ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ (ізоніазид, стрептоміцину сульфат, рифампіцин, ПАСК, етамбутол, піразинамід, амікацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, етіонамід). ПРОТИГЛИСНІ ЗАСОБИ (піперазину адипінат, нафтамон, левамізол (декаріс),  екстракт чоловічої папороті, мебендазол (вермокс), хлоксил, пірантел (комбантрин, антимонілу натрію тартрат). ПРОТИВІРУСНІ, ПРОТИСПІРОХЕТОЗНІ, ПРОТИМІКОЗНІ, ПРОТИПРОТОЗОЙНІ ЗАСОБИ ( бензилпеніциліну натрієву сіль, біцилін –1, -3 та -5, еритроміцин, доксициклін, цефтриаксону натрій, бійохінол, інтерферон, оксолін, ремантадин, ацикловір, хініну дигідрохлорид, хінгамін, хлоридин, примахін, метронідазол (трихопол), клотримазол, еметину гідрохлорид, сульфадимезин, тинідазол, доксицикліну гідрохлорид. фуразолідон, солюсурьмін, хініофон; ністатин, амфотерицин, гризеофульвін, ітраконазол, декамін, клотримазол, нізорал, флюконазол, тербінафін). ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ (метотрексат, меркаптопурин, хлорбутин, допан, сарколізин, циклофосфан, мієлосан, фторурацил, вінкристин, дактиноміцин, доксорубіцину гідрохлорид, колхамін, вінбластин, фосфестрол, ембісол, пропес )

Протитуберкульозні лікарські засоби

Етіотропне лікування хворих на туберкульоз стало можливим із середини 40-х років після дослідження антибіотичних властивостей актиноміцетів: (Н. О. Красильникон, 1939 р.); відкриття стрептоміцину (3. Ваксман, 1944 р.)

ГІДРАЗИД КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ, ЙОГО ПОХІДНІ

Найбільшу протитуберкульозну активність має гідразид кислоти ізонікотинової - ізоніазид (тубазид, ГІНК). Синтезовано також його похідні: фтивазид, салюзид та ін. Найчастіше застосовують ізоніазид. Фармакокінетика, Ізоніазид добре абсорбується з травного каналу. Через 30 хв створює бактеріостатичну концентрацію, яка зберігається в крові протягом 6 — 24 год. Ізоніазид легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, у різні тканини, створюючи бактеріостатичну концентрацію. Найвищу концентрацію ізоніазиду визначають у нирках, легенях, печінці, м'язах. Добре проникає у плевральну та цереброспінальну рідину. У печінці аце-тилюється, гідролізується, окиснюється. Екскретує з сечею в незміненому вигляді (10-50%).

Фармакодинаміка. Ізоніазид високоефективний відносно мікобактерії туберкульозу, які розташовані як поза-, так і внутрішньоклітинно, діє на мікобактерії туберкульозу в стадії розмноження. Препарат утворює хелатні сполуки з йонами металів, пригнічуючи активність ферментів (каталази, пероксидази), припиняючи життєдіяльність мікроорганізмів. Порушує будову фосфоліпідів та синтез міконієвої кислоти у клітинній мембрані. Вступає в конкурентні зв'язки з вітамінами: тіаміном, піридоксином, кислотою нікотиновою. У ділянці туберкульозного запалення посилює фагоцитоз.

Туберкулоцидний ефект можливий за наявності в молекулі гідразидної групи, її носієм є кислота ізонікотинона, яка є мало токсичною для організму і забезпечує проникнення препарату в клітину. Залежно від концентрації в організмі ізоніазид може розширювати периферичні та вінцеві судини, через що знижується артеріальний тиск, підвищується секреторна функція шлунка, поліпшується апетит, підвищується утворення і виділення жовчі.

Похідні ГІНК призначають незалежно від приймання їжі. До них виробляється толерантність, тому найбільшої ефективності досягають комбінованим застосуванням похідної ГІНК із протитуберкульозними антибіотиками, препаратами ПАСК та засобами інших хімічних груп. При прийманні похідних ГІНК в організмі розвивається недостатність піридоксину, тому його призначають у помірних дозах.

Показання: усі форми активного туберкульозу у дорослих і дітей.

Препарат має найбільший ефект у випадках свіжого процесу з гострим перебігом. При змішаній інфекції разом з ізоніа-зидом слід призначати інші

антибактеріальні препарати: антибіотики широкого спектра дії, сульфаніламідні препарати.

Слід мати на увазі, що в організмі різних хворих препарати кислоти ізонікотинової інактивуються шляхом ацетилювання з різною швидкістю. Ступінь інактивації визначають за вмістом активного ізоніазиду в крові та сечі. Чим швидше препарат інактивуеться, тим більше його потребує організм для забезпечення туберку-лостатичної концентрації в крові. Тому хворим, в організмі яких відбувається швидка інактивація, призначають препарат у більших дозах. Добова доза для дорослих становить 10 мг/кг, за доброї переносності — 15 мг/кг (в середньому відповідно 0,6 — 0,9 г). Залежно від швидкості ацетилювання розрізняють швидкі та повільні ацетилятори.

Легені уражені туберкульозом

Побічна дія: головний біль, порушення сну, ейфорія, нудота, блювання, алергічні реакції, психоз, гепатит, у чоловіків — гінекомастія, у жінок — менорагії. У таких випадках добову дозу препарату зменшують.

Протипоказання: епілепсія, схильність до судомних нападів, перенесений поліомієліт, порушення функції печінки та нирок, виражений атеросклероз.

Близькими за ефектом до ізоніазиду — тубазиду є метазид, салюзид, фтивазид.

Флуренізид — новий протитуберкульозний препарат тривалої дії з Імуномо-дулюючими нластивостями.

ІНШІ АНТИБІОТИКИ

До протитуберкульозних засобів середньої активності належать антибіотики: стрептоміцину сульфат, канаміцин, циклосерин, флориміцину сульфат, амікацин, фторхінолони та ін. Канаміцин має широкий спектр протимікробної дії, в тому числі протитуберкульозної. Використовується для лікування хворих на туберкульоз за неефективності інших антибіотиків і наявності супутніх інфекцій. Має високу ото- і нефротоксичність.

Циклосерин діє бактерицидно на внурішньо- і позаклітинні форми мікобактерій туберкульозу, що перебувають у стадії розмноження.

Призначають у поєднанні з іншими протитуберкульозними засобами. Викликає нервово-психічні розлади.

Флориміцину сульфат (віоміцин) є виключно протитуберкульозним засобом, який отримують з гриба Streptomyces floridae. Препарат має поліпептидну будову. За активністю займає останнє місце серед препаратів групи середньої ефектив ності.

Фармакокінетика. Флориміцину фосфат не абсорбується в кишках, його призначають лише внутрішньом'язово. У крові в максимальній кількості визначають через 1—2 год. Легко проникає з крові в різні органи і тканини. Виводиться з сечею, де утворює високі концентрації.

Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний з порушенням синтезу білка мікроорганізмів. Діє на мікобактерії туберкульозу бактеріостатично.

Показання: різні форми туберкульозу, стійкість збудника до препаратів І ряду, їх непереносність.

Протипоказання: ураження VIII пари черепних нервів, порушення функції нирок, індивідуальна непереносність.

Побічна дія: нефро-, невро-, ото-токсичність, алергія, порушення електролітного обміну.

Ефективне поєднання з іншими проти туберкульозними (не ото- і нефротоксич-ними) препаратами.

ПОХІДНІ КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ

Етіонамід є тіоамідом кислоти етилізонікотинової.

Фармакокінетика. Етіонамід добре абсорбується у травному каналі. Після прийому етіонаміду в таблетках з оболонкою максимальна концентрація його у крові визначається через 3 — 6 год. Виво-диться нирками.

Фармакодинаміка. Етіонамід здатний пригнічувати ріст мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду та інших препаратів І ряду, активний також відносно збудника лепри. Його застосовують разом з основними та резервними протитуберкульозними препаратами. Етіонамід є активним відносно мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду і стрептоміцину сульфату. Дорослі препарат приймають усередину по 0,25 г 3 рази на добу за 30 хв до їди, запивають крохмальним слизом. Приймання після їди зменшує активність препарату внаслідок утворення стійких комплексів йонів важких металів (мідь, залізо, цинк та ін.), що містяться у їжі, із сіркою в молекулі етіонаміду. За наявності диспепсичних явиш (блювання, біль у животі, пронос) їх призначають ректально — у свічках і внутрішньовенно крапельно.

Показання: усі форми туберкульозу.

Побічна дія: диспепсичні явища при застосуванні всередину (погіршення апетиту, нудота, блювання, метеоризм, біль у животі, пронос), схуднення, висип на шкірі (кропив'янка, ексфоліативний дерматит), депресія, інсомнія — порушення сну.

Протипоказання: захворювання шлунка, кишок, печінки, цукровий діабет.

Протіонамід за активністю майже не відрізняється під етіонаміду, але хворі Його краще переносять. Його слід призначати у випадках стійкості мікобактерій туберкульозу до етіонаміду.

Фармакокінетика. У разі приймання всередину етамбутол добре абсорбується, активна концентрація зберігається у крові протягом 7 — 8 год. Виводиться з сечею.

Фармакодинаміка. Пригнічує розмноження мікроорганізмів, стійких до стрептоміцину сульфату, ізоніазиду, натрію пара-аміносаліцилату, етіонаміду, канамі-цину. Механізм дії зумовлений пригніченням синтезу нуклеїнових кислот. За ефективністю належить до засобів середнього рівня.

Показання: усі форми туберкульозу. До етамбутолу може швидко розвинутись резистентність, тому його застосовують у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, стрептоміцину сульфатом та ін.).

Побічна дія: алергічні реакції, порушення функції травного каналу, печінки, нирок, розлади зору.

Протипоказання: захворювання очей (неврит зорового нерва, катаракта, запальні захворювання, діабетична ретинопатія), вагітність.

Піразинамід є одним із найактивніших препаратів другої групи В (у деяких країнах належить до групи А), хоча і поступається за активністю ізоніазиду. Впливає на мікобактерії туберкульозу, стійкі до інших препаратів. Його активність не зменшується у кислому середовищі казеозннх мас, тому його часто призначають при казеозному лімфаденіті, туберкульомах, казеознопнепмонічних процесах.

Натрію пара-аміносаліцилат(ПАСК-натрій).

Протипоказання: захворювання нирок, печінки, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, недостатність кровообігу в стадії декомпенсації, мікседема, амілоїдоз.

ПОХІДНІ ТІОСЕМИКАРБАЗОНУ

Із багатьох похідних тіосемикарбазону, що були досліджені Г. Домагком, практичне значення має тіоацетазон (тибоп тіосемикарбазон пара- ацетамінобензаль-дегіду). Його протитуберкульозна активність незначнi

Фармакокінетика. Натрію пара-аміносаліцилат при застосуванні всередину добре абсорбується. У лужному середовищі абсорбція відбувається швидше, тому після прийому препарату хворому доцільно нити лужну мінеральну йоду або 2 % розчин натрію гідрогенкарбонату. Виділяється нирками.

Фармакодипаміка. Натрію пара-аміносаліцилат має бактеріостатичну активність відносно мікобактерій туберкульозу. Механізм дії пов'язаний із метабо-літною дією (конкуренцією з ПЛБК), за деякими даними також із біотином. За ту-беркулостатнчною активністю поступається ізоніазиду та стрептоміцину, призначається у поєднанні з іншими більш активними протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, іншими похідними кислоти Ізонікотннової, канаміцином та ін.).

Показання: усі форми туберкульозу.

Побічна дія: диспепсичні явища — нудота, блювання, біль у животі, діарея (зникають після зниження дози або короткочасного припинення приймання препарату), алергічні реакції (кропив'янка, астматичні явища); потрібно регулярно контролювати функцію печінки, нирок, картину крові.

Призначають усередину до 12 — 15 г препарату. Запивають молоком для зменшення подразнювальної дії. При активних формах туберкульозу вводять внутрішньовенно крапельно. Курсова доза становить 1 000 г.

Фармакокінетика. Тіоацетазон абсорбується повільно, в шлунку частково розпадається на сполуки гідразину та ароматичний амін. Максимальна концентрація в крові визначається через 4 — 6 год після прийому. Виводиться протягом доби нирками, половина введеної дози — в незміненому вигляді. Можлива кумуляція препарату.

Фармакодинаміка. Тіоацетазон активний відносно мікобактерій туберку льозу і лепри. Під його пплиізом порушується структура бактеріальної мембрани, мікобактерії втрачають свою звичайну форму.

Побічна дія: порушення функції травного каналу (диспепсичні яиища); нервової системи (головний біль тощо): ураження шкіри (дерматит), печінки (жоп-тяниця), нирок (білок та альбуміни у сечі), пригнічення гемопоезу.

У зв'язку з токсичністю тіоацетазоп застосовують рідше, ніж інші препарати, головним чином у випадках туберкульозу слизових, серозних оболонок, шкіри у поєднанні з препаратами І ряду.

Протипоказання: захворювання печінки, нирок, центральної нервової системи, кровотворної системи, цукровий діабет

Противірусні засоби

Противірусні засоби - це лікарські препарати, які використовуються для профілактики і лікування захворювань збудниками яких є патогенні віруси. Розрізняють специфічні, тобто вакцино-сироваткові імунобіологічні засоби (наприклад, вакцини), і неспецифічні препарати. До останніх належать засоби, які отримують переважно хімічним шляхом, тобто без використання будь-яких структурних фрагментів вірусів. Вони мають властивість активно впливати на ті чи інші фази репродукції збудників вірусних захворювань в клітинах макроорганізму, практично не впливаючи на функціональний стан цих клітин. Більшість неспецифічних противірусних засобів представляють собою хіміопрепарати, інтерферони, їх індуктори (знаходяться на стадії вивчення), а також препарати, які підвищують неспецифічну реактивність організму. Це, перш за все, аномальні нуклеозиди, синтетичні амінокислоти, похідні адамантана і тіосемікарбазона, природні і генно-інженерні інтерферони, нуклеїнові кислоти тощо .

Класифікація сучасних противірусних препаратів

Клас	Головна група	Основні препарати
Хіміопрепарати	Аномальні нуклеозиди Синтетичні амінокислоти Аналоги пірофосфата Похідні адамантана Похідні тіосемікарбазонів Віруліцидні Антибіотики	Азидотимідин, ацикловір, рибавірин, ставудин? Кислота амінокапронова Фоскарнет Мідантан, ремантадин Метисазон Оксолін, фрореналь Ципрофлоксацин
Інтерферони	Лейкоцитарні людські Рекомбінантні	Інтерферон a Реаферон
Імуномодулятори	Ендогенні Екзогенні Синтетичні	Інтерлейкіни Левамізол, продигіозан Дибазол

Мішенями для дії противірусних засобів можуть бути численні біохімічні процеси в інфікованих клітинах організму, які забезпечують репродукцію вірусів, але суттєво не зв’язані з життєдіяльністю клітин хворої людини. Це, зокрема, селективне фосфорилювання вірусспецифічних білків, інактивація вірусних ферментів, інгібірування синтезу вірусних глікопротеїдів і нуклеїнової кислоти, а також процесів трансляції .

Деякі приклади мішенів противірусних засобів (В.А. Маркин, 2000)

Взаємодія віруса з клітиною (“мішень”)	Інгібітор	Чутливі збудники
Адсорбція	Імуноглобуліни	Більшість вірусів
Проникнення і роздягання	Амантадин	Вірус грипу
Синтез: Транскрипція, трансляція (синтез білків) реплікація (синтез нуклеїнової кислоти)	Інтерферон Рибаверин	Багато вірусів Багато вірусів
Сборка, дозрівання	Метисазон	Вірус натуральної віспи
Вихід	Імуноглобуліни	Багато вірусів

Структура та механізм дії деяких антивірусних препаратів

Практичне значення в наш час мають препарати: а) протиретровірусні, б) протигерпетичні, в) протигрипозні і г) інші противірусні засоби.

П р о т и р е т р о в і р у с н і препарати - це такі засоби, які пригнічують життєдіяльність ретровірусів імунодефіциту людини (ВІЛ), тому використовуються для лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). По характеру впливу на збудників цього захворювання вони є інгібіторами зворотньої транскриптази чи протеаз ретровірусів. Так, похідне нуклеозидів азидотимідин (зідовудин), фосфорилюючись в клітинах організма, у вигляді трифосфата інгібує активність ДНК-полімерази, тим самим перешкоджає утворенню ДНК із вірусної РНК. А це призводить до пригнічення синтезу иРНК і вурусних білків, значно понижує реплікацію вірусів.

Цей препарат добре абсорбується в ШКТ, легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Метаболізується в печінці до глюкуроніду азидотимідина, виділяється нирками.

Лікування СНІДу зідовудином слід починати якомога раніше. Терапевтична дія у вигляді затримки розвитку захворювання проявляється в основному в перші 6-8 міс. Після цього ефект зменшується через появу стійкості збудника ВІЛ-інфекції.

Лікувальний ефект зідовудину проявляється продовженням життя хворих, а також зменшенням частоти і тяжкості супутніх інфекційних захворювань, збудниками яких можуть бути умовно-патогенні мікроорганізми. Раніше всього зникають неврологічні і інші прояви у хворих СНІДом. З цією метою зідовудин призначається перорально по 0,2 г 3-5 разів на день.

В процесі лікування препарат нерідко викликає такі ускладнення зі сторони кровотворення як анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, а також ураження нирок, міалгії тощо.

Зідовудин не слід комбінувати з нестероїдними протизапальними засобами і сульфаніламідами, бо при цьому зростає його токсичність.

Механізм дії азидотимідину

Вичерпавши можливості зідовудину лікування СНІДу продовжують препаратом ставудином - також синтетичним аналогом тимідину. Механізм його противірусної дії аналогічний зідовудину. Він в меншій мірі уражує кровотворення, але може викликати периферичну нейропатію, головний біль, диспепсичні порушення, безсоння, алергічні реакції.

З аналогічною метою використовується діданозид і зальцитабін.

В лікуванні ВІЛ-інфекцій застосовуються також інгібітори протеаз ВІЛ, які пригнічують розмноження ретровірусів, бо при їх недостатності утворюються незрілі попередники вірусів. Вони невзмозі забезпечити нормальні процеси синтезу вірусних білків і ферментів.

До препаратів цієї групи відносяться такі похідні пептидів як санквінавір, нельфінавін, індинавір тощо. Так, санквінавір вибірково інгібує протеази ВІЛ-1 і ВІЛ-2, що призводить до пригнічення життєдіяності ретровірусів.

П р о т и г е р п е т и ч н і засоби - це такі похідні нуклеозидів, які здатні пригнічувати життєдіяльність збудників багатьох вірусних захворювань, зокрема, простого герпесу, герпетичних уражень очей, геніталей, оперизуючого герпесу та ін. Серед них найбільш ефективними виявились ацикловір, валацикловір, відарабін тощо.

Ацикловір - найбільш ефективний засіб лікування простого герпесу і інших герпетичних уражень. Проявляє деяку імуностимулюючу дію. Механізм протигерпетичної дії полягає в інгібуючому впливові на ДНК-полімеразу вірусів, що призводить до пригнічення реплікації вірусної ДНК.

Механізм дії ацикловіру

Застосовують ацикловір перорально, внутрішньовенно та місцево. При герпесі він попереджує появу нових елементів, прискорює регенерацію, при оперізуючому герпесі, крім цього, зменшує біль. Тривалість лікування герпетичних захворювань звичайно 5 днів, при оперизуючому герпесі - ще 3 дні після зникнення проявів захворювання. Крем ацикловіру використовують при інфекціях шкіри і слизових оболонок, в тому числі при герпесі губ, статевих органів. Наносять його на уражену поверхню 5 разів на день протягом 5-10 днів. Внутрішньовенне введення препарату (у вигляді натрієвої солі) проводиться при тяжкому перебігу вірусних інфекцій, у хворих з порушеннями імунної системи.

Герпетичне ураження шкіри

При ентеральному введенні може виникнути нудота, блювання, пронос, головний біль; після уведення в вену - недостатність нирок, енцефалопатія, флебіт тощо.

Ізоксуридин (керицид) - противірусний засіб, який застосовується для лікування кератитів, викликаних вірусом простого герпесу. Призначають його у вигляді 0,1 % розчину - по 2 краплі в кон’юнктивальний мішок кожну годину упродовж дня і через кожні дві години вночі.

Герпетичне ураження очей

До п р о т и г р и п о з н и х засобів відносять мідантан, ремантадин, оксолін.

Мідантан – синтетичний противірусний і протипаркінсонічний препарат. Застосовується лише для профілактики грипу, викликаного вірусом типу А₂. При вже розвиненому захворюванні він неефективний, але може дещо скоротити тривалість лихоманки. Призначається всередину по 1 таблетці (0,1 г) 2 рази на день. В окремих осіб можуть з'явитися диспепсичні розлади, шкірна висипка, сухість у роті, тремор пальців тощо. Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки і нирок, а також при вагітності.

Схема дії мідантану

Ремантадин – похідне мідантану, є більш активним противірусним засобом. Він ефективний щодо вірусів групи А, проявляє також антитоксичну дію при грипі, викликаному вірусом В. Аналогічно мідантану, ремантадин неефективний при інших гострих респіраторних вірусних інфекціях. Застосовується для профілактики і раннього лікування грипу, особливо викликаного вірусом типу А₂. Для профілактики призначають усередину по 1 таблетці щоденно протягом 10-15 днів, після їди а для лікування - за схемою: в перший день по 2 таблетки 3 рази на день, на 2-3-й дні по 2 таблетки 2 рази і 4-й – 2 таблетки. В деяких хворих може з'явитись відчуття печії в шлунку. Ремантадин протипоказаний при гострих захворюваннях печінки і нирок, тиреотоксикозі, вагітності.

Оксолін – препарат, що застосовується для лікування вірусних захворювань очей, шкіри і носа. Випускається в порошку, який використовується для виготовлення розчинів, і в мазях.

Для профілактики грипу використовують 0,25 % оксолінову мазь, якою двічі на день (ранком і ввечері) змащують слизову оболонку носа в період підйому і максимуму спалаху захворювання. Для лікування вірусного кон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту чи кератиту з виразками рогівки також використовують цю мазь або розчин такої самої концентрації. При цьому може виникати відчуття печії з боку слизової оболонки очей чи шкіри.

Серед інших противірусних засобів особливе значення мають інтерферони. В 1957 році було встановлено, що клітини людей, інфікованих грипом, продукують і виділяють в кров особливий білок, який здатний гальмувати розмноження вірусів. Цей білок був названий інтерфероном. Він є ендогенним фактором захисту людей від вірусної інфекції. Вважають, що чим більше виробляється інтерферону в організмі, тим краще він захищений від такої інфекції.

Біосинтез інтерферонів починається з появою ознак вірусного захворювання (або навіть раніше), поступово зростаючи. Після виздоровлення утворення їх припиняється і вони зникають з крові.

За імунної реактивності, лабільності в кислотному середовищі, виду продукуючих клітин і гомології антикислотних послідовностей інтерферони складають 3 класи речовин: a-, b- і √-інтерферони. a-Інтерферони отримують із суспензійних культур лейкоцитів донорської крові або лімфобластних клітин. Тому його називають лейкоцитарним. На сьогодні цей клас інтерферонів представлений більш як 22 підкласами, зокрема людський - 12 підкласами. b-Інтерферони (фібробластний) має біля 40 % гомологічних структур a-інтерферонів. Отримують його з культур первинних фібробластів шкіри ембріонів людей. γ-Інтерферон (імунний) продукується в суспензіях лейкоцитів донорів у відповідь на дію мутагенів чи антитіл, тобто до яких вони сансибілізовані. Від інших ці інтерферони відрізняються лабільністю в кислотному середовищі.

Характерною особливістю інтерферонів у порівнянні з іншими противірусними засобами є їх унікальна властивість пригнічувати розмноження більшості відомих вірусів, зокрема більш ніж 100 видів тих, які у людей викликають грип і інші гострі респіраторні захворювання. Вони ефективні також при герпесі, гепатиті, СНІДі. Їх використовують також для лікування деяких онкологічних хворих (стор.), особливо важких вірусних хвороб тощо. Стійкість у вірусів до інтерферонів не розвивається.

Безпосередньо інтерферони не впливають на життєдіяльність сформованих патогенних вірусів. Вони здатні підвищувати стійкість клітин макроорганізму до пошкоджуючої дії вірусів. Встановлено, що після приєднання їх до рецепторів, які локалізуються на оболонці відповідних клітин людини, активуються гени хромосоми 21, внаслідок чого продукується понад 12 нових внутрішньоклітинних білків. Деякі з них мають здатність каталізувати біосинтез олігомерів аденілової кислоти, які пригнічують утворення вірусних білків чи розщеплюють вірусні РНК. В результаті цього нові вірусні часточки або зовсім не формуються, або кількість їх різко зменшується. Таким чином інтерферони пригнічують розмноження багатьох видів вірусів, тобто за рахунок змін в обмінних процесах, синтезі РНК і білків.

Як білкові субстанції з молекулярною масою від 15000 до 25000 інтерферони застосовуються для лікування таких вірусних інфекцій, як герпетичні кератити, герпетичні ураження шкіри і статевих органів, вірусний гепатит В і С, СНІДу, гострі вірусні респіраторні інфекції та ін. Найбільші успіхи досягнуті в лікуванні всіх клінічних форм герпесу, включаючи герпетичний менінгіт, а також грипу, вірусних гепатитів, цитомегаловірусної інфекції, аденовірусних уражень органу зору тощо. Мало ефективне виявилось лікування особливо небезпечних вірусних геморагічних лихоманок, енцефалітів, інших захворювань.

Деякі препарати інтерферону при ранньому приміненні можуть попередити дисемінацію оперизуючого герпесу у хворих на злоякісні пухлини, зменшувати розповсюдження цитомегаловіруса після пересадки нирки. При хронічних гепатитах типів В і С вони можуть тимчасово полегшувати їх перебіг. Введення інтерферону в ділянки пошкодження при генітальних кондиломах може сприяти відновленню нормальної структури. Інтерферони покращують стан хворих і при деяких злоякісних захворюваннях.

Крім противірусної дії інтерферони мають протиклітинні і протипухлинні властивості, мабуть, через здатність пригнічувати поділ клітин. “Імунний інтерферон” проявляє протипроліферативну дію, підвищує фагоцитарну активність макрофагів і цитотоксичність природніх клітин-кілерів.

У процесі лікування хворих препаратами інтерферону можуть появитись такі побічні ефекти і ускладнення як лихоманка, ерітема і болючість в ділянці ін’єкції, зменшення маси тіла, прогресуюча втома, анорексія, анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

Виходячи з цього до противірусних засобів пред’являються наступні вимоги. Поряд з високою селективною дією вони повинні бути нетоксичними для хворих людей, не пригнічувати імунітет, легко доступними для синтезу, розчинятися у воді, хімічно стабільними, доступними для поєднання з іншими лікарськими засобами.

Інтерферон лейкоцитарний – препарат, який отримують з донорської крові людей. Використовується в розчинах для профілактики і лікування грипу, інших гострих респіраторних вірусних захворювань, як і вірусних захворювань очей. Розчин готують на дистильованій або кип'яченій воді кімнатної температури.

Для профілактики грипу і гострих вірусних захворювань розчин інтерферону закапують у носові ходи по 5 крапель 2 рази на добу з інтервалом не менше 6 год до тих пір, доки не зникне загроза захворіти. З лікувальною метою його використовують при перших проявах хвороби, доцільніше інгаляційним методом. Для цього вміст 3-х ампул інтерферону розчиняють у 10 мл води. Інгаляцію проводять двічі на день, попередньо підігрівши розчин до 37 ^оС. Його можна вводити і в носові ходи по 5 крапель через кожні 1-2 год (не менше 5 разів на добу) протягом 2-3 днів. При вірусних захворюваннях очей розчин інтерферону вводять в кон'юнктивальний мішок.

Препарати

Зідовудин (Zidovudinum) - порошок в капсулах по 0,1 г.

Ацикловір (Аciclovir) - флакони по 0,25 г, таблетки по 0,2 г, 3 % очна мазь, 5 % крем Acic.

Мідантан (Midantanum) - таблетки по 0,1 г, покриті оболонкою.

Ремантадин (Remantadinum) - таблетки по 0,05 г.

Оксолін (Oxolinum) - порошок, який використовується для виготовлення розчинів і мазей.

Інтеферон лейкоцитарний (Interferonum leucociticum) - ампули з сухою речовиною емністю 2 мл.

Протиспірохетозні засоби

Препарати цієї групи хіміотерапевтичних засобів використовують для лікування інфекційних захворювань, збудниками яких є патогенні спірохети (сифіліс, поворотний тиф) і лептоспіри (лептоспірози). Першими хіміотерапевтичними засобами лікування цих захворювань були препарати миш’яку (сальварсан, новарсенол, міарсенол і ін.), які ввів в медицину відомий німецький вчений Ерліх, препарати ртуті тощо. Тепер, через їх високу токсичність і недостатню ефективність, вони не застосовуються.

В наш час провідне значення в лікуванні спірохетозних захворювань отримали антибіотики, перш за все, препарати бензилпеніциліну, його натрієві, калійові і новокаїнові солі, як і біціліни. Вони проявляють швидку і високу трепонемоцидну дію, без ознак розвитку стійкості збудника. Призначають їх курсами, тривалість яких визначається формою і стадією захворювання. Вводять препарати бензилпеніциліну внутрішньом’язово, наприклад, бензилпеніциліну натрієву сіль при первинній і вторинній стадіях сифілісу по 2-4 млн щодобово, а при нейросифілісі - 12-24 млн ОД/добу. Ці препарати ефективні при будь-яких формах захворювання.

Якщо у хворого на сифіліс наявна непереносимість цього антибіотика, використовуються інші, зокрема макроліди, рідше тетрацикліни. Еритроміцин є препаратом вибору для лікування сифілісу при непереносимості хворих до біосинтетичних пеніцилінів. Призначається по 0,5 г 4 рази на день. З групи тетрациклінів показаний доксициклін - по 0,2 г на добу протягом 20 днів.

Для лікування всіх форм сифілісу використовують також препарати вісмуту, до яких належать бійохінол та бісмоверол.

Бійохінол – суспензія 8 % йодвісмуту та хініну в нейтралізованій персиковій олії, цегельно-червоного кольору у флаконах темно-оранжового скла по 100 мл. При зберіганні випадає в осад того ж кольору. Тому перед застосуванням препарат підігрівають на водяній бані до 40 ^оС і старанно збовтують. 1 мл суспензії містить 0.01 г металічного вісмуту. Проявляє протисифілітичну, протизапальну і розсмоктувальну дію.

Препарат вводять тільки в м'язи верхнього зовнішнього квадранту сідниці по 3 мл 1 раз на 3 дні. На курс лікування сифілісу використовується 40-50 мл препарату. Застосовується також при залишкових явищах несифілітичних уражень ЦНС (менінгіти, травми голови, арахноенцефаліти та ін.).

Бісмоверол – 7 % суспензія вісмутової солі моновісмутової кислоти в олії, білого кольору в флаконах по 100 мл. При зберіганні випадає осад білого кольору. Вводиться тільки в м'язи по 1,5 мл 2 рази на тиждень. Ін'єкції проводяться так, як і бійохінолу. 1 мл суспензії містить 0,05 г металічного вісмуту. На курс лікування – 16-20 мл препарату.

Механізм протиспірохетозної дії препаратів вісмуту зводиться до блокади сульфгідрильних груп ферментів спірохет, через оболонки яких вони легко проникають. Це призводить до порушення життєдіяльності спірохет і їх загибелі.

Побічна дія препаратів проявляється ознаками ураження тих органів, в яких накопичуються іони вісмуту – нирок, печінки, кровотворної системи. Депонування їх у слизових оболонках ротової порожнини призводить до розвитку гінгівіту, стоматиту, появи сірої обвідки на яснах навколо зубів. З профілактичною метою рекомендуються часті полоскання рота. Для лікування уражень внутрішніх органів використовують унітіол.

Протипоказані препарати вісмуту при ураженнях слизової оболонки рота, захворюваннях нирок, печінки тощо.

Препарати

Бійохінол (Biiochinolum) - флакони по 100 мл.

Бісмоверол (Bismoverolum) - флакони по 100 мл.

ПРОТИПРОТОЗОЙНІ ЗАСОБИ

Для лікування захворювань, збудниками яких є патогенні найпростіші (protozoa), запропоновано багато так званих протипротозойних засобів. Вони вибірково впливають на відповідних збудників захворювань,тому відносяться до слідуючих груп хіміотерапевтичних засобів:

1: Засоби, які застосовуються для профілактики і лікування малярії (хініну дихлорид, хінгамін, хлоридин, примахін, деякі сульфаніламіди і сульфони тощо);

2. Засоби, які застосовуються для лікування амебіозу (метронідазол, хінгамін, еметину гідрохлорид, тетрацикліни, ентеросептол, хініофон тощо);

3. Засоби, які застосовуються при лікуванні лямбліозу (метронідазол, тинідазол, фуразолідон);

4. Засоби, які застосовуються при лікуванні трихомонадозу (метронідазол, тинідазол, трихомонацид, фуразолідон);

5. Засоби, які застосовуються при лікуванні токсоплазмозу (хлоридин, амінохінол, сульфадимезин);

6. Засоби, які застосовуються при лікуванні балантидіазу (тетрацикліни, мономіцин, хініофон)

7. Засоби, які застосовуються при лікуванні лейшманіозів (солюсурьмін, мономіцин, метронідазол, тощо).

Протималярійні засоби

Малярія – це інфекційне захворювання, яке поширене в країнах тропічного поясу та викликається декількома видами малярійних плазмодіїв. Зокрема, триденну та триденноподібну малярію спричиняють Plasmodium vivax та Pl. ovale, чотириденну – Pl. malariae, тропічну – Pl. falciparum. Незалежно від виду захворювання, перенесення збудника від людини до людини здійснюється самками комарів з роду Anopheles. Найбільший ареал має триденна малярія. Чотириденна і тропічна малярія поширена переважно у тропічній та субтропічній зонах. Вогнище овале-малярії обмежене екваторіальною Африкою і частиною океанських островів. Донедавна вважалося, що в Україні спостерігаються випадки захворювання на малярію лише в осіб, що приїхали з-за кордону. Але, враховуючи значну міграцію населення в останнє десятиліття, а також те, що комарі наших широт є високочутливими до PL. vivax, не виключена поява вогнищ захворювання на триденну малярію і в Україні.

Тканний шизонт в печінці

Призначення протималярійних засобів проводиться відповідно до виду захворювання, стадії розвитку малярійних паразитів та їх чутливості до препаратів.

У розвитку малярійних плазмодіїв виділяють два цикли :

а) в організмі комара здійснюється статевий цикл – спорогонія, в результаті якого утворюються спорозоїти; б) в організмі людини, яку вкусив заражений комар,– шизогонія. Остання, в свою чергу, має два етапи.

Спочатку спорозоїти швидко попадають у паренхіматозні клітини печінки, де проходять цикл розвитку (прееритроцитарні форми плазмодія). Потім вони діляться, перетворючись на тканинні мерозоїти. Це, так звана, тканинна, або екзоеритроцитарна, шизогонія. Другий етап – еритроцитарна шизогонія. Мерозоїти, попадаючи в кров, проникають в еритроцити, де відбувається їх подальший розвиток. При дозріванні в еритроцитах шизонтів настає їх множинний поділ (меруляція). Еритроцитарні мерозоїти ( морули), які при цьому утворюються, виходять у кров, знову попадають в еритроцити, повторюючи цикл шизогонії. У момент руйнування еритроцитів і виходу плазмодіїв у кров виникає напад лихоманки. З частини еритроцитарних мерозоїтів розвиваються статеві клітини малярійного плазмодія – гамонти (чоловічі й жіночі). Їх запліднення відбувається тільки у тілі комара.

При малярії, яка спричинена Pl. vivax та Pl. ovale, після закінчення прееритроцитарного циклу частина тканинних мерозоїтів знову попадає у клітини печінки, де вони тривалий час можуть повторювати цикли розвитку, не викликаючи клінічні прояви малярії. За певних умов вони дають початок еритроцитарній шизогонії, що призводить до виникнення рецидиву захворювання. Ці форми плазмодія називаються параеритроцитарними, або гіпнозоїтами.

Цикл плазмодия

Залежно від впливу на ту чи іншу стадію розвитку малярійних плазмодіїв, протималярійні засоби поділяються на такі групи :

1) препарати, які впливають на еритроцитарну стадію розвитку плазмодіїв (хлорохін, хлоридин, бігумаль, хінін, акрихін, примахін, сульфаніламіди);

2) засоби, що діють на тканинну стадію розвитку плазмодія (хлоридин, примахін, бігумаль, хіноцид);

3) препарати, які діють на гамонти (примахін, хіноцид);

4) комбіновані препарати (фанзидар, фанзимеф).

Pl. malariae та Pl. falciparum у процесі свого розвитку проходять лише один цикл розмноження у печінкових клітинах, який закінчується в межах 4 тижнів після зараження, і не попадають туди повторно. Наступна фаза їх розвитку відбувається лише в еритроцитах. Тому при цих видах малярії можна ефективно впливати на еритроцитарні шизонти через місяць і більше після зараження.

Для Pl. vivax та Pl. оvale характерне тривале переживання параеритроцитарних шизонтів у клітинах печінки, що призводить до виникнення рецидивів захворювання. Тому при лікуванні цих форм малярії застосовують препарати, які впливають на еритроцитарні та тканинні шизонти.

Препарати, які викликають загибель нестатевих еритроцитарних форм плазмодія, здатні попереджувати напади малярії та використовуються для профілактики захворювання. Засоби, що згубно діють на тканинні форми плазмодіїв, попереджують виникнення віддалених рецидивів малярії.

Препарати, що впливають на гамонти, в кінцевому результаті викликають порушення їх розвитку в організмі комара з гальмуванням утворення спорозоїтів, що важливо для суспільної профілактики малярії.

Хінін – алкалоїд кори хінного дерева, який використовують для лікування малярії понад 300 років. У наш час зберіг свою роль як протималярійний препарат для лікування хлорохінорезистентної форми захворювання, яка викликана Pl. falciparum.

Швидко всмоктується при ентеральному призначенні, максимальна концентрація в крові спостерігається через 1-3 год.

Препарат пригнічує ферментні системи плазмодіїв малярії та ДНК- залежний синтез білка. Є швидкодіючим еритроцитарним шизонтоцидним засобом. Проявляє гамонтоцидну активність відносно Pl. vivax i Pl. ovale. Використовують хінін у вигляді хініну сульфату всередину для лікування гострих нападів хлорохінорезистентної малярії, спричиненої Pl. falciparum. Для лікування ускладненого перебігу тропічної малярії, зокрема при розвитку малярійної коми, хінін у вигляді хініну дигідрохлориду вводять внутрішньовенно (струйно дуже повільно або крапельно) у добовій дозі 30 мг/кг маси хворого (у 3 прийоми). Ефективним і безпечним вважається внутрішньом’язове введення 5-10 % розчинів препарату (ін’єкції більш концентрованих розчинів болючі і спричиняють інфільтрати).

Хінін є токсичним засобом з малою широтою терапевтичної дії. Явища інтоксикації хініном, які отримали назву цинхонізм, включають головний біль, нудоту, розлади зору, запаморочення, шум у вухах, у тяжких випадках розвиваються лихоманка, глухота, шкірні висипки, порушення діяльності серця і центральної нервової системи. При швидкому внутрішньовенному введенні можливий розвиток різкої гіпотензії, судом, фібриляції шлуночків серця із загибеллю хворого. При спадковій недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів при введенні хініну розвивається гемоліз еритроцитів (гемоглобінурійна лихоманка).

Хінін протипоказаний під час вагітності (стимулює скорочення матки), при невритах кохлеарного і зорового нервів, при міастенії.

Хлорохін, або хінгамін, або делагіл, – препарат, який за протималярійною активністю набагато перевищує хінін. Впливає на еритроцитарні шизонти при всіх формах малярії. Помірно активний відносно гамонтів Pl. vіvax, Pl. ovale та Pl. malariae. Не впливає на прееритроцитарні і персистуючі форми плазмодіїв. Згубна дія хлорохіну на паразитів зв’язана із його здатністю накопичуватись в їх клітинах, порушуючи обмінні процеси. Концентрація препарату в заражених плазмодіями еритроцитах у 250-500 разів перевищує його концентрацію в плазмі.

Застосовують препарат для лікування гострих проявів всіх видів малярії. При лікуванні малярії, яка викликана Pl. vivax та Pl. ovale, хлорохін необхідно комбінувати з примахіном для знищення паразитів, що знаходяться у персистуючий формі у печінці. Звичайно призначають всередину, при тяжкому перебігу – в м’язи або внутрішньовенно. З метою профілактики малярії в осіб, що виїзджають в країни тропічного поясу, їм призначають хлорохін 1 тиждень до виїзду, під час перебування за кордоном (по 0,25 г 2 рази на тиждень), а потім ще протягом 6 тижнів після повернення.

Проявляє також імуносупресивні властивості, в зв’язку з чим використовується для лікування ревматоїдних захворювань як базисний препарат. Хлорохін має антиаритмічну активність, тому застосовується в хворих на екстрасистолію та миготливу аритмію.

При тривалому застосуванні препарату можливі порушення зору за рахунок помутніння рогівки та ретинопатії, дерматит, диспепсичні явища, порушення функції печінки, лейкопенія. При швидкому внутрішньовенному введенні може розвиватись колапс, зупинка дихання і серця.

Примахін – протималярійний засіб, активний відносно тканинних форм (шизонтів і гіпнозоїтів) Pl. vivax i Pl. ovale, прееритроцитарних форм Pl. falciparum. Має значну гамонтоцидну дію відносно всіх чотирьох видів плазмодія. Проявляє слабку активність відносно еритроцитарних шизонтів. Паразитоцидна дія препарату пов’язана з прооксидантною активністю його метаболітів.

Застосовується примахін для радикального лікування малярії, яка викликана Pl. vivax i Pl. ovale. При цьому його комбінують з хлорохіном, який впливає на еритроцитарні шизонти. При тропічній малярії для знищення гамонтів достатньо одноразового застосування примахіну (всередину в дозі 0,045 г). Препарат показаний для профілактики віддалених рецидивів три-, чотириденної та тропічної малярії. Призначають його для особистої профілактики малярії (у комбінації з хлорохіном) та для суспільної профілактики.

Препарат звичайно добре переноситься хворими. Можливі диспепсичні розлади, біль у животі та ділянці серця, метгемоглобіноутворення.

Протипоказаний пацієнтам із вродженою недостатністю глюкозо-6-фофатдегідрогенази еритроцитів, при схильності до гранулоцитопенії, при вагітності. З обережністю використовують при анемії. Не можна комбінувати із засобами, які пригнічують кровотворення.

Хлоридин (піриметамін) - протималярійний засіб, активний відносно еритроцитарних шизонтів, але діє повільніше, ніж хлорохін або хінін. Не впливає на гамонти і на персистуючі форми Pl. vivax. Препарат належить до інгібіторів дигідрофолатредуктази (антагоністів фолієвої кислоти). Під його впливом відбувається пригнічення процесу відновлення дигідрофолієвої кислоти до тетрагідрофолієвої з наступним гальмуванням білкового синтезу у малярійних плазмодіях. До препарату досить швидко розвивається резистентність збудників малярії. Стійкі штами Pl. falciparum широко розповсюджені у світі, а стійкі штами Pl. vivax зустрічаються рідко. Піриметамін у комбінації з сульфаніламідним препаратом сульфадоксином (препарат фансидар) ефективний і використовується для профілактики і лікування гострих приступів хлорохінорезистентної тропічної малярії.

Хлоридин повільно, але добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, тривало затримується в організмі (протягом тижня після одноразового прийому).

Індивідуальна хіміопрофілактика малярії хлоридином здійснюється шляхом призначення препарату по 0,4 г 1 раз на тиждень за тиждень по приїзду в осередок інфекції, протягом усього періоду перебування в ньому і протягом 6 тижнів після виїзду з осередку. При лікуванні тяжких форм хлорохінорезистентної малярії, викликаної Pl. falciparum, разом із фансидаром призначають хінін, тому що перший діє повільно.

При прийомі хлоридину в хворого можуть спостерігатися головний біль, запаморочення, біль у ділянці серця, диспепсичні розлади, ретинопатія, алопеція. При тривалому застосуванні препарату можливий розвиток мегалобластичної анемії, зрідка – лейкопенії.

Специфічна профілактика малярії знаходиться на стадії розробки. Стійкість огранізму до збудників досягається шляхом індивідуальної хіміопрофілактики. В ендемічних регіонах її розпочинають за 1-2 тижні до появи першого виплоду комарів, здійснюють весь епідемічний період і припиняють через 1 місяць після його закінчення. Індивідуальну хіміопрофілактику малярії, яку необхідно проводити особам, що приїзджають в осередок інфекції, описано вище.

Найчастішим і загрозливим ускладненням тропічної малярії, яка нерідко набуває злоякісного перебігу, є малярійна кома. Важливими умовами її ефективного лікування є негайне проведення комплексу заходів етіотропної терапії, постійний моніторинг гемодинамічних показників, дихання, діурезу, водно-сольового обміну, функції печінки і нирок. Проводиться профілактика бактеріальних інфекцій.

Основними засобами етіотропного лікування є хініну дигідрохлорид і хлорохін. При збереженій функції нирок їх вводять у добовій дозі 30 мг/кг внутрішньовенно у три прийоми (див. вище). При необхідності швидкого пригнічення паразитемії ВООЗ рекомендує призначення “ударної” дози хініну (20 мг/кг), другу ін’єкцію здійснюють через 12 годин. Якщо з’являються симптоми інтоксикації, введеня хініну припиняють і проводять дезінтоксикаційне лікування. При їх зникненні введення препарату продовжують. При нирковій недостатності добова доза хініну або хлорохіну не повинна перевищувати 15-10 мг/кг. Для ліквідації дегідратації хворому вводять сольові і колоїдні розчини. Регідратаційну терапію строго контролюють (можливість розвитку ниркової недостатності). Як протишокові засоби застосовують глюкокортикостероїди.

Препарати

Хініну сульфат (Chinini sulfas) - порошок і таблетки по 0,25 г і 0,25 г.

Хініну гідрохлорид (Chinini hydrochloridi) - порошок, таблетки по 0,25 г і 0,5 г; 50 % розчин хініна дигідрохлорида в ампулах по 1 мл.

Хлорохін (Chloridinum) - порошок і таблетки по 0,01 г і 0,005 г.

Примахін (Primachinum) - таблетки по 0,003 і 0,009.

Хлоридин (Chloridinum) - порошок і таблетки по 0,005 г і 0,01 г.

Засоби, що застосовуються при трихомонозі

Трихомоноз – це паразитарне захворювання, яке виникає внаслідок проникнення трихомонад (Trichomonas vaginalis) з піхви, куди вони потрапляють переважно при статевих зносинах, у нижні відділи статевих органів і сечівника. Основним місцем паразитування трихомонад є слизова оболонка піхви, канал шийки матки, порожнини матки, маткових труб, вивідних протоків бартолінових залоз, сечівника і сечового міхура; у чоловіків – слизова оболонка сечівника і сечового міхура. У слизових оболонках цих органів виникає запалення.

Найефективнішими протитрихомонадними засобами є метронідазол, трихомонацид, тинідазол і фуразолідон.

Метронідазол проявляє згубну дію на трихомонад. Для лікування трихомонозу призначається всередину по 0,25 г 3 рази на день протягом 7 днів. Ефективно також призначення по 2 г на добу (одноразово чи в 2 прийоми). Хворим жінкам, крім цього, його вводять інтравагінально в свічках або таблетках по 0,5 г 1 раз на добу.

Тинідазол - синтетичний трихомонацидний препарат. Як і метронідазол, ефективний при трихомонозі, амебній дизентерії і лямбліозі. Призначають його по 0,6 г на один прийом (під час або після їди), або по 0,5 г кожні 15 хв протягом однієї години, або по 0,15 г 2 рази на добу напротязі 7 днів в залежності від виду інфекції і стану хворого. При кишечному амебіозі призначається в дозі 2 г щоденно протягом 2-3 днів або по 0,6 г 2 раза щоденно протягом 5-10 днів, а при амебному абсцесі печінки - по 1,5-2 г на день протягом 3-5 днів.

Препарат може викликати втрату апетиту, сухість і неприємний смак в роті, інші диспепсичні порушення, головний біль тощо. Він протипоказаний при захворюваннях крові, ЦНС, в період вагітності і лактації, при порушеннях кровотворення. Його також не можна поєднувати з алкоголем.

Трихомонацид – синтетичний трихомонацидний препарат. Застосовується при трихомонозі у жінок і чоловіків, а також при лямбліозі й амебній дизентерії. Для лікування хворих трихомонозом призначається в дозі 0,3 г або по 0,05 г через кожні 15 хв 4 рази або по 0,15 г 2 рази щоденно протягом тижня.

Хіміотерапія трохомонозу метронідазолом, тинідазолом чи трихомонацидом стає ефективною за умови одночасного лікування хворої жінки і ії статевого партнера, припиненні статевого життя під час лікування. Важливе значення має також систематичне проведення загальних і місцевих процедур, як і лікування супровідних запальних захворювань статевих органів.

Під час вагітності і грудного годування дітей метронідазол і трихомонацид протипоказані.

Для лікування хворих трихомонозом застосовуються також фуразолідон, лютенурин, фуросемід тощо.

Препарати

Метронідазол (Metronidazolum) - стор.

Тинідазол (Tinidazol) - таблетки по 0,15 г.

Трихомонацид (Trichomonacidum) - таблетки по 0,05 г, вагінальні шарики по 0,05 г, супозиторії по 0,05 г.

Протиамебні засоби

Препарати цієї групи використовуються для лікування амебіазу – захворювання, збудником якого є особливий різновид амеб – Entamoeba histolytica. Цей збудник уражує товстий кишечник, інколи викликає появу абсцесів у головному мозку, печінці і в інших внутрішніх органах.

Абсцес печінки(УЗД)

Існує дві групи протиамебних засобів: 1) препарати, що застосовуються при кишковому амебіазі, тобто амебній дизентерії, 2) засоби, що використовуються при позакишковому амебіазі. До першої групи належать: метронідазол, еметину гідрохлорид, хініофон, ентеросептол, а до другої - метронідазол, еметину гідрохлорид, хлорохін, хінгамін.

Ці засоби відрізняються неоднаковою ефективністю щодо різних форм амебіазу .

Цисти та вегетативні форми амеб

Основна спрямованість дії протиамебних засобів

Препарат	Кишкові форми, що локалізуються		Позакишкові
	у просвіті кишки	у стінці кишки	форми
Метронідазол	+	+	+
Еметину гідрохлорид	-	+	+
Хініофон	+	-	-
Ентеросептол	+	-	-
Хінгамін	-	-	+

+ - препарат ефективний

- - препарат неефективний

Метронідазол – синтетичний хіміотерапевтичний препарат з широким спектром дії на найпростіших. До нього чутливі патогенні амеби, трихомонади, лямблії. Згубно впливає на всі форми амеб, тому використовується для лікування будь-якої форми амебіазу, особливо позакишкового.

Препарат добре всмоктується з ШКТ і легко проникає в тканини, спиномозкову рідину, грудне молоко, кістки. Легко проникає в клітини, де його концентрація урівнюється з концентрацією позаклітинною. Т_½ складає 7,5 год. Препарат і його метаболіти виділяються з сечею, слинними і молочними залозами, кишечником. Кліренс в плазмі зменшується у хворих, у яких порушена функція печінки.

Протимікробну і протипротозойну активність метронідазол отримує в процесі відновлення його нітрогрупи. В такій формі препарат здатний проявляти бактерицидну дію, реагуючи з різними внутрішньоклітинними макромолекулами збудника.

Мало ефективний метронідазол по відношенню до амеб, які знаходяться в просвіті кишечника. Тому при амебній дизентерії його комбінують з хініофоном. На цисти збудника метронідазол не впливає.

Для лікування протозойних інфекцій застосовується перорально. При амебіазі метронідазол призначають по 0,5-0,75 г 3 рази на день протягом 5-7 днів. Нерідко його поєднують з антибіотиками (тетрацикліном, мономіцином), хінгаміном тощо. Використовується також для санації амебоносіїв. Інколи вводять у вену в вигляді метранідазолгемісукцинату.

У процесі лікування можуть виникати такі негативні реакції, як сухість або металічний присмак у роті, диспепсичні розлади, стоматит, головний біль, алергічні прояви, зокрема свербіння шкіри, почуття печїї в області уретри, кропивниця тощо.

Метронідазол протипоказаний при захворюваннях органів кровотворення, гострих хворобах головного мозку; не рекомендується при вагітності, тому що легко проникає через плаценту.

Всіх пацієнтів, які лікуються метронідазолом, слід попереджувати про необхідність стимуватися від прийому алкогольних напоїв не менш ніж за добу до прийому препарату і протягом двох діб після вживанння останьої дози. Інгібуючи ацетальдегідрогеназу, цей препарат пригнічує метаболізм етанола викликає до нього огиду.

Еметину гідрохлорид – алкалоїд іпекакуани. При пероральному прийомі всмоктується погано, тому малоефективна його дія при інфекційних захворюваннях; може викликати блювоту. При перентеральному введенні розпреділяється в організмі нерівномірно: накопичується перш за все в печінці, легенях, селезінці, нирках. Виводиться з сечею дуже повільно, тому може кумулювати.

Препарат впливає майже на всі тканини, пригнічуючи синтез ДНК і білка, бо подавляє рух рибосом упродовж иРНК. В токсичних дозах негативно діє на серцеву провідність і скоротливість міокарду; може викликати передсердні і шлуночкові аритмії, серцеву дилятацію. Блокує також адрено- і холінорецептори.

Протиамебної дії еметину проявляється дегенерацією ядер і пошкодженням цитоплазми, порушенням біосинтезу білка, пригніченням процеса переноса амінокислот від РНК до рибосомного білка. Ці прояви завершується знешкодженням вегатативних форм збудника. На цисти впливає в меншій мірі.

