10 Лекакрственные средства, которые влияют на систему крови

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА СИСТЕМУ КРОВИ – 1

(железа лактат, железа сульфат, ферум-лек, ферковен, гемостимулин, цианокобаламин, кислота фоллиевая, пентоксил, натрия нуклеинат, метилурацил, лейкоген, лейкомакс (молграмостим), натрия фосфат).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА СИСТЕМУ КРОВИ – 2

(викасол, фибриноген, этамзилат, губка гемостатическая, тромбин, кальция хлорид, гепарин, фраксипарин, протамин сульфат, неодикумарин, фенилин, кислота ацетилсалицилова, дипиридамол, тиклопидин, пентоксифилин).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Процесс гемостаза обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы находятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровотечение, сосуд спазмируется (сосудистый компонент гемостаза), активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем он обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушенном равновесии между тромбообразованием и фибринолизом может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

Схема: Тромбообразования

Средства, влияющие на тромбообразование, могут быть систематизированы следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).

Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты).

Фибринолитические средства (тромболитические средства).

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови:

а) для местного применения;

б) системного действия.

2. Антифибринолитические средства.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской практике. Они используются при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и т. д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действовать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты .

Тромбоксан А2 (ТХА2) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию . Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм стимулирующего действия тромбоксана на агрегацию тромбоцитов, очевидно, связан с тем, что он стимулирует фосфолипазу С и повышает содержание в тромбоцитах Са2 + . Тромбоксан—соединение очень нестойкое (t|/2=30с при37 С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, простагландин Е2, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин 12). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтезируется простациклин в основном эндотелием сосудов, и наибольшие количества его содержатся в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное действие простациклина заключается в том, что он стимулирует аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов.

Помимо простациклина, агрегацию угнетают простагландин E1, гепарин, аденозинмонофосфат (АМФ), аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина и др.

Схема биосинтеза тромбоксана и простациклина и основная направленность действия средств, влияющих на агрегацию тромбоцитов:

Для практических целей основное значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Они могут быть представлены следующими группами.

1. Средства, угнетающие циклооксигеназу

Кислота ацетилсалициловая

2. Средства, активирующие аденилатциклазу

Простациклин, Тиклопидин

3. Средства, угнетающие фосфодиэстеразу

Дипиридамол

4. Средства разного типа действия

Антуран

Кислота ацетилсалициловая известна как ингибитор циклооксигеназы. Это приводит к нарушению синтеза циклических эндопероксидов и их метаболитов—тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем тот же фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Такая длительность объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность «жизни» тромбоцитов измеряется 7—10 днями). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина.

Следует учитывать, что действие кислоты ацетилсалициловой зависит от возраста. Так, у молодых людей в малых дозах препарат удлиняет, а в больших дозах не влияет на время кровотечения. У пожилых людей во всех дозах кислота ацетилсалициловая удлиняет время кровотечения.

Принцип антиагрегантного действия простациклина был отмечен выше. Он вызывает также вазодилатацию и снижает артериальное давление. Учитывая, что препарат малоустойчив (t1 =3 мин при 37е С), его пробовали вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Препарат оказывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина—карбациклин. Однако в биологической среде он оказался также нестойким. Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 10 мин после ее прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны для практического применения. Необходимы длительно действующие препараты, эффективные при энтеральном введении.

Точки приложения антиагрегантов

Дипиридамол (курантил, персантин) известен в качестве коронарорасширяющего средства . Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим средством . Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов и обладает антиагрегантной активностью. Возможно, что последнее связано с угнетением циклооксигеназы или(и) с его действием на мембрану тромбоцитов и снижением освобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов.

Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтетазу, а также стимуляторов простациклинсинтетазы, т. е. веществ, избирательно снижающих синтез тромбоксана или повышающих синтез простациклина . Такие средства теоретически должны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Принципиально одна из таких задач была решена. Синтезировано производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинтетазу. Однако ожидания не оправдали себя, так как один дазоксибен оказался малоэффективным. Связано это,очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ, образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны блокаторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов и особенно препараты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтетазы.

Схема: Направленность действия веществ, влияющих на свертывание крови и процесс фибринолиза

сх1

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направленности действия они относятся к двум основным группам.

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови).

Гепарин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свертывания крови — протромбина и др.— в печени).

Неодикумарин Фенилин Синкумар

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин— естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Химически является мукополисахаридом. Молекулярная масса его равна 15 000—20 000. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.

Локализация действия антикоагулянтов непрямого действия (по О'Рейли).

(—)угнетающее действие.

сх3

Гепарин расценивается как ко-фактор антитромбина III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд активирующих факторов свертывания крови (ХПа, калликреин, XIa, IXa, Ха, ХШа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (Па).

Так как гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он активен не только в условиях целого организма, но и in vitro. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Получение, структура и механизм действия гепарина

Гепарин эффективен только при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается 2—6 ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происходит за счет освобождения липопротеинлипазы. Последняя гидролизует триглицериды до свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД) (1 мг = 130 ЕД). Об эффективности препарата судят по свертываемости крови.

Применяют гепарин для профилактики и терапии различных тромбоэмболических заболеваний и их осложнений: дли предотвращения или ограничения (локализации) тромбообразования при остром инфаркте миокарда, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и артерий, сосудов мозга, глаза, при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и аппаратуре для гемодиализа, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях.

При остром инфаркте миокарда рекомендуется уже в условиях скорой помощи начинать (при отсутствии противопоказаний) с введения гепарина в вену в дозе 15000 — 20000 ЕД и продолжать в больничных условиях минимум 5—6 дней внутримышечное введение гепарина по 40000 ЕД в сутки (по 5000-10000 ЕД каждые 4 ч). Введения производят под контролем свертывания крови, следя за тем, чтобы время свертывания было в 2-2,5 раза выше нормы. За 1 —2 дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно понижают (на 5000 — 2500 ЕД при каждой инъекции без увеличения интервалов между введениями). С 3—4-го дня лечения присоединяют непрямые антикоагулянты (неодикумарин, фенилин или другие). После отмены гепарина продолжают применение непрямых антикоагулянтов. Иногда переходят полностью на применение непрямых антикоагулянтов после 3—4 дней введения гепарина.

Введение гепарина можно производить также в виде капельных инфузий.

При массивном тромбозе легочной артерии обычно вводят гепарин капельно в дозе 40000-60000 ЕД в течение 4-6 ч с дальнейшим внутримышечным введением по 40000 ЕД в сутки.

