РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ СО СТАБИЛИЗАТОРАМИ

К инъекционным лекарственным формам относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, а также сухие твёрдые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые предварительно растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, и которые вводятся парентерально, т. е. в/в, в/м, п/к, субарахноидально и т. д.

Инъекционные лекарственные формы – это специфическая группа лекарств, требующая особых условий приготовления, строжайшего соблюдения асептики, технологической дисциплины, полной ответственности за приготовление, контроль качества и оформление к отпуску лекарственных препаратов.

Открытие микроорганизмов вызвало переворот в медицине, а также оказало влияние на развитие технологии лекарств, которая использует научные достижения микробиологии.

В технологии имеется группа лекарственных форм, которые требуют особых условий приготовления. Эти лекарственные формы характеризуются тем, что в них полностью должна отсутствовать микрофлора (это стерильные лекарственные формы для инъекций, лекарственные формы для новорожденных детей) или лекарства должны содержать минимальные количества микроорганизмов, т. е. требующие асептических условий приготовления (лекарств для лечения глаз, лекарства для лечения ран и слизистых, лекарственные формы с антибиотиками). Необходимость создания асептических условий и стерильности лекарств связана или с особенностью применения лекарственной формы (применение нестерильных инъекционных растворов может привести к инфицированию организма и тяжёлым последствиям) или связана с особенностью свойств препаратов (антибиотики), которые могут в присутствии микроорганизмов полностью или частично утратить свою активность. Поэтому эти лекарственные формы должны приготавливаться в строго асептических условиях.

Среди лекарственных форм, требующих полной стерильности приготовления большое место занимают инъекционные лекарственные формы или лекарственные средства для парентерального применения. К ним относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, а также сухие твёрдые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые предварительно растворяют в стерильном растворителе и которые вводятся парентерально, т. е. чаще всего в/м, в/в, п/к, и .т. д.

Основные требования, предъявляемые к этим лекарственным формам, изложены в ХІ фармакопее в статье «Лекарственные формы для инъекций».

Это: требования:

Ø стерильности,

Ø стабильности,

Ø апирогенности,

Ø нетоксичности.

Ø К отдельным инъекционным растворам предъявляется требование – изотоничности, изоионичности и изогидричности, о чём указывается в частных статьях, регламентах или рецептурной прописи.

СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Одним из основных требований к инъекционным лекарственным формам является требование их стабильности.

Под стабильностью препаратов подразумевают способность их сохранять физико-химические свойства и активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД в течение определённого срока хранения. При стерилизации инъекционных растворов и в процессе их хранения возможно разложение действующих веществ, что и вызывает необходимость их стабилизации.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов является важной технологической задачей, так как около 90 % лекарственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации,

фотохимической деструкции и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиазина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния.

В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета растворов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в растворах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окисления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иногда бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвергаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что сопровождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.

Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кислота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием неактивной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В1 под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.

Гидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соединения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщеплении веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидробромида и других веществ.

Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, например, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовращающая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функциональной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от оптической активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды

и других факторов.

Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а также оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъекций используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами.

Стабилизация физическими методами:

— кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

— насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;

— перекристаллизация исходных веществ;

— обработка растворов адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен метод кипячения воды с последующим быстрым ее охлаждением . При этом содержание свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существенно снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в растворах, обеспечивая их устойчивость.

Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъекций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.

Метод насыщения воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по сравнению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложили установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки. Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводородной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.

Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вводят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реакция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавливают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (метиловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соединяющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.

Метод перекристаллизации исходных веществ применяется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно использовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требова нию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.

Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим образом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а после анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсорбентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипопротеидов и липополисахаридов.

Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других растворов нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влажного гранулирования с помощью крахмального клейстера. Стабильность лекарств для инъекций достигается соблюдением асептических условий их приготовления, подбором оптимальных условий (температура, время) стерилизации, применением допустимых антимикробных средств, позволяющих достигать эффекта стерилизации при более низких температурах и, наконец, использованием стабилизаторов – веществ, повышающих химическую устойчивость лекарств в инъекционных растворах.

Выбор стабилизаторов обычно зависит от природы вещества и характера процесса разложения его в растворе.

Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на три группы:

1. Вещества, обеспечивающие химическую стабилизацию, из них антиоксиданты, препятствующие окислению.

2. Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.

3. Антисептики, обеспечивающие микробиологическую стабилизацию.

Выбор и применение стабилизаторов требует индивидуального подхода относительно каждого препарата. Название стабилизатора и его количество должны быть указаны в ППК.

Основными изменениями лекарственных веществ являются химические процессы – это окисление, гидролиз, изомеризация и др.

Окисление веществ

Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: – производные ароматических аминов, фенотиазина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества, содержащие фенольные, спиртовые, карбонильные группы, аминогруппы с подвижным атомом водорода.

При изготовлении инъекционных растворов из указанных веществ в присутствии кислорода, содержащегося в воде и над раствором, происходит окисление веществ, особенно при повышенной температуре, т.е. при стерилизации.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты разложения. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния.

При окислении чаще всего может происходить изменение цвета растворов. Например, производные фенотиазина – аминазин, дипразин, пропазин и другие, легко окисляясь кислородом воздуха, образуют продукты тёмно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации во флаконах из щелочного стекла приобретают жёлтую, а иногда бурую окраску. Растворы морфина, апоморфина, омнопона в щелочной среде, подвергаясь окислению образуют неактивные или ядовитые соединения зелёного цвета.

Упрощённо процесс окисления можно представить:

O₂ (свет, t°)

RH

R^·+ H^·

RO₂

ROOH

R^·

Окисляемый субстрат

Алкильный радикал

Перекисный радикал

Гидроперекись (гидропероксид)

В основе современных представлений о механизме окисления лежит перекисная теория и теория разветвлённых цепных реакций. Свободный радикал начинает цепи окислительных реакций, в результате чего образуется первичный промежуточный продукт гидроперекись и новый свободный радикал. Гидроперекись распадается с образованием свободных радикалов, это приводит к зарождению новых цепей. Процесс окисления можно замедлить следующими способами:

а) ввести вещество, быстро реагирующее с алкильным радикалом, в результате чего в перекись будет превращаться только часть радикалов;

б) ввести соединение, быстро реагирующее с перекисными радикалами. Это снизит скорость образования пероксидов и регенерирования радикалов;

в) ввести вещества, разрушающие гидропероксиды RООН.

Стабилизаторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами (хиноны, нитросоединения) не используются в фармации, поскольку они эффективны только в отсутствии кислорода.

В фармации применяются антиоксиданты, которые замедляют окисление, препятствуют образованию активных радикалов. Наиболее эффективными из них являются фенолы, нафтолы, аминофенолы, ароматические амины. Они реагируют с перекисными радикалами по реакции:

RO^·₂+ InH––––– ROOH + In^·, где

In^·– малоактивный радикал;

InH – антиокислитель

Эффективными антиоксидантами являются вещества, разрушающие гидроперекиси, они не останавливают цепную реакцию окисления, но снижают скорость разветвления цепей, замедляя окисление.

К этой группе относятся соединения, содержащие атомы серы, фосфора, мышьяка (натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина, ронгалит, унитиол). Все они сильные восстановители и являются прямыми антиоксидантами. Действие их основано на быстром окислении серы. Но есть и другие антиоксиданты, такие как парааминофенол, кислота аскорбиновая.

Стабилизирующее действие некоторых антиоксидантов основано на их способности окисляться быстрее, нежели лекарственные вещества, и этим они связывают кислород.

Особую группу веществ, замедляющих процессы окислительного старения составляют комплексообразователи (непрямые антиоксиданты).

Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких факторов, как присутствие ионов тяжёлых металлов, значение рН, количество кислорода, температура и т. д.

Следы тяжёлых металлов (Fe³⁺,Cu²⁺, Mn²⁺ и др.) катализируют процессы окисления. Ионы тяжёлых металлов попадают в раствор из лекарственных веществ, в которых они находятся в виде микропримесей, из стекла и аппаратуры. Комплексообразователи (комплексоны) связывают ионы тяжёлых металлов в прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения. Этим самым устраняется катализирующее действие ионов тяжёлых металлов. Для стабилизации используют комплексоны: трилон Б, тетацин-кальций.

Окисление можно уменьшить путём устранения инициирующего действия тепла, света – основных факторов, способствующих окислению.

Стабилизация легкоокисляющихся веществ осуществляется проведением комплекса мероприятий:

1. Введением антиоксидантов (для связывания кислорода).

2. Введением комплексонов (для связывания ионов тяжёлых металлов).

3. Созданием оптимальных границ рН раствора с помощью кислот (хлористоводородной, лимонной, аскорбиновой).

4. Удалением кислорода в растворителе и в воздухе над раствором (кипячением, наполнением флаконов до верху, насыщение раствора углекислотой, заполнение флаконов в токе инертного газа).

В качестве примера приведем стабилизацию кислоты аскорбиновой.

Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5% 50 ml

Sterilisa!

Da. Signa По 1 мл 2 раза в день.

Растворы кислоты аскорбиновой стабилизируют введением антиоксиданта натрия метабисульфита 1 г на литр раствора или натрия сульфита безводного 2 г на 1 литр. Кроме того, растворы кислоты аскорбиновой сильно кислые. С целью нейтрализации среды в состав раствора вводится натрия гидрокарбонат 23,85 г на 1 литр. Образующийся раствор натрия аскорбината имеет рН 6–7.

В асептических условиях в стерильной мерной колбе растворяют 2,5 г кислоты аскорбиновой, 1,19 натрия гидрокарбоната и 0,1 г безводного натрия сульфита в части свежепрокипячённой воды для инъекций. После окончания выделения пузырьков газа раствор доливают до 50 мл, перемешивают, фильтруют в стерильный флакон и стерилизуют при 120°С 8 мин. Оформляют этикетками «Для инъекций», «Стерильно».

ППК (лицевая сторона)

Дата № рецепта

Natrii sulfitis anhydrici 0,1

Acidi ascorbinici 2,5

Natrii hydrocarbonatis 1,19

Aquae pro injectionibus ad 50 ml

Vобщ = 50 ml

Sterilis

Приготовил: подпись

Проверил: подпись

К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салицилат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, производные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарственные вещества.

Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные вещества легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ лежит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цепних реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, добавлением антиоксидантов.

Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабили зируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин и др.

Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида растворимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора). Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицилата 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбиновой 5%-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы метал лов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.

Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реакции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Сu2+ + RCOO– 89Cu+ + RCOO•

Cu2+ + POOH 89P•

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется. O2 Cu+ 89Cu2+

Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма. Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повышения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2%.

Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5%-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01%), растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %).

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности. Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения сенсибилизирующего действия света, температуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стабилизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консервантом (антимикробная стабилизация).

Например, несколькими антиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2,5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2 %, натрия сульфита безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1%).

Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется раствор индигокармина 0,4 %-ный. В качестве стабилизатора он содержит ронгалит — 0,05 % и натрия цитрат — 0,1%.

Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0,5 г, цистеина — 0,2 г, 0,1М кислоты хлористоводородной — 40 мл на 1 л раствора.

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений не обходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.

Помимо окислительно-восстановительных реакций лекарства часто подвергается гидролитическому расщеплению с образованием неактивных или ядовитых продуктов.

Гидролиз – это реакция ионного обмена между лекарственным веществом и водой. Гидролизу подвергаются соединения различных классов: алкалоиды, гликозиды, витамины, эфиры, белки, углеводы и особенно соли. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые. Соли, образованные сильной кислотой и сильным основанием, например, NаCl, гидролизу не подвергаются и растворы их имеют нейтральную реакцию.

Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важным фактором при гидролитическом расщеплении веществ является рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаина, новокаинамида, атропина сульфата, скополамина, гидробромида, гликозидов и др.

Rp.: Solutionis Novocainamidi 10% 100 ml
Da. Signa. По 5 мл внутривенно (капельно)

Подпись врача Личная печать врача

Данный лекарственный препарат – раствор для внутривенного введения, в состав которого входит легко окисляющееся сильнодействующее вещество новокаинамид. Проверяют разовую и суточную дозы новокаинамида.

РД 10% раствора новокаинамида 5 мл ВРД 10 мл

Дозы не завышены.

Производят расчеты ингредиентов на обратной стороне паспорта письменного контроля. В асептических условиях в стерильную мерную колбу емкостью 100 мл помещают 10,0 новокаинамида, 0,5 натрия метабисульфита, растворяют в части воды для инъекций и доводят водой до метки. Раствор отдают провизору-аналитику для качественного и количественного анализа и проверки рН. Затем фильтруют через стеклянный фильтр № 4, проверяют на отсутствие механических примесей, укупоривают флакон под обкатку, проверяют герметичность. Стерилизуют при 120°С в течение 8 минут. По термотесту определяют соблюдение условий стерилизации. После чего вновь проводят визуальный контроль на цветность, отсутствие механических включений и оформляют к отпуску. На флакон наклеивают номер рецепта и пишут лицевую сторону паспорта письменного контроля. Оформляют этикетками: “Для инъекций”, “Стерильно”. Контроль качества проводят согласно структурно-логической схеме.

Паспорт письменного контроля(лицевая сторона)

Дата № рецепта

Novocainamidi 10,0

Natrii methabisulfitis 0,5

Aquae pro injectionibus ad 100 ml

Sterilis

Приготовил (подпись)

Проверил (подпись)

Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной
кислотой, и их стабилизация

К этой группе относятся соли алкалоидов, содержащих азотсинтетические основания. Растворы их имеют нейтральную или слабокислую реакцию в результате гидролиза. Поэтому даже небольшое повышение рН раствора, происходящее при стерилизации за счёт выщелачивания стекла может принести к образованию осадка. Это наблюдается в растворах солей новокаина, дибазола, стрихнина нитрата и др. Если даже не выпадает в осадок основание, то гидролизованное вещество снижает фармакологическую активность. Примером служит морфин, адреналин.

Alc·HCl + H₂O

Alc + OH⁺₃ + Cl^–

2 HCl + H₂O

OH⁺₃ + Cl

Эту группу солей стабилизируют добавлением 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, поскольку избыток гидроксильных ионов (OH⁺₃) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации, зависит от свойств препарата, а иногда и от его концентрации. Наименование стабилизатора и его количество указано в частных статьях ГФ или в инструкции к приказу №96 от 3 апреля 1991 года. Для удобства использования и хранения в аптеках целесообразно готовить заготовку 0,1 М раствора, который разливают по 10 мл в небольшие флаконы и стерилизуют при 120°С 8 мин. Стерильный раствор хлористоводородной кислоты следует использовать в течение 5 суток. Согласно ГФ Х изд. и инструкции к приказу №96 рекомендуется стабилизировать кислотой хлористоводородной растворы апоморфина г/х, атропина сульфата, дибазола, новокаина, спазмолитина, стрихнина нитрата, кокаина г/х, дикаина.

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями

и сильными кислотами.

К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.).

Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически полностью. Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А– с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в рас творе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН 89ВОН + Н+ + А–

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдвигает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равновесия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обычная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших количеств растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить 0,01М раствор стабилизатора по прописи: 0,42 мл разбавленной (8,3 %) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Раствор разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с 0,1М раствором кислоты хлористоводородной этого стабилизатора (0,01М) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.

Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Новокаин — это гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира парааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11%.

В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность).

Для стабилизации 2,5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.

Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации с использованием стерильних вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов, рН этого раствора = 5,0—5,3.

Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практике, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором адреналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стабилизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.

Стабилизация растворов для инъекций, представляющих соли слабых оснований и сильных кислот осуществляется 0,1 М растворами кислоты хлористоводородной. Примером служит раствор новокаина.

Rp.: Solutionis Novocaini 0,5% 100 ml

Sterilisa!

Da. Signa Для инфильтрационной анестезии.

В частной статье в ГФ Х изд. «Раствор новокаина 0,25%, 0,5%, 1% и 2% для инъекций» указано количество стабилизатора для стабилизации растворов всех концентраций новокаина (3, 4, 9 и 12 мл соответственно). Для стабилизации 0,5% раствора новокаина 0,1 М р-ра кислоты хлористоводородной до рН 3,8–4,5 берут 4 мл на 1 л раствора. Стерилизуют при 120°С 8 мин.

Оформляют этикеткой голубого цвета «Для инъекций», на которой указывают: р-р новокаина 0,5% 100 мл для инфильтрационной анестезии, «Стерильно».

ППК (лицевая сторона)
Дата	№рецепта
Aquae pro injectionibus 100 ml Novocaini 0,5 Solutionis аcidi hydrocarbonici 0,1 M gtts. VIII
Vобщ = 100 мл Sterilis Приготовил: подпись Проверил: подпись

Для поверхностной анестезии используются 5, 10 и 20% растворы новокаина. Для их стабилизации часто используют комбинации антиоксидантов, поскольку добавления только хлористоводородной кислоты бывает недостаточно. Необходимо отметить, что при подкислении растворов новокаина происходит резкое падение их анестезирующей активности, поэтому 5% растворы новокаина готовят асептически. Новокаин в порошке предварительно стерилизуют при температуре 120°С в течение 2 часов при слое порошка не более 1 cм. В последнее время для данного раствора предложен стабилизатор 1,5% поливинол, в случае его использования р-р подвергают термической стабилизации и он стабилен в течение 30 суток.

Гидролиз солей, образованных сильным основанием
и слабой кислотой

К этой группе относятся растворы кофеин-бензоата натрия, натрия тиосульфата, натрия нитрита.

В этом случае гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо: создавать слабощелочную среду, путём добавления 0,1 М раствора едкого натра или добавления натрия гидрокарбоната.

Для стабилизации 1 л 10 и 20% растворов кофеин-бензоата натрия ГФ Х издания рекомендует добавлять 4 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, а к 30% раствору натрия тиосульфата в качестве стабилизатора добавляется натрия гидрокарбонат (20 г на 1 литр).

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабих кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната. Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации препаратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до критерия, соответствующего минимальному разложению веществ, добавкой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значение рН указано в НТД или устанавливается опытным путем. Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бензоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.

Раствор натрия тиосульфата, имея среду, близкую к нейтральной, при незначительном понижении рН разлагается, выделяя серу и сернистый ангидрид.

Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких растворов эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82% и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ Х с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом. За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгликоля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 стабилизатора).

Высокополимеры используют также для стабилизации натриевых солей — производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями силь ного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением рН среды.

Таким образом, изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза.

В последнее десятилетие появилось много работ по изучению влияния ПАВ на кинетику химических реакций. Доказано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьшение скоростей реакции обусловлено образованием мицелл-ассоциатов молекул ПАВ.

Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большой объемной емкостью, то есть имеют пустоты, в которые под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы.

Например, ингибирующий эффект 0,5% твина-80 связан с внедрением молекул дикаина в мицеллы ПАВ. При этом анестезирующая активность дикаина соответствует исходному веществу. Гидрофильная молекула вещества занимает положение между отдельными молекулами мицеллы и присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества.

В связи с этим ПАВ используют для подавления гидролиза ряда лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения терапевтического действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов при введении их в состав лекарственного препарата требует тщательного изучения.

Изомеризация и рацемизация

Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропина сульфат, адреналина г/х, алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют только определённые изомеры, например, эрготамин, существует в двух изомерных формах, при этом левовращающая форма физиологически активное соединение, а правовращающая – малоактивное вещество. В результате воздействия неблагоприятных условий (свет, температура и рН среды) возможен переход из физиологически активной формы в неактивную. Поэтому необходимо следить, чтобы рН среды была оптимальной для таких соединений, а также соблюдались необходимые условия их хранения.

Влияние микрофлоры

В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, в также оказывать вредное влияние на организм.

Стабилизация растворов глюкозы

При стерилизации растворов глюкозы особенно во флаконах из щелочного стекла происходит её окисление, полимеризация, карамелизация, при этом растворы желтеют. Среди продуктов разложения глюкозы найдены: молочная, глюконовая кислоты, следы уксусной и муравьиной кислот, альдегиды в том числе оксиметилфурфурол.

Промышленностью выпускаются растворы глюкозы для инъекций в концентрации 5, 10, 25 и 40 %. Вместе с тем, инъекционные растворы глюкозы в значительных количествах готовятся в аптеках. Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Основным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. В щелочной среде происходит ее окисление, карамелизация и полимеризация. При этом наблюдается пожелтение, а иногда побурение раствора. В этом случае под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, уксусная, муравьиная и другие, а также ацетальдегид и оксиметилфурфурол (разрушение связи между углеродными атомами). Для предотвращения этого процесса растворы глюкозы стабилизируют 0,1М раствором кислоты хлористоводородной до рН = 3,0—4,0, так как в этой среде происходит минимальное образование 5-оксиметилфурфурола, обладающего нефрогепатотоксическим действием. В сильно кислой среде (при рН = 1,0—3,0) в растворах глюкозы образуется D-глюконовая (сахарная) кислота. При дальнейшем ее окислении, особенно в процессе стерилизации, она превращается в 5-оксиметилфурфурол, вызывающий окрашивание раствора в желтый цвет, что связано с дальнейшей полимеризацией. При рН = 4,0— 5,0 реакция разложения замедляется, а при рН выше 5,0 разложение до оксиметилфурфурола снова усиливается. Повышение рН обусловливает разложение с разрывом цепи глюкозы.

ГФ Х предписывает стабилизировать растворы глюкозы смесью натрия хлорида 0,26 г на 1 л раствора и 0,1М раствора кислоты хлористоводородной до рН = 3,0—4,0.

Для стабилизации растворов глюкозы прибавляют стабилизатор Вейбеля, который готовят по прописи:

Натрия хлорида 5,2 г

Кислоты хлористоводородной разведенной 4,4 мл

Воды для инъекции до 1 л

При приготовлении растворов глюкозы, независимо от её концентрации, стабилизатора добавляют 5% от объёма раствора.

Роль хлористоводородной кислоты в стабилизаторе – нейтрализация щёлочности стекла и уменьшение опасности карамелизации глюкозы. Натрия хлорид, по Вейбелю, образует комплексные соединения по месту альдегидной группы и тем самым предупреждает окислительно-восстановительные процессы в растворе. Этот комплекс очень нестойкий, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глюкозы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым угнетает течение окислительно-восстановительной реакции.

Однако на современном уровне учения о строении сахаров эта теория не отражает всей сложности происходящих процессов. Другая теория объясняет сложность протекающих процессов следующим образом: как известно, в твёрдом состоянии глюкоза находится в циклической форме, а в растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причём между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие.

Ациклические (альдегидные) формы глюкозы являются наиболее реакционно способными к окислению. Высокой стойкостью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мостиками между первым и пятым атомами углерода. Добавление стабилизатора создаёт в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону образования более стойкой к окислению циклической формы.

В последнее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой создает буферную систему для глюкозы. Стерилизуют её растворы при 120°С 8 мин. Следует отметить, что теоретические вопросы стабилизации глюкозы сложны и недостаточно изучены. Необходимо также отметить, что большое значение имеет качество глюкозы. Обычная глюкоза имеет влажность 9–10% и поэтому при приготовлении это обстоятельство учитывают, отвешивая глюкозы на 9–10% больше.

где х — необходимое количество глюкозы;

а — количество глюкозы безводной, указанное в рецепте;

б — процентное содержание воды в глюкозе по данным анализа.

Rp.: Solutionis Glucosi 40% 100 ml

Sterilisa!

Da. Signa. По 10 мл внутривенно

Например, глюкоза содержит 9,8 % воды. Тогда водной глюкозы необходимо взять 44,3 г (вместо 40,0 г безводной).

Х =	40 100	= 44,3
	100 - 9, 8

В асептических условиях в мерной колбе емкостью 100 мл в воде для инъекций растворяют глюкозу (44,3 г) «годен для инъекций», добавляют стабилизатор Вейбеля (5 мл) и доводят объем раствора до 100 мл. Проводят первичный химический анализ, фильтруют, укупоривают резиновой пробкой, проверяют на отсутствие механических примесей. В случае положительного контроля флаконы, укупоренные пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и маркируют, проверяют герметичность укупорки.

Ввиду того, что глюкоза — хорошая среда для развития микроорганизмов, полученный раствор стерилизуют немедленно после приготовления при 100 °С в течение 1 часа или при 120 °С в течение 8 минут. После стерилизации проводят вторичный контроль качества

раствора и оформляют к отпуску. Срок хранения раствора — 30 суток.

ППК

Дата № рецепта

Glucosi 44,3 (вл. 9,8%)

Liguoris Wejbeli 5 ml

Aquae pro injectionibus ad 100 ml

Sterilis Vобщ = 100 ml

Приготовил: (подпись)

Проверил: (подпись)

Механизм стабилизирующего действия натрия хлорида изучен недостаточно. Некоторые авторы предполагали, что при добавлении натрия хлорида образуется комплексное соединение по месту альдегидной группы глюкозы. Этот комплекс очень непрочен, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глюкозы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым подавляет ