Бернара).

Температура тела может повышаться и без влияния факторов внешней среды в результате первичного нарушения работы терморегуляционные центра. Центрогенно повышение температуры может наблюдаться при травме головного мозга, лечении электрошоком, опухолях, травмах, кровоизлияниях, инфекциях и т.д., известно в клинике как»гипертермичный синдром». Вероятно, при этом нарушается функция центра терморегуции и повышение температуры возникает без воздействия пирогенов. Поэтому такие реакции не следует рассматривать как настоящую лихорадку.

Компенсация при перегреве заключается в преодолении трудностей с выделением тепла и сохранением теплового гомеостаза. Так как при температуре окружающей среды около 33 ° С отдача тепла излучением и конвекцией практически прекращается, поэтому этот процесс может осуществляться только путем испарения пота и влаги с дыхательных путей. Однако при высокой влажности окружающего воздуха это также становится невозможным, все компенсаторные механизмы оказываются неэффективными, и температура тела повышается, однако это состояние не является лихорадкой.

Лихорадка как комплексная температурная и нетемпературна реакция на интерлейкин -1.

Лихорадка патологический процесс, в который вовлекается не только система терморегуляции, но и другие системы, прежде иммунная. Это становится понятным, если учесть, что лихорадка в эволюции возникла как реакция на инфекцию. Обращает на себя внимание также связь между лихорадкой и воспалением. Можно даже сказать, что лихорадка, иммунитет (аллергия) и воспаление представляют собой своеобразную триаду, определяет ответ на действие микроорганизма (ответ»острой фазы»). Связь между этими тремя реакциями настолько тесна, что по отдельности они не существуют, а развившись, поддерживают друг друга. Когда в организм проникает микроорганизм и из него освобождается токсин (он же пироген), на последней реагируют макрофаги, которые в ответ на этот специфический стимул вырабатывают и выделяют интерлейкин -1 (ИЛ -1). Для него, кроме терморегуляционные центра, существует много других мишеней, в том числе системы, ответственные за иммунитет и за воспаление.

Как видно, ИЛ -1 действует на лимфоциты Т и В, стимулируя их к делению и выработки антител, а также лимфокинов. Вторая мишень ИЛ -1 гепатоциты, что в ответ на стимул синтезируют и секретируют в кровь различные белки, в том числе церулоплазмин, С-реактивный белок, фибриноген и т.д. Фибробласты реагируют пролиферацией, синтезом коллагена, простагландинов. Эндотелиоциты в этой ситуации больше производящих факторов коагуляции, простагландинов. Есть мишени на ИЛ -1 реагируют иначе. В мышцах наблюдается протеолиз, в хондроцитах усиливается продуцирование коллагеназы и разрушается хрящевая ткань. В мозгу и в цереброспинальной жидкости при лихорадке увеличивается количество бета - эндорфина. С этим связывают появление сонливости, бред, наблюдаемые при лихорадке. Боли в мышцах и суставах тоже объясняются действием ИЛ -1.

Изменения в органах и системах при лихорадке.

Кроме расстройств терморегуляции, при лихорадке наблюдается и целый ряд других, нетемпературних изменений, в том числе нарушения обмена веществ, сердечно- сосудистой и дыхательной систем, секреторных и экскреторных функций. Возникает целый комплекс явлений, и трудно различить, какое из них зависит от влияния пирогена, интерлейкина -1 и непосредственно от болезни (пневмония, инфаркт, гепатит), при которой возникла лихорадка. Наиболее выраженные изменения при лихорадке наблюдаются в системе кровообращения. По правилу Либермейстера, повышение температуры на 1°С сопровождается учащением пульса на 8-10 ударов. Поскольку локальное согревание узла - водителя ритма сердца - сопровождается учащением сокращений сердца, то именно этим и объясняют тахикардию при лихорадке. Кроме того, имеет значение повышение тонуса симпатических нервов. Ударный и минутный объем крови увеличивается.

В I стадии лихорадки артериальное давление может повышаться, происходит сужение сосудов кожи и их расширение во внутренних органах. В III стадии при критическом снижении температуры может наступить коллапс вследствие резкого снижения тонуса артерий. Следует отметить, что тахикардия при лихорадке отмечается не всегда. При некоторых инфекционных заболеваниях температура повышается и в то же время наблюдается брадикардия. Примером этого является брюшной и возвратный тиф - заболевания, протекающие с сильной интоксикацией, когда сердце реагирует не столько на высокую температуру, сколько на действие токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения. Внешнее дыхание в I стадии лихорадки несколько замедляется. В дальнейшем, при достижении максимальной температуры, дыхания почащуеться, иногда в 2 - 3 раза. Поскольку при этом глубина дыхания уменьшается, то легочная вентиляция существенно не меняется. Нарушение частоты дыхания является следствием повышения температуры головного мозга, вызывает учащение дыхания (полипноэ). Пищеварительная при лихорадке также подвергается значительным изменениям - подавляется отделение слюны (язык сухой, обложен), уменьшается количество и снижается кислотность желудочного сока, ухудшается аппетит. Тормозится активность пищеварительных ферментов. Наблюдается снижение секреции панкреатического сока и желчи. Возникает атония кишечника, запор и метеоризм. Однако выраженность этих явлений одинакова и в значительной степени зависит от характера заболевания. Например, при гриппе эти изменения менее выражены, чем при брюшном тифе. Лихорадка сопровождается изменениями эндокринной системы - активизируется система гипофиз - надпочечников железы, наблюдаются признаки стресса. При инфекционной лихорадке усиливается выброс гормонов щитовидной железы, обеспечивает повышение основного обмена.

В центральной нервной системе наблюдаются изменения процессов возбуждения и торможения. На электроэнцефалограмме появляется медленный альфа - ритм, характерный для торможения коры большого мозга. При введении пирогенов у человека могут отмечаться бессонница, чувство разбитости, усталость, головная боль.  При инфекционных заболеваниях все эти явления протекают значительно тяжелее: с потерей сознания, бредом, галлюцинациями. Поскольку эти явления наблюдаются и при умеренном повышении температуры, то они, видимо, связаны не столько с повышением температуры, сколько с интоксикацией.

Основной обмен при лихорадке повышенный, хотя прямая связь между активизацией обмена и повышением температуры отсутствует. Азотный баланс при ряде инфекционных заболеваний становится отрицательным.

Водно - электролитный обмен при лихорадке значительно изменен. В стадии повышения температуры наблюдается увеличение диуреза вследствие повышения артериального давления и притока крови к внутренним органам.     В стадии стояния диурез снижен, так как в результате повышенной выработки альдостерона в тканях задерживается натрий, а значит, и вода. В третьей стадии увеличивается выведение хлоридов, в том числе натрия хлорида, вода оставляет ткани, увеличивается количество мочи и пота.