При периферических и особенно венозных тромбозах вводят сначала 20000— 30000 ЕД гепарина внутривенно, затем по 60000-80000 ЕД в сутки (под контролем за коагулирующими свойствами крови). Применение гепарина обеспечивает улучшение состояния не только за счет непосредственного действия на тромб, но и за счет развития коллатерального кровообращения, ограничения дальнейшего развития тромба и антиспастического действия. Действие гепарина контролируют путем определения свертываемости крови.

После введения гепарина наблюдается значительное замедление рекальцификации плазмы, понижение толерантности к гепарину, удлинение тромбинового времени, резкое увеличение свободного гепарина (за счет введения антикоагулянта). Закономерных изменений протромбинового индекса и содержания проконвертина и фибриногена под влиянием гепарина не наблюдается.

Время свертывания крови определяют в течение первых 7 сут лечения не реже 1 раза в 2 дня, далее 1 раз в 3 дня. В случае использования гепарина при оперативном лечении острой венозной или артериальной непроходимости (при тромбэктомии) свертывание крови определяют в первый день послеоперационного периода не реже 2 раз, во 2-й и 3-й день — не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови берут перед очередной инъекцией препарата.

При применении гепарина необходимо учитывать возможность развития геморрагии. Для предупреждения осложнений следует применять гепарин только в условиях стационара, ограничить количество инъекций различных лекарств (за исключением самого гепарина), при угрожающей гипокоагуляции понизить дозу гепарина (без увеличения интервалов между инъекциями). При необходимости прекращают дальнейшее введение гепарина.

В случае индивидуальной непереносимости и появления аллергических реакций немедленно прекращают введение гепарина, назначают десенсибилизирующие препараты, а при необходимости продолжения антнкоагулянтной терапии назначают непрямые антикоагулянты.

Гепарин противопоказан при геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся замедлением свертывания крови, при повышенной проницаемости сосудов, кровотечениях любой локализации (за исключением геморрагии при эмболическом инфаркте легкого или почек), подостром бактериальном эндокардите, тяжелых нарушениях функции печени и почек, острых и хронических лейкозах, апластических и гипопластических анемиях, остро развившейся аневризме сердца, венозной гангрене.

Осторожность требуется при язвенных н опухолевых поражениях желудочно-кишечного тракта, кахексии, высоком артериальном давлении (180/90 мм рт. ст), в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде (в течение первых 3 — 8 сут), за исключением случаев, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям. Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет основные свойства и несет на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно. Один мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина.

Форма выпуска: герметически закрытые флаконы по 5 мл с активностью 5000; 10000 и 20000 ЕД в 1 мл.

Хранение: в прохладном, чащишен-ном от света месте.

ФРАКСИПАРИН - низкомолекулярный гепарин. Молекулярная масса составляет 4500 дальтон. Обладает выраженной активностью по отношению к фактору Ха и относительно слабой активностью - к фактору II а (соотношение 3,2 1). По сравнению с обычным гепарином обладает более выраженной антиагрегантной активностью при меньшем влиянии на тромбопластиновое время.

Оказывает быстрое и продолжительное антитромботическое действие при относительно слабой антикоагулянтной активности.

В основном предназначен для применения в хирургической и ортопедической практике для профилактики тромбоцитоэмболий, рассасывания сформировавшихся глубоких венозных тромбозов.

Вводят подкожно (в клетчатку живота) по 1 разу в сутки.При хирургических вмешательствах вводят по 0,3 мл за 2-4 ч до начала операции, затем ежедневно в течение 7 более дней.

В ортопедической хирургии вводят в дозе 0,3- 0.4 мл (в зависимости от массы тела больного) до операции и далее в течение 3-х дней после операции по 1 разу в день в тех же дозах или несколько больших (0,4 мг), начиная с 4-го дня.

При применении препарата возможны геморрагия и тромбоцитопения, аллергические реакции (местные и общие) редко - гематомы в местах введения.

Препарат противопоказан при тромбоцитопении, склонности к кровотечениям, в том числе при язвенной болезни желудка, при нарушениях мозгового кровообращения, при беременности. В процессе лечения необходимо определять количество тромбоцитов.

Нельзя применять фраксипарин одновременно с антиагрегантами (в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с другими нестероидными противовоспалительными препаратами и антикоагулянтами).

ФОРМЫ ВЫПУСКА раствор для инъекций (содержащий в 1 мл 10 250 ME). В шприцах по 0,2 0,3 0,4 0,6 0,8 и 1 мл.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидроцитрат. Механизм его противосвертывающего эффекта заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4—5%) для стабилизации крови при ее консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают две химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина—неодикумарин, синкумар;

б) производное индандиона—фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К. Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению К1-оксида в активную форму К1, что блокирует синтез факторов И, VII, IX, X . Таким образом, они угнетают в печени синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого организма; in vitro они не действуют. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертывания крови при их назначении развивается через 1—2 дня, общая продолжительность действия—до 2—4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (не должен быть меньше 40—50%). Кроме того, проводятся анализы мочи. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные влияния для 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К.

Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболиях, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость крови, то вводят гепарин. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия.

Нередко сначала вводят гепарин и одновременно дают препараты типа неодикумарина. Учитывая, что у антикоагулянтов непрямого действия имеется значительный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепарин. Затем инъекции его прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помощью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематуриях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, почечнокаменной болезни с тенденцией к гематурии, беременности. Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

НЕОДИКУМАРИН (Neodicumarinum).

Этиловый эфир ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты, или 3, З'-карбоэтоксиметилен-бис-(4-оксикумарин):

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Очень мало растворим в воде, мало — в спирте.

Неодикумарин сходен по структуре механизму действия с дикумарином,

который был первым и основным представителем антикоагулянтов группы 4-окси-кумарина. Однако в связи с высокой токсичностью дикумарин был в последние годы изъят из употребления. Неодикумарин и другие производные 4 оксикумарина, а также препараты группы фенилиндандиона относятся к антикоагулянтам непрямого действия.

По сравнению с дикумарином неодикумарин обладает меньшим кумулятивным эффектом и менее токсичен.

Неодикумарин относительно быстро всасывается при приеме внутрь. Эффект начинается через 2 —3 ч, достигает максимума через 12 — 30 ч. В плазме крови неодикумарин связывается с белками (главным образом с альбуминами). Выделяется в основном с мочой. Протромбиновое время после приема дикумарина возвращается к исходному уровню в среднем через 48 ч после прекращения приема препарата (при применении дикумарина через 2-10 дней).

Под влиянием неодикумарина наряду со снижением протромбина, происходит уменьшение содержания проконвертина, некоторое замедление рекальцификации плазмы и снижение толерантности к гепарииу.

