ПОРУШЕННЯ
ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
ПЛАН
Вступ
1. Цукровий
діабет
... 1.1. Інсулінозалежний цукровий діабет
... 1.2. Інсулінонезалежний цукровий
діабет
... 1.3. Інші типи цукрового діабету
... 1.4. Патогенез
найважливіших симптомів
... 1.5. Ускладнення
2. Галактоземія
3.
Глікогенози
Джерела інформації
Вступ
Вуглеводи – легко засвоюваний
енергетичний матеріал. Метаболізм їх добре вивчений. Найважливішим показником,
який характеризує стан вуглеводного обміну, служить рівень цукру в крові. У
здорових людей він складає 4,4-6,6
ммоль/л. Ця величина формується як результат складної взаємодії багатьох
екзогенних і ендогенних впливів. По-перше, вона відбиває баланс між сумарним
об’ємом вуглеводів, які надходять ззовні і утворюються ендогенно, і об’ємом
глюкози, яка утилізується клітинами. По-друге, рівень цукру в крові відображає
ефект одночасного регуляторного впливу на вуглеводний обмін з боку нервової
системи і ендокринних залоз – передньої долі гіпофіза (соматотропний,
тиреотропний і адренокортикотропний гормони), кори наднирників (кортизон),
мозкового шару наднирників (адреналін), a-, b- і d-клітин острівців підшлункової залози (глюкагон, інсулін,
соматостатин), щитовидної залози (тироксин і трийодтиронін). Серед усіх
перелічених гормонів тільки інсулін знижує вміст глюкози в крові, решта –
підвищують. По-третє, концентрація цукру в крові характеризує вуглеводний обмін
не тільки здорової людини, але зберігає за собою функцію визначального
показника також в умовах патології. Хвороби, що перебігають з переважним
ураженням вуглеводного обміну, можуть супроводжуватися як підвищенням
концентрації цукру в крові (гіперглікемія), так і зниженням її (гіпоглікемія).
Наприклад, гіперглікемія характерна для цукрового діабету, гіпоглікемія – для
глікогенозу.
Цукровий діабет – це гетерогенна
група захворювань, що виникають на ґрунті абсолютної чи відносної інсулінової
недостатності і об’єднуються наявністю спільного симптому – гіперглікемії.
Цукровий діабет уражує населення
всіх соціальних груп і майже всіх країн світу. Проблеми, пов’язані з діабетом,
як для окремої особи, так і для суспільства, набули величезних масштабів. Це
захворювання залишиться проблемою і на початку третього тисячоліття. Цукровий
діабет називають неінфекційною епідемією ХХІ сторіччя.
Найголовніші клінічні класи
цукрового діабету:
1. Інсулінозалежний цукровий діабет – ІЗЦД.
2. Інсулінонезалежний цукровий діабет – ІНЦД:
а) в осіб з ожирінням;
б) в
осіб без ожиріння.
3. Інші типи діабету, пов’язані з:
а) захворюваннями підшлункової залози;
б)
хворобами гормональної етіології;
в) вживанням лікувальних засобів і хімічних
сполук;
г) змінами інсуліну і його рецепторів;
д)
деякими генетичними синдромами.
В основу поділу цукрового діабету
на інсулінозалежний і інсулінонезалежний покладений клінічний факт – залежить
життя хворого від прийому інсуліну чи не залежить. Цими двома типами діабету
уражений головний контингент пацієнтів. ІЗЦД – це переважно хвороба білої раси
і найчастіше вона зустрічається у високорозвинутих країнах – Фінляндії, Італії,
Швеції, Канаді, Данії, Норвегії, США, Англії. Хворих на ІНЦД значно більше –на
їх долю припадає 90-95 % усіх діабетиків. Хворіє переважно корінне населення
США (індійці), Фіджі, Південної Африки, Індії, Полінезії.
1.1. Інсулінозалежний цукровий діабет
ІЗЦД виникає внаслідок абсолютної
інсулінової недостатності, характеризується інсулінопенією і схильністю до
кетоацидозу. Ця форма діабету найчастіше трапляється у дітей і молодих людей
(до 30 років). Для підтримання життя хворого необхідний інсулін, при його
відсутності швидко розвивається кетоацидотична кома.
ІЗЦД має генетичну основу.
Схильність до розвитку цього типу діабету зумовлена генами, які належать до
головного комплексу гістосумісності (НLА).
Гени системи НLА розташовані на
невеликому протязі короткого плеча 6-ої хромосоми. Тут ідентифіковано кілька
локусів гістосумісності – А, С, В і ділянка D, яка включає три локуси – DP, DQ
і DR. Для кожного з цих локусів відомо багато алелів. Антигени НLA-системи
належать до так званих сильних антигенів. Вони локалізовані на поверхні клітин,
причому антигени локусів А, С і В
виявляються на поверхні всіх клітин з ядрами (тобто за винятком
еритроцитів), а антигени локусів D розташовані лише на поверхні
антитілоутворюючих клітин (В-лімфоцитів), а також макрофагів.
Гени HLA-системи тісно зчеплені з
генами імунної відповіді і спільно регулюють її інтенсивність. Вважають, що ген
Jr, який специфічно контролює імунну відповідь, розташований поруч з генами
HLA. Таким чином, гени HLA і гени імунної відповіді складають цільну систему,
яка регулює контакт клітини з навколишнім середовищем. Крім того, гени системи
HLA зчеплені з генами, що кодують синтез білків С2 і С4 системи комплементу, а
також синтез пропердину. Вони локалізовані між локусами В і D.
Висока ймовірність виникнення
ІЗЦД пов’язується з ділянкою HLA-D головного комплексу гістосумісності.
Зокрема, виявлений чіткий зв’язок між розвитком ІЗЦД і локусом DR, точніше – з
деякими його алелями: DR4 – у всіх етнічних груп, DR3 – у представників
європеоїдної раси і деяких груп негритянського населення. У японців алель DR3
може бути замінений іншими алелями DR. Найвищий риск захворіти на ІЗЦД
властивий людям, у яких присутні обидва алелі – HLA-DR3 і HLA-DR4, тобто
індивідам, гетерозиготним за цими алелями (HLA-DR3/4). Приблизно 95 % осіб
європеоїдної раси, хворих на ІЗЦД, носять гени HLA-DR3 або HLA-DR4.
Схильність до ІЗЦД асоціюється
також з локусом HLA-DQ, причому такий зв’язок спостерігається в усіх етнічних
групах. Конкретніше, на ІЗЦД хворіють особи з алелями DQ2 і DQ8. Є діабетогенні
гени і серед генів локусу В.
Слід зауважити, що жоден
конкретний алель HLA або їх комбінація не можуть вважатися абсолютним
генетичним маркером ІЗЦД. Хвороба розвивається лише у частини осіб з генетичною
схильністю. Наприклад, алелі DR3 і DR4 визначаються у 50-60 % здорових осіб
європеоїдної раси, а діабет розвивається тільки у 0,25-0,35 % із них.
Спадкування ІЗЦД обумовлене, скоріше всього, не одним геном, а групою
споріднених генів, тому зараз ведеться інтенсивний пошук діабетогенних генів не
тільки в 6-й, але й в інших хромосомах.
В чому суть генетичного дефекту у
людей, які носять уже згадувані антигени DR3, DR4, DQ2, DQ8? Чому цим особам
загрожує перспектива захворіти на ІЗЦД? Точної відповіді на ці запитання поки
що не знайдено. Вважають, що перелічені антигени поодинці або в комбінаціях
формують низьку опірність b-клітин підшлункової залози до зовнішніх впливів і високу
готовність їх до деструкції при одночасній, також генетично детермінованій,
обмеженій здатності їх до регенерації. Оскільки компоненти НLA-системи передаються
з покоління в покоління, то й висока схильність b-клітин до деструкції також передається з покоління в
покоління. Проте, загальна кількість b-клітин при народженні однакова і в тих, хто має
генетичні маркери із HLA-системи і в кого можна прогнозувати появу ІЗЦД, і в
тих, хто позбавлений діабетогенних генів.
Типовим ураженням панкреатичних
острівців на момент діагностики захворювання є інфільтрація їх лімфоцитами і
селективне руйнування b-клітин.
До того часу, коли розвивається повна клінічна картина захворювання, руйнується
уже 85-90 % b-клітин.
Відповідно зменшується вміст інсуліну в крові. Якщо в цей час хворим провести
інсулінотерапію, то у більшості з них настає явне поліпшення функції b-клітин і навіть зростає їх кількість. Це – так званий
медовий місяць діабетика. Триває він недовго. Через 6-9 місяців від часу
постановки діагнозу функція b-клітин знову знижується, і хворий назавжди потрапляє в
залежність від екзогенного інсуліну. Без нього він жити не може, тому й діабет
дістав назву інсулінозалежного.
У таких хворих маса підшлункової
залози менша, ніж у здорових осіб. Кількість і об’єм острівців Лангерганса, а
також кількість інсуліну, яку вдається екстрагувати з них, також менші,
порівняно з нормою. Такі острівці складаються не з b-клітин, які в нормі представляють головну клітинну
популяцію (75-80 %), а з a-клітин (коло 70 % замість 20-25 %) і d-клітин (коло 30 %). Загальна кількість b-клітин не перевищує 10 % від загальної кількості,
характерної для здорових людей.
Отже, можна узагальнити, що ІЗЦД
– це результат зрушення рівноваги між деструкцією b-клітин і їх регенерацією в бік переважання деструкції,
причому пошкодження обидвох процесів зумовлене генетично.
Залежно від механізму ураження b-клітин при ІЗЦД виділяють два типи його – аутоімунний і
вірус індукований.
Аутоімунний ІЗЦД асоціюється з
геном HLA-DR3. Він часто поєднується з іншими аутоімунними ендокринопатіями,
наприклад, з хворобами щитовидної залози (аутоімунний тиреоїдит, дифузний
токсичний зоб), наднирників (Адісонова хвороба). Розвивається в будь-якому
віці, частіше – у жінок.