Биологическая роль лихорадки

Взгляды на значение лихорадочного жару для организма больного значительно изменились в процессе изучения этого явления. Если в древности преобладало представление о его очистительное значение, облегчало течение заболевания, то позже стали считать жар явлением опасным и вредным, который вызывает много расстройств в организме больного. При лихорадке, как и при других типовых патологических процессах, вредные и полезные факторы находятся в неразрывной связи. Повышенная температура препятствует размножению многих возбудителей - кокков, спирохет, вирусов. Репродукция вируса полиомиелита при 40°С резко подавляется. Многие микроорганизмы способны размножаться при температуре 40°С, но при этом теряют устойчивость к лекарственным препаратам. Так, чувствительность туберкулезной палочки к действию стрептомицина при 42°С примерно в 100 раз выше, чем при 37°С. Лихорадка положительно влияет на целый ряд функций организма: возрастает интенсивность фагоцитоза, стимулируется выработка антител, увеличивается выработка интерферона. Искусственное подавление лихорадки приводит к снижению в крови количества нейтрофильных лейкоцитов, к снижению функций макрофагальных элементов.

Обращает на себя внимание связь между лихорадкой и воспалением. Макрофагоциты не только поглощают и обезвреживают бактерии, но и синтезируют пирогены (ИЛ -1). Если еще учесть, что макрофагоциты вместе с лимфоцитами участвуют в процессе выработки антител (клеточная кооперация), то связь между лихорадкой, иммунитетом и воспалением становится более очевидным. В положительном влиянии лихорадки на течение основного заболевания большое значение принадлежит стресса (активизация гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы), повышает неспецифическую резистентность организма. Отрицательная роль лихорадки заключается в том, что она ведет к значительному росту основного обмена (10-12 % на 1 0С) и к увеличению потребности в кислороде. Резко возрастает катаболизм белков, особенно при инфекционных лихорадках. Развивается отрицательный азотистый баланс как результат интоксикации, воспалительных и дистрофических изменений в тканях (токсигенный распад белка). Нарушаются функции органов.

Защитно-приспособительные реакции организма, мобилизуемых при лихорадке, сопровождающей инфекционное заболевание, могут быть в значительной степени обесценены развитием интоксикации и повреждением жизненно важных органов. В этих случаях повышение температуры может привести к негативным последствиям, так как при лихорадке ряд органов функционируют с дополнительной нагрузкой, в первую очередь сердце и сосуды. При недостаточности кровообращения повышение температуры может вызвать тяжелые состояния, следует устранить. Разрабатывая тактику лечебных мероприятий при лихорадке и исходя из конкретной ситуации, врач должен решить, что в картине болезни»есть результат повреждения и есть результат противодействия организма данном повреждение» (И. П. Павлов).

Применение лихорадки в медицине

Очень интересен опыт лечения некоторых болезней индукцией лихорадки. Применение пиротерапии в комплексе со специфическими антимикробными средствами при лечении некоторых заболеваний позволило значительно сократить срок лечения и дозу антибиотиков на курс (облегчается доступ лекарственных препаратов и антител в мозг). В результате применения пирогенного вакцины в сочетании с антибиотиками при лечении тифа количество рецидивов уменьшается в 4-5 раз. Лечебное применение лихорадки получило распространение благодаря случайным наблюдениям. Одесский врач А. С. Розенблюм (1876) заметил, что состояние больных сифилисом улучшалось, когда они заболели возвратным тифом. Дальнейшем заражения возвратным тифом, а чаще малярией, стали применять для лечения поздних стадий сифилиса. В настоящее время с этой целью используют высокоочищенные препараты пирогенов - пирогенал (липополисахарида, который образуется в процессе жизнедеятельности синегнойной палочки), пирифер.

Пиротерапия при лечении сифилиса эффективная вследствие того, что на поздних стадиях этой болезни возбудитель находится в головном мозге, доступ в который закрыт для лекарственных препаратов и антител, потому что они не обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. При повышении температуры тела проницаемость его увеличивается, повышается общая и иммунная реактивность организма, что облегчает лечение больного. Состояние лихорадки используют не только при лечении сифилиса, но и при других инфекционных заболеваниях. Положительный результат был получен при лечении костно-суставного туберкулеза, в случае когда пиротерапии применяли в сочетании со специфическими антимикробными средствами. Пиротерапия эффективна и при гипертонической болезни почечного генеза, так как расширение сосудов органов брюшной полости, которое возникает при ее использовании, вызывает повышение кровотока в почках и снижение общего артериального давления. В настоящее время с той же целью в клинике применяют интерлейкин -1. Преимущество последнего по сравнению с пирогенами микробного происхождения заключается в том, что он не осуществляет токсического действия, как пирогены, а способствует развитию лихорадки, потому что сам не вырабатывается в организме.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ

В структуре заболеваемости и смертности населения мира злокачественные опухоли занимают второе место после сердечно - сосудистых болезней. Заметна тенденция к росту онкологической патологии. Опухоль - это типовой патологический процесс в виде разрастания ткани, которое характеризуется потенциальной бесконечностью и нерегулируемость роста, а также Атипичность структурных элементов.

Рак центрального бронха

Отличие опухолей от нормальных тканей по форме и размеру клеток, строению ткани, химическому составу, обменом веществ принято объединять под названием тканевой атипии.

Свойства опухолей

Универсальной и обязательным свойством всех опухолей - доброкачественных и злокачественных - является их способность к неограниченному росту. Это основной признак любой опухоли. Бесконтрольная чрезмерная пролиферация опухолевых клеток не означает, что они делятся быстрее, чем гомологичные клетки здоровой ткани. Напротив, некоторые здоровые ткани растут значительно быстрее, чем злокачественная опухоль, например эмбриональные клетки, регенерирующее печень. Итак, не скорость деления и роста, а характер его отличает пролиферацию опухолевых и нормальных клеток. Беспредельность роста опухолевых клеток заключается в том, что они не способны исчерпать ресурс разделения. Работами Хейфлика выяснено, что в каждой клетке заложена генетическая программа, которая ограничивает количество ее разделов. Например, фибробласты, взятые от здорового новорожденного и перенесены на культурную среду, могут дать максимум 50 удвоений массы, а затем перестают делиться и погибают. Это число называют лимитом Хейфлика. Что касается опухолевой клетки, то она в результате генной соматической мутации теряет эту ограничивающую программу и начинает делиться бесконечно, избегая старения. В рамках организма - хозяина опухолевые клетки будут делиться до его смерти. Если такие клетки из живого организма перенести на другой того же вида (трансплантировать), то они приживутся и снова будут делиться до смерти организма - реципиента. Если же эти клетки перенести на питательную среду, и там они будут делиться бесконечное число раз, то есть они становятся неподвластными правилу Хейфлика. Эта способность растительных клеток к безграничному делению доминантно передается следующим клеточным поколениям

Жизнь опухолевых клеток можно поддерживать искусственно. Для этого существуют два метода: трансплантация - перепрививки опухоли от одного животного к другому того же вида и эксплантация - культивирование опухолевых клеток в питательной среде. Опухоль, которая долгое время поддерживается методом трансплантации или эксплантации, называется опухолевым штаммом. Первый трансплантационный штамм создан в 1905 году (карцинома Эрлиха у мышей), первый експлантацийний - в 1950 (клетки Hela - рак шейки матки). Опухолевой клетке присуща еще одна черта - нерегулируемость роста. На уровне целого организма клеточный рост контролируется нервной и эндокринной системами, а на местном уровне - митогенами и кейлоны. Опухолевая клетка выходит из-под этого контроля, то есть проявляет автономность, независимость роста. Понятно, что эта автономность не абсолютна, но в той или иной степени характерна для всех опухолей. Если опухоль частично сохраняет способность подвергаться контролирующему влиянию гормонов, то ее называют гормонзависимой, а если она полностью теряет эту способность - гормононезависимую. Автономность вовсе не означает, что опухоль потеряла всякие связи с организмом. Эти связи стали другими. Их можно охарактеризовать как отношения между организмом - хозяином и тканью - паразитом.