Неодикумарин вызывает также снижение содержания липидов в крови, повышает проницаемость сосудов. Имеются данные, что под влиянием неодикумарина и других производных 4-оксикумарина усиливается простациклинсинтезирующая активность в стенках кровеносных сосудов .

Неодикумарин необходимо применять с осторожностью. При передозировке и длительном применении они могут вызывать серьезные осложнения (кровотечения), связанные не только с изменением свертываемости крови, но и с повышением проницаемости капилляров. Могут наблюдаться микро- и макрогематурия, кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочные и кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и т. д.

Применяют неодикумарин для длительного снижения свертывания крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, эмболических (но не геморрагических) инсультов, эмболических поражений различных органов. В хирургической практике применяют также для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Применяют также неодикумарин в дополнение к лечению гепарином .

Принимают неодикумарин внутрь.

Лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением с обязательным контролем (в те же сроки) за содержанием в крови протромбина и других факторов свертывания крови. Систематически производят также анализы мочи для раннего выявления гематурии. Индекс протромбина удерживают на уровне 50-40%.

В 1-й день лечения обычно назначают по 0,3 г препарата 2 раза или по 0,2 г 3 раза (0,6 г в сутки), во 2-й день — по 0,15 г 3 раза, затем — по 0,2—0,1 г в день в зависимости от содержания в крови протромбина.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 0,9 г.

После снижения протромбина до 50— 40% продолжают лечение малыми дозами, поддерживая этот индекс протромбина до тех пор, пока существует опасность тромбообразования.

Прекращать лечение неодикумарином и другими аналогичными препаратами следует постепенно, уменьшая дозу и увеличивая интервал между приемами (до одного раза в день или через день); внезапная отмена неодикумарина (и других антикоагулянтов) может вызвать быстрое компенсаторное повышение концентрации протромбина с опасностью тромбоза.

При лечении неодикумарином и другими препаратами этой группы необходимо тщательно следить за обшим состоянием больного и изменениями в свертывающей системе крови. Не реже одного раза в 2 — 3 дня следует определять индекс протромбина и исследовать мочу (учитывая возможность появления гематурии, что является ранним признаком передозировки). Пренебрежение этим правилом может привести к появлению тяжелых кровотечений.

Необходимо учитывать, что определение индекса протромбина (по одноступенчатому методу Квика) не всегда достаточно для выявления сдвигов, произошедших в свертывающей системе крови. Геморрагии могут возникнуть и при нормальных цифрах протромбина; для более полного контроля необходимо поэтому производить и другие исследования. Рекомендуется исследовать толерантность к гепарину, фибриноген плазмы, время рекальыификации и прогромбиновый индекс или (если это возможно) содержание протромбина (определение производят двухступенчатым методом).

Неодикумарин противопоказан при исходном содержании протромбина ниже 70 %, при геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови, при повышенной проницаемости сосудов, беременности, нарушениях функции печени и почек, злокачественных новообразованиях язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, перикардитах.

Не следует назначать неодикумарин во время менструаций (прием препарата прекращают за 2 дня до начала менструаций) и в первые дни после родов. Осторожность требуется у пожилых лиц. В отдельных случаях отмечаются головная боль, тошнота, понос, аллергические кожные реакции.

При кровотечениях следует прекратить дачу препарата, немедленно приступить к введению витамина К (викасол в мышцы по 1 — 2 мл 1 % раствора 3 раза в день), витамина Р или рутина, аскорбиновой кислоты, кальция хлорида, к переливанию гемостатических доз (75—150 мл) свежей одногруппной крови.

Следует учитывать, что применение барбитуратов ослабляет действие неодикумарина. У больных, получавших неодикумарин одновременно с приемом барбитуратов, отмена последних при продолжении приема неодикумарина в дозах, вызывавших ранее необходимое понижение индекса протромбина, может привести к возникновению опасных кровотечений.

Одновременно с неодикумарином (так же как с другими антикоагулянтами) не следует назначать салицилаты, так как они приводят к диссоциации комплекса неодикумарина с белками плазмы повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови.

Следует также учитывать, что 4-окси кумарин могут усиливать действие бутамида (гипогликемия), дифенина ( токсические явления), глюкокортикоидов (усиление ульцерогенного действия и возможность кровотечений при язве желудка).

Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Хранение: список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги; таблетки - в защищенном от света месте.

Rp.: Tab. Neodicumarim 0,1 N. 30

D.S. Принимать по указанию врача

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин.

Активация и угнетение фибринолиза В качестве одного из фибринолитических (тромболитических) средств применяют стрептолиазу (стрептаза). Это препарат стрептокиназы, которую продуцируют определенные штаммы гемолитического стрептококка; является белком. Стрептолиаза взаимодействует с профибринолизином. и образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и активирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) . Последний, являясь протеолитическим ферментом, растворяет фибрин.

Стрептолиаза эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем раньше начинается лечение, тем благоприятнее результат. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Активность стрептокиназы определяют по способности препарата лизировать в определенных условиях сгусток фибрина, образованный смесью растворов фибриногена и тромбина, и выражают в интернациональных (международных) единицах (ИЕ, или ME).

Применяют стрептокиназу для восстановления проходимости тромбированных кровеносных сосудов, препарат вызывает лизис тромбов, действуя на них не только с поверхности, но и проникая внутрь тромба (особенно при свежих тромбах).

Показаниями к применению стрептокиназы (авелизина и других препаратов) являются эмболия легочной артерии и ее ветвей, тромбоз и эмболия периферических артерий, тромбоз поверхностных и глубоких вен (конечностей, таза), острый инфаркт миокарда (в течение первых 12 ч), тромбоз сосудов сетчатой оболочки глаза и другие состояния, протекающие с острыми эмболиями и тромбозами или с угрозой образования тромбов.

Вводят стрептокиназу внутривенно капельно, а в необходимых случаях –внутриартериально.

Внутривенно вводят обычно в начальной дозе 250 000 ME (ИЕ) в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30 мин 30 капель в минуту. Эта доза обычно вызывает начало лизиса тромба. Затем продолжают введение стрептокиназы в дозе 100 000 ME в час. Общая продолжительность введения составляет, как правило, 16-18ч. Последующее лечение проводят гепарином и антикоагулянтами непрямого действия.

При обширных артериальных и венозных тромбозах иногда необходимо длительное введение стрептокиназы.

Внутриартериальное введение стрептокиназы применяют в остром периоде инфаркта миокарда (начальная доза 20 000 ME, поддерживающая поддерживающая - 2000 - 4000 М Е в минуту в течение 30 - 90 мин).

Во всех случаях введение стрептокиназы следует начинать как можно раньше, так как лучший эффект наблюдается при свежих тромбах. Лечение стрептокиназой проводят под контролем тромбинового времени и содержания в крови фибриногена.

При использовании стрептокиназы могут развиться неспецифические реакции на белок головная боль, тошнота, легкий озноб, аллергические реакции (при выраженных аллергических реакциях рекомендуется применение кортикостероидов.) При быстром внутривенном введении возможны развитие гипотензии, нарушение сердечного ритма. Следует учитывать возможность появления эмболии (в связи с мобилизацией элементов тромба)

Препарат противопоказан при острых кровотечениях, геморрагических диатезах, свежих язвах желудочно-кишечного тракта, после недавно перенесенных операций, при выраженной гипертензии, септическом эндокардите, нарушениях мозгового кровообращения, туберкулезе легких (кавернозные формы), в первом триместре беременности.

Антикоагулянты усиливают противосвертывающее действие стрептокиназы и увеличивают опасность кровотечений.

В случае, если непосредственно перед началом лечения стрептокиназой больной получал гепарин, его действие нейтрализуют введением протамина сульфата . В случае предшествовавшего лечения непрямыми антикоагулянтами, рекомендуется применение препаратов витамина К, до начала лечения стрептокиназой определяют протромбиновое время.

Формы выпуска авелизин - в лиофилизированном виде во флаконах, содержащих по 100 000. 250 000. 750 000 или 1 500 000 МЕ стрептокиназы. Растворяют непосредственно перед употреблением. В аналогичной упаковке (в разных дозах) выпускаются другие препараты стрептокиназы.

Создан препарат стрептокиназы пролонгированного действия—стрептодеказа. Является препаратом иммобилизованной стрептокиназы (на водорастворимой матрице полисахаридной природы). После однократного введения стрептодеказы фибринолитический эффект сохраняется 48—72 ч. При ее повторном применении высока вероятность аллергических реакций. Поэтому вводят препарат с интервалом в 6 мес.

Эффективным фибринолитиком является урокиназа — фермент, образующийся в почках (выделена из мочи). Она также активирует переход профибринолизина в фибринолизин. По принципу действия аналогична стрептолиазе, но не вызывает тех побочных эффектов, которые были отмечены у стрептолиазы. В клинике имеет ограниченное применение из-за трудностей ее промышленного получения и связанной с этим высокой стоимостью препарата.

Фибринолизин (или плазмин) является ферментом, образующимся при активации содержащегося в крови плазминогена (профибринолизина).Фибринолизин (плазмин) является физиологическим компонентом естественной противосвертывающей системы организма. В основе действия фермента лежит его способность растворять нити фибрина. Этот эффект наблюдается in vitro и in vivo По характеру действия фибринолизин может рассматриваться как тканевая протеиназа (тканевый протеолитический фермент). Наиболее выражено действие фибринолизина на свежие сгустки фибрина до их ретракции. В связи с указанными свойствами, фибринолизин применяют для лечения заболеваний, сопровождающихся внутрисосудистым выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов.

Фибринолизин получают из профибринолизина плазмы крови человека при его ферментативной активации трипсином Белый гигроскопический порошок, растворим в изотоничесном растворе натрия хлорида.

Активность препарата определяют биологическим путем, по способности вызывать лизис свежего стандартного сгустка фибриногена и выражают в единицах действия (ЕД).

Применяют фибринолизин в случаях свежего тромбоза (в течение 1-х суток при тромбозах коронарных сосудов и сосудов мозга и при тромбозах периферических артериальных ветвей, если не наступила гангрена, в течение 5 - 7 суток при тромбозах периферических вен). С увеличением срока существования тромба эффективность фибринолизина снижается.

В настоящее время в связи с широким внедрением в практику препаратов стрептокиназы, оказывающих более постоянный фибринолитический эффект при меньших побочных явлениях, фибринолизином пользуются относительно редко.В терапевтических дозах фибринолизин не влияет на процесс свертывания крови, поэтому должен применяться в комбинации с антикоагулянтами (гепарином). Гепарин предотвращает дальнейшее образование тромбов и обеспечивает эффективность и безопасность терапии. Необходимость применения фибринолизина вместе с антикоагулянтами определяется также тем, что по имеющимся данным, фибринолизин может вызывать активацию свертывающей системы крови, кроме того, после введения фибринолизина возможно повышение антифибринолитических свойств крови.

При совместном применении с фибринолизином, гепарин вводят в меньших дозах, чем при его самостоятельном применении. Могут также использоваться антикоагулянты непрямого действия (группы дикумарина и фенилина), их применяют сразу после введения фибринолизина и гепарина. Вводят препарат внутривенно капельно. Фибринолизин, находящийся в сухом виде во флаконе, растворяют в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 100 -160 ЕД препарата в 1 мл. Растворы готовят непосредственно перед употреблением, так как при стоянии (в уславиях комнатной температуры) они теряют активность. К раствору фибринолизина добавляют гепарин из расчета 10 000 ЕД на каждые 20 000 ЕД фибринолизина и смесь вводят в вену с начальной скоростью 10-15 капель в минуту. При хорошей переносимости скорость введения увеличивают до 15 - 20 капель в минуту Суточная доза фибринолизина составляет обычно 20 000 - 40 000 ЕД продолжительность введения 3 - 4 ч (5000 - 8000 ЕД в час). Для более точного определения оптимальной дозы необходимо исследовать резистентность к плазмину.

После окончания введения фибринолизина с гепарином продолжают вводить гепарин по 40 000 - 60 000 ЕД в сутки внутривенно или внутримышечно в течение 2-3 сут, затем дозу гепарина постепенно уменьшают и переходят на прием внутрь антикоагулянтов непрямого действия.

Применять фибринолизин следует под контролем показателей свертывающей системы крови. Прием фибринолизина может осложняться геморрагией, так как фермент действует не только на фибрин, но и на другие белки, участвующие в механизме свертывания крови. Сразу же после окончания введения фибринолизина определяют содержание протромбина (которое должно снизиться до 40 - 30 %), время общего свертывания крови (которое должно увеличиться не более чем в 2 раза), а также содержание фибриногена в плазме которое должно уменьшаться, но не ниже 1 г/л).

Фибринолизин является белком и обладает антигенными свойствами, при его введении могут развиться неспецифические реакции на белок, гиперемия лица, боли по ходу вены, в которую вводят раствор, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница и др. Для снятия этих явлений уменьшают скорость введения, а при более выраженной реакции и вовсе прекращают его. Применяют также противогистаминные препараты.

Противопоказан при геморрагических диатезах, кровотечениях, открытых ранах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нефрите, фибриногенопении, туберкулезе легких в острой форме, лучевой болезни. При мозговых поражениях относительным противопоказанием является высокое артериальное давление (систолическое выше 200 мм. диастолическое 110 -120 мм рт ст ).

В офтальмологической практике фибринолизин используют при тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей, свежем тромбозе центральной артерии сетчатки, кровоизлияниях в переднюю камеру глаза, стекловидное тело, сетчатку.

В этих целях фибринолизин назначают в виде растворов и глазных пленок. Раствор (содержимое флакона, растворенное в 5 мл воды для инфекций) вводят под конъюнктиву склеры или нижнюю переходную складку (после предварительной местной анестезии). Инъекции повторяют через 1 - 2 сут. Общее количество инъекций от 3 до 10.

При применении пленок производят сначала местную анестезию дикаином или другим местным анестетиком), затем в нижний свод закладывают пленку, глазную щель смыкают на 30 - 60 с. Пленку закладывают ежедневно 1 раз в сутки. На курс лечения 6-12 пленок.

Форма выпуска в герметически укупоренных флаконах, содержащих по 10 000. 20 000. 30 000 и 40 000 ЕД фибринолизина.

Хранение при температуре от + 2 до + 10 'С.

Для офтальмологической практики выпускается в ампулах по 300 - 400 ЕД и в виде глазных пленок (Membranulae ophtalmicae cum Fibnnolysini). содержащих 400 ЕД.

Хранение в сухом месте при температуре не выше + 10 'С.

Схема: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.

( + )—стимулирующее действие.

Продукты распада фибриногена снижают свертываемость
крови.

Снижение уровня фибриногена ведет к угнетению
агрегации тромбоцитов.

сх5

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является активатор тканевого профибринолизина. Действие его направлено на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие ограничиваются тромбом. При этом системной активации профибринолизина препарат не вызывает. Активатор тканевого профибринолизина обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов. Вводят препарат внутривенно.

СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Средства этой группы применяют для остановки кровотечений, местно или при их резорбтивном действии.

Активация тромбообразования

Местно для остановки кровотечений применяют тромбин (препарат естественного тромбина), губку гемостатическую (препарат из плазмы крови с добавлением кальция хлорида и кислоты аминокапроновой).

К препаратам системного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3—викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови.

Для системного действия используют также желатин, фибриноген и др.

ВИКАСОЛ (Vikasolum). 2,3-Дигидро-2-метил-1,4-иафтохинон-2-сульфоиат натрия.

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, трудно—в спирте.

Викасол является синтетическим аналогом витамина К.

Витамин К называют противогеморрагическим, или коагуляционным, витамином, так как он принимает участие в образовании протромбина и способствует нормальному свертыванию крови. При отсутствии или недостатке в организме витамина К развиваются геморрагические явления.

Витамин К широко распространен в растительном мире, особенно в зеленых листьях люцерны, шпината, в цветной капусте, плодах шиповника, хвое, зеленых томатах. Фрукты и корнеплоды содержат его в значительно меньших количествах. Некоторое количество витамина К содержит свиная печень; в молоке и яйцах содержится в весьма малых количествах.

Свойствами витамина К обладает ряд производных метилнафтохинона.

В растениях содержится витамин К, (2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон):

Витамин К доставляется в организм главным образом с пищей, частично образуется микрофлорой кишечника. Всасывание витамина происходит при участии желчи.

Гиповитаминозы или К-авитаминозы наблюдаются чаще всего при обтурационной желтухе (желчные камни, новообразования, сужение желчного протока и т. п.), при фистулах желчного пузыря. Эти авитаминозы могут наблюдаться, и при различных заболеваниях паренхимы печени (острые гепатиты, острая желтая атрофия). Нарушение свертывания крови у новорожденных часто также связано с К гиповитаминозом.

Причиной К-гиповитаминоза и К-авитаминоза могут являться также заболевания, сопровождающиеся нарушением всасывания жиров кишечной стенкой (диарея, язвенный колит, дизентерия, заболевания поджелудочной железы, спру).

Ранним признаком гиповитаминоза К является пониженное содержание протромбина в крови (гипопротромбинемия). При снижении содержания протромбина до 35 % наступает опасность кровоизлияния при травмах, при снижении содержания протромбина до 15— 20 % могут развиться тяжелые кровотечения.

Викасол — синтетический водорастворимый аналог витамина К.

Викасол является специфическим лечебным средством при кровоточивости, связанной с пониженным содержанием в крови протромбина (гипопротромбинемия). Действие викасола проявляется через 12—18 ч после введения в организм.

Применяют при желтухах в случае задержки поступления желчи в кишечник, при острых гепатитах, паренхиматозных и капиллярных кровотечениях после ранения или хирургического вмешательства, кровотечениях иа почве язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженных явлениях лучевой болезни, тромбопенической пурпуре, геморроидальных и длительных носовых кровотечениях; профилактически — у беременных в течение последнего месяца беременности для предупреждения кровоточивости у новорожденных; при наличии геморрагических явлений у недоношенных детей; при маточных ювенильных и преклимактерических кровотечениях; при спонтанной кровоточивости; при подготовке к хирургическим операциям, а также в послеоперационном периоде, если имеется опасность кровотечения; при легочных кровотечениях на почве туберкулеза легких и при септических заболеваниях, сопровождающихся геморрагическими явлениями. Витамин К применяют также как специфический антагонист при чрезмерной гипопротромбинемии и кровотечениях, которые могут наблюдаться при применении неодикумарина, фенилина и других антикоагулянтов (антагонистов витамина К).

При гемофилии и болезни Верльгофа викасол положительного действия не оказывает.

Препарат вводят внутрь или внутримышечно. Внутрь назначают в виде порошка, в таблетках или в водном растворе. Дневная доза викасола для взрослых при приеме внутрь составляет 0,015—0,03 г, для внутримышечного введения-0,01;0,015 г.

Детям в возрасте до 1 года назначают по 0,002-0,005 г, до 2 лет -0,006 г, 3-4 лет-0,008 г, 5-9 лет-0,01 г, 10-14 лет —0,015 г. Для новорожденных доза не должна превышать 0,004 г (внутрь).

Препарат назначают в течение 3—4 дней подряд, после чего делают перерыв на 4 дня. После перерыва прием викасола повторяют в течение 3—4 дней. Дневную дозу можно разбить на 2 — 3 приема. Перед операциями, сопровождающимися сильными паренхиматозными кровотечениями, рекомендуется прием викасола начинать за 2 — 3 дня до операции.

В акушерской практике викасол дают роженицам тотчас по прибытии их в родильный дом (после осмотра врачом) в количестве одной дневной дозы; если роды через 12 ч не наступили, дозу повторяют; то же делают по истечении 24 ч.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,03 г, суточная 0,06 г; внутримышечно: разовая 0,015 г, суточная 0,03 г.

Викасол противопоказан при повышенной свертываемости крови и тромбоэмболии.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,015 г; ампулы по 1 мл 1 % раствора.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки и ампулы — в защищенном от света месте.

Rp.: Tab. Vikasoli 0,015 N. 25

D.S. По 1 таблетки 2 раза в день

Rp.: Sol. Vikasoli 1 % 1 ml

D.t.d. N. 6 in ampull.

S. По 1 мл внутримышечно

ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ (Protamini sulfas).

Препарат белкового происхождения, получаемый из спермы разных видов рыб. Содержит аргииин, пролин, серии, аланин и другие аминокислоты. Для медицинских целей применяют главным образом протамин (сальмин), получаемый из спермы лосося.

Препарат оказывает специфическое противогеморрагическое действие при кровоточивости, вызываемой гепарином. Оказывает также действие при некоторых видах геморрагии, связанных с «гепариноподобными» нарушениями свертывания крови.

Применяют протамина сульфат главным образом при необходимости нейтрализовать действие избыточного экзогенного гепарина: при передозировке гепарина, после операций с экстракорпоральным кровообращением и применением гепарина и др.

Выпускается протамина сульфат в виде 1 % раствора для инъекций (Solutio Protamini sulfatis 1 % pro injectionibus). Это прозрачная бесцветная жидкость; рН 4,0-6,0.

Активность препарата определяют биологическим методом по способности нейтрализовать противосвертывающее действие гепарина на бычьей или бараньей плазме in vitro в присутствии избытка кальция хлорида. Активность выражается в единицах действия (ЕД). В 1 мл 1 % раствора должно содержаться не менее 750 ЕД; 1 мг нейтрализует примерно 85 ЕД гепарина.

Вводят раствор протамина внутривенно струйно или капельно под контролем свертываемости крови.

Струйно вводят медленно со скоростью 1 мл 1 % раствора за 2 мин. Если протамина сульфат вводят не позже чем через 15 мии после введения гепарина, то для нейтрализации 100 ЕД гепарина требуется 0,1-0,12 мл 1 % раствора протамина сульфата. При больших промежутках между введениями доза протамииа сульфата может быть уменьшена. При необходимости инъекции протамина сульфата повторяют с промежутками 15—30 мин; общая доза обычно составляет 5 мл 1 % раствора. При ги-пергепарииемии, связанной с экстракорпоральным кровообращением, дозу протамина сульфата можно увеличить; раствор вводят при этом капельно.

При введении раствора протамина сульфата возможны аллергические реакции (по типу крапивницы); в этих случаях применяют десенсибилизирующие средства.

В редких случаях идиопатической и врожденной гипергепаринемии при введении протамина сульфата может наблюдаться «парадоксальный» эффект —усиление кровоточивости.

Применение протамина сульфата противопоказано при резко выраженной гипотонии, тромбоцитопении, недостаточности коры надпочечников.

Формы выпуска: во флаконах нейтрального стекла по 5 мл 1 % раствора или в ампулах по 2 и 5 мл 1 % раствора

Хранение: при температуре не ниже + 4 "С. Замораживание не допускается

ФИБРИНОГЕН (Fibrinogenum)

Является естественной составной частью крови. Переход фибриногена в фибрин, происходящий под влиянием тромбина, обеспечивает конечную стадию процесса свертывания крови образования сгустка.

Препарат фибриноген, примет в качестве гемостатического средства, получают из плазмы крови доноров.

Сухая пористая масса белого или кремоватого цвета. Препарат должен растворяться в течение не более 10 мин., в указаном на этикетке количестве воды нагретой до +25-35 0С,рн даного раствора 6,5-7,4. Раствор опалесцирует.

Применяют фибриноген при гипо- и гиперфибриногенемии, при кровотечениях в травматологической, хирургической, онкологической практике, при массивных кровотечениях в акушерской и гинекологической практике (при преждевременной отслойке плаценты, родах на фоне гипо-, афибриногеиемии и др.) и при других кровотечениях, связанных с пониженным содержанием фибриногена в крови.

С профилактической целью применяют фибриноген при подготовке к операции у больных с гипофибриногенемией.

Вводят раствор фибриногена в вену через систему с фильтром капельно. Препарат растворяют ex tempore в воде для инъекций, подогретой до температуры + 25 — 35 °С; количество воды указано на этикетке (на флаконе). Раствор должен быть использован не позднее чем через 1 ч после его приготовления. Доза препарата зависит от показаний и колеблется от 0,8 до 8 г и более. Обычно средняя доза составляет 2—4 г.

Применение фибриногена противопоказано при предтромботических состояниях, тромбозах различной этиологии, повышенной свертываемости кровн, инфаркте миокарда.

Форма выпуска: в герметически укупоренных стеклянных флаконах емкостью 250 или 500 мл, содержащих соответственно по 1 г (1 + 0,2 г) или 2 г (1,9 + 0,1 г) коагулируемого белка (фибриногена). К флакону прилагается система для вливания с фильтром.

Хранение: при температуре от +2 до + 10°С в сухом, защищенном от света месте. Хранение препарата при температуре выше + 10 °С вызывает денатурацию фибриногена.

ПЛЕНКА ФИБРИННАЯ ИЗОГЕННАЯ (Membranula fibrinosa isogena).

Пленка фибринная, представляющая собой фибрин, полученный из фибриногена плазмы крови человека и пропитанный водным раствором глицерина.

Оказывает гемостатическое действие, способствует регенерации тканей и заживлению ран. Оставленная в организме рассасывается.

Применяют местно при операциях и травмах черепа и головного мозга, для замещения дефектов тканей, для лечения трофических язв и др.

Противопоказана при обильном гнойном отделяемом из раны, при глубоких ожогах.

Форма выпуска: пленка в стеклянной пробирке.

Хранение: в защищенном от света месте при температурен выше +25°С

ТРОМБИН (Thrombinum).

Тромбин является естественным компонентом свертывающей системы крови. Он образуется в организме из протромбинаа при его ферментативной активации тромбопластииом.

Для применения в медицинской практике получают из плазмы крови доноров.

Белый аморфный порошок без запаха, растворим в 0,9% растворе натрия хлорида; рн раствора 6,2-7,2.

Активность препарата выражают в активности (ЕА). За одну единицу активности тромбина принимают активность такого количества препарата, которое способно свернуть при + 37°С 1 мл свежей плазмы за 30 с или 1 мл 0,1 % раствора очищенного фибриногена за 15 с.

Выпускают в стеклянных флаконах или в ампулах вместимостью 10 мл, содержащих не менее 125 единиц активности. Количество препарата, активность указывают на флаконе или ампуле.

Раствор тромбина применяют только местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов (при черепно-мозговых операциях, операциях на печени, почках и других паренхиматозных органах, кровотечениях из костной полости, десен и т. п., особенно при болезни Верльгофа, апластической и гипопластической анемии). При кровотечениях из крупных сосудов тромбин не применяют. Введение в вену и в мышцы не допускается. Введение в кровеносные сосуды может вызвать распространенный тромбоз со смертельным исходом.

Перед употреблением, соблюдая правила асептики, вскрывают ампулу с тромбином и стерильным шприцем вводят в нее стерильный изотонический раствор натрия хлорида комнатной температуры. Количество раствора зависит от количества содержащегося в ампуле тромбина и указано на этикетке. Раствором тромбина пропитывают стерильную гемостатическую губку, или губку гемостатическую коллагеновую, (см. ниже) или стерильный марлевый тампон, который накладывают на кровоточащую рану. Марлевый тампон удаляют сразу после остановки кровотечения, если рану закрывают наглухо, или при очередной перевязке, если лечение проводят открытым способом.

Удалять тампон из раны следует осторожно во избежание повреждения образовавшихся тромбов. Гемостатическую губку, пропитанную тромбином, можно оставить в ране, так как она впоследствии рассасывается.

Хранение: в сухом месте при температуре от +2 до +10сС.

ГУБКА ГЕМОСГАТИЧЕСКАЯ

(Spongia haemostatica)

Приготовлена из нативной плазмы крови человека и тромбопластина.

Светло-желтая сухая компактная масса без запаха, нерастворимая в воде; гигроскопична, легко рассыпается при надавливании.

Применяют местно при различных хирургических операциях для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений, кровотечений из костей, мышц, некрупных сосудов. Для остановки кровотечений из крупных сосудов не применяют.

Формы выпуска: по 1 г (±0,2 г) в целлофане или подпергаментной бумаге, упакованному в стерильные металлические коробки.

Хранение: в сухом месте при температуре от + 5 до +25 °С.

Этамзилат(Etamsylatum).

2,5-Диоксибензолсульфоната диэтиламмониевая соль:

Синонимы: Дицинон (Ю), Aglumin, Altodor, Cyclonamine, Dicynen, Dicyne-ne, Eselin. Etamsylate, Ethamsylate, Impedil и др.

Белый с розоватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, растворим в спирте.

Препарат нормализует проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию, оказывает гемостатическое действие. Гемостатический эффект связан, по-видимому, с активирующим действием на формирование тромбопластина. Препарат не влияет на протромбиновое время, не обладает гиперкоагуляционными свойствами и не способствует образованию тромбов.

Применяют этамзилат для профилактики и остановки капиллярных кровотечений при диабетических ангиопатиях, при оперативных вмешательствах в отоларингологической практике (при тонзиллэктомии, при микрохирургических операциях на ухе и др.), в офтальмологии (при кератопластике, удалении катаракты, противоглаукоматозных операциях и других тонких оперативных вмешательствах), стоматологии (при удалении кист, гранулем, после экстракции зубов и др.), урологии (после простатэктомии и др.), в хирургии и гинекологии (особенно при операциях на сильно васкуляризированных тканях), а также в экстренных случаях при кишечных и легочных кровотечениях и при геморрагических диатезах.

Применяют этамзилат внутривенно, внутримышечно, подконъюнктивально, ретробульбарио и внутрь.

Гемостатическое действие этамзилата развивается при внутривенном введении через 5 — 15 мин, максимальный эффект наступает через 1 — 2 ч, действие длится 4—6 ч и более. При внутримышечном введении эффект наступает несколько медленнее. При приеме внутрь максимальный эффект отмечается через 3 ч.

В профилактических целях вводят препарат внутривенно или внутримышечно за 1 ч до операции в дозе 2—4 мл (1 — 2 ампулы), что соответствует 0,25— 0,5 г дицинона, или дают внутрь 2—3 таблетки (по 0,25 г) за 3 ч до операции. При необходимости вводят 2—4 мл внутривенно во время операции. При опасности послеоперационного кровотечения вводят профилактически от 4 до 6 мл (2—4 ампулы) в сутки или дают от 6 до 8 таблеток в сутки (равномерно в течение суток).

В лечебных целях (при кровотечении) вводят в вену или внутримышечно сразу 2—4 мл, а затем через каждые 4—6 ч — по 2 мл или дают по 2 таблетки.

Можно вводить в вену капельно, добавляя к обычным растворам для инфузий. Не следует смешивать препарат в одном шприце с другими препаратами.

При лечении диабетических микроангиопатий (ретинопатии с геморрагиями) назначают этамзилат курсами по 2—3 мес, давая по 1 таблетке 3 раза в день или вводя внутримышечно по 1 ампуле (2 мл) 2 раза в день в течение 10—14 дней.

Подконьюнктивально и ретробульбарно вводят 1 мл раствора.

Не следует применять этамзилат при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами.

Форма выпуска: ампулы (в упаковке по 10 или 50 штук) по 2 мл 12,5 % раствора (250 мг, в ампуле) и таблетки по 0,25 г в банках светозащитного стекла по 50 или 100 таблеток.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте

АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени и может быть причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наиболее широко используют синтетический препарат—кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). КИСЛОТА АМИНОКАПРОНОВАЯ (Acidum aminocapronicum) :

Синонимы: Эпсилон-аминокапроновая кислота, Acidum aminocaproicum, Acicapron. Afibrin, Amicar, Aminocaproic acid, Aminocapron, Capracid, Capramol, Epsamon, Epsicapron и др.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, очень мало в спирте; гигроскопичен. Растворы стерилизуют при +100 °С в течение 30 мин.

Кислота аминокапроновая — вещество, угнетающее фибринолиз . Блокируя активаторы плазминогена и частично угнетая действие плазмина, кислота аминокапроновая может оказывать специфическое кровоостанавливающее действие при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза.

Аминокапроновая кислота является также ингибитором кининов (биогенных полипептидов, образуемых в организме из α-глобулинов под влиянием калликреина).

Препарат малотоксичен. При нормальной функции почек быстро (через 4 ч) выводится с мочой.

Применяют для остановки кровотечений при хирургических вмешательствах и различных патологических состояниях, при которых повышена фибринолитическая активность крови и тканей: после операций на легких, предстательной, поджелудочной и щитовидной железах, при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, длительной задержке в матке мертвого плода, при заболеваниях печени, острых панкреатитах; при гипопластической анемии и др. Кислоту аминокапроновую вводят также при массивных переливаниях консервированной крови (при возможности развития вторичной гипофибриногенемии).

Назначают внутривенно и внутрь. При умеренно выраженном повышении фибринолитической активности принимают внутрь по 2-3 г 3-5 раз в день;порошок растворяют в сладкой воде или запивают сладкой водой. Суточная доза составляет обычно 10—15 г. Курс Л1 чения 6 — 8 дней. Для быстрого эффекта при острой гипофибриногенемии вводят внутривенно стерильный 5 % раствор препарата на изотоническом растворе натрия хлорида капельно до 100 мл. При необходимости повторяют вливания с промежутками 4 ч, вводя по 1 г.

Применение раствора кислоты аминокапроновой можно сочетать с вливанием раствора глюкозы, гидролизатов, противошоковых растворов. При остром фибринолизе дополнительно вводят фибриноген .

При применении кислоты аминокапроновой необходимо проверять фибринолитическую активность крови и содержание фибриногена.

Внутривенное введение препарата рекомендуется производить под контролем коагулограммы.

Кислота аминокапроновая обладает также антиаллергической активностью, угнетает образование антител, повышает антитоксическую функцию печени.

При применении аминокапроновой кислоты в отдельных случаях возможны головокружение, тошнота, понос, легкий катар верхних дыхательных путей. При уменьшении дозы побочные явления обычно проходят.

Противопоказаниями к применению кислоты аминокапроновой являются склонность к тромбозу и эмболии, заболевания почек с нарушением их функции, беременность.

С осторожностью следует применять аминокапроновую кислоту при нарушениях мозгового кровообращения.

Имеются сообщения о нецелесообразности применения кислоты аминокапроновой у женщин с целью профилактики повышенных кровопотерь при родах в связи с возможностью тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Форма выпуска: порошок и флаконы содержащие по 100 мл стерильного 5 % раствора в изотоническом растворе натрия хлорида.

Хранение: порошок — в хорошо укупоренных банках темного стекла в сухом прохладном месте; флаконы — при температуре от 0 до +20°С.

налогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойствами обладает препарат амбен (Ambenum). Пара -(Аминометил)-бензойная кислота:

Синонимы: Памба (Г), Gumbix, Pamba, Styptopur.

Белый кристаллический порошок без запаха. Трудно и медленно растворим в воде.

Антифибринолитическое средство; угнетает фибринолиз путем конкурентного торможения плазминогенактивирующего фермента и угнетения образования плазмина.

Применяют для остановки кровотечений, связанных с патологически усиленным фибринолизом.

Назначают внутривенно, внутримышечно и внутрь. При введении в вену действует быстро, но кратковременно; через 3 ч препарат не обнаруживается в крови.

После внутримышечного введения обнаруживается в крови в течение 4 ч, после приема внутрь — в течение 8 ч. Выделяется главным образом почками.

Внутривенно вводят в дозе 0,05—0,1 г (5—10 мл 1 % раствора), внутримышечно — 0,1 г, внутрь — по 0,25 г 2 — 4 раза в день.

В детской практике может применяться в виде сиропа (1 г препарата разводят в 30 г сахарного сиропа и воды дистиллированной до 100 мл); дают внутрь по 1—2 чайные ложки 2 — 4 раза в день.

Противопоказания такие же, как для аминокапроновой кислоты.

Формы выпуска: ампулы по 5 мл 1 % раствора (50 мг в ампуле), таблетки по 0,25 г.

Хранение: в защищенном от света месте.

К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал . Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

Название препарата, условия хранения

Средние терапевтические дозы для взрослых; пути введения препаратов

Формы выпуска

Кислота ацетилсалициловая—Acidum ace-tylsalicylicum Дипиридамол — Dipy-ndamolum (список Б)

Гепарин—Heparinum

Неодикумарин—Neo-

dicumarinum (список А)

Синкумар — Syncuma-

rum (список А)

Фенилин—Phenylinum

(список А)

Внутрь 0,25 г

Внутрь 0,025—0,05 г

Внутривенно 5000—20 000 ЕД

Внутрь 0,05—0,1 г

Внутрь 0,001 -0,006г

Внутрь 0,03 г

Таблетки по 0,25 и 0,5 г

Таблетки (драже) по 0,025 г и 0,075 г

Флаконы по 5 мл (1 мл —5000, 10 000 и 20 000 ЕД) Таблетки по 0,05 и 0,1 г

Таблетки по 0,004 и 0,002 г

Порошок; таблетки по 0,03 г

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ

Препараты, регулирующие кроветворение, подразделяют на следующие группы.

Средства, влияющие на эритропоэз

1.Средства, стимулирующие эритропоэз

а) Применяемые при гипохромных анемия

Железа закисного сульфат Железа лактат

Коамид Ферковен

б) Применяемые при гиперхромных анемиях Цианокобаламин Кислота фолиевая

2.Средства, угнетающие эритропоэз

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32

Средства, влияющие на лейкопоэз

1.Средства, стимулирующие лейкопоэз

Натрия нуклеинат Пентоксил

2.Средства, угнетающие лейкопоэз

Новэмбихин Миелосан

Меркаптопурин Допан Тиофосфамид и др.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, основную роль играют препараты железа.

СХЕМА: ВСАСЫВАНИЕ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ ЖЕЛЕЗА.

Железо содержится в организме в количестве 2—5 г. Основная часть его (2/з) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит в состав миоглобина и ряда ферментов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона . В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс—ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с в1-глобулином—трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь освобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).

Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпителием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), почками и потовыми железами.

Применяют препараты железа при железодефицитных гипохромных анемиях (например, при хронических кровотечениях, при нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железо закисного сульфат (FeSO4 • 7Н2О), железалактатжелеза лактат

[(СН3 • CHOHCOO)2Fe • ЗН2О].

Принимают эти препараты в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Последнее обусловлено тем, что при взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.

Препараты железа могут приводить к развитию запоров. Объясняется это связыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.

Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, то используют препараты для парентерального введения, например ферковен (содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум лек и др.

Схема эритропоеза, влияние железа и вит. В12,Вс