Аутоімунний ІЗЦД характеризується
тим, що у крові хворих знаходять аутоантитіла проти ендокринної частини
підшлункової залози, тобто до антигенів різних компонентів острівців
Лангерганса. Ідентифіковані такі види антитіл:
1. Аутоантитіла до цитоплазми
острівцевих клітин, які реагують з усіма типами ендокринних клітин в
панкреатичних острівцях (a, b, d). Їх можна виявити у 60-85 % хворих з ІЗЦД, в той час
коли у здорових осіб вони виявляються лише в 1 % випадків. Вони можуть бути
присутні в організмі ще в переддіабетичній фазі, задовго (за 10 років) до
клінічної маніфестації хвороби, тобто до появи гіперглікемії. Але вважати їх
специфічними маркерами ІЗЦД поки що також нема підстав. Лише в тому випадку, коли
в конкретної особи знайдені алелі HLA-DR, зв’язані з розвитком діабету, і коли
в неї ослаблена реакція секреції інсуліну на внутрішньовенне введення глюкози,
лише тоді поява антицитоплазматичних аутоантитіл може сигналити про деструкцію b-клітин і загрозу діабету.
2. Аутоантитіла до поверхні
острівцевих клітин, які реагують головним чином з b-клітинами.
3. Комплементзалежні цитотоксичні
аутоантитіла.
Механізми руйнування b-клітин аутоантитілами не з’ясовані. Одні з них
антигеноспецифічні і опосередковані Т-лімфоцитами (продукція лімфокінів, Т-кілерний ефект), інші зводяться до
неспецифічних запальних реакцій, таких як продукція макрофагами цитокінів.
Останні ініціюють утворення вільних радикалів кисню і окису азоту, які грубо
пошкоджують b-клітини.
Вірусіндукований ІЗЦД відрізняється від аутоімунної форми тим, що для нього не
характерні аутоантитіла проти острівців підшлункової залози. Якщо вони й
з’являються у крові, то швидко (протягом року) зникають і не відіграють
істотної ролі в патогенезі хвороби. Розвиткові цього діабету часто передують
вірусні інфекції – епідемічний паротит, краснуха, кір, вірусний гепатит,
хвороби, викликані вірусом Коксакі В4. Правда, проникнення в b-клітини in vitro доведене тільки для вірусу епідемічного
паротиту.
Роль b-тропної вірусної інфекції полягає в тому, що ці віруси
первинно пошкоджують b-клітини,
але тільки в тих осіб, які генетично схильні до такого пошкодження. Цю
схильність обумовлює наявність гена DR4. Без генетичної схильності b-клітини не можуть бути пошкоджені вірусами до такої
міри, щоб виник діабет.
Патогенна дія вірусів в цілому не
специфічна. Вона зводиться до розвитку запального процесу в острівцях
Лангерганса (інсуліту). Спочатку розвивається лімфоїдна інфільтрація уражених
острівців, а потім їх деструкція. Проте, не можна повністю відкидати можливість
підключення специфічних механізмів руйнування b-клітин. Віруси здатні спотворити антигенні властивості
мембран пошкоджених b-клітин
і викликати на них атаку аутоімунних механізмів.
Слід рахуватися ще з однією
можливістю. Мембрана b-клітин,
як виявилося, легко пошкоджується багатьма хімічними сполуками, навіть у
незначних концентраціях. Речовини, що проявляють пряму цитотоксичність по
відношенню до b-клітин
(наприклад, алоксан, стрептозотоцин), створюють сприятливий фон, на якому
полегшується безпосередня мембранопошкоджуюча дія вірусів, а також вмикання
ними аутоімунних механізмів.
Вірусіндукований ІЗЦД виникає у
молодому віці (до 30 років) і однаково поширений як серед чоловіків, так і
серед жінок.
Отже, ІЗЦД – це такий тип
діабету, який виникає в результаті первинної деструкції b-клітин підшлункової залози, тобто це виключно
панкреатичний діабет. Деструкція може бути викликана або аутоімунними
механізмами, або вірусною інфекцією, але обов’язково за умови генетичної
схильності b-клітин
до деструкції. Для хворих з ІЗЦД характерна інсулінопенія і життєво необхідна
потреба в екзогенному інсуліні. Через це даний тип діабету назвали
інсулінозалежним. Експериментальна модель його вперше була створена Мерінгом і
Мінковським у 1889 році на собаках.
1.2. Інсулінонезалежний цукровий діабет
Другий тип діабету – ІНЦД –
принципово відрізняється від першого типу тим, що хворі, як правило, обходяться
без екзогенного інсуліну. Обмінні порушення при цьому діабеті мінімальні. Для
їх компенсації достатньо дієтотерапії і пероральних препаратів, які знижують
рівень цукру у крові. Хіба що за стресових умов (травма, операція, гостра
інфекція) хворим доводиться призначати інсулін. Хвороба роками може перебігати
взагалі безсимптомно (без гіперглікемії) і вперше проявитися або бути виявлена
випадково у віці за 40 років.
Етіологія і патогенез ІНЦД
з’ясовані не до кінця, але виділені принаймні три групи факторів, які
відіграють роль у формуванні цього типу діабету, – генетичні фактори, порушення
функції b-клітин
і інсулінорезистентність:
1. Генетичні фактори, які визначають схильність до захворювання. Генетична схильність до ІНЦД
простежена дуже чітко. На це вказує широке розповсюдження його в окремих сім’ях
і 100-процентна конкордантність однояйцевих близнят. Проте специфічного
генетичного маркера для нього не знайдено. Відомо тільки, що схильність до ІНЦД
не зчеплена з головним комплексом гістосумісності.
Більшість діабетологів сходиться
на тому, що розвиток ІНЦД зумовлений не одним, а багатьма генами. Тому цей тип
діабету розглядають як поліетіологічне захворювання. Зараз виділяють два
генетичних підвиди ІНЦД. Один із них зв’язаний з мутацією мітохондріальної ДНК.
Він виникає переважно у молодих осіб, характеризується глухотою, швидким розвитком
і відсутністю ожиріння. Для іншого підвиду ІНЦД з’ясовано, що він спадкується
за аутосомно-домінантним типом.
В деяких сім’ях знайдені аномалії
генів аденозиндезамінази (хромосома 20) і глюкокінази (хромосома 7), які можна
розглядати як маркери цього підвиду діабету, але частота таких знахідок в
загальній масі хворих мізерна.
2. Порушення функції b-клітин підшлункової залози. Доведено, що кількість b-клітин у хворих на ІНЦД зменшена з невідомих причин, до
того ж реакція їх на навантаження глюкозою не проявляється адекватним
зростанням секреції інсуліну. Деякі спеціалісти-діабетологи ув’язують ці
порушення з амілоїдозом острівців Лангерганса. Амілін продукується секреторними
гранулами b-клітин
разом з інсуліном. При ІНЦД гіперінсулінемія супроводжується нагромадженням
аміліну, який індукує апоптоз b-клітин, тобто генетично запрограмовану загибель їх. Саме апоптоз,
викликаний амілоїдозом, веде до розвитку інсулінозалежності по мірі
прогресування ІНЦД.
У деяких хворих з ІНЦД причиною
хвороби виявився синтез аномальної, біологічно менш активної молекули інсуліну
в результаті мутації гена інсуліну, локалізованого в 11-й хромосомі (мутантний
інсулін).
3. Інсулінорезистентність. Вона виникає або на генетичній основі, або в результаті
зовнішніх впливів, які вважаються факторами риску ІНЦД.
Відомо, що біологічна дія
інсуліну опосередкована через рецептори, локалізовані на мембранах
клітин-мішеней (міоцитів, ліпоцитів). За хімічною структурою інсулінорецептори
відносять до глюкопротеїдів. Рецептор складається з двох субодиниць – a і b. Остання являє собою тирозинкіназу. Субодиниця a необхідна для зв’язування інсуліну, субодиниця b закріплює рецепторний комплекс у мембрані. Зв’язування
інсуліну з субодиницею
a
стимулює фосфорилювання субодиниці b, а фосфорилювання субодиниці b обмежує зв’язування субодиниці a з інсуліном. У такий спосіб саморегулюється взаємодія інсулін-рецептор.
Інсулінорецепторна взаємодія
викликає зміни фізичного стану мембрани і активує багато транспортних систем,
зокрема збільщується транспорт глюкози через мембрану у клітину.
Трансмембранний рух глюкози забезпечують трансмітерні білки (переносники
глюкози). При дії інсуліну ці переносники переміщуються із цитоплазми в
мембрану. Стається це моментально. Отже, переносники розташовуються під самою
плазматичною мембраною, можливо, в контакті з нею, і лише чекають сигналу для
переміщення в мембрану. Коли рівень інсуліну у крові знижується, переносники
повертаються назад з мембрани у цитоплазматичний простір.
Після взаємодії інсуліну з
рецептором на мембрані утворюється інсулінорецепторний комплекс, який швидко
інтерналізується клітиною, тобто поглинається шляхом ендоцитозу.
Інсулінорецепторосома підходить до лізосомного апарату клітини і піддається
деградації. Інсулін розпадається, а рецептор повторно вмонтовується у мембрану.
Густота інсулінових рецепторів на
мембрані і їх спорідненість до інсуліну не постійні. Вони залежать від рівня
інсуліну у крові. Гіперінсулінемія зменшує кількість рецепторів і їх
спорідненість до інсуліну, гіпоінсулінемія дає протилежний результат.
Викладені вище міркування важливі
для розуміння ситуації, що складається при наявності факторів риску ІНЦД, які
провокують інсулінорезистентність. Серед цих факторів на першому місці стоїть
переїдання. Воно може викликати інсулінорезистентність шляхом вмикання
декількох незалежних або поєднаних механізмів:
а)
зменшення кількості інсулінових рецепторів на клітинах-мішенях;
б)
зниження транспорту глюкози через мембрану;
в)
утруднення внутрішньоклітинного метаболізму глюкози.
Хронічна
резистентність рецепторів тягне за собою хронічну гіперфункцію b-клітин і гіперпродукцію інсуліну, який в свою чергу
підвищує резистентність рецепторів. Якщо не вжити лікувальних заходів і не
розірвати порочного кола, то b-клітини осіб, генетично схильних до діабету, можуть виявитися
неспроможними витримати довготривале навантаження, і врешті-решт виникне
діабет.
Було би
спрощенням уявляти, що специфічну діабетогенну дію має якийсь конкретний
харчовий компонент. Мова йде лише про особливості дієти і харчового раціону.
Потенційно діабетогенною можна вважати дієту, яка містить надмір калорійних
продуктів, збагачена численними жирами, очищеними і простими цукрами і водночас
бідна на складні вуглеводи – так звані харчові волокна.
Інгібіторний
вплив ожиріння на інсулінові рецептори особливо чітко проявляється в умовах
низької фізичної активності. Чим нижча фізична активність, тим вищий риск
діабету у схильних до нього людей. Показано, що регулярні фізичні вправи
підвищують чутливість до інсуліну і поліпшують толерантність до глюкози. Цей
ефект посилюється завдяки схудненню, яке супроводжує високу фізичну активність.
Гіперінсулінемія
і інсулінорезистентність часто поєднуються з артеріальною гіпертензією,
збільшенням ліпопротеїдів низької густини, гіперурикемією, мікроальбумінурією,
але патогенетична роль цих станів у розвитку ІНЦД не доведена.
1.3.
Інші типи цукрового діабету
Це різнорідна
група захворювань, причинами яких можуть бути:
а) хвороби підшлункової залози – вроджена відсутність острівців
Лангерганса, травми та інфекції новонароджених, пухлини, кістозний фіброз
підшлункової залози;
б) хвороби гормональної природи – феохромоцитома, глюкагонома, хвороба
Іценка-Кушинга, акромегалія, дифузний токсичний зоб;
в) лікувальні засоби і хімічні агенти – глюкокортикоїди, тиреоїдні гормони,
оральні контрацептиви, діуретики, анальгетики і багато інших;
г) зміни інсуліну і його рецепторів – генетичний дефект інсулінових
рецепторів в результаті мутації гена в 19-й хромосомі, поява антитіл до рецепторів
інсуліну (поліморфізм 2-ї і 14-ї хромосом);
д) спадкові синдроми – Дауна, Тернера, Кляйнфельтера.
1.4. Патогенез найважливіших симптомів
До
найважливіших проявів діабету належать гіперглікемія, глюкозурія, поліурія,
спрага і втрата маси. Патогенез їх відомий.
Гіперглікемія. Підвищення концентрації цукру в крові понад 6,6 ммоль/л
зв’язане, перш за все, із зниженням утилізації глюкози периферичними тканинами,
зокрема м’язовою і жировою. Це можна встановити за допомогою
глюкозо-толераантного тесту. Незалежно від типу цукрового діабету, зниження
утилізації глюкози має мембраногенну природу. І в випадку інсулінопенії (ІЗЦД),
і в випадку інсулінорезистентності (ІНЦД) страждає інсулінорецепторна
взаємодія. Через це в мембрану клітин-мішеней не вбудовуються
білки-трансміттери глюкози, і її проникнення в клітину обмежується. Зменшується
використання глюкози на енергетичні потреби (у міоцитах) і сповільнюється
ліпогенез – відкладання глюкози про запас у формі жирів (у жирових клітинах).
Безперечне значення має також низька активність гексокіназної реакції в
гепатоцитах, куди глюкоза вільно проникає. Наслідком цього буде дефіцит
глюкозо-6-фосфату – першого метаболіту обміну глюкози, а значить блокада усіх
шляхів її подальшої метаболізації – глікогенезу, пентозофосфатного циклу і
гліколізу.
З другого
боку, при діабеті стимулюються усі механізми, завдяки яким із тканин у кров
викидається додаткова кількість глюкози. Перш за все, слід назвати активацію
глікогенолізу у печінці і м’язах завдяки зростанню активності фосфорилази.
Певний внесок у гіперглікемію робить глюконеогенез, дуже характерний для
діабету. При малому доступі інсуліну і переважанні його антагоністів із тканин
(насамперед м’язової) у печінку починають надходити субстрати глюконеогенезу
(перш за все, аланін). За допомогою відповідної трансамінази аланін
перетворюється в піруват, який потрапляє в мітохондрії гепатоцита. Далі через
ацетил-КоА, тріозофосфат і глюкозо-6-фосфат він перетворюється на глюкозу, яка
викидається у кров.
Отже, в умовах
діабету перекриваються всі головні канали використання глюкози – проникнення її
через клітинні мембрани, глікогенез, ліпогенез. Одночасно активуються реакції
ендогенного утворення вільної глюкози – глікогеноліз, ліполіз і глюконеогенез.
Глюкоза нагромаджується у крові. Замість нормальних 4,4-6,6 ммоль/л рівень її може зрости у 10
разів.
Глюкозурія. У здорової людини глюкоза в сечі
практично відсутня. За добу її виділяється не більше 1 г. При цукровому діабеті
кількість екскреторної глюкози зростає багатократно. Пояснюється це тим, що
глюкоза – високопорогова речовина, тобто швидкість її реабсорбції
проксимальними канальцями нирок має верхню межу, яку називають тубулярним
максимумом (350 мг/хв).
Епітелій канальців може повністю реабсорбувати глюкозу з первинної сечі лише в
тому випадку, якщо концентрація її у первинній сечі, а значить і в крові не
перевищує 9 ммоль/л. Ця величина, яка також характеризує реабсорбційні
можливості канальцевого епітелію, називається нирковим порогом. Якщо
концентрація глюкози в крові перевищує нирковий поріг (9 ммоль/л), деяка
кількість її екскретується з сечею.
Поліурія. Пояснити це явище не важко.
Глюкоза – осмотично активна речовина. Зростання концентрації її у первинній
сечі підвищує осмотичний тиск первинної сечі, і вода виділяється назовні разом
з осмотично активною глюкозою (осмотичний діурез). За добу хворий виділяє 3-4 л
сечі, іноді – до 10 л.
Спрага. Це – наслідок дегідратації, а
також нагромадження у крові глюкози, сечовини і натрію.
Схуднення. Втрата маси тіла при ІЗЦД
спричинена втратою глюкози через нирки, а також розпадом білків і жирів у
процесі глюконеогенезу.
1.5.
Ускладнення цукрового діабету
Найчастішими
ускладненнями діабету виступають кетоацидоз, діабетичні ангіопатії і діабетичні
нейропатії.
Кетоацидоз. Центр продукції кетонових тіл – печінка. Жирні
кислоти, які потрапили в печінку через ворітну вену, проникають у гепатоцити і
там активуються до відповідних ацил-КоА-похідних за допомогою тіокіназ,
локалізованих у мікросомах і на зовнішній мембрані мітохондрій. Під впливом
ферменту карнитинацилтрансферази І вони проникають всередину мітохондрій у
вигляді ацилкарнитину, назад перетворюються в ацил-КоА-похідні і розщеплюються
до ацетил-КоА.
Цей метаболіт
використовується у трьох напрямках – в циклі Кребса (в мітохондріях), на
утворення кетонових тіл – ацетону, ацетооцтової і b-гідроксимасляної
кислот (також у мітохондріях) і на ресинтез жирних кислот (у цитозолі). Печінка
виробляє кетонові тіла на експорт. Вони викидаються в кров
і використовуються периферичними тканинами як
енергетичний ресурс. Сам гепатоцит не може використати кетонові тіла на
енергетичні потреби, тому що в ньому відсутній фермент 3-оксіацилтрансфераза,
яка здійснює зворотне перетворення кетонових тіл в ацетоацетил-КоА.
У здорових
людей головним регуляторним механізмом, який контролює потужну здатність
печінки до синтезу кетонових тіл, є обмеження доступу жирних кислот у
мітохондрії гепатоцитів. Як тільки рівень кетонових тіл у крові починає
перевищувати верхню допустиму межу (» 0,1 ммоль/л), починають стимулюватися специфічні рецептори на b-клітинах острівців Лангерганса. Збільшується вихід
інсуліну у кров, який активує ресинтез жирних кислот в цитозолі гепатоцита на
етапі перетворення ацетил-КоА в малоніл-КоА. Надмір малоніл-КоА гальмує
входження жирних кислот у мітохондрії, і синтез кетонових тіл сповільнюється.
При цукровому
діабеті порушуються обидва механізми регуляції синтезу кетонових тіл – і на
рівні b-клітин,
і на рівні гепатоцитів. Стимуляція кетоновими тілами рецепторів b-клітин не приводить до збільшеного виходу інсуліну. В
умовах інсулінопенії у мітохондрії гепатоцитів продовжують невпинно надходити
жирні кислоти в необмеженій кількості. Печінка змушена продукувати кетонові
тіла у таких кількостях, які значно перевищують можливості позапечінкових
тканин їх утилізувати. В результаті концентрація кетонових тіл у крові досягає
20 ммоль/л і викликає загрозливий для життя метаболічний ацидоз. Він може
закінчитися кетоацидотичною комою.
Значно рідше
при діабеті зустрічається лактатацидоз, коли концентрація молочної кислоти у
крові перевищує 2 ммоль/л (при нормі 0,4-1,4 ммоль/л). Буває у хворих,
лікованих бігуанідами, при гіпоксії, сепсисі, шокові.
Діабетичні
ангіопатії. Для цукрового діабету характерне системне ураження
кровоносних судин всіх калібрів. Ця генералізована судинна патологія дістала
збірну назву “діабетичні ангіопатії”. Виділяють окремо діабетичні ураження
крупних і середніх судин (макроангіопатія) і ураження дрібних судин
(мікроангіопатія).
Діабетичні макроангіопатії являють собою атеросклероз судин мозку, серця, нирок,
ніг. Морфологічні зміни в судинах нічим не відрізняються від атеросклеротичних
змін в осіб без цукрового діабету.
Макроангіопатії
частіше зустрічаються при ІНЦД. Нерідко атеросклеротичні ураження крупних судин
виникають задовго до встановлення діагнозу цукрового діабету. Цьому сприяють
фактори риску – базальна гіперінсулінемія, артеріальна гіпертензія, надлишкова
маса тіла, а також деякі внутрішньосудинні зміни – підвищення в’язкості крові,
висока осмолярність плазми, схильність тромбоцитів і еритроцитів до агрегації,
сповільнення кровотоку.
Атеросклероз
як ускладнення цукрового діабету має дві характерні особливості – ранній
розвиток і поширеність на всі судини. У хворих на діабет атеросклероз розвивається
на 10-15 років раніше, ніж у хворих без діабету. Діабет прискорює розвиток
атеросклерозу кількома шляхами:
1. В умовах
інсулінової недостатності збільшується продукція гормону росту, внаслідок чого
стимулюється проліферація гладеньком’язових клітин – ключовий етап атерогенезу.
2. Пошкодження
ендотелію і підвищений синтез тромбоксану А2 сприяють адгезії і
агрегації тромбоцитів і виділенню мітогену (тромбоцитарного фактора росту),
який також стимулює проліферацію гладеньком’язових волокон.
3. При діабеті
порушується співвідношення між ліпопротеїдами крові, а саме – зростає вміст
атерогенних ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) і зменшується вміст
антиатерогенних ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ). Дисліпопротеїдемія
вважається головною патогенетичною ланкою атеросклерозу при цукровому діабеті.
Атеросклероз у
хворих на діабет захоплює практично всі великі і середні судини. За клінічною
значимістю перше місце посідають ураження коронарних судин, наслідком яких є
ішемічна хвороба серця. Вона зустрічається частіше, ніж в осіб без діабету,
настає в більш ранньому віці і протікає важче. Нерідко поєднується з
артеріальною гіпертензією та ураженням нирок, очей, нижніх кінцівок.
Атеросклероз
нижніх кінцівок – найчастіший прояв діабетичної макроангіопатії. До ранніх
симптомів її належить переміжна кульгавість, тобто біль в гомілці під час
ходьби. Якщо облітерація судин прогресує, біль стає постійним. З’являються
трофічні розлади, які можуть завершитися гангреною.
Атеросклеротичні
зміни судин головного мозку з’являються у хворих на діабет раніше, ніж в осіб
без діабету, і дають важку клінічну картину.
Діабетичні мікроангіопатії розвиваються в дрібних судинах – артеріолах, капілярах, венулах. Вони
відзначаються специфічною патоморфологічною картиною, яка включає потовщення
базальної мембрани, розмноження ендотелію і відкладання в стінці судин
глікопротеїдів. Із стінки судин зникають перицити – клітини, які регулюють
тонус судинної стінки і товщину базальної мембрани.
Провідну роль
у патогенезі мікроангіопатій надають хронічній гіперглікемії. В цих умовах
глюкоза проникає в стінку судин і з’єднується з білками базальної мембрани,
утворюючи глікопротеїди. Одночасно відбувається активація сорбітолового шляху
обміну глюкози з надмірним утворенням цього спирту. Нагромадження
глікопротеїдів і сорбітолу в стінках судин веде до їх набряку, порушення
проникливості і гіпоксії тканин.
Мікроангіопатії
клінічно проявляються у вигляді діабетичної ретинопатії і діабетичної
нефропатії.
Ретинопатією
називають ураження судин сітківки ока. Морфологічно вона проявляється
характерними змінами в сітківці – артеріосклерозом, розширенням і деформацією
вен, аневризматичним розширенням капілярів. Ці зміни завершуються крововиливами
в очне дно, новоутворенням капілярів з проростанням їх у скловидне тіло,
проліферацією сполучної тканини.
Діабетична
нефропатія – специфічне ураження ниркових клубочків, яке закінчується
гломерулосклерозом і хронічною нирковою недостатністю. Клінічні симптоми –
протеїнурія, гіпопротеїнемія, гіперліпідемія, гіперазотемія, набряки,
артеріальна гіпертензія. Через 3-4 роки після появи гіперазотемії ниркова
недостатність переходить у свою термінальну стадію – уремію. Вона стає
причиною смерті 50 % хворих на цукровий діабет.
Діабетичні
нейропатії. Дуже частим ускладненням цукрового діабету є
ураження периферичних нервів – чутливих, рухових, вегетативних. Основою цих
порушень вважається демієлінізація нервових волокон, пригнічення синтезу
внутрішньонейронних білків, сповільнення аксоплазматичного току, пригнічення
активності фактора росту нервів. Це ускладнення найчастіше проявляється у формі
дистальної симетричної сенсомоторної поліневропатії, яка захоплює насамперед
обидві нижні кінцівки, але в половині випадків – і обидві верхні.
Супроводжується болями, втратою чутливості, парестезіями, судомами м’язів
гомілок і стоп. У деяких хворих розвиваються трофічні розлади шкіри, волосся,
нігтів, іноді утворюються виразки з наступним некрозом і втратою кінцівки.
При діабетичному ураженні вегетативних нервів (автономній нейропатії) настають
патологічні зміни в діяльності серцево-судинної, травної, сечостатевої та інших
систем.
2. Галактоземія
Це спадкова хвороба. В основі її
лежить блокада обміну галактози. В організмі накопичуються проміжні метаболіти.
Розрізняють дві головні форми галактоземії – на ґрунті недостатності
трансферази і на грунті недостатності галактокінази.
Дефіцит глюкозо-1-фосфатуридилтрансферази. Даний фермент перетворює галактозо-1-фосфат у
глюкозо-1-фосфат. При його недостатності галактозо-1-фосфат і цукровий спирт
галактози (галактит) накопичуються в тканинах – кришталику, печінці, мозку,
нирках. Грудне і коров'яче молоко містять лактозу. Тому симптоми хвороби
з'являються з перших днів життя дитини. Виникають діарея, блювота,
дегідратація. Печінка збільшується (спленомегалія). Гепатоцити втрачають
здатність кон’югувати білірубін. Діти стають жовтяничними. Ураження нирок
проявляється протеїнурією, аміноурією і ацидозом. Для галактоземії дуже
характерні катаракти. Їх виникнення зв'язане з нагромадженням осмотично активного
галактиту в склоподібних тілах очей. Галактит засмоктує воду, а вода розриває
тканини. Небезпечні наслідки виникають з боку мозку. Це, насамперед, затримка
розумового розвитку. Можливий смертельний кінець. Метод лікування –
безгалактозна дієта.
Дефіцит галактокінази. При цьому варіанті хвороби заблокований процес
фосфорилювання галактози, тобто перетворення її в галактозо-1-фосфат. Хвороба
проявляється катарактами. Інші симптоми відсутні або згладжені. Лікування –
безгалактозна дієта.
3. Глікогенози
Прості вуглеводи депонуються в
організмі у вигляді полісахаридів. У м'язах і печінці накопичується глікоген.
Він складає 4 % свіжої маси печінки і 2 % маси м'язів. Глікоген м'язів
використовується як готове джерело енергії. Печінка безперебійно постачає глюкозою
головний мозок і еритроцити.
Синтез і розщеплення глікогену –
точно відрегульовані і скоординовані процеси. При негайній потребі в глюкозі
α-клітини підшлункової залози секретують глюкагон. Він активує
аденілатциклазу печінкових клітин. Аденілатциклаза стимулює утворення цамф. Під впливом цамф відбувається активація
протеїнкінази, а цей фермент підвищує активність глікогенфосфорилази і
пригнічує активність глікогенсинтетази. Внаслідок цього починається інтенсивний
глікогеноліз. У кров виходить додаткова кількість глюкози.
В іншій ситуації, після прийому
вуглеводної їжі, у крові накопичується надлишкова глюкоза. β-Клітини
підшлункової залози збільшують синтез інсуліну. Інсулін підвищує активність
гліикогенсинтетази. Починається активний глюкогенез. Надлишкова глюкоза
резервується у вигляді глікогену в печінці і м'язах.
Відомі хвороби, в основі яких
лежить нагромадження глікогену в органах. Вони називаються глікогенозами. Усі
вони – спадкові ферментопатії. Виділяють сім типів глікогенозів.
Глікогеноз типу І – хвороба Гірке. Причина хвороби Гірке – дефіцит глюкозо-6-фосфатази. Цей
фермент забезпечує 90 % глюкози, що звільнюється в печінці з глікогену. Він
посідає центральне місце в нормальному гомеостазі глюкози. Глюкоза, що
звільнюється при розпаді глікогену чи
утворюється в процесі глюконеогенезу, обов'язково проходить етап
глюкозо-6-фосфату. Фермент глюкозо-6-фосфатаза відриває фосфатну групу від
глюкози. Утворюється вільна глюкоза, яка виходить у кров. При хворобі Гірке
заблокований етап відриву фосфатної групи. Вільна глюкоза не утворюється.
Виникає гіпоглікемія – зниження рівня глюкози в крові. Гіпоглікемія характерна
для більшості глікогенозів.
Глюкозо-6-фосфат, який утворився
з глікогену, йде по іншому шляху метаболізму – по шляху гліколізу. Утворюється
багато молочної кислоти, збільшується її кількість у крові (гіперлактатемія).
Частина глюкозо-6-фосфату включається в пентозофосфатний цикл і перетворюється
в 5-рибозил-пірофосфат. Це попередник сечової кислоти. Тому настає
гіперурикемія. При хворобі Гірке глікоген відкладається в печінці і нирках.
Глікогеноз типу ІІ – хвороба Помпе. Хвороба зв'язана з дефіцитом лізосомного ферменту –
кислої мальтази, або α-1,4-глюкозидази. Цей фермент розщеплює глікоген до
глюкози в травних вакуолях. При його дефіциті глікоген накопичується спочатку в
лізосомах, а потім – у цитозолі гепатоцитів і міоцитів. Кінець – летальний.
Глікогеноз типу ІІІ – хвороба Корі, хвороба Форбса. Цю хворобу називають лімітдекстринозом. В її основі
лежить дефіцит аміло-1,6-глюкозидази. Деградація глікогену зупиняється в точках
розгалуження. Симптоматика нагадує хворобу Гірке, але вона виражена слабіше.
Глікоген накопичується в печінці і м'язах. Лікування – дієта з великим вмістом
білка.
Глікогеноз типу ІV – хвороба Андерсона. Дуже рідкісна хвороба. Вона викликається дефіцитом
аміло-1,4,1,6-трансглюкозидази (розгалужуючого ферменту). В результаті цього
утворюється аномальний глікоген з дуже довгими гілками і рідкими точками
розгалуження. Він не піддається деградації і накопичується в печінці, серці,
нирках, селезінці, лімфатичних вузлах, скелетних м'язах.
Глікогеноз типу V – хвороба Мак-Ардла. Причина її – дефіцит фосфорилази міоцитів. Типові прояви
– болі в м'язах після фізичного навантаження. Глікоген не розщеплюється тільки
в м'язах. Тут він накопичується. У печінці мобілізація глікогену йде нормально.
Глікогеноз типу VІ – хвороба Герса. Хвороба виникає в результаті недостатності печінкового
фосфорилазного комплексу. Знайдено три дефекти – на рівні протеїнкінази, кінази
глікогенфосфорилази і самої глікогенфосфорилази. Глікоген накопичується в
печінці. Характерна ознака – гепатомегалія. Лікування – дієта з великим вмістом
білка.
Глікогеноз типу VІІ. Суть хвороби полягає в пригніченні м'язової фосфофруктокінази.
Симптоматика нагадує хворобу Мак-Ардла.