Третья отличительная черта опухолевых клеток - анаплазия, под которой понимают устойчивую дедифференциации их, потерю характерной для нормальных клеток способности образовывать специфические тканевые структуры или продуцировать специфические вещества. Другими словами, это возвращение к эмбрионального состояния, это упрощение структурно - химической организации. Опухоль возникает из одной материнской клетки, которая испытывает генной мутации. От общего нормального предка опухолевые клетки отличаются по многим параметрам. Это различие касается структуры клеток и их органоидов, метаболизма, специфических свойств и функций. Поэтому выделяют морфологическую, биохимическую, физико -химическую, иммунологическую и функциональную анаплазия. Суть морфологической анаплазии сводится к появлению тканевой, клеточной и субклеточном атиповости. Морфологическая атипия опухоли может проявляться нарушением органотипичного, гистотипичного и цитотипичного дифференцировки. Опухолевым клеткам присущ полиморфизм - они приобретают как меньших, так и больших размеров, а также не свойственной нормальным клеткам формы. Соотношение между ядром и цитоплазмой сдвигается в пользу ядра за счет его увеличения.

Злокачественная меланома. Полиморфизм клеток

Наблюдается многоядерность, гиперхроматоз ядер вследствие накопления в них нуклеиновых кислот, увеличение количества ядрышек и миграция их в цитоплазму.

Эпидермальная рак. Многоядерность и гиперхроматоз ядер опухолевых клеток

С субклеточных структур наибольшие изменения претерпевают митохондрии. Количество и размеры их уменьшаются, мембраны истончаются, кристи также истончаются и исчезают. На тканевом уровне наблюдаются изменения размеров и формы структур, образованных опухолевыми клетками. Это касается, например, железистых фолликулов в аденокарциномах и очагов окостенения в остеосаркома.

Бронхиолоальвеолярного карцинома (карцинома термиальних бронхиол)

Иногда опухоль полностью теряет морфологические признаки, указывающие на происхождение ее с определенной дифференцированной ткани. Биохимическая анаплазия - это особенности метаболизма опухолевых клеток, обусловленные изменениями их генетического аппарата. Канцерогены могут не только нарушать процесс митоза и запускать механизмы безграничного деления, но и подавлять или розгальмовуваты другие гены. Вследствие этого становится другим ферментный спектр опухолевых клеток. Возникает внутриклеточный дисферментоз - одни ферменты затормаживаются, зато другие активируются или начинают синтезува ¬ ся совершенно новые вещества, которых в нормальных клетках не было. Все опухоли, подвергаясь прогрессии, начинают становиться похожими друг на друга по ферментным набором, независимо от того, из каких клеток произошли. Унификация изоферментного спектра опухолей независимо от их гистогенеза является характерным проявлением малигнизации.

Остеосаркомы

В опухолях теряется специфичность набора изоферментов. Развивается так называемое изоферментные упрощения: количество изоферментов уменьшается, а их набор становится примерно одинаковым для опухоли любого происхождения. Изоензимна перестройка идет в направлении увеличения тех ферментов, которые свойственны эмбриональным тканям. Обратное явление (изоензимне осложнения) бывает реже. Характерные биохимические свойства опухолевых клеток сто ¬ касаются обмена белков и обмена углеводов. Особенностями белкового обмена опухолевых клеток являются:

1. Активация синтеза нуклеиновых кислот (изменяется набор трех видов ДНК - полимераз: уменьшается количество ДНК - полимеразы - 3 и увеличивается количество ДНК - полимеразы -2).

2. В опухолевых клетках качественно и количественно меняется синтез и метаболизм белков, катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающему организме белок опухоли не участвует в процессе общего промежуточного обмена. Более того, методом изотопных индикаторов было установлено, что когда ткани голодающего»хозяина»теряют аминокислоты, опухоль»присваивает»их себе, за что получила название»ловушка азота». Из-за потери ферментов может теряться способность к синтезу незаменимых аминокислот (b - аспарагин и др.)

3. Увеличение синтеза белков, прежде всего тех, которые обеспечивают митозы и рост опухоли; активация ДНК - полимераз, особенно тех, которые синтезируют ДНК не только на интактных, но и на поврежденных матрицах.

Существенно отличаются от нормы обмен углеводов и энергетика опухолевых клеток. В нормальных клетках главным источником энергии служат анаэробные и аэробные процессы распада углеводов - гликолиз и дыхание. Образована энергия аккумулируется в виде АТФ. В аэробных условиях нормальная клетка обеспечивает себя энергией преимущественно за счет более выгодного аэробного расщепления глюкозы, а в анаэробных условиях вынужденно переходит на гликолиз. Если же кислорода достаточно, то гликолиз угнетается дыханием (эффект Пастера). Опухолевая клетка также обеспечивает свои потребности в энергии за счет гликолиза и дыхания, но соотносительно значение этих процессов другое. Опухоли имеют характерные особенности энергетического метаболизма. Это прежде всего активация анаэробного гликолиза и главных ферментов, его обеспечивают, - пируваткиназы, гексокиназы, фруктокиназы а также наличие аэробного гликолиза, к которому нормальные ткани не способны (кроме лейкоцитов, сперматозоидов). Характерно угнетение дыхания гликолиза (эффект Кребтри), точнее мощной системой гликолитических ферментов, перехватывают субстраты (неорганический фосфор, коферменты).

Среди физико-химических особенностей опухолевых клеток следует выделить следующие: ацидоз вследствие накопления молочной кислоты, внутриклеточную гидратацию, накопление ионов калия, повышение электропроводности, уменьшение вязкости коллоидов, увеличение отрицательного заряда мембран, уменьшение их поверхностного натяжения. В иммунологической анаплазии понимают изменения антигенных свойств опухолевой клетки. Эти изменения - результат перестройки белкового обмена. Известно, что каждая ткань синтезирует специфический для нее набор антигенов. В опухоли этот набор меняется. Различают антигенное упрощение и антигенное осложнения. Антигенное упрощение характеризуется тем, что число антигенов, синтезирует опухолевая клетка, уменьшается в несколько раз. Антигенное осложнения проявляется антигенной дивергенцией и антигенной реверсией. Антигенная дивергенция состоит в том, что опухолевые клетки начинают синтезировать не свойственные соответствующим здоровым клеткам антигены, но эти антигены синтезируются другими клетками. Например, опухоль печени может синтезировать антигены селезенки или почек. Антигенной реверсией называют синтез опухолью эмбриональных антигенов. Рак печени человека синтезирует a - фетопротеин, который служит тестом для его диагностики. По мере озлокачествление опухоли она начинает синтезировать антигены, характерные для все более ранних этапов внутриутробного развития. Функциональная анаплазия проявляется потерей или искажением выполняемой клеткой функции. В опухолевых клетках щитовидной железы может снижаться или повышаться синтез тиреоидных гормонов до возникновения микседемы или тиреотоксикоза. В гепатоме перестает коньюгуватися билирубин. В некоторых случаях опухоли начинают синтезировать не свойственные им продукты. Например, опухоли легких и бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества. Для доброкачественных опухолей более характерны две первые признаки, так как при них на первый план выступает нарушение тканевых взаимоотношений, свойственное данному органу, в то время как основой злокачественных опухолей в первую очередь является нарушение цитотипичного дифференцировки, отмечающий проявление опухолевого роста на уровне клетки. На светооптическом уровне морфологические признаки атипии клеток опухоли проявляются в их полиморфизме или, наоборот, в мономорфизм (последнее особенно характерно для наиболее злокачественных опухолей). Резко выражены полиморфизм ядер, ядрышек, гиперхроматоз ядер, нарушение ядерно - цитоплазматического индекса в связи с увеличением ядер, многочисленные мито - зи с преобладанием среди них патологических. Таким образом, в опухоли возможно проследить две противоположные тенденции - к атипии и к дифференцировке. Дифференцирование опухолевых клеток всегда неполное, атипичное и афункциональне, но продукты дифференцировки позволяют установить тканевую принадлежность опухоли, а часто и ее гистогенез. Дифференцирование проявляется не только в появлении структур, характерных для нормальных клеток данной ткани органа. Дифференцирование сопровождается изменением функции клеток и проявляется в форме продукции специфических структурных белков (миозина, коллагена), секретов (слизь), гормонов (паратгормон, гастрит, глюкагон), изменением активности ферментов (например, фосфорилазы).

Этиология опухолей

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызвать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенных. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу. Более 75 % раковых заболеваний у людей вызваны факторами внешней среды и в первую очередь - химическими соединениями. Первыми экспериментальными доказательствами канцерогенности химических веществ стали опыты Ямагива и Ишикава (1915). Им удалось индуцировать рак кожи уха кролика путем нанесения каменноугольной смолы в течение 15 месяцев. Химические канцерогены очень распространены в окружающей среде, большинство из них имеет антропогенное происхождение. В то же время мы не должны гиперболизировать их роль в патологии человека. Только около 100 соединений и производственных процессов признаны канцерогенными для людей. По химической структуре химические канцерогены разделяют на несколько групп. Важнейшие из них: а) полициклические ароматические углеводороды б) ароматические амины и амиды в) нитрозамины и нитрозамиды. К первой группе относится более 200 веществ с тремя и более бензольными кольцами. Только одну из них, а именно - 3,4- бензпирен зачислены в таких, которые способны вызывать рак у людей.

К лекарственным канцерогенов относятся диетилстильбестрол (ДЭС), циклофосфамид, мелфалан, фенацетин, хлорнафтазин и др.. Использование диетилстильбестролу приводит к развитию рака влагалища и шейки матки у молодых женщин, подвергшихся воздействию этого препарата в пренатальном периоде. Употребление циклофосфамида приводило впоследствии к развитию рака мочевого пузыря, мелфалана - к возникновению опухолей кроветворной системы. Фенацетин при длительном употреблении как анальгетик может вызвать опухоли почечной лоханки. Остальные вызывает опухоли только у экспериментальных животных. Канцерогенов этой группы больше в табачном дыме, выхлопных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, асфальте, отходах химических производств, в вяленых и пережаренных продуктах.

Вещества с полициклических структурой проявляют прежде местную канцерогенное действие. Если в эксперименте их наносить на кожу, возникает рак, если вводить под кожу, возникает саркома. Полициклические ароматические углеводороды выделяются из организма различными органами, поэтому возникают опухоли этих органов - почек, кожи, молочных желез.

Вторая группа канцерогенов - это преимущественно азокрасители (моноазобензол, 2 - нафтиламин, бензидин). Эти вещества используются для окраски натуральных и синтетических волокон, в полиграфической промышленности, косметике, цветной фотографии, для синтеза лечебных веществ, инсектицидов. Канцерогенное действие их проявляется в печени, мочевом пузыре, кишечнике, почках. Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) используются как антиоксиданты, пестициды, растворители красок, полупродукты при синтезе красителей, лекарств и полимеров. Канцерогенность их для человека не доказана, но экспериментальные данные вызывают онкологическую настороженность. Доказана возможность синтеза нитросоединений в желудочно - кишечном тракте человека из нитритов, нитратов, окислов азота. Нитриты широко используются как консерванты пищевых продуктов. Канцерогены природного происхождения, встречающихся в составе пищи и среди веществ, которые используются в медицине и в промышленности, способные вызывать опухоли у человека (афлатоксин, мышьяк).

Грибок АрещемиБ Аауиигги синтезирует афлатоксин - вещество с чрезвычайно выраженными канцерогенными свойствами - может образовываться в пище при ее длительном хранении в теплом влажном среде. С действием афлатоксина связывают резкое ускорение развития рака печени в некоторых странах Африки. В дождливое лето весь урожай земляных орехов (арахиса) бывает заражен грибком, который производит афлатоксин. Грибок паразитирует также на кукурузе, рисе, яйцах, порошковом молоке. Канцерогенность мышьяка была известна издавна (профессиональный канцероген у виноградарей, применяли его как пестицид, лекарственное канцероген). Мышьяк вызывает опухоли кожи, а у виноградарей также и рак легких. Практически все химические вещества сами по себе не канцерогенные. Они приобретают этих свойств после того, как попадут в организм и испытывают метаболических превращений. Отсюда сформировалось представление о так называемых конечные канцерогены, вызывающие точечные мутации в определенных позициях ДНК. Если эти мутации касаются трансформирующих генов, т.е. онкогенов, то запускается цепь событий, которые приводят к малигнизации.

К физическим канцерогенам относятся ионизирующие и в меньшей степени - ультрафиолетовые лучи. Детально изучены канцерогенные свойства ионизирующих излучений (рентгеновских лучей, нейтронов, протонов) как при внешнем воздействии, так и при введении в организм радионуклидов. Источниками информации о канцерогенное действие радиации на человека были специалисты, которые работали в условиях высоких доз радиации, больные, которым проводилось облучение с диагностическими или лечебными целями; жертвы атомных бомбардировок в Хиросиме и Нагасаки. Значительно пополнился банк данных сведениями о влиянии радиации на организм человека после аварии на Чернобыльской АЭС (1986). Ионизирующие лучи действуют не прямо, а через образование высокоактивных свободных радикалов, нарушающих структуру ДНК. Ультрафиолетовые лучи препятствуют ее репарации. Ультрафиолетовые лучи способны вызвать опухоли кожи как у человека, так и лабораторных животных. Частота рака кожи у человека, вызванного ультрафиолетовыми лучами, увеличивается в северном полушарии с уменьшением географической широты.

Существует много биологических факторов, которые способны вызвать опухолевый рост. Наибольшую группу составляют вирусы. Полученные неопровержимые доказательства вирусного происхождения многих опухолей у животных - саркомы Рауса у кур, фибромы и папилломы Шопа кроликов, рака молочной железы у мышей (вирус передается через молоко). Количество известных на сегодня опухолей у людей, несомненно вызываются вирусами, небольшая - лимфома Беркитта, назофарингеальной рак, рак шейки матки.

Вирусы, вызывающие опухоли, называются онкогенными. Они делятся на две группы в зависимости от молекулярной структуры генома - РНК- содержащие и ДНК - содержащие. Главную группу составляют РНКомни онкогенные вирусы, которые входят в группу ретровирусов. Их общей характеристикой является то, что они имеют геном в виде одноцепочечной РНК, а также фермент РНК -зависимую ДНК - полимеразу (обратной транскриптазы, ревертазу). Суть вирусиндуцированный канцерогенеза зводитьтся к тому, что онкогенные вирусы вносят в инфицированную клетку свой геном, в состав которого входит трансформирующий ген - вирусный онкоген. Продукт его деятельности (онкобелок) начинает трансформацию клетки и поддерживает ее в трансформированном виде. Ретровирусы - не главная причина человеческих раков, но они указывают путь к пониманию главного механизма, лежащего в основе этой болезни. Они стали той модельной системой, на которой были получены современные данные о тонких молекулярных искажения, происходящие при клеточной трансформации. Все сказанное позволяет сделать кардинальный вывод: опухоль начинается с повреждения ДНК. Этот механизм является обязательным для всех опухолей, независимо от того, какими канцерогенами они вызваны - химическими, физическими или биологическими. Все они являются канцерогенами раз из-за того, что способны вызвать нарушение генетического аппарата. Химические агенты дают преимущественно точечные мутации, ионизирующее излучение - преимущественно хромосомные, а ретровирусы вклинюють в молекулу ДНК клетки дополнительные гены, среди которых есть и онкогены. Таким образом, повреждение ДНК можно рассматривать как молекулярную основу всех последующих процессов, которые превращают нормальную клетку в трансформированную. Другими словами, повреждение ДНК - это общий знаменатель, к которому сводится действие всех известных канцерогенов.

Патогенез опухолей

Возникает вопрос: как повреждение ДНК реализуется в опухоль ? Ответ на него далеко не простая. На основании современных знаний была сформулирована научная теория, известная под названием концепции онкогена. Она объединяет все формы канцерогенеза (химический, физический и вирусный) в единый универсальный механизм. Причин рака действительно много, но все они должны пройти через одно критическое русло - ДНК и оставить в ней повреждения. Это повреждение - особенное. Оно только тогда приведет к превращению нормальной клетки в опухолевую (т.е. к трансформации), если локализоваться не в любой произвольной области ДКК, а именно в той области, где расположены гены, контролирующие рост и дифференциацию клетки. Эти гены были названы клеточными онкогенами или протоонкогенах. Они представляют собой обычные компоненты клеточного генома и абсолютно необходимы для жизнедеятельности клетки. Без протоонкогенов была бы невозможной клеточная пролиферация. Клеточные онкогены присутствуют в геноме клеток и большинство из них экспрессируется в ходе роста и развития. Считают, что протоонкогены представляют собой гены роста и дифференциации клеток. При незначительных повреждениях нормальная функция их как стимуляторов роста может сохраняться, но она перестает подчиняться контролирующим влияниям со стороны клетки. Нормальный управляемый процесс роста и созревания теряется и заменяется бесконечным потоком клеточных делений, при котором клетки не успевают дифференцироваться, то есть созреть до состояния, когда они способны выполнять свойственные им специализированные физиологические функции. По другой терминологии, клеточные онкогены называют раковыми генами. Их активность решается или ускоряется канцерогенами, а затем эти активированные гены поддерживают неорганизованную поведение раковых клеток. В этой схеме раковые гены также рассматриваются не как пришельцы, а как нормальные, важные для жизнедеятельности клетки гены. Роль канцерогенных агентов сводится к повреждению их самих или генов - репрессор, контролирующих активность генов дифференциации. Итак, раковые гены и клеточные онкогены - это одно и то же. Получается, что клетка с момента своего создания несет в себе ростки собственной гибели в форме раковых генов (клеточных онкогенов), которые под воздействием химических, физических или вирусных канцерогенов превратились из союзников в противников.

Пути активации протоонкогенов в онкогены

1. трансдукция ретровирусами

2. Хромосомные транслокации

3. Инсерции генетического материала

4. Амплификация генов

5. Точечные мутации

1. Активация клеточных протоонкогенов путем трансдукции ретровирусами

Ретровирусы вызывают повреждение клеточной ДКК путем внесения в нее трансформирующего вирусного гена, называется вирусным онкоген. Было замечено, что специфические нуклеотидные последовательности вирусных онкогенов не имеют ничего общего с репликативной генами вируса, зато близкородственных с некоторыми нуклеотид -ными последовательностями нормальных клеток. Была обнаружена сходство между клеточными онкогенами и вирусными онкогенами. Далее было доказано, что клеточные онкогены являются первичными, а ретровирусные - вторичными, т.е. вирусные онкогены произошли от клеточных в результате редких случайных актов присвоения ретровирусами отдельных участков ДКК клеток, в которые вирусы проникают и с геномом которых интегрируются. Явление инкорпорации клеточных генов в вирусный геном называют трансдукцией. Итак, вирусные онкогены - клеточного происхождения. Это - участки клеточной ДНК (гены), которые когда-то были захвачены вирусами в собственный геном. В нормальных клетках они выполняли функции регуляторов (стимуляторов) клеточного деления и подчинялись генам - репрессор, которые поддерживали их активность на уровне потребностей клитини.Ци гены, попав в вирусную РНК, сохраняют свои свойства стимуляторов клеточного деления и с этого времени становятся вирусными онкогенами. Таким образом, предками вирусных онкогенов являются клеточные протоонкогены, которые в процессе эволюции были депортированы вирусами из ядра инфицированной клетки. Доказано, что все ретровирусные онкогены имеют своих двойников в геномах нормальных клеток. Считают, что клеточные онкогены ассоциировались с вирусным геномом в недалеком прошлом, и этот процесс продолжается и сегодня. Мало того, его можно воспроизвести экспериментально. Сейчас известно более 20 вирусных онкогенов. Все они имеют клеточных двойников, локализованных в разных хромосомах. Некоторые примеры:

• src (вирус саркомы Рауса) - 20 хромосома

• mos (вирус саркомы Молони у мышей) - 8 хромосома

• tms (вирус саркомы Мак - Доноxа у кошек) - 5 хромосома

• sis (вирус саркомы волосистых обезьян) - 22 хромосома.

Но возникает еще один вопрос: почему при повторном попадании в клетку вирусный онкоген (потомок нормального клеточного гена) становится реальным раковым геном ? Механизмов такого искажения сейчас известно несколько:

1. Вирусные онкогены структурно отличаются от своих клеточных предков: а) ретровирусы, как правило, захватывают клеточный онкоген не полностью, без регуляторных (репресорних) генов, то есть вирусный онкоген сохраняет свою способность стимулировать рост и дифференциацию клеток, но теряет гены - регуляторы и становится неконтролируемой, потому повторно попав в ДНК инфицированной или другой клетки, вызывает не ограничен регуляторными генами клеточное деление; б) сам клеточный онкоген также претерпевает структурных изменений при захвате его ретровирусом: если в клетке он состоял из эк - зонив (кодирующих участков) и интронов (некодирующих участков), то его вирусный потомок состоит только из экзонов, что затрудняет воздействия на него со стороны регуляторных генов и со стороны эпигеномный клеточных регуляторов.

2. Трансдукований ретровирусом клеточный онкоген, лишен репресорних генов, подвергается в вирусной частице избыточной экспрессии и в таком суперекспресованому виде возвращается в ДНК клетки, в результате чего начинается избыточная продукция кодированного им онкобелка.

3. ДНК - копия вируса, которая встраивается в клеточную ДНК, часто содержит отклонения от вирусной РНК, на базе которой образуется копия. Иными словами, возникают генные мутации. Они пов»связаны с тем, что обратная транскриптаза не всегда точно считывает информацию с вирусной РНК. Вследствие таких своеобразных мутаций ДНК провирус, инкорпорирован в клеточную ДКК, становится недосягаемым для регуляторных генных и эпигеномный воздействий. Итак, трансдукция - это один из путей активации клеточных протоонкогенов, уникальных клеточных генов, которые выполняют в клетке важные функции роста и дифференциации и одновременно имеют потенциальные, скрытые трансформирующие способности. Трансдукция лишает эти гены их первичной, положительной функции и освобождает скрытую негативную функцию. Гены роста и пролиферации начинают функционировать как гены раковые. Феномен трансдукции - не единственный путь активации клеточных про- тоонкогенив и появления раковых генов.

2. Активация клеточных онкогенов в результате хромосомных транслокаций

Считают, что транслокации представляют собой очень важный механизм активации клеточных протоонкогенов. Было замечено, что при некоторых формах опухолей имеют место хромосомные разрывы в тех участках, где расположены клеточные онкогены. При опухолях у людей наблюдается три главных класса хромосомных аберраций - транслокации, делеции и дупликации (целых хромосом, сегментов, генов). Примером опухоли, которая возникает в результате транслокации, может быть лимфома Беркитта. Для нее характерна взаимная транслокация между хромосомами 8 и 14. При этом активируется протоонкоген, который расположен в хромосоме 8 в ключевой позиции, в точке разрыва, именно там, где транслокований фрагмент этой хромосомы соединяется с хромосомой 14.

3. Инсерции генетического материала как механизм активации клеточных онкогенов.

Опухоли могут возникать не только тогда, когда в клеточную ДНК вносится вирусный онкоген, характерный для гостротрансформуючих ретровирусов. Активация клеточного онкогена возможна и тогда, когда по соседству с ним в ДНК встраивается чужеродный (вирусный) генетический материал, который не содержит онкогена. Вирусная ДНК, инсерцийована по соседству с клеточным онкоген, активирует в ракового уровня экспрессии. У людей по такому механизму может возникать, например, уже упоминавшаяся лимфома Беркитта.

4. Амплификация протоонкогенов как механизм индукции рака

Как правило, клеточные онкогены представлены одной копией, но доказано, что количество копий может збильщуватися результате спонтанных аномалий репликации ДНК. Это явление называют амплификацией (умножением). Увеличение количества копий онкогенов суммируется в повышение их суммарной экспрессии, поскольку возникают дополнительные матрицы для синтеза РНК. Амплификация и увеличенная экспрессия протоонкогенов характерные для некоторых опухолей. Считают, шо по такому механизму возникает нейробластома и карцинома толстой кишки.

5. Активация клеточных протоонкогенов путем точечных мутаций

Все охарактеризованы ранее механизмы активации протоонкогенов прямо или косвенно затрагивают ДНК, то есть в конечном счете имеют мутационную природу. Роль точечных мутаций в канцерогенезе привлекла особое внимание в начале 80 - х годов. Точечная мутация - это мутация, затрагивающая лишь один нуклеотид из многих тысяч, но она превращает доброкачественный протоонкоген в активный онкоген. Было показано, что достаточно заменить в онкоген рака мочевого пузыря человека одну только основу - гуанин на другую - тимин, как неактивный протоонкоген превращается в трансформирующий онкоген. С тех пор началась настоящая охота за другими примерами подобных изменений. Хотя не все попытки оказались успешными, но они убедительно доказали роль мутаций в активации клеточных онкогенов. Наряду с другими формами генетических дефектов и перестроек - трансдукция, транслокациями, инсерции, амплификации они представляют собой важный фактор канцерогенеза. Большинство имеющихся данных свидетельствует о том, что мутация, независимо от того, каким канцерогеном она вызвана и каков ее конкретный вариант, остается главным механизмом преобразования протоонкогенов в онкогены, а значит важнейшим механизмом канцерогенеза. Совокупность научных представлений о решающей роли мутаций в возникновении опухолей составляют основу мутационной концепции канцерогенеза. Против решающей роли мутаций структурных генов в возникновении опухолей были предложены серьезные контраргументы. Важнейшими были результаты опытов с перепрививке ядер. На их основе сформировалась эпигеномный концепция, суть которой сводится к тому, что в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат не изменения в структуре генетического аппарата, а нарушение реализации генетической информации, стойкие нарушения регуляции генной активности. Под влиянием физических, химических или биологических канцерогенов те группы генов, которые должны быть репрессированными, растормаживаются, а те, которые должны быть активными, блокируются. В результате этого клетка теряет присущую ей специфику, становится нечувствительной к регуляторным воздействиям целого организма. Эпигеномный концепция сумела объяснить целый ряд особенностей опухолей: явления изоферментного упрощения, антигенной реверсии и антигенной дивергенции, продукцию некоторыми опухолями гормонов, не свойственных гомологичной, здоровой ткани.

Стадии канцерогенеза

Возникновение и развитие опухолей - многостадийный процесс. Главных стадий три - трансформация (инициация), продвижение и прогрессия. Активацией протоонкогена заканчивается первая стадия - стадия инициации. Главное свойство, которую приобретает клетка в результате преобразования протоонкогена в онкоген, - это иммортализации, есть потенциальная способность ее к безграничному делению, к бессмертию. Однако наличие активного онкогена - это лишь потенциальная возможность экспрессии. Клетка с активным онкоген может годами находиться в латентном (дремлющем) состоянии, ничем себя не проявляя. Необходимы дополнительные воздействия на иммортализовану клетку, которые вывели бы ее из латентного состояния и дали толчок к безудержному делению. Такими провоцирующими факторами могут быть дополнительные дозы химических или физических канцерогенов, ретровирусная суперинфекция, а также разнообразные агенты, которые сами по себе опухоли не вызывают, но способны вывести иммортализовану клетку из латентного состояния. Отсюда берет начало древняя представление о чрезвычайной багатопричиннисть опухолевого роста, хотя на самом деле абсолютное большинство факторов, которым приписывали этиологической роли, следует отнести к способствующих условий, вызывающих экспрессию латентных, потенциально раковых клеток. Факторы, активирующие предраковые клетки, называются промотор. Под их влиянием трансформированные клетки переходят в новую стадию развития - в стадию промоции, для которой характерна экспрессия клеточных онкогенов. Если факт участия онкогенов в канцерогенезе уже не вызывает сомнений, то механизм их действия все еще остается загадкой. Выяснено, что онкогены кодируют особые белки (онкобелки), большинство из которых имеет тирозиназну активность. Далее оказалось, что онкобелки, которые вызывают бесконтрольный рост опухолевых клеток, подобные обычных ростовых факторов - тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, инсулиноподобный фактор роста. В нормальных условиях ростовые факторы поступают в клетку извне, это обусловливает ее зависимость от организма. Опухолевые клетки отличаются тем, что сами производят ростовые факторы. Часть из них предназначена для поддержания собственной пролиферации (аутокриннои секреция), а часть - для клеток другого типа (паракринная секреция). Прогрессия - последняя фаза развития опухоли. Под этим термином понимают стойкие, необратимые качественные изменения опухоли в сторону малигнизации. Например, гормонозависимая опухоль стала гормононезависимую, опухоль, реагировала на медикаментозные воздействия, перестала на них реагировать. Прогрессия - последний и самый этап развития опухоли, который продолжается до смерти организма.

Взаимоотношения между опухолью и организмом

Негативное влияние опухоли на организм зависит от ее вида (доброкачественная или злокачественная), локализации, темпов роста и направлений метастазирования. Опухоль прямо повреждает орган, в котором она развивается, нарушая его структуру и функции. Окружающие органы испытывают атрофии и деформации, просвет полых органов сужается.

Фиброзирующая карцинома желудка. Деформация органа

Вследствие хронической интоксикации продуктами распада и недостаточного питания развивается кахексия.

Ракова кахексия у больного с множественными метастазами рака желудка

Депрессия кроветворения, чрезмерный гемолиз и хронические кровотечения приводят к анемии. Если опухоль состоит из гормонально активных клеток, то возникают болезни, связанные с гиперпродукцией Ответов гормона. Например, феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, которая продуцирует адреналин) приводит к развитию артериальной гипертензии, инсулинома (опухоль из ß - клеток островков Лангерганса) вызывает гипогликемию, гастринома (опухоль поджелудочной железы, которая вырабатывает гастрин - стимулятор желудочной секреции) становится причиной язвенной болезни желудка. Организм не беззащитен перед канцерогенами и трансформированы (мутантными) клетками. В его распоряжении есть мощные механизмы защиты, которые предотвращают появление опухолей или замедляют их прогрессию. Сюда относится система обезвреживания канцерогенных соединений и вывод их через почки, пищеварительный канал и кожу. От мутантных клеток организм очищается благодаря функции иммунного надзора, характерной Т - лимфоцитам. Существует также система эндонуклеаз, которая обеспечивает восстановление поврежденных онкогенов и прекращает синтез кодируемых ими онкобелки. На рост опухолей влияют также гормоны - инсулин, адреналин, тропные гормоны гипофиза, гормоны щитовидной и половых желез. Это влияние не однозначен и зависит от сочетания его с другими механизмами антибластомной защиты.

Строение опухолей

По макро-и микроскопической строением опухоли разнообразны. Внешний их вид может напоминать гриб, цветную капусту, узел или припухлость. Опухоли на разрезе преимущественно белого, серого и розового цветов. Часто у них обнаруживаются кровоизлияния, некрозы и кисты, полость которых выполнена слизистой, кровянистой массой. Некоторые опухоли имеют бурую окраску, например, меланома. Размеры опухоли зависят, главным образом, от их происхождения, места расположения и длительности роста.

Макроскопические виды роста опухолей.

В одних случаях они могут достигать гигантских размеров (фибромиомы), в других их можно обнаружить только с помощью лупы или микроскопа (микрокарциномы).

Верхняя - дисплазия с эпителизацией. Нижняя - дисплазия с внутрипротокового пролиферацией.

Опухоли, локализующиеся около жизненно важных центров, как правило, небольших размеров. Консистенция опухолей определяется, прежде всего, типом исходной ткани и соотношением между стромой и паренхимой. Опухоли из костной, хрящевой и волокнистой соединительной ткани имеют плотную консистенцию. Микроскопически в каждой опухоли определяют строму и паренхиму. Паренхима - это специфическая ее часть, которая представлена опухолевыми клетками и определяет опухоли в гистологической классификации. Даже в опухолях, происходящих из мезенхимы, клетки, продуцирующие межклеточные субстанции (коллагеновые волокна, основное вещество хрящевой или костной ткани), тоже следует относить к паренхимы. Строма - это механически - трофический остов, который включает соединительную ткань, кровеносные и лимфатические сосуды, нервы. Большинство опухолей по строению напоминают орган, то есть имеют паренхиму и в полной мере выраженную строму. Такие опухоли называются органоидное. В недифференцированных опухолях преобладает паренхима, а строма развита слабо. Их называют гистиоиднимы. В них легко возникает недостаточность кровообращения, а вследствие этого - некроз.

Мозговидного рак молочной железы

Наряду с этим существуют опухоли, бедные паренхиматозные элементы и богатые стромальные, например фиброзный рак или скир, желудка. Такие опухоли дают осложнения вследствие сморщивания стромы. Они деформируют орган или сужают его просвет. Опухоль, что соответствует строению органа, в котором она локализуется, называют гомологичной, а когда ее строение отличается от строения этого органа, такую опухоль определяют как гетерологическая. Если опухоль развивается из клеток органа, в котором она возникла - это гомотопические опухоль. В случаях, когда она возникает из клеток эмбрионального смещения (гетеротопий), ее называют гетеротопической, например, опухоль из костной ткани в матке.

Доброкачественные и злокачественные опухоли

С клинической точки зрения опухоли не равнозначны. В зависимости от степени дифференциации, скорости и характера роста, склонности к метастазированию и рецидивов, вторичных изменений в опухолях, влияния их на организм, они делятся на доброкачественные, злокачественные и с местным деструктивным ростом. Термин»доброкачественные опухоли»несколько условно, так как эти опухоли по сути, представляют собой очаговую гиперплазию ткани. Говоря о доброкачественные опухоли, имеют в виду, что они не вызывают значительных расстройств функций организма и его гибели только своим существованием, но, если опухоль расположена в жизненно важном органе и сдавливает его, она может вызвать гибель как этого органа, так и организма в целом (рис. 9.1 а- б). Иначе говоря, она будет доброкачественной своими особенностями (не клеточного атипизм и нарушения обмена веществ), но злокачественной по своей локализацией (например, доброкачественные опухоли головного и спинного мозга). Доброкачественные, или зрелые, опухоли построены из клеток, по структуре которых всегда можно определить, из какой ткани они растут. Если они не размещены у жизненно важных центров, то проявляются местными изменениями и незначительно влияют на организм. Однако такие опухоли могут переходить в злокачественные - малигнизироваться.

Липома (доброкачественная опухоль жировой ткани)

Злокачественные (незрелые) опухоли построены из мало-или недифференцированных клеток, которые теряют структурную подобие клеток, из которых они происходят. В отличие от доброкачественных опухолей, они дают метастазы, рецидивируют, проявляются местными изменениями и влияют на весь организм, не переходя в дифференцированные формы.

Фибросаркома. Выраженный атипизм

Опухоли с местным деструктивным ростом занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными. Они имеют признаки инфильтративного роста, но не метастазируют. Таковы кавернозная гемангиома, десмоид.

Характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

Доброкачественные опухоли	Злокачественные опухоли
Незначительные отклонения от материнской ткани	Выраженный атипизм
Экспансивный рост	Инфильтративный рост
Растут медленно	Растут быстро
Достигают больших размеров	Редко достигают больших размеров
Редко подвергаются изъязвление	Часто подвергаются язвы
Не дают метастазов	Дают метастазы
Рецидивирование не характерно	Часто рецидивируют
Мало нарушают общее состояние больного	Имеют значительное влияние на весь организм

Рост и распространение опухолей в организме

 В зависимости от степени дифференциации различают экспансивную, Аппозиционный и инфильтративную (инвазивную) формы роста опухолей. Первая форма присуща доброкачественным опухолям, вторая и третья - злокачественным.  Опухоль, растет экспансивно, увеличивается в виде узла, отодвигая окружающие ткани. Клетки, которые окружают ее атрофируются, а строма подвергается коллапса обуславливает образование псевдокапсулу и четкость границ опухоли.

 Фибромиома матки. Экспансивный рост. Четко видно псевдокапсулу.

Аппозиционный рост - промежуточный между экспансивным и инфильтративным. Опухоль растет из множественных точек роста - очаговых пролифератив, которые составляют»опухолевое поле". Опухолевая трансформация (малигнизация) осуществляется последовательно из центра к периферии и завершается слиянием очагов малигнизации в единый узел.

Саркома бедра. Инфильтративный рост. Патологический перелом, кровоизлияния, некрозы.

Инфильтративный рост характеризуется тем, что опухолевые элементы распространяются в направлениях наименьшего сопротивления и врастают в окружающие ткани, разрушая их. Границы опухоли в таком случае четкие, стерты. По отношению к полости органа выделяют эндофитный рост опухоли:

Рак «на месте» с ранней инвазией стромы

Существует также и экзофитный рост опухоли:

Тубулярный аденоматозный полип прямой кишки

Как своеобразную форму рассматривают перединвазивний или интраэпителиальный рак. Гистологически выявляется дисплазия эпителия, атипизм, исчезает нормальная его пошаровисть, но базальная мембрана не повреждается:

Рак «на месте» с метаплазией поверхностного эпителия

Опухоли, которые растут экспансивно, не распространяются за пределы органа. В случае инфильтративного роста опухоль распространяется не только в органе, но и за его пределами.

а б в

а - опухолевый зачаток б - доброкачественная опухоль (экспансивный рост) в - злокачественный рост (инфильтративный рост)

Различают непрерывное контактное распространение опухоли и метастазирования. Непрерывное распространение - это прорастание опухоли в соседние органы. При инфильтративном росте опухолевые клетки могут достигать серозной оболочки, где возникает реактивное воспаление, а организация экссудата завершается образованием спаек с соседними органами. По соединение опухоль прорастает в эти органы (например, рак желудка прорастает в печень или поджелудочную железу). Когда сращиваются полые органы, то вследствие непрерывного распространения и некроза возможно образование свищей (фистул). Фистула толстой кишки, например, наблюдается при раке желудка или желчного пузыря.

Метастазирование - это перенос опухолевых клеток с первичного очага в отдаленные участки с последующим приживлением их и образованием вторичных очагов.

Метастаз рака в лимфатический узел

Существует несколько путей метастазирования - гематогенный, лимфогенный, периневральный, имплантационной, смешанный.

Гематогенные метастазы возникают тогда, когда клетки злокачественной опухоли попадают в кровеносное русло и движутся по током венозной или артериальной крови. Распространение по венам наиболее частый путь метастазирования. При этом существуют два возможных направления: первое - по системе полой вены, когда опухолевые клетки из первичного очага (матки, почки, кости скелета) переносятся в легкие, второй - по системе портальной вены, когда опухоли желудка, кишечника, поджелудочной железы метастазируют в печень. Иногда возможны парадоксальные и ретроградные метастазы. Артериальное путь метастазирования касается, в первую очередь, первичного очага, локализованного в легких. При этом возникают метастазы в головной мозг, костный мозг, печень и другие органы. Гематогенный путь метастазирования наиболее притаманнимй саркомы. Лимфогенное метастазирования представляет собой перенос опухолевых клеток в регионарные, а позже - в отдаленные лимфатические узлы. Впоследствии опухолевые клетки через грудной лимфатический проток проникают в кровеносную систему. Периневральный метастазы правильнее было бы рассматривать как пример непрерывного распространения. Клетки распространяются через щели периневрием.

Схематическое изображение метастазов рака бронхов

Имплантационным метастазированием называют распространение опухолей по серозных полостях или природных каналам. Когда серозная оболочка прорастает опухолевыми клетками, они могут отрываться и рассеиваться по серозной полости. При благоприятных условиях они приживаются, и возникают новые очаги - имплантационные метастазы. Макроскопически такие метастазы имеют вид белых бляшек или бугорков. При этом возникает геморрагическое воспаление. Имплантационные метастазы следует отличать от лимфогенных метастазов (карциноматоз плевры, брюшины), когда аналогичные бугорки образуются по ходу лимфатических сосудов. Достаточно редко наблюдается инраканаликулярне распространение. Например, раковые клетки бронха, пищевода, глотки имплантируются в слизистой мелких бронхов, желудка, кишечника и вызывают появление новых опухолей. К имплантационных метастазов относят также перепрививаемых метастаз (перенос опухолевых клеток с руками хирурга и инструментами) и контактный метастаз (перенос с одного органа в другой, например, с верхней губы на нижнюю). Клетки метастазов имеют строение и функцию материнской опухоли. Интенсивность метастазирования зависит от степени дифференцировки опухоли и иммунологической реактивности организма. Зависимость между величиной опухоли и интенсивностью метастазирования отсутствует. Злокачественная опухоль имеет способность к метастазированию с момента возникновения. Часто метастазы по размерам превышают размеры материнской опухоли. Большинство клеток при переносе в другое место погибает, метастазы длительное время могут оставаться латентными. Рецидив опухоли - это повторное появление такой же по признакам опухоли на месте удаленной или леченной. Рецидивируют как доброкачественные, так и злокачественные опухоли, последние - чаще.

В клинике выделяют предраковые состояния (заболевания, при которых риск развития опухоли повышен) и предраковые изменения (гистологические «ненормальности» тканей). Они классифицируются по следующим типам:

- патологическая регенерация, примерами которой могут быть хронический бронхит с метаплазией эпителия, лейкоплакия слизистых оболочек, хронический атрофический гастрит, хроническая язва желудка, язва кожи с вялым течением;

- хроническое продуктивное воспаление, прежде полипы желудка и толстой кишки;

- дисгормональные болезни - пролиферативная мастопатия, железистая гиперплазия эндометрия, эндоцервикоз, гипертрофия предстательной железы;

- пороки развития тканей - тератомы, пигментные и родимые пятна.

Предопухолевые процессы нельзя увязывать с этиологией. Наличие предопухолевых изменений вовсе не означает, что на их фоне обязательно возникнет опухоль. Поэтому по степени онкологической угрозы они делятся на факультативные (при которых рак развивается редко) и облигатные (при которых рак возникает довольно часто). В практической работе важно знать, из какой ткани происходит опухоль, то есть выяснить ее гистогенез. Если опухоль построена из дифференцированных клеток, которые сохраняют подобие материнской, достичь этого удается сравнительно легко. Когда преобладают недифференцированные клетки, выяснения гистогенеза вызывает затруднения, а иногда вообще становится невозможным.