Призначається для лікування активної кишкової і позакишкових форм амебної дизентерії. Вводять еметин хворим під шкіру або в м'язи по 1,5 мл 1 % розчину двічі на день протягом 4-6 днів. Коли у них стілець стає оформленим або напівоформленим, введення еметину припиняється. Тоді переходять на лікування іншими протиамебними препаратами. Повторювати курс лікування еметином можна не раніше, ніж через 7-10 діб, бо він повільно виділяється з організму (більш місяця), тобто кумулюється.

Ін'єкції еметину хворі переносять добре. Лише при передозуванні можуть з'явитись слабість, нудота, блювання, біль в м'язах кінцівок, серцеві аритмії, поліневрит. У таких випадках лікування еметином припиняється.

При кишкових формах амебіазу з локалізацією в просвіті кишки широко використовується ентеросептол інколи хініофон, а при позакишкових формах – хлорохін (хінгамін) .

Хінгамін - синтетични препарат. В печінці накопичується в значних концентраціях, тому його використовують для впливу на амеб, які локалізуються в цьому органі, як і в легенях.

Хініофон (ятрен) - синтетичний засіб хінолінового ряду. Пригнічує розмноження збудників амебної дизентерії, сприяє видаленню цист і зникненню основних проявів захворювання. Тому застосовується при лікуванні амебної дизентерії, виразкового коліту тощо. Призначають перорально по 0,5 г 3 рази на день після їди (до 3 г на добу), протягом 8-10 днів. Після 10-денної перерви курс лікування можна повторити. Вводять і перентерально-підшкірно чи внутрішньом’язово - по 5 мл 5 % розчину, в клізмах по 200 мл 1-2 % розчину, а також зовнішню в розчинах, мазях, присипках. Може викликати пронос, блювоту, біль в ділянці шлунка, прояви йодизму, неврити. Тому застосовуються рідко. Не призначається при наявності попутних захворювань серця, печінки, нирок, туберкульозу

Поряд з вказаними засобами, які проявляють пряму протиамебну дію, в лікуванні амебної дизентерії використовують антибіотики тетрациклінового ряду. Вони безпосередньо не впливають на збудників цього захворювання. Але в кишечнику тетрацикліни подавляють життєдіяльність аеробної мікрофлори, що призводить до підвищення вмісту кисню в ньому. В таких умовах амеби виживати не можуть, бо є анаеробними збудниками. Так як ефективність тетрациклінів при амебній дизентерії порівняно невисока, їх застосовують в поєднанні з іншими протиамебними засобами.

Препарати

Метронідазол (Metronidazolum) - таблетки по 0,25 і 0,5 г, вагінальні таблетки по 0,5 г, 0,5 % розчин для інфузій на ізотонічному розчині натрію хлориду.

Еметину гідрохлорид (Emetini hydrochloridum) - порошок, ампули по 1 мл 1 % розчину.

Ентеросептол (Enteroseptolum) - таблетки по 0,25 г.

Хінгамін (Chingaminum) - порошок і таблетки по 0,25 г.

Хініофон(Chiniofonum) - порошок і таблетки по 0,25 г.

Протитоксоплазмозні засоби

Етиотропними засобами лікування токсоплазмолу є хлоридин (піріметамін, дараприм, тиндурин), хінгамін (делагіл, хлорохін) і амінохінол.

Гострий і хронічний ретиніт

Хлоридин - 2,4-діаміно-5-пара-хлорфеніл-6-етіл-пірімідин - специфічний хіміотерапевтичний препарат лікування токсоплазмозу, як і малярії і лейшманіозу. Інгібуючи дегідрофолатредуктазу, він тим самим порушує перетворення дегідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву, яка необхідна для росту і розмноження збудників токсоплазмозу, перетворення трофозоїдів в псевдоцисти.

Препарат добре всмоктується в ШКТ, тривало циркулює в крові, виділяється переважно нирками.

При гострому і хронічному токсоплазмозі хлоридин призначається по 0,05 г щоденно в 1-3 прийоми циклами по 5 днів з переривами між ними 7-10 днів (всього 2-3 цикла). При необхідності такі цикли повторюються через 1-3 міс. Доцільно також поєднання хлоридину з сульфаніламідними препаратами, наприклад, з сульфадимезином. При такій комбінації протитоксоплазмозна ефективність значно зростає. Враховуючи це, випускаються навіть комбіновані таблетки, зокрема метакельфін, в одній таблетці якого міститься 0,025 г хлоридину і 0,5 г сульфометапіразину.

В процесі лікування хворих на токсоплазмоз хлоридином може появитись слабкість, головний біль, запаморочення, сухість в роті, алопеції, а при тривалому застосуванні - мегалобластична анемія, лейкопенія і інші порушення гемопоезу. Тому для їх профілактики доцільно застосовувати кислоту фолієву і вітамін В₁₂.

Протипоказано призначення хлоридину при захворюваннях кровотворних органів, нирок, підвищеній чутливості організму, в першому триместрі вагітності.

Лікування гострого і хронічного токсоплазмоза проводиться також амінохінолом , але обов’язково в поєднанні з сульфаніламідними засобами, зокрема з сульфадиметоксином, 7-денними циклами з переривами між ними в 10 днів. Упродовж кожного із двох чи трьох циклів лікування хворі отримують щоденно по 0,15 г амінохінола тричі на день і сульфадиметоксин по 0,5 г 2 рази на день. При добрій переносимості добову дозу амінохінолу можна збільшити до 0,5 г, а перериви між циклами зменшити до 2-5 днів. Рекомендовані і інші схеми лікування токсоплазмоза в поєднанні з сульфаніламідами і іншими засобами, наприклад з лідазою, яка сприяє проникненню антитоксоплазмозних засобів через оболонку кист збудників токсоплазмозу.

Інколи для лікування токсоплазмозу використовується і протималярійний засіб хінгамін (по 0,5 г двічі на день протягом 7-ми днів), завжди в комбінації з сульфаніламідами і іншими протитоксоплазмозними засобами.

Препарати

Хлоридин (Chloridinum) - порошок і таблетки по 0,005 і 0,01 г.

Амінохінол (Aminochinolum) - таблетки по 0,025 і 0,5 г.

Протилейшманіозні засоби

Препарати цієї групи використовуються для лікування лейшманіозу - захворювання, яке передається москітами. Викликається збудниками з роду Leishmania і має різні клінічні форми (вісцеральну, шкірну та шкірно-слизову).

Основними препаратами, які застосовують для лікування хворих на вісцеральний лейшманіоз, є сполуки п’ятивалентної сурми, зокрема солюсурмін. При шкірному лейшманіозі, крім того, показані хінгамін, акрихін, амінохінол тощо.

Солюсурмін - динатрійова сіль комплексної сполуки п’ятивалентної сурми і глюконової кислоти - найбільш специфічний засіб лікування всіх форм лейшманіозу.

Блокуючи тіолові ферменти лейшманій і збудників шистосомозу, солюсурмін тим самим пригнічує їх розвиток і розмноження.

Препарат при вісцеральній формі лейшманіозу вводять у вену в вигляді 20 % розчину по 0,25 мл/кг зранку і ввечері щоденно протягом 30 днів. Починається лікування з використанням невеликих доз (¹/₃ добової дози), які упродовж перших 3-4 днів збільшують. При шкірній і шкірно-слизовій формах захворювання дози солюсурміну і тривалість курсу лікування зменшуються на ¹/₃.

При появі рецедивів захворювання курси лікування повторюються. Лікувальний ефект солюсурміну зростає при поєднанні його з антибіотиками і сульфаніламідами.

Солюсурмін відноситься до малотоксичних препаратів, тому переноситься хворими більш-менш задовільно. В процесі лікування може появитися металічний смак у роті, слинотеча, біль в суглобах, інколи -колапс, гранулоцитопенія. Прояви передозировки препарату легко усуваються ін’єкціями унітіолу.

При шкірному і шкірно-слизовому лейшманіозі, крім препаратів сурми, використовують також хінгамін (по 0,25 г 2 рази на день після їди протягом 3-4 тижнів), амінохінол (по 0,1-0,15 г 3 рази на день циклами по 10-15 днів з перервою 5-7 днів) і акрихін (обколювання вогнищ 5 % розчином на 1 % розчині новокаїну). Крім того, застосовуються антибіотики - мономіцин, канаміцин, гентаміцин, неоміцин, амфотерицин В тощо.

Препарат

Солюсурмін (Solusurminum) - ампули по 10 мл 20 % розчину.

Засоби, які застосовуються при балантидіазі

Хіміотерапія білантидіазу - протозойного захворювання, яке характеризується виразковим ураженням товстого кишечника, здійснюється, перш за все, за рахунок антибіотиків, - мономіцина, тетрациклінів, ампіциліну, а також синтетичних протипротозойних засобів - амінарсону, метронідазолу, ентеросептолу тощо. Із антибіотиків найбільш ефективним протибалантидіазним препаратом є мономіцин. Призначається він перорально по 0,15-0,25 г (150000-250000 ОД) 4 рази на добу протягом двох 5-денних циклів з інтервалом в 5 днів. За наявності важкого перебігу захворювання цей антибіотик доцільно поєднувати з тетрациклінами, наприклад, з тетрацикліном (досередини по 0,2 г 4 рази на добу за півгодини до або через 1 год після їди 2-3 циклами по 7 днів). Лікування хворих на легкі або середньоважкі форми балантидіазу проводиться тетрацикліновими засобами, метронідазолом, ампіциліном, ентеросептолом тощо.

Протилямбліозні засоби

Препарати цієї групи використовують для лікування лямбліозу - захворювання, що викликається Lamblia intestinalis. Паразитуючи в просвіті травного тракту, лямблії викликають порушення його функції - диспепсичні явища, біль тощо. При їх проникненні у жовчні ходи можуть розвиватись холецистит та холангіогепатит.

До протилямбліозних засобів належить метронідазол, тинідазол , амінохінол , фуразолідон .

Метронідазол для лікування хворих на лямбліоз призначається дорослим по 0,7-1,0 г препарата на добу в 2 прийоми щоденно протягом 5-ти днів, або по 0,25 г дворазово на добу протягом 10 днів. Таблетки не слід розжовувати.

Фуразолідон при лямбліозі призначається дорослим по 0,1 г 4 рази на день, а дітям по 10 мг/кг на добу в 3-4 прийоми, циклами по 3-6 днів з інтервалом 3-4 дні, а тинідазол - по 2 г одноразово під час чи після прийому їжі. Використовується також для лікування хворих на виразковий гінгівіт, профілактики і лікування післяопераційних анаеробних інфекцій.

Амінохінол - протипротозойний засіб, який згубно впливає на лямблії, лейшманії та токсоплазми. Це зумовлено здатністю утворювати комплекси з клітинними ДНК і РНК і таким чином різко порушувати їх функцію і обмін. Застосовується для лікування лямбліоза, шкірного лейшманіоза і червоного вовчаку, лікування і профілактики токсоплазмоза.

При лямбліозі призначають його для прийому досередини по 0,15 г 2-3 рази на день через 20-30 хв після їди двома циклами по 5 днів з проміжками між ними в 4-7 днів.

В процесі лікування у окремих хворих може виникнути нудота, головний біль, втрата апетиту. При передозировці появляється безсоння, шум у вухах, загальна слабість. В таких випадках слід зменшити дозу амінохінолу або тимчасово відмінити його.

Препарат

Амінохінол (Aminochinolum) -таблетки по 0,025 і 0,5 г.

Протимікозні засоби

Протимікозні засоби - це лікарські препарати, які застосовуються для лікування грибкових інфекцій шкіри (дерматомікозів), волосся (трихофітії і мікроспорії), нігтів (оніхомікозів). Серйозним ускладненням при тривалому лікуванні антибіотиками, особливо широкого спектру дії, є ураження організму дріжджовими грибками роду Candida, зокрема грибком Candida albicans. При цьому можуть уражуватись шкірні покриви, слизові оболонки травного тракту, вагіни, інші органи, виникати сепсис.

Для профілактики і лікування мікозів використовуються ністатин, леворин, гризеофульвін, амфотерицин В, тербінафін, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол тощо.

Амфотерицин В – протигрибковий антибіотик. Виділений із культуральної рідини Streptomices nodosum. Є амфотерним полієновим мікролідом. При температурі 37^о С нестабільний. Полієнові антибіотики міцно зв’язуються з ергостерином клітинних мембран патогенних грибків, що призводить до пошкодження їх мембран із втратою важливих клітинних макромолекул і деяких іонів. В меншій мірі вони можуть зв’язуватись з холестерином клітинних структур макроорганізму, чим пояснюють їх токсичність.

В ШКТ амфотерицин В всмоктується погано, тому пероральний прийом його можливий лише для знешкодження грибків, які знаходяться в просвіті кишок чи поверхні шкіри, слизових оболонок. При внутрішньовенному введенні до 90 % зв’язується з білками крові. Екскреція нирками проходить повільно. Через гематоенцефалічний бар’єр майже не проникає. Тому при грибковому мінінгіті його уводять інтратекально. Характерною особливістю цього протимікозного засобу є його висока ефективність при глибоких і системних мікозах. Завдяки цьому, він, не дивлячись на значну токсичність, широко використовується в дерматологічній практиці. Застосовують амфотерицин В переважне внутрішньовенно, інгаляційно і місцево.

Розчин для внутрішньовенних ін'єкцій виготовляється ex tempore. Для цього вміст флакона (50000 ОД амфотерицину В) розчиняють у 10 мл стерильної води для ін'єкцій. Отриманий розчин розбавляють у 450 мл стерильного 5 % розчину глюкози і вводять крапельно повільно, протягом 4-6 год. Такі ін'єкції повторюються 1-2 рази на тиждень, при добрій переносимості – через день. Лікування продовжується 4-8 тижнів. Інгаляційне введення препарату проводиться при локалізації мікозного процесу в легенях і верхніх дихальних шляхах, а також у випадках, коли внутрішньовенні ін'єкції неможливі. Розчин для інгаляцій також готують перед застосуванням з розрахунку 50000 ОД на 10 мл стерильної води для ін'єкцій. Інгаляції проводяться протягом 15-20 хв 2 рази на день курсами по 10-14 днів. Мазь амфотерицину В наноситься тонким шаром на ушкоджені ділянки шкіри 1-2 рази на день протягом 10 днів і більше.

Побічні реакції при лікуванні амфотерицином В виникають відносно часто, особливо при внутрішньовенному введенні. З'являються нудота, блювання, пронос, озноб, лихоманка, головний біль. Можливі ураження нирок, анемія, флебіти в місцях ін'єкції, при інгаляції розчинів - неприємні відчуття в горлі, кашель, нежить, лихоманка.

Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки, нирок, кровотворної системи, цукровому діабеті, індивідуальній непереносимості.

Грізеофульвін (грицин) - протигрибковий антибіотик, який виділений із Penicillium griseofulvum. Проявляє фунгістатичну дію на збудників трихофітії, мікроспорії, епідермофітії. На дріжджові грибки рода Candida не впливає, які на збудників деяких глибоких і поверхневих мікозів. Препарат проявляє тропність до пошкодженої шкіри, де і депонується, зв’язуючись з кератином. При цьому такий кератин набуває стійкості до вказаних збудників дерматомікозів, а проростаючі волосся і нігті не пошкоджуються інфекцією. Так як кератинвмісні структури шкіри постійно злущуються, то в процесі репарації вони обмінюються на неінфіковані клітини. Крім того, грізеофульвін проявляє фунгістатичну дію на різні види дерматофітів (трихофітон, мікроспорум, червоний епідермофітон тощо) шляхом порушення синтезу і полімеризації нуклеїнових кислот. Фенобарбітал і препарати пуринової структури можуть частково або повністю нівелювати цю дію антибіотика.

Грізеофульвін практично не розчинний у воді, тому застосовується лише для ентерального прийому у вигляді таблеток (по 0,125 г), суспензії (0,015 г в 1 мл) по 100 мл і 2,5 % лініменту по 30 г. Призначається по 0,125 г 4 раза на день в перші 3 неділі щоденно, потім через 1 або 2 дня до зникнення клінічних проявів і збудників у волосі і лусочках шкіри. Якщо уражені лише волося або шкіра - лікування продовжується 3-6 нед, а нігтів - 3-6 міс. Лікування нігтів і волосяних частин тіла грізеофульвіном поєднується з видаленням волося і нігтів, як і місцевим приміненням дезинфікуючих засобів, чи інших протигрибкових препаратів, бо цей засіб при місцевому використанні не ефективний. Таблетки грізеофульвіна приймають під час їди з чайною ложечкою олії, бо жири ініціюють всмоктування його в кишечнику.

В процесі лікування грізеофульвіном у хворих може з’явитись головний біль, запаморочення, нудота, кропив’янка, сонливість, лейкопенія тощо.

Грізеофульвін протипоказаний при вагітності, порфіринурії, захворюваннях печінки, лейкозах, червоному вовчаку.

Ністатин - як і амфотерицин В є полієновим протигрибковим антибіотиком. Його дія обмежується поверхнями тіла, де він безпосередньо взаємодіє з дріжджевими і плісневидними грибками.

Механізм протигрибкової дії ністатина пов’язаний із зв’язуванням з стеролами мембран чутливих до нього грибків переважно з ергостерином. Це призводить до порушення їх проникності і транспорту. Такі грибки втрачають катіони (іони калію) і важливі макромолекули; різко порушується обмін речовин, споживання фосфора.

Ністатін не проникає через мембрани макроорганізма, тому суттєво не всмоктується із шкіри, слизових оболонок, травного тракту. Виділяється з організму з калом. При парентеральному введенні досить токсичний.

Застосовується ністатин у вигляді аплікацій на шкіру і слизові оболонки, рота або вагіни у формі кремів, мазей, свічок, суспензій або присипок для лікування місцевих інфекцій, визванних Candida. Перорально призначається для лікування кандидоза кишечника, особливо маленьких дітей і дорослих з пониженою стійкістю організма до інфекцій (цукровий діабет, лейкоз, інтенсивне лікування кортикостероїдами), коли існує небезпека розвитку десемінованого кандидоза. З профілактичною метою призначається для попередження розвитку кандидоза при тривалій антибіотикотерапії, особливо препаратами тетрациклінового ряда, левоміцетином, неоміцином та ін.

Ністатин в таблетках призначається по 500000 ОД 3-4 рази на день; у супозиторіях – по 250000 – 500000 ОД 2 рази на день протягом 10-14 днів. Застосування ністатинової мазі поєднується з пероральним прийомом препарата.

Клотримазол (імідин, кандид) – синтетичний протигрибковий препарат для місцевого застосування. Має широкий спектр протимікозної дії. Він ефективний при мікозах шкіри, в тому числі з вторинною інфекцією (мікози стоп, нігтів тощо), а також при урогенітальному кандидозі. Крем чи розчин наносять на пошкоджені ділянки шкіри 2-3 рази на добу протягом 4 тижнів і більше. При мікозі стоп для попередження рецедивів після зникнення проявів захворювання лікування продовжують ще 3 тижні. Лікування урогенітального кандидозу проводять щоденним введенням таблетки у вагіну на ніч, а вульву і шкіру промежини змазують 1 % кремом. Проводиться також інстиляція 1 % розчину в уретру протягом 6 днів.

Препарат може викликати легке подразнення шкіри, чи слизової оболонки, відчуття палення. Інколи з’являються пухирці в місцях дії препарату. Протипоказаний при вагітності.

Флуконазол (дифлюкан, медофлюкан) - синтетичний протигрибковий засіб, похідне триазола.Вибірково пригнічує біосинтез грибкових стеринів.

Добро всмоктується в ШКТ. Тривало знаходиться в плазмі крові. ТЅ= 17 год. Біодоступність досягає 90 %. При повторному прийомі ефективна концентрація створюється на 4-5 -й день.

Препарат ефективний при кандидозі внутрішніх органів, шкіри і слизових оболонок, криптококковому менінгіті, інфекціях інших локалізацій, дерматомікозах, охіномікозі. Застосовується також для профілактики мікозів у хворих із значним порушенням імунітету (СНІД, хіміотерапія і променева терапія ракових захворовань тощо).

Внутрішньовенно флуконазол уводиться у вигляді 0,2 % розчину, перорально - по 0,05-0,2 г в капсулах чи в сиропі. Дози цього препарату при будь-якому шляху введення в організм однакові - в середньому 0,2-0,4 г на добу. Тривалість лікування - від 7-14 до 30 30 днів.

Переноситься хворими добре. В окремих пацієнтів можлива діарея, метеоризм, шкірна висипка. Протипоказанозастосовування при вагітності, лактації, у дітей до 16 рокіів.

Кетоконазол (нізорал) - також синтетичний протигрибковий препарат із групи імідазольних похідних. Відрізняється високою ефективністю при пероральному застосуванні як при поверхневому, так і і системному мікозі.

Його протимікозна дія дія зумовлена порушенням біосинтезу ергостерину, тригліцеридів і фосфоліпідів, необхідних для утворення клітинної оболонки грибків.

Кетоназол застосовується при поверхневих та системних мікозах дерматомікозах і оніхомікозів, визваних бластоміцетами; мікозах волосистої частини голови та піхви; бластоміцетозі порожнини рота і ШКТ, сечостатевих органів тощо. З профілактичною метою призначається для попередження грибкових інфекцій у людей з понижено імунологічною реактивністю.

З лікувальною метою кетоконазол призначається по 0,2 г 1-2 рази на день під час їди протягом 2-8 тижнів, з профілактичною - по 0,2 г на день. Для лікування мікозів рогівки, крім прийому по 0,2 г на день, застосовується також емульсія. Для цього ex tempore 1 таблетку кетоконазолу розводять у 5 мл 4,5 % розчину борної кислоти і закладають в кон’юнктивальний мішок 5-6 разів на день.

Можлива поява побічних реакцій у вигляді диспепсичних розладів, головного болю, сверблячки шкіри, рідше запаморочення, сонливості, болі в суглобах, алопеції тощо. Протипоказано застосування при вагітності, лактації, порушенні фунції печінки і нирок. Не слід поєднувати з антацидними засобами, холінолітиками, циметидином, бо вони пригнічують всмоктування кетоконазолу.

Ітраконазол (споранокс) також відноситься до протимікозних засобів широкого спектру дії. Він ефективний при офтальмомікозах, для чого призначається перорально по 0,1-0,2 г одноразово щоденно.

Тербінафін (ламізил) проявляє фунгіцидну дію на дерматоміцети, плісніві та диморфні грибки. Як і флуконазол, пригнічує біосинтез стеринів у клітинних мембранах цих грибків. Застосовується для поверхневого і системного лікування.

При місцевому застосуванні майже не вмоктується, накопичується в сальних залозах, у волосяних фолікулах і волоссі; з часом проникає в ногтєві пластинки. Після перорального прийому пік концентрації тербінафіну в плазмі досягається через 2 год. Міцно зв’язується з білками крові.

Застосовується для лікування хворих на грибкові ураження шкіри, які викликають дерматоміцетами (трихофітії, макроспорії), дріжджеві інфекції шкіри, нігтів, а також різнокольорового лишаю. Призначається по 0,125 г 2 рази на день або по 0,25 г 1 раз на день протягом 1,5-4 місяців. Крем (мазь) наносять тонким шаром на уражену ділянку шкіри і нігтів 1-2 рази на день, легко втираючи. 2-4 тижні. Може викликати диспепсичні прояви, кропив’янку, місцевогіперемію, відчуття паління. Протипоказання: вагітність, лактація, захворювання печінки і нирок.

Необхідність в пошуках нових ефективних протигрибкових засобів диктується цим, що більшість таких препаратів недостатньо ефективна, а також у зв’язку з різким ростом мікозів у хворих з імунодефіцитом.

Препарати

Амфотерицин В (Amphotericinum B) - порошок у герметично закритих флаконах по 50000 ОД для виготовлення розчинів, які використовують для внутрішнього введення і інгаляцій; мазь, в 1 г якої знаходиться 30000 ОД препарату.

Ністатин (Nystatinum) - таблетки по 250 000 і 500 000 ОД, супозиторії ректальні і вагінальні по 250 000 і 500 000 ОД; мазь, 1 г якої містить
100 000 ОД антибіотику.

Флуконазол (Fluconazole) - капсули по 0,05, 0,1,0,15 і 0,2 г; 2 % розин для інфузій у флаконах по 100 мл; 0,5 % сироп у флаконах по 50 мл.

Грізеофульвін (Griseofulvinum) - таблетки по 0,125 г., суспензія, 2,5 % лініменту.

Клотримазол (Clotrimazolum) - таблетки вагінальні по 0,1 г; 1 % розчин у флаконах по 15 мл; 1 % мазь (крем) в тубах по 20 г.

Кетоконазол (Ketoconazole) - таблетки по 0,2 г.

Утраконазол (Ytraconazole) - капсули по 0,1 г.

Тербінафін (Terbinafine) - таблетки по 0,125 і 0,25 г, 1 % крем в тубах по 15 г.

Протигельмінтні засоби

Гельмінтози – дуже поширенні захворювання паразитарні хвороби, які виникають у зв'язку з поселенням в організмі людей і тварин глистів (гельмінтів) та їх личинок. Це дуже поширені захворювання. Фахівці вважають, що майже ²/₃ населення Земної кулі є носіями гельмінтів, які у відповідних умовах можуть викликати той чи інший гельмінтоз. Із них біля 65 видів зустрічається на території СНД. Відомо 3 класи гельмінтів: а) нематоди (круглі глисти), б) цестоди (стьожкові глисти), в) трематоди (сисуни). Відповідно серед гельмінтозів розрізняють нематодози, цестодози і трематодози. Збудники цих захворювань завдають людям великої шкоди: порушують діяльність травного тракту, печінки, нервової системи, органів кровотворення тощо. У людей гельмінти різних класів можуть паразитувати не тільки в кишечнику, але й в інших органах – печінці, жовчному міхурі, підшкірній клітковині, кровоносних і лімфатичних судинах. За цією ознакою гельмінтози ділять на кишкові і позакишкові.

Протигельмінтні препарати – це такі лікарські засоби, які застосовуються для лікування кишкових і позакишкових гельмінтозів, кінцевою метою якого є знищення паразитів на різних стадіях їх розвитку в організмі людей. Ці препарати використовуються також для профілактики зараження глистами.

Спектр протигельмінтної дії цих препаратів різний. Серед них особливе місце займають протигельмінтні препарати широкого спектру дії, до яких відносяться мебендазол, тіабендазол, медамін, празуквантел тощо. Вони впливають на багато різновидностей гельмінтів різної локалізації і рівня життєвого цикла. Це зумовлено їх багатогранним негативним впливом на процеси розвитку паразитів.

Класифікація протигельмінтних препаратів грунтується на вибірковості негативного впливу їх на основні класи гельмінтів. Зокрема, розрізняють: а) протинематодозні; б) протицестодозні засоби, в) протитрематодозні і г) засоби, що використовуються при позакишкових гельмінтозах.

До протигельмінтних препаратів ставляться такі вимоги. По-перше, вони повинні мати високу активність і, бажано, широкий спектр дії, тобто впливати на декілька видів гельмінтів; по-друге, діяти безпосередньо на гельмінтів, не пошкоджуючи органи і тканини людей; по-третє, швидко виділятися з організму, не накопичуватися в ньому; по-четверте, бути придатними для застосування в амбулаторних умовах.

Для лікування кишкових гельмінтозів використовують лише ті протиглисні препарати, які погано всмоктуються в кишковому тракті. За таких умов тут створюється значна концентрація препарату, що забезпечує високу ефективність, а негативна резорбтивна дія проявляється в мінімальній мірі.

Ефективність протигельмінтних препаратів в лікуванні гельмінтозів значно зростає при поєднанні їх з іншими препаратами, перш за все, з препаратами десенсибілізуючої, дезінтоксикаційної, протизапальної, загальнотонізуючої дії. Зокрема, необхідність у використанні десенсибілізуючих засобів зумовлене частою сенсибілізацією хворих продуктами життєдіяльності глистів, чи продуктами їх розпаду під впливом антигельмінтних засобів. Нерідко необхідна лікарська корекція побічних реакцій і ускладнень специфічної терапії тощо.

Засоби для лікування нематодозів.

Із кишкових нематодозів найбільш поширеними є аскаридоз і ентеробіоз (інвазія гостриками). Для їх лікування застосовуються піперазину адипінат, нафтамон, пірантел, мебендазол, левамізол тощо. Менш ефективним вважають кисень.

Показання до застосування протигельмінтних засобів при нематодозах

Гельминтоз (вид нематодоза)	Препарат вибору	Альтернативні препарати
Анкілостомідози:
- анкілостомоз	пірантела памоат, мебендазол, нафтамон, тіабендазол	левамізол, медамін, тимол
- некатороз	пірантела памоат, мебендазол, тафтамон, тіабендазол	левамізол, медамін, тимол
Аскаридоз	левамізол, пірантела памоат, мебендазол	медамін, нафтамон, піреразину адепінат, дитразин, квітки полину
Стронгілоїдоз	медамін, тіабендазол	левамізол, дитіазанін, мебендазол
Трихінельоз	мебендазол, тіабендазол	дитіазанін
Трихоцефальоз	мебендазол, дифезил	нафтамон, медамін, тимол
Філяіридоз	дитразин	нафтамон, медамін, тимол
Ентеробіоз	пірантела памоат, пірвинію памоат, мебендазол	медамін, нафтамон, піперазину адепінат
Токсокароз	мебендазол, тіабендазол	дитразин

Піперазину адипінат – як і інші солі піперазину, проявляє протиглисну дію на різні види нематод, особливо на аскариди і гострики. Призначають його дорослим усередину по 1,5-2 г на прийом 2 рази на день за 1 год до їди або через 1 год після їди. Курс лікування при аскаридозі 2 дні, при ентеробіозі – 5 днів. Дегельмінтизація настає в 90-95 %, а при повторних курсах - в 100 % випадків.

Препарат паралізує мускулатуру гельмінтів, тому викликає їх нерухомість, у зв'язку з чим вони втрачають зв'язок з кишечником і виводяться з нього завдяки перистальтиці. Спеціальної підготовки, зокрема дієти і проносних засобів, перед застосуванням піперазину адипінату не вимагається.

Препарат добре переноситься хворими. Інколи викликає диспепсичні порушення, головний біль, слабість, тремтіння, пониження зору. Протипоказане призначення його при тяжких захворюваннях нервової системи, нирок і печінки.

Нафтамон – синтетичний протигельмінтний препарат. Ефективний при гельмінтозах, викликаних аскаридами, гостриками, анкілостомами, волосоголовцем. Призначають його всередину щоденно за 2 год до сніданку в дозі 5 г (для дорослих і дітей після 10 років) протягом 3-5 днів. Лікування проводиться в умовах стаціонару.

Препарат викликає судомні скорочення м'язів паразитів, потім їх паралічу що сприяє їх видаленню з кишечника. Попередньої підготовки, зокрема дотримання дієти, не потрібно, хоча бажано обмежити гострі, солоні і жирні страви, молоко. Викликає проносну дію, тому призначення магнію сульфату зайве.

Нафтамон хворі переносять добре. Можлива поява диспепсичних розладів. Протипоказаний при захворюваннях печінки.

Пірантела памоат – протигельмінтний препарат, який порушує нервово-м’язову передачу, пригнічує холінестеразу і викликає спастичний параліч аскарид і інших гельмінтів. У зв'язку з високою ефективністю і низькою токсичністю його часто застосовують при ентеробіозі у дітей. Вживають однократно після сніданку у вигляді таблеток чи суспензії по 10 мг/кг при ентеробіозі й аскаридозі, а при некаторозі - по 10 мг/кг протягом 3-х днів чи по 20 мг/кг – 2-х днів. Перед проковтуванням таблетки необхідно ретельно розжовувати. Активний в концентрації, яка в 1000 разів менша, ніж піперазину.

Хворі переносять препарат добре. В окремих випадках можливі нудота, блювання, пронос, головний біль, запаморочення, сонливість. Протипоказаний при вагітності.

Левамізол, або (декаріс), – імуностимулюючий та протиглисний засіб. Ефективний при аскаридозі і інших нематодозах. Призначають його усередину одноразово перед сном: дорослим у дозі 0,15 г, дітям по 0,0025 г/кг маси тіла. Додержання дієти зайве.

Механізм протигельмінтної дії левамізолу грунтується на пригніченні ним активності сукцинатдегідрогенази, що негативно відбивається на обміні речовин і біоенергетичних процесах гельмінтів; настає параліч гельмінтів у зв’язку з деполяризацією їх м’язів.

При одноразовому застосуванні левамізолу негативні реакції не виникають, при повторному – можливі головний біль, безсоння, підвищення температури тіла, диспепсичні розлади, нюхові галюцинації, алергічні шкірні реакції.

Мебендазол, або (вермокс) – похідне імідазолу, високоефективний протиглисний засіб, особливо при ентеробіозі і трихоцефальозі, а також аскаридозі, анкілостомідозі тощо. Пригнічує утилізацію гельмінтами глюкози, що призводить до їх паралічу і загибелі. Згубно впливає на яйця волосоголовця, аскарид та ін. При ентеробіозі дорослим і підліткам призначають одноразово одну таблетку, дітям 2-10 років – по 1/4-1/2 таблетки, а при інших гельмінтозах – по 1 таблетці 2 рази на день протягом 3-х днів. Попередньої підготовки хворим не проводять. Для попередження повторної інвазії прийом препарату повторюють через 2-4 тижні.

Не дивлячись на те, що мебендазол погано адсорбується із кишечника, у великих дозах він використовується для лікування таких позакишкових гельмінтозів як трихінельоз і ехінококоз.

Препарат може бути причиною диспептсичних проявів, головного болю, алергічних реакцій, протипоказаний при вагітності.

Для лікування кишкових нематодозів використовують також квітки полину цитварного, суцвіття пижми, часник. Зокрема квітки полину (Artemisia cina Bery) збирають ще до розпускання, висушують і розтирають на порошок. Використовують його при аскаридозі (дорослим) по 5 г 3 рази на день за 1-2 год до їди; після останнього прийому – 15 г магнію сульфату. Необхідна попередня підготовка хворих: у перший день - легкозасвоювана дієта, ввечері – проносний засіб. Порошок квіток полину необхідно приймати в суміші з варенням, цукром, медом, сиропом. Протиглисна дія зумовлена наявністю сантоніну. Суцвіття пижми звичайної (Tanacetum vulgare L.) збирають на початку цвітіння, висушують. Використовують у вигляді настою, для чого 1 столову ложку сировини настоюють у склянці кип'яченої води. Призначається по 1 столовій ложці 3 рази на день.

Засоби для лікування цестодозів.

До цієї групи протиглистових препаратів належать фенасал, аміноакрихін, празиквaнтел, чоловіча папороть, гарбузове насіння, кора гранатника .

Показання до застосування протигельмінтних засобів при цестодозах

Гельмінтоз (вид цестодоза)	Препарат вибору	Альтернативний препарат
Теніоз	чоловіча папороть, насіння гарбуза, празиквантел	акрихін, мебендазол
Теніаринхоз	фенасал	чоловіча папороть, насіння гарбуза, празиквантел
Гіменолепідоз	фенасал, празиквантел	акрихін, аміноакрихін, чоловіча папороть, насіння гарбуза
Дифілоботріоз	фенасал	чоловіча папороть, насіння гарбуза, празиквантел, акрихін

Фенасал - синтетичний протиглисний засіб. Він пригнічує окислювальне фосфорилювання у цестод, паралізує їх і понижує стійкість цих гельмінтів до протеолітичних ферментів травного тракту, які їх розрушають. Застосовується при інвазії бичачим (неозброєним), широким і карликовим ціп’яками, які паразитують у тонкій кишці. Призначають усередину одноразово в таких добових дозах: дорослим і дітям після 12 років – 8-12 таблеток (по 0,25 г), дітям до 2 років – 2 таблетки, від 2 до 5 років – 4 таблетки, від 5 до 12 років – 6 таблеток. Препарат приймають зранку або ввечері через 3-4 год після легкої вечері. У цей день рекомендується рідка або напіврідка легкозасвоювана нежирна дієта. З метою прискорення переходу фенасалу з шлунка в кишечник перед його прийомом вживають 2 г натрію гідрокарбонату. Перед прийомом таблетки старанно розжовують. Є й інші схеми лікування цим препаратом.

Препарат добре переноситься. У деяких хворих можлива поява нудоти, алергічних шкірних реакцій, загострення дерматиту.

Празиквантел - протигельмінтний препарат широкого спектру дії. До нього чутливі збудники всіх видів цестодозів, також позакишечних гельмінтозів - шистосомозу, фасціольозу, опісторхозу, клонорхозу, парагонімозу. Механізм протигельмітної дії - порушення обміну кальцію, що призводить до паралічу мускулатури гельмінтів.

Призначається перорально в дозах 0,025-0,04 г/кг у вигляді 1 % розчину.

Переноситься хворими добре, якщо і виникають побічні ефекти то вони проявляються в невеликій мірі. Це диспепсичні розлади, головний біль, запаморочення, підвищення температури, рідко - дезорієнтація в часі і просторі.

Екстракт папороті чоловічої густий - ефективний засіб лікування всіх видів цестодозів. Діючими чинниками його є філіксонова кислота, фільмаран і альбаспідин, які пригнічують окислювальне фосфорилювання в мітохондріях цестод, що призводить до паралічу гельмінтів. Вони втрачають здатність присмоктуватись до стінок кишечника.

Лікування проводиться однократним прийомом в дозі 6 г (12 капсул). За 2-3 дні до цього рекомендують легко засвоювану, обезжирену їжу, ввечері напередодні лікування - сольовий послаблюючий засіб (звичайно магнію сульфат), а ранком в день прийому препарату - очисну клізму. Після цього хворий приймає препарат в 2-3 прийоми, кожен раз запиваючи 2 % розчином натрію гідрокарбонату. Через 1-1,5 год після прийому знову дають магнію сульфат, а через 2 год - легкий сніданок. Якщо протягом 3-х год після цього випорожнення кишечника не наступило, необхідно поставити клізму. Вона повторюється ще 2-3 рази протягом дня у випадку виходу гельмінта без головки. Ефективність такого лікування досягає 90-100 %. Повторні курси проводяться через 10-12 днів.

В процесі лікування можуть виникнути побічні реакції - запаморочення, головний біль, судоми, колапс. В таких випадках лікування припиняється. Приймаються міри для прискорення виведення препарату з кишечника і ліквідації інтоксикації (повторні клізми, сольові послаблюючі засоби, дезінтоксикаційні розчини, кисень). Через високу токсичність цей протигельмінтний засіб застосовується дуже рідко.

Препарат протипоказаний при захворюваннях нирок, печінки, виразкової хвороби шлунка і дванадцяти-палої кишки, туберкульозі, недостатності кровообігу, ендокринних захворюваннях тощо.

Насіння гарбуза – це протиглисний засіб, який призначається в основному при непереносимості інших препаратів. За активністю поступається синтетичним препаратам.

Використовують насіння гарбуза при всіх формах цестодозів. Для цього 300 г сирого чи висушеного на повітрі насіння очищають від твердої оболонки, розтирають невеликими порціями в ступці і приймають усередину з 50-100 г меду чи варення. Перед його прийомом протягом двох днів хворому щоденно призначають клізму (зранку), а напередодні ввечері – проносний засіб. У день лікування натще ставлять знову клізму. Через 3 год після прийому насіння гарбуза дають проносний засіб і ставлять клізму.

Можливе використання насіння гарбуза у вигляді емульсії або відвару.

Кора гранатника. Використовується висушена кора стовбура і гілок цієї рослини. Як протигельмінтний засіб застосовується у формі відвару (25-40 г кори на 200-300 мл води). Хворі приймають його натще, протягом однієї години.

Механізм протигельмінтної дії полягає в тому, що настає параліч м'язів стьожкових глистів під впливом алкалоїдів пельєрину і ізопельєрину.

Після прийому відвару кори гранатника нерідко виникає загальна слабість, запаморочення, порушення зору, можливі судоми. У таких випадках необхідно промити шлунок, увести в нього 2-3 столові ложки вугілля активованого і сольове проносне (2 столові ложки магнію сульфату).

Засоби для лікування трематодозів

Для лікування будь-яких різновидностей трематодозу засобом вибору є празиквантел, а альтернативних препаратів - хлоксил, пірантел , антимоніл-натрію тартрат та ін. .

Показання до застосування протигельмінтних засобів при трематодозах

Гельмінтоз (різновидність трематодоза)	Препарат вибору	Альтернативний препарат
Фасціольоз	празиквантел	хлоксил, пірантел, бітіонол
Оспісторхоз	празиквантел	хлоксил, бітіонол
Кленорхоз	празиквантел	хлоксил, бітіонол
Шистосомози	празиквантел	антимоніл
Парагонімоз	празиквантел	бітіонол

Антимоніл-натрію тетрат використовується для лікування шистосоматозів. Через значну токсичність і складність примінення використовують рідко і лише в стаціонарі. Вводять внутрішньовенно у вигляді 1 % розчину, який вихотовляється ex tempore, дуже повільно по одній з багатьох запропонованих схем. В місці ін’єкції може розвинутись флабіт, при попаданні розчину під шкіру виникає різкий біль і набряк тощо.

Засоби для лікування позакишкових гельмінтозів

На території України позакишкові гельмінтози зустрічаються дуже рідко, на відміну від тропічних країн. До цієї групи гельмінтозів належать фасцільоз і опісторхоз, збудники яких викликають ураження печінки, шистозоматоз і більгарціоз, збудники яких паразитують у кровоносних судинах. Крім того, в лімфатичних судинах можуть поселятися нематоди, трематоди, філярії. Для лікування цих захворювань використовуються хлоксил, азинокс (празиквантел), і дитразину цитрат тощо.

При позакишкових нематодозах застосовується мебендазол і дитразину цитрат. Цей препарат досить ефективний при філяриатозі і аскаридозі. Зокрема він пригнічує розмноження збудників філяриатозу. На дорослих паразитів дитразину цитрат впливає в меншій мірі. Він менш активний в порівнянні з піперазином при аскаридозі. Призначають його при філяриатозі по 0,002 г/кг 3 рази на день протягом 10 днів курсами (3-5 курсів) з проміжками 10-12 днів; при аскаридозі - 0,2 г 3 рази на день протягом 2-3 днів.

Дитразину цитрат добре всмоктується в ШКТ. Концентрація в плазмі досягає максимального рівня через 3 год після перорального прийому. Нерідко викликає такі побічні реакції як лихоманка, погіршання зору, головний біль, біль в суглобах, збільшення лімфовузлів, диспепсичні ефекти тощо. Протипоказання - нефрит, захворювання очей.

При трихінельозі, який уражає скелетні м’язи і кишечник, застосовується мебендазол.

Для лікування позакишкових трематодозів використовуються празиквантел, хлоксил, еметину гідрохлорид тощо. Основним засобом лікування шистосомозів, які уражають кровоносні судини, вважаються празиквантел, а трематодозів печінки - хлоксил. Призначають його перорально по 0,1-0,15 г/кг через годину після легкого сніданку в 3 прийоми з проміжками 20-30 хв. Черз 2 год. хворому рекомендується прийняти жовчогінний середник і один із спазмолітичних засобів. На слідуючий день прийом хлоксилу повторюється. За 1-2 дня до лікування і в період прийому хлоксила обмежується прийом жирів і алкогольних напоїв. При лікуванні фасциольозу найбільш ефективний еметину гідрохлорид.

В останні роки появилась можливість лікування ехінокока (мебендазол та ін.).

Препарати

Піперазину адипінат (Piperazini adipinas) - таблетки по 0,2 і 0,5 г.

Нафтамон (Naphthammonum) - таблетки нафтамону “К” по 0,5 г; таблетки, розчинні в кишечнику, по 0,5 г.

Пірантелу памоат (Piranteli pamoas) - таблетки по 0,25 г; суспензія у флаконах по 15 мл, в 1 мл якої міститься 0,05 г препарату.

Левамізол (Levamisolum) - таблетки по 0,05 і 0,15 г.

Мебендазол (Mebendazolum) - таблетки по 0,1 г.

Празиквантел (Praziguantelum) - таблетки по 0,25 г і 0,5 г.

Фенасал (Phenasalum) - порошок, таблетки по 0,25 г.

Дитразину цитрат (Ditrazini citras) - таблетки по 0,05 г 0,1 г.

Антимонія-натрію тартрат (Stibii et natrii tartras) - порошок, який використовується для виготовлення розчину ex tempore для ін’єкцій.

Протипухлинні (протибластомні) засоби

Протибластомні засоби - це такі лікарські препарати, які затримують розвиток атипових клітин злоякісних пухлин - раку, лейкозів тощо. Більшість з них гальмує поділ (розмноження) таких клітин внаслідок пригнічення мітозу.

Ера сучасної хіміотерапії онкологічних захворювань почалась з досліджень, які були проведені в 40-х роках ХХ століття по вивченню токсикології бойових отруйних речовин, зокрема іприту і його похідних, і клінічного випробування трихлоретиламіна. Результати цих досліджень були покладені в основу синтезу ряду похідних біс-(b-хлоретил)аміну, деякі з яких до сих пір використовуються в якості ефективних протипухлинних препаратів. Вони стали першими алкілюючими засобами, бо в основі їх механізму протиопухолевої дії лежить процес алкілування структурних елементів ДНК і деяких важливих радикалів нуклеофільних сполук.

Напочатку 60-х років появився новий клас протипухлинних засобів, так званих антиметаболітів, які через структурну схожість з деякими біологічноактивними ендогенними речовинами здатні порушувати обмінні процеси клітин злоякісного росту, їх розвиток і розмноження. Це, перш за все, метопрексат як антиметаболіт фолієвої кислоти, меркатопурин і тіогуанін - аналоги пурину, фторурацил і його похідні, цитарабін та ін. - аналоги пірімідину тощо.

Потім з’явились протипухлинні антибіотики, ферменти, гормональні засоби і їх антагоністи, препарати платини та ін. Перспективним напрямком одержання нових препаратів стало використання деяких ендогенних протипухлинних засобів, таких як інтерферон, інтерлейкін-2 тощо. Можливо перспективним стане і метод генної інженерії.

Класифікація сучасних протипухлинних препаратів представляється слідуючими групами:

І. Цитотоксичні препарати

* алкілюючі засоби (хлоретиламіни, етиленіміни, похідні нітрозосечовини, метасульфонової кислоти),

* антиметаболіти,

* цитотоксичні антибіотики,

* засоби рослинного походження.

ІІ. Гормональні препарати та їх антагоністи.

ІІІ. Ферментні засоби.

ІУ. Цитокіни.

У. Радіоактивні ізотопи.

Представлені в цій класифікації протибластомні засоби використовуються, перш за все, для хіміотерапії не тільки злоякісних захворювань крові (гемобластозів), але і справжніх пухлин. В наш час біля ¹/₃ хворих на злоякісні пухлини виліковується за допомогою хірургічних втручань і променевої терапії при умові, що пухлина ще не метастазувала. Ефективність такого лікування зростає при поєднанні його з хіміотерапією. Таке лікування після первинного хірургічного втручання збільшує степінь виліковування хворих на відносно ранній стадії раку молочної залози, остеогенної саркоми тощо. Сама по собі хіміотерапія може бути ефективною лише при деяких злоякісних захворюваннях, зокрема при хоріонепітеліомі матки, лімфогранульоматозі, тестикулярному раку, гострому лейкозі у дітей, раку шкіри без метастазів .

Чутливість солідних злоякісних пухлин і гемобластозів до сучасних методів лікування

Можливе вилікуван-ня з допо-могою хі-міотерапії	Хіміотерапія дає високу частоту репресії і продовження життя; виліковується менш 10 % хворих	Досягається репресія пухлин у 20-50 % хворих, рідко-продовження життя	Малочутливі до хіміотерапії
Хоріонепіте-ліома матки	Гострі лейкози мієломна хвороба	Рак шлунка і товстої кишки	Недрібно-клітинний рак легені
Пухлинні беркітта	Еритремія	Хронічні лейкози	Рак стравоходу
Гострий лімфоблас-ний лейкоз у дітей	Саркома Юінга	Нейробластома у дітей	Рак печінки
Злоякісні пухлини яєчка	Рак передміхурової залози	Меланомс рак молочної залози	Рак підш-лункової залози
Лімфогрануломатоз	Рак яєчників Рак легені (дрібноклітинний) Рак тіла матки Пухлина Вільмса Ембріональна рабдомі-осаркома у дітей Лімфосаркоми Ретинобластома	Плоскоклітинний рак голови і шиї Рак гортані Рак сечового міхура Саркома м’ягких тканин Остеогенна саркома Гліобластома Кортикостероми	Рак щитовидної залози Рак нирки Рак шийки матки Рак вагіни

У більшості випадків хіміотерапія забезпечує скоріше паліативне, ніж радикальне лікування. Воно проявляється тимчасовим зникненням проявів раку, як і продовженням повноцінного життя. Всезростаючу роль в лікуванні гормоночутливих пухлин почали відігравати деякі гормональні препарати - агоністи і антагоністи гормонів .

Представлені три альтиративних методи лікування в порівнянні з ростом пухлини при відсутності лікування (пунктирна лінія). Зверху - лікування (вказано стрілками) проводилось нерегулярно і результат виражався в продовженні виживання, але з наступною появою симптомів між курсами лікування і смертю пацієнта. В середній частині рисунка - лікування комбінованого хіміотерапією почалось раніше і було більш результативним. Ліквідація пухлинних клітин і було більш результативним. Ліквідація пухлинних клітин перевищує поновлювний ріст стійкість до препарату не розвивається і настає “видужання”. В цьому прикладі лікування продовжували після зникнення всіх клінічних проявів раку (протягом 1-3 років). Цей метод ефективний в лікуванні дитячого гострого лейкозу, раку яєчників і хвороби Ходжкіна. У нижній частині рисунка - лікування включало раннє хірургічне втручання - видалення первинно пухлини та інтенсивну допоміжну хіміотерапію залишку пухлинних клітин, які знаходились в мікрометастазах.

Дуже важливою проблемою хіміотерапії злоякісних захворювань є звикання пухлинних клітин до препаратів - явище, яке обмежує тривалість лікування і його ефективність. Розрізняють первинну толерантність препаратів, коли лікувальний ефект зовсім не настає, наприклад, всіх протипухлинних засобів при деяких формах раку легень і раку ободової кишки. Набута толерантність розвивається в процесі хіміотерапії пухлинних захворювань. Цей процес можна дещо сповільнити шляхом поєднаного використання препаратів з різними механізмами дії.

Загальною від’ємною рисою всіх протипухлинних засобів вважається невисока вибірковість дії на клітини злоякісного росту. Ці засоби в тій чи іншій мірі проявляють негативний вплив і на здорові клітини органів і систем, особливо тих, які активно проліферуються, зокрема мієлоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту і гонад. Такий вплив виявляється у вигляді пригнічення кровотворення, диспепсичних ефектів, стерильності. Поряд з цим деякі протипухлинні засоби мають здатність вибірково викликати інші негативні прояви. Так, ряд протипухлинних антибіотиків відрізняється високою кардіотоксичністю, препарати платини - нефротоксичністю тощо. Зважаючи на це необхідне постійне спостереження за станом хворих під час хіміотерапії, стараний аналіз побічних реакцій і ускладнень як і вчасне прийняття відповідних заходів попередження будь-яких проявів негативного впливу на організм і їх усунення. Досить ефективними є зменшення дози препаратів або тимчасова їх відміна. Слід також враховувати, що протибластомні цитотоксичні засоби можуть проявляти імунодепресивну, мутагенну і тератогенну дію (стор.).

Виходячи з цього, протипоказано примінення більшості протибластомних засобів при наявності пригнічення кровотворення, гострих інфекційних захворювань, значних порушень функції печінки і нирок.

Алкілюючі протибластомні засоби

Як вже вказувалось, алкілюючі засоби, мають структуру похідних біс (хлоретил) аміну (хлорбутин, сарколізин, циклофосфан та ін.), етиленіміну (тіофосфамід, бензотеф та ін.), нітрозосечовини (нітрозометилсечовини) чи метансульфонової кислоти (мієлосан та ін.). Всі вони мають здатність проявляти цитотоксичну дію. В основі механізму такої дії лежить процес алкілування ДНК в ядрі клітин, а також процес взаємодії з сульфгідрильними, амідними, гідроксильними, карбоксильними і фосфатними групами інших нуклеофілів. Мабуть алкілування ДНК - найбільш відповідальний елемент механізму загибелі клітин.

Вказані метаболіти біс(хлоретил)аміну вступають у взаємодію з основою № 7 гуаніну в ДНК, в результаті чого утворюється алкілований пурин. В свою чергу алкілюювання гуаніну в другому ланцюгу ДНК призводить до перехресного зв’язування обох ланцюгів ДНК в області залишків гуаніну.

Алкілювання гуаніну в ланцюгах ДНК призводить до порушення стабільності, в’язкості і, як результат - порушення цілісності молекул ДНК. Все це негативно відбивається на життєдіяльності клітин, їх здатності до ділення; багато з них гине. В найбільшій мірі страждають швидко проліферуючі клітини - клітини злоякісної пухлини, як і здорові клітини організму, зокрема мієлоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту, гонад. Останнє проявляється рядом серйозних побічних реакцій, які виникають в процесі хіміотерапії злоякісних пухлин цими засобами.

Інші основи також можуть зв’язуватись з залишками аденіну, цитизину, як і із атомами фосфору і протеінами, які зв’язані з ДНК, але це в меншій мірі відбивається на цитотоксичності алкілюючих засобів.

Механізм набутої резистентності до алкілуючих засобів може включати збільшення здатності клітин пухлини відновлювати пошкодження ДНК, зниження проникності їх мембран для цих препаратів. Важливе значення має також збільшення продукції глутатіону, який має здатність інактивувати алкілюючі засоби через реакцію кон’югації. Ця реакція каталізується глутатіон-S-трансферазою.

Протибластомні препарати (ембіхін, допан, хлорбутин, циклофосфан та ін.) мають неоднаковий спектр протипухлинної дії, як і різні токсичні властивості, що у значній мірі визначається радикалами при азоті хлоретиламінів. Зокрема, ембіхін, сарколізина, допан і хлорбутин застосовуються лише переважно при лімфогрануломатозі і хронічному лімфолейкозі, сарколізин - при раку яєчників, семіномі, навіть при наявності метастазів), ретикулосаркомі, кістковій пухлині Юінга, численій мієломі. Більш широкий спектр протибластомної дії має циклофосфан (рис.).

Із хлоретиламінів найбільш ефективним, тому часто застосовуваним виявився препарат циклофосфан. Подібно до інших алкілюючих засобів циклофосфан цитотоксичну дію на клітинні елементи чутливих до нього пухлин проявляє не в своїх натуральній формі, а у вигляді активних метаболітів - 4-гідроксициклофосфаміду і альдофосфаміду. Вони утворюються в процесі гідроксилювання цитохромом Р-450-оксидази печінки. Ці активні метаболіти кров’ю переносяться в пухлинні і нормальні тканини, де і проявляють свою пошкоджуючу дію шляхом алкілування перш за все ДНК. Печінка в якійсь мірі “спасається” від цитотоксичного пошкодження тим, що ці метаболіти в ній гідроксилюються в неактивні продукти, зокрема, 4-гідроксифосфамід - в 4-кетоциклофосфамід, а альдофосфамід - у карбоксифосфамід. В інших тканинах альдофосфамід перетворюється знову ж таки в активні акролеїн і фосфарамід (азотистий іприт).

При деяких онкологічних захворюваннях циклофосфан викликає більш-менш тривалу ремісію, зокрема, при дрібноклітинному раку легенів, раку яєчників і молочної залози, кістковій ретикулосаркомі, семіномі, лімфосаркомі, гострому лейкозі, лімфогрануломатозі, хронічному лімфолайкозі тощо. Вводять його ентерально по 3,5-5 мг/кг/день протягом 10 днів, чи внутрішньовенно по 1 г/м² поверхні тіла у вигляді відповідних курсів, а також внутрішньом’язово, як і в порожнини (по 0,4-1 г на одну пункцію). Після закінчення основного курсу лікування циклофосфаном нерідко переходять на підтримуючу терапію (внутрішньовенно чи внутрішньом’язово по 0,1-0,2 г щоденно, або ентерально по 0,05-0,1 г 2 раза на день).

Циклофосфан використовується також як імунодепресивний засіб, а також при гломерулонефриті, червоному вовчаку, ревматоїдному артриті тощо.

Вказані активні метаболіти циклофосфану ушкоджують не тільки клітини злоякісних пухлин, але й лімфоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту, гонад. Кількість лейкоцитів в крові і абсолютне число гранулоцитів можуть досягати мінімального рівня вже через 10-12 діб від початку лікування з наступним відновленням висхідного рівня через 21 добу. Тому під час лікування цим засобом необхідно проводити аналіз крові принаймі 2 рази на тиждень. Ускладнення з боку кровотворення значно зростає, коли алкілуючі цитостатики поєднуються з іншими мієлосупресорами або променевою терапією. У зв’язку з цим нерідко приходиться прибігати до зменшення доз цих препаратів, переливання крові, лейкоцитної чи тромбоцитної маси, призначенню вітамінів, стимуляторів кровотворення тощо. Лікування циклофосфаном слід негайно припинити, коли кількість лейкоцитів зменшується до 2,5·10⁹/л і тромбоцитів - до 100·10⁹/л.

Ураження слизової оболонки травного тракту у процесі хіміотерапії циклофосфаном проявляється нудотою і упорною блювотою, яка усувається сучасними протиблювотними засобами. Ураження яєчок і яєчників настає значно пізніше, а гострий лейкоз - відносно нечасте ускладнення хіміотерапії алкілюючими засобами.

Майже в 90 % хворих, звичайно через 18-20 днів після початку лікування циклофосфаном, появляється часткова або повна алопеція. Вона зникає після відміни препарату. Інколи виникає запаморочення, погіршення зору, дизуричні прояви, гематурія, біль в кістках тощо.

Протипоказано лікування циклофосфаном при анемії, кахексії, важких захворюваннях серця, печінки і нирок, в термінальних стадіях хвороби.

Сарколізин призначають для перорального прийому після їди, вводять внутрішньовенно і в порожнини один раз на тиждень в середньому по 0,04-0,05 г протягом 4-7 тижнів. Хлорбутин також призначають досередини щоденно по 0,002-0,01 г, 3-6 тижнів, а допан - по 0,006-0,01 г через кожні 5 днів курсом в 5-7 прийомів.

Значну кількість протибластомних засобів представляють похідні етиленіміну, зокрема, тіофосфамід, бензотеф, фторбензотеф, допан, іміфос та ін. Із цих препаратів тіофосфамід застосовується чаще інших.

Як алкілюючий засіб він проявляє цитостатичну дію через свій метаболіт - триетиленімінофосфамід, який, зв’язуючись з ДНК, блокує мітотичний поділ проліферуючих клітин. Застосовують його для лікування раку яєчників, молочної залози, сечового міхура, ретикулосаркоми, лімфосаркоми тощо. Для цього фосфамід вводять хворим внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньоплеврально чи внутрішньоочеревинно, як і безпосередньо в тканину пухлини. Дози і строки лікування тіофосфамідом визначаються індивідуально в залежності від характеру захворювання, загального стану хворих, ефективності попередніх курсів терапії, переносимості тощо. Уводять його хворим через день під контролем змін зі сторони вмісту лейкоцитів і тромбоцитів в крові.

Тіофосфамід, як і циклофосфан, нерідко викликає серйозні побічні реакції, перш за все, зі сторони кровотворення - анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію, а також пронос тощо. Тому необхідно поєднувати його з переливанням крові, еритроцитної, лейкоцитної і тромбоцитної маси, використанням стимуляторів кровотворення, антибіотиків (для профілактики вторинної інфекції) тощо. Цей препарат протипоказаний при загальному важкому стані хворого і кахексії, при вираженій лейкопенії (зменшенні кількості лейкоцитів нижче 4·10⁹/л) і тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів нижче 150·10⁹/л), безпосередньо після променевої терапії) тощо.

Ефективними протибластомними препаратами виявились також похідні нітрозосечовини. Вони мають високу ліпоїдотропність, тому можуть застосовуватись при лікуванні пухлин мозку. Механізм їх цитостатичної дії, мабуть, полягає в перехресному зв’язуванні з ДНК ядер клітин, по типу алкілювання (стор.). Вони більш активно уражують клітини чутливих до них пухлин у фазі плато, ніж у відношенні до експотенціально ростущих клітин.

Типовим представником цього класу протибластомних засобів є нітрозометилсечовина. Вона застосовується при лімфогрануломатозі, раку легенів, меланомі, злоякісних лімфомах. Уводять її у вену по 6-10 мг/кг 1 раз в 3 дні (всього 8-10 ін’єкцій); повторні курси - через 3-4 тижні. При лімфогрануломатозі нерідко застосовується в поєднанні з іншими протибластомними засобами - вінкрістином, вінбластином, прокарбазином, преднізолоном та ін., а при раку легенів - циклофосфаном, при меланомі - у поєднанні з деякими антипухлинними антибіотиками тощо. Підшкірні ін’єкції призводять до некрозу шкіри.

Як та інші алкілуючі засоби нітрозометилсечовина, навіть в терапевтичних дозах, може викликати зворотнє пригнічення кровотворення (лейкопенію і тромбоцитопенію), як і диспепсичні ефекти (нудоту, блювання, інколи діарею). Вони проявляються через 20-40 хв після ін’єкції. При зменшенні числа лейкоцитів до 3,5·10⁹/л і тромбоцитів - до 120·10⁹/л лікування нітрозометилсечовиною припиняється. Багаторазові ін’єкції препарату в одну і ту ж вену можуть призвести до ущільнення її стінок, розвитку флебіту, облітерації і пігментації шкіри упродовж вени.

Нітрозометилсечовина протипоказана при всіх тих захворюваннях, що і до інших алкілюючих протибластомних засобів.

До похідних метансульфонової кислоти відносяться мієлосан і мієлобромол. Мієлосан - провідний представник протипухлинних алкілсульфонатів. Має властивість пригнічувати мієлоїдну тканину, вибірково гальмує гранулоцитопоез і викликає антилейкемічний ефект при хронічному мієлолейкозі. Під його впливом кількість недозрілих гранулоцитів зменшується. Призначається по 0,002 г 1-3 рази на день. До мієлосану може виникати стійкість, тоді ефективність лікування зменшиться. В такій ситуації для досягнення бажаного ефекту прибігають до збільшення дози препарату, хоча це і небезпечно. Тому збільшувати дозу необхідно обережно, під контролем аналізу крові.

Препарати

Циклофосфан (Cyclophosphanum) - стерильний порошок в ампулах або герменично закритих флаконах по 0,1 і 0,2 г; таблетки по 0,005 г.

Сарколізин (Sarcolysinum) - таблетки по 0,01 г; порошок у флаконах для виготовлення розчинів для ін’єкцій.

Хлообутин (Chlorbutinum) - таблетки по 0,002 г і 0,005 г.

Допан (Dopanum) - таблетки по 0,002 г

Тіофосфамід (Thiophosphamidum) - стерильний порошок у герметично закритих флаконах по 0,01 або 0,02 г.

Нітрозометилсечовина (Nitrosomethylurea) -флакони з стерильним порошком по 0,1 г.

Мієлосан (Myelosanum) - таблетки по 0,002 г.

Антиметаболіти

До протипухлинних препаратів групи антиметаболітів відносяться засоби, які по хімічній структурі близькі до природніх продуктів обміну речовин (метаболітів), тому мають здатність пригнічувати їх перетворення і змінювати фізіологічну активність. До них відносяться, перш за все, препарати, які є структурними аналогами фолієвої кислоти, зокрема, метотресат. Механізм його протипухлинної дії зумовлений пригніченням активності фолатредуктази - ферменту, який забезпечує метаболізм цієї кислоти в її активну форму - тетрагідрофолієву. Цей метаболіт фолієвої кислоти приймає активну участь в біосинтезі нуклеїнових кислот. Пригнічуючи активність фолатредуктази метотрексат тим самим зменшує продукцію необхідних для синтезу ДНК тіоніна і пурина.

Крім того, до протипухлинних метаболітів відносяться препарати, які є структурними аналогами пуринів (меркаптопурин, тіогуанін тощо) чи піримідинів (фторурацил, фторафур, цитарабін). Аналоги пуринів, зокрема, меркаптопурин, порушують біосинтез пуринових нуклеотидів, а піримідинів - зумовлена їх перетворенням в пухлинних клітинах в активні інгібітори тінідин-синтетази, - ферменту, який також приймає участь в синтезі нуклеїнових кислот і білків.

Метотрексат через наявність антифолієвих властивостей пригнічує мітоз і ріст клітин активно проліферуючих тканин - злоякісних пухлин і мієлоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту. Призначається у вигляді монохіміотерапії чи в комбінації з іншими протибластомними засобами для лікування хворих на гострий лімфобластний і міелобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфосаркому, а також в поєднанні з іншими препаратами застосовується при раку молочної залози, легенів, яєчників тощо. Дози метотрексата індивідуалізують з урахуванням виду пухлини, стадії захворювання, ефективності і переносимості тощо. Денна доза може досягати 0,02-0,06 г в 1-2 прийоми щоденно чи через день. Вводиться перорально, а розчини натрійової солі метотрексату - внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально чи в спинномозковий канал.

Крім цих онкологічних захворювань метотрексат застосовується для лікування псориазу, деяких дерматозів, ревматоїдного артриту тощо. Він є основним препаратом в консервативному лікуванні прогресуючої трубної вагітності, бо пригнічує життєдіяльність клітин ектопічно розміщеного трофобласта, і дозволяє зберегти репродуктивний орган - маткову трубу.

У процесі лікування метотрексатом можуть появитись диспепсичні прояви (нудота, діарея, стоматити, навіть виразки слизової оболонки порожнини рота), випадіння волося, ураження системи кровотворення (анемія, тромбоцитопенія, кровоточивість), печінки і нирок, приєднання вторинної інфекції. Враховуючи важкість ураження кровотворення слід систематично проводити аналіз крові на вміст лейкоцитів і тромбоцитів.

Меркaптопурин, як структурний аналог пуринів (6-амінопурину, 6-оксипурину, 2-аміно-6-оксипурину), порушує синтез нуклеотидів, пригнічує ріст проліферуючих тканин, тому проявляє цитотоксичну дію. Як і метотрексат він ефективний при гострому лімфобластному і мієлобластному лейкозі. Його використовують також для профілактики і лікування нейролейкемії. Призначається перорально по 2-2,5 мг/кг на день однокартно. При добрій переносимості дозу збільшують, але зменшують до 1,5-2,5 мг/кг при підтримуючій терапії. Побічні реакції такі ж як і у метотрексату, тому лікування проводиться під старанними клінічному і гематологічному котролі.

Фторурацил - антиметаболітний аналог пірімідину. Його протипухлинна активність визначається метаболітом 5-фтор-2-дезоксипурідин-5-монофосфатом, який утворюється у ракових клітин. Цей метаболіт є конкурентним інгібітором тімідинсинтетази, яка, як вже вказувалось, приймає участь в синтезі нуклеїнових кислот. Застосовується фторурацил при неоперабельному і рецидивуючому раку шлунка, товстої і прямої кишки, раку молочної залози, яєчників, а також при раку підшлункової залози. Вводять його хворим у вену повільно по 10-15 мг/кг на день щоденно до перших побічних реакцій, які звичайно появляються між 8 і 15 днями лікування. Можливі також ін’єкції один раз в неділю в дозі 1 г протягом тривалого часу. В процесі лікування рано і часто проявляються такі негативні реакції як диспепсичні розлади, порушення кровотворення, алопеція, дерматити тощо. Лікування фторурацилом переривається, коли кількість лейкоцитів стає менше 3^.10⁹/л, а тромбоцитів 100^.10⁹/л, або коли виникає діарея, блювота, виразковий стоматит тощо. Гематологічний аналіз крові проводиться через день, а при появі перших ознак пригнічення кровотворення - кожен день.

Препарати

Метотрексат (Methotrexatum) - таблетки по 0,0025 г; ампули по 0,005 і 0,1 г.

Меркаптопурин (Mercaptopurinum) - таблетки по 0,05 г.

Фторурацил (Phthoruracilum) - ампули по 5 мл 5 % розчину.

Протипухлинні засоби рослинного походженння

Протипухлинну дію проявляють також деякі рослинні алкалоїди, зокрема колхамін, вінбластин, вінкристин, а також діючі речовини подофіла щитовидного у вигляді препарату подофілін. Всі вони негативно впливають на мітоз клітин, тому проявляють протипухлинну дію.

Колхамін-алкалоїд безвременника великолепного (Colchinum speciosum Stev). По клінічній структурі і фармакологічним властивостям нагадує колхіцин , але в 7-8 разів менш токсичний. Проявляє значну антиміотичну активність, затримує розвиток злоякісних клітин, пригнічує лейко- і лімфопоез, а прибезпосередньому нанесені на злоякісну пухлину викликає її некроз. Застосовується у вигляді 0,5 % колхамінової мазі для лікування раку шкіри без метастазів, шляхом нанесення на поверхню пухлини і навколишньої тканини шириною 0,5-1 см в кількості до 1-1,5 г. Після цього її закривають марлевою серветкою і заклеюють лейкопластирем. Пов’язку замінюють щоденно, спочатку видаливши залишки мазі від попереднього змазування і некротичні часточки пухлини. Розпад пухлини починається після 10-12 змазувань, але курс лікування продовжується до 18-25, навіть 30-35 днів. Рану, яка утворилась, лікують до повного заживлення, звичайно з добрим косметичним ефектом. Під час лікування може зв’явитись гіперемія і набряк шкіри, біль, як наслідок подразнюючої дії колхаміну. У таких випадках необхідно зробити перерив у лікуванні.

Колхамін має здатність проникати через шкіру, що може призводити до появи лейкопенії, проносів тощо.

Вінбластин і вінкристин - алкалоїди, які отримують з барвінку рожевого (Vinca rosea). Механізм їх протибластомної дії полягає в деполімеризації мікротрибочок - важливих структурних елементів цитоскелета і мітотичного веретена поділу клітин. У зв’язку з цим мітоз зупиняється на стадії метафази; настає розчинення мітотичного веретена і порушується сегреція хромосом.

Вінбластин має властивість гальмувати лейкопоез і тромбоцитопоез, тому використовується для лікування лімфогрануломатозу, гемосарком, мієломної хвороби, а також хоріонепітеліоми. На еритропоез він суттєво не впливає. Вводиться внутрішньовенно по 0,1-0,2 мг/кг щотижнево. Вінбластин можна поєднувати з іншими антибластомними засобами. При передозуванні появляється нудота, блювання тощо. Може викликати облисіння, втрату рефлексів, пригнічення мієлоїдної функції кісткового мозку.

Вінкристин по механізму протибластомної дії нагадує вінбластин. Застосовується в комплексій хіміотерапії гострого лейкозу лімфогрануломатозу, мієломи, раку молочної залози тощо. Вводиться внутрішньовенно по 1,5 мг/м² щотижнево. У процесі лікування можуть розвинутись лейкопенія, неврологічні розлади (атаксії, невралгії, парестезії), м’язова слабість, паралітична непрохідність кишківника, облисіння.

Діючими речовинами подофіліну є подофілотоксин, a- і b-пелтатини тощо. Подібно до колхаміну препарат має цитостатичну дію: він блокує мітоз на стадії метафази. Це досягається пригніченням активності ферменту топоізомерази ІІ, що відповідає за топологію ДНК. Застосовується для лікування папіломатозу гортані і папілом сечового міхура. Після хірургічного видалення папілом гортані у дітей проводиться повторне змазування цих ділянок 15 % спиртовим розчином подофіліна, а у дорослих - до і після хірургічного втручання 30 % спиртовим розчином. При невеликих типових чи атипових папілярних фіброепітеміомах сечового міхура 1-12 % суспензія подофіліна вводиться в його порожнину в кількості 100 мл на 30-40 хв, навіть на 1-2 год, з наступним видаленням поетичну функцію кісткового мозку циспластин впливає в меншій мірі, ніж інші цитостатики.

Деякі інші сполуки платини, як, наприклад, карбоплатин, характеризується менш вираженим токсичним впливом на травний тракт і нирки, але більш значною мієлосупревисною активністю.

Препарати

Колхамін (Colchaminum) - 5 % мазь в банках оранжевого скла.

Вінбластин (Vinblastinum) - ампули і флакони по 0,005 г ліофілізованого порошока.

Вінкристин (Vineristinum) - флакони по 0,0005 г ліофілізованого порошка.

Подофілін (Podophyllinum) - порошок по 100 і 200 г в банках оранжевого скла.

Антибіотики з протипухлинною активністю

Вивчення біологічних властивостей продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, особливо грибів Streptomyces, дало можливість відібрати ряд речовин, які здатні пригнічувати ріст і розмноження клітин. Деякі з них виявились ефективними в лікуванні злоякісних пухлин, бо можуть зв’язуватись з ДНК шляхом входження і фіксації між їх основами. Вони викликають розділення ДНК і таким чином негативно впливають на реплікацію клітин. При цьому гальмується синтез нових молекул ДНК і (або) РНК. До таких речовин, а тепер уже препаратів, відносяться антрацикліни, блеоміцин, мітоміцин, олівоміцин, брунеоміцин тощо.

Серед них найбільш ефективними виявились антрациклічні антибіотики доксорубіцин і даунорубіцин.

Доксорубіцину гідрохлорид або адріаміцин характеризується значною протипухлинною активністю. Як і інші антрациклінові антибіотики, він не тільки зв’язується з ДНК клітинних ядер, але й проявляє взаємодію зі структурами клітинних мембран безпосередньо, а також через ініціацію перекисного окислення ліпідів і генерацію вільних радикалів, перш за все, радикалів кисню. Як результат, настає пошкодження мембранних структур клітин, порушується їх проникність для іонів та інших хімічних агентів, що дестабілізує обмінні процеси.

Адріаміцин через наявність некротичної дії вводиться в організм внутрішньовенно. Протягом 30 хв після такої ін’єкції максимальна концентрація його у крові зменшується на 50 %, але залишається дієвою до 20 год. Більша частина препарату і його метаболітів виводяться печінкою з жовччю і лише ¹/₆ - з сечею. Деякі метаболіти зберігають протипухлинну активність.

Провідне значення адріаноміцин має в лікуванні гострого лейкозу. Застосовується також в хіміотерапії раку молочної залози, ендометрію, яєчників, щитовидної залози, деяких видів сарком та ін. Ефективність його значно зростає при поєднанні з іншими протибластомними засобами - циклофосфаном, цисплатином, нітрозометилсечовиною та ін. В такому разі забезпечується більш тривала ремісія. Уводиться у вену по 60-75 мг/м₂ 1 раз в 3-4 тижні, до загальної курсової дози 550 мг/м₂. Уводиться також в сечовий міхур по 30-50 мг 1 раз на тиждень.

Як і інші цитостатики адріаноміцин може викликати пригнічення мієлоїдної функції кісткового мозку. При відміні препарату ця функція швидко відновлюється. Часто проявляється кардіотоксичність його (болі в ділянці серця, серцева недостатність), ураження травного тракту (нудота, блювання, пронос, стоматит). Значне або повне облисіння зустрічається практично у всіх хворих.

Не можна застосовувати адріаноміцин при захворюваннях серця, печінки, нирок, як і при наявності пригніченого лейкопоезу, вагітності.

Дактиноміцин (актиноміцин D) - антибіотик, який виділений із продуктів життєдіяльності деяких видів актиноміцетів. Він здатний взаємозв’язати з ДНК з утворенням комплексу. В результаті цього порушується її матрична діяльність.

У вигляді монотерапії або частіше в поєднанні з іншими протипухлинними засобами чи променевою терапією дактиноміцин використовується при хоріокарциномі матки, ретикулосаркомі, злоякісних пухлинах яєчка, лімфогрануломатозі, як і комбінованому лікуванні меланоми. Для цього уводять його у вену 5-7-денними курсами щоденно по 10 мкг/кг. Лікування проводиться під контролем лікаря, причому вміст лейкоцитів у крові визначається щоденно, а тромбоцитів - 1 раз в 3 дні або частіше. Коли рівень лейкоцитів зменшується до 4·10⁹/л і тромбоцитів - нижче 150·10⁹/л уведення дактиноміцину припиняється. Неохідний контроль також за станом печінки і нирок. Повторні курси лікування можливі через 3-8 тижнів.

При попаданні розчинів препарату на шкіру можуть появлятися неврози. Під час лікування часто виникає ураження кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія), ШКТ (стоматит, нудота, блювання) тощо. Не застосовується при вагітності, захворюваннях печінки і нирок.

Препарати

Доксорубіцину гідрохлорид (Doxorubicini hydrochloridum) - флакони із влістом 0,01 г порошка.

Дактиноміцин (Dactinomycinum) - ампули по 1 мл 0,05 % розчину.

Гормональні протипухлинні препарати і їх антагоністи

З гормональних препаратів в онкологічній практиці використовуються, перш за все, ті, до складу яких входять андрогени, естрогени і кортикостероїди, а також їх антагоністи - антиандрогени, антиестрогени і інгібітори глікокортикоїдів. Ці препарати застосовуються переважно при так званих гормональнозалежних пухлинах з метою відновлення порушеної гуморальної регуляції клітин і організму в цілому. Зокрема, андрогени призначаються тоді, коли необхідно підвищити активність цих гормонів в організмі, або зменшити активність естрогенів, як, наприклад, при раку молочної залози. При цьому захворюванні, як і при раку матки, застосовують також прогестіни. Естрогени же призначають тоді, коли необхідно подавити дію андрогенів або підвищити активність естрогенів, зокрема при раку простати. В тих випадках, коли необхідно зменшити секрецію глікокортикостероїдів, наприклад, при хворобі Іценко-Кушинга, застосовуються інгібітори функції кори наднирників. Крім того, у зв’язку з наявністю лімфолітичних властивостей у глікокортико стероїдів і їх здатністю пригнічувати мітоз лімфоцитів, вони застосовуються переважно при гострих лейкозах, особливо у дітей, як і при злоякісних лімфомах.

Разом з тим не виключається наявність специфічного впливу гормональних препаратів і їх антагоністів на пухлинні структури. Деякі з них мають властивість пригнічувати процес поділу клітин і сприяти їх диференціюванні. Естрогени стимулюють утворення в печінці глобуліну, який зв’язує андрогени і таким чином зменшує вміст вільно циркулюючого, тобто активного, тестостерону. Вони пригнічують також 5-a-редуктазу, тим сам зменшують перетворення тестостерону в дигідротестостерон, який відіграє важливу роль у розвитку пухлинного процесу. Крім того, естрогени пригнічують продукцію андрогенів в тестикулах, бо гальмують звільнення лютеінізуючого гормону з передньої частки гіпофізу.

Важливу роль в механізмі протипухлинної дії гормонів відіграє їх зв’язування із специфічними рецепторами, які локалізуються не тільки в нормальних тканинах, але й в деяких пухлинах. Гормональні протипухлинні препарати, на відміну від цитостатиків, не викликають загибелі злоякісних клітин. Вони, пригнічуючи їх поділ і сприяючи диференціюванню, відновлюють порушену гуморальну регуляцію функції клітин.

З андрогенних препаратів, які використовуються в онкологічній практиці, зокрема для лікування раку молочної залози, заслуговують на увагу тестостерону пропіонат, тестенат тощо. Тестостерону пропіонат, як і інші андрогени, у жінок пригнічують гонадотропну функцію гіпофізу, функцію фолікулярного апарата яєчників і функцію молочних залоз. Призначають його жінкам, хворим на рак молочної залози, у яких менструальний цикл збережений або менопауза не перевищує 5 років, тобто жінкам у віці до 60 років. Вводять його в м’язи або підшкірно по 1 мл 5 % олійного розчину щоденно протягом багатьох місяців, після чого переходять на лікування підтримуючими дозами. Нерідко лікування тестостерону пропіонатом поєднується з хірургічним втручанням чи променевою терапією. Пригнічення продукції естрогенів, яке виникає при цьому, інколи підсилюється опроміненням гіпофізу.

Тестенат при раку молочної залози вводять по 1-2 мл 10 % розчину через 1-2 тижні тривалий час, звичайно після перенесеного хірургічного втручання і променевої терапії.

У процесі лікування у хворих під впливом андрогенних засобів можуть виникати прояви маскулінізації: згрубілий голос, надмірний ріст волося на лиці і тілі, пастозність лиця, атрофія молочних залоз тощо.

Ефективними естрогенними препаратами, які застосовуються в онкологічній практиці, виявились сінестрол, фосфестрол, етинілестрадіол та ін. Вони також використовуються в хіміотерапії раку молочної залози, але у жінок понад 60 років. Вважають, що ці препарати пригнічують ріст пухлинних клітин через гальмування продукції гонадотропних гормонів гіпофізу. Крім того, естрогени широко застосовуються в хіміотерапії раку передміхурової залози, особливо фосфестрол. Це натрійова сіль дифосфорного ефіра диетилстільбестрола. У пухлинній тканині простати цей ефір під впливом фосфатази розщеплюється з вивільненням діетилстільбестролу, який проявляє цитостатичну дію при всіх стадіях раку цієї залози. Вводять фосфестрол хворим у вену по 20 мл (вміст 4-х ампул) 6 % розчину повільно або крапельно щоденно протягом 10 днів, потім по 5 мл ще 10-20 днів. Використовують його також перорально: по 3-4 таблетки (по 0,1 г в кожній) 3 рази на день. Для підтримуючої терапії дози фосфестролу зменшують.

Препарат добре переноситься хворими. Напочатку лікування можуть появитись диспепсичні розлади, погіршання загального стану, пізніше - геморагії, сверблячка, болі в ділянці локалізації метастатичних вузлів, прояви фемінізації.

При раку матки застосовуються гестагени, зокрема медроксипрогестерону ацетат, гестоноронкапроат тощо. Крім раку міометрію вони використовуються для лікування хворих на рак молочної залози. Протипухлинний ефект медроксипрогестерону ацетату зумовлений не тільки його гестагенними властивостями, але й антиестрогенною і антиандрогенною активністю.

Глікокортикостероїдні засоби (гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон, тріамцинолон) використовують переважно в комплексному лікуванні гострих лейкозів у дітей, як і лімфогрануломатозі, хронічному лімфолейкозі, лімфосаркомі. Застосовують також для ліквідації гіперкальціємії, яка може виникати при багатьох видах раку. Ці стероїди мають здатність руйнувати лімфоцити, викликати атрофію лімфатичних вузлів і пригнічувати ріст відповідних мезентеріальних тканин. Гідрокортизон, наприклад, призначається ентерально по 40-200 мг/день, преднізолон - 20-120 мг/день.

В останні роки в лікуванні деяких злоякісних пухлин почали використовувати антагоністи гормонів, зокрема антиестрогенні і антиандрогенні препарати.

Антиестрогенні засоби (тамоксифена цитрат) свою дію проявляють через блокаду естрогенних рецепторів молочної залози, тим самим виключають дію на організм естрогенних гормонів. Таким чином усувається стимулюючий вплив ендогенних естрогенів на ріст злоякісних пухлин цієї залози. Зокрема, тамоксифена цитрат має виключне значення в лікуванні раку молочної залози, як і прогестероностійкого раку ендометрія. Призначається по 0,01 г 2 раза на день ентерально.

Перспективним напрямом в лікуванні гормоназалетних злоякісних пухлин є використання інгібіторів деяких ферментів, зокрема ароматази. Цей фермент забезпечує біосинтез естрогенів в післяменопаузному періоді із адреногену наднирників - андростендіону в естрон - стимулятор росту раку молочної залози. Пригнічення цього процесу інгібіторами ароматази, зокрема аміноглютетимідом, сприяє зменшенню вмісту естрогенів у жінок у постклімактеричному періоді. Тому інгібітори ароматази використовуються для лікування метастатичного раку молочної залози. Аміноглютетимід, звичайно, поєднують з глікокортикостероїдними препаратами для попередження розвитку наднирникової недостатності.

До антиандрогенних засобів відноситься флутамід. Він має здатність гальмувати транспорт і зв’язування дегідротестостерона в ядрах клітин передміхурової залози, що призводить до пригнічення росту пухлини цього органу.

Препарат

Фосфестрол (Phosphestrolum) - ампули по 5 мл 6 % розчину; таблетки по 0,1 г.

Ферментні препарати, які застосовуються в онкологічній практиці

До препаратів, які застосовуються в онкологічній практиці, відноситься a-аспарагіназа. Цей фермент синтезується різними штамами кишечної палочки. Він впливає на обмін амінокислоти аспарагіна, необхідної для синтезу ДНК і РНК у лейкозних клітинах. Під впливом a-аспірагінази виникає дефіцит цієї кислоти, тому синтез нуклеїнових кислот затихає. У зв’язку з цим a-аспарагіназа застосовується для лікування хворих на гострий лімфобластний лейкоз, лімфосаркому чи ретикулосаркому у вигляді монохіміотерапії, ліпше в поєднанні з іншими протипухлинними засобами. Її розчини уводяться у вену струминно чи крапельно щоденно по 200-300 МО/кг протягом 30 днів. Перед початком лікування слід провести пробу на чутливість організму до препарату. Для цього 10 МО a-аспарагінази вводиться в об’ємі 0,1 мл розчину внутрішкірно в ділянці латеральної поверхні плеча, а поряд - таку ж кількість ізотонічного розчину натрію хлориду. Якщо діаметр папули не перевищує 1 см у діаметрі, то лікування a-аспарагіназою можна проводити.

Лікування цим препаратом може супроводжуватись появою лихоманки, нудоти, блювоти, анорексії, головного болю, ураженням печінки, нирок і підшлункової залози. З часом може зменшитись вміст фібріногену в крові, появитись схильністьдо геморагій. Через це необхідно не рідше одного разу на тиждень проводити аналіз крові на вміст холестерину, загального білка і його фракцій, активність трансаміназ, лужної фосфатази тощо.

Застосування a-аспарагінази протипоказано при вагітності і захворюваннях нирок, печінки, підшлункової залози і ЦНС.

Препарат

L-Аспарагіназа (Asparaginasum) - флаконах, які містять по 3000 і 10000 МО.

Цитокіни, як антибластомні засоби

Цитокіни - це велика гетерогенна група речовин різноманітних структур і функцій. Синтезуються вони лімфоретикулярними клітинами. Приймають участь в багатьох хімічних реакціях, які забезпечують функціонування імунної системи організму і контролюють гемопоез. У більшості випадків цитокіни проявляють свою дію через рецептори, які локалізуються на поверхні відповідних клітин-мішенів і, мабуть, діють подібно до гормонів. В інших випадках вони проявляють прямий вплив на клітинні структури, в результаті чого виникають антипроліферативні або протибластомні ефекти.

Першими засобами, які були відкриті, стали простагландини, потім з’явились колонієстимулюючі фактори, які регулюють проліферацію і диференціацію клітин-попередників у кістковому мозку. Більша частина цитокінів, які відкриті в останній час, відноситься до інтерлейкінів.

Перспективним класом нових антибластомних засобів серед цитокінів слід вважати деякі типи інтерферонів, яким притаманні імуностимулюючі, антипроліферативні і противірусні властивості. Це, перш за все, рекомбінантний людський інтерферон-a. Він здатний стимулювати макрофаги, Т-лімфоцити і клітини-кілери. Клінічно відмічена його ефективність при хронічній мієлоїдній лейкемії, саркомі Капоші, злоякісній меланомі, раку нирок та ін. Цей препарат у онкологічних хворих може викликати лихоманку, головний біль, міалгію, артралгію, диспепсичні прояви. Він може бути причиною пригнічення кровотворення, порушення функції ЦНС, щитовидної залози тощо.

Ефективним протипухлинним засобом виявився також препарат інтерлейкін-2. Він стимулює проліферацію і диференціровку Т-хелперів і Т-цитотоксичних клітин. Крім того, цей препарат активує макрофаги, стимулює проліферацію b-лімфоцитів і підвищує активність клітин-кілерів. Отримують його методом генної інженерії. Як і рекомбінантний людський інтерферон-a це досить токсичний препарат. Він може спровокувати важку гіпотензію, набряк легень, пригнічення кровотворення, ураження нирок, ЦНС, бути першою алергічних реакцій.

Радіоактивні протипухлинні ізотопи

Для лікування деяких злоякісних захворювань інколи застосовуються також препарати, що містять радіоактивні ізотопи фосфора (³²р), золота (¹⁹⁸Аu) чи йоду (¹³¹J).

Радіоактивний фосфор концентрується в кістках і клітинах, які швидко діляться, тому попередники еритроцитів у кістковому мозку після його прийому поглинають максимальну кількість b-променів. Ефект ідентичний опроміненню всього тіла.

При поліцетемії радіоактивний фосфор є препаратом вибору. Максимум зменшення числа форменних елементів настає лише через 1-2 міс після закінчення курсу лікування.

Надмірне пригнічення функції кісткового мозку призводить до різкого гальмування кровотворення, що є основним ускладненням такого лікування.

Ізотоп ¹⁹⁸Аu міститься в колоїдному розчині металічного золота, стабілізований жилатиною. Накопичується переважно в печінці, тому застосовується при різноманітних злоякісних захворюваннях органів черевної порожнини. Рекомендований також при ураженні раковим процесом лімфатичних вузлів, плеври, очеревини тощо. В таких випадках цей розчин уводиться безпосередньо в пухлину або рядом з нею, а також у порожнини тіла. Можливі ускладнення у вигляді кровотечі, некрозу тканин тощо.

Радіоактивний ізотоп (¹³¹J) у вигляді натрію іодиду використовується при раку щитовидної залози, інколи після операції з метою попередження рецидивів і метастазів. Уводиться перорально чи у вену. Передозировка призводить до гіпотериозу, навіть атиреозу, бо b- і a-опромінення щитовидної залози викликає атрофію фолікулів і фіброз її. Можливий розвиток лейкопенії і тромбоцитопенії, диспепсичних проявів, аменореї тощо.

Англ..

1. http://www.youtube.com/watch?v=LM-ynizbdFQ&feature=related

2. http://www.youtube.com/watch?v=0wK1127fHQ4&feature=related

3. http://www.youtube.com/watch?v=IWMJIMzsEMg&feature=related

4. http://www.youtube.com/watch?v=Rpj0emEGShQ&feature=related

5. http://www.apchute.com/moa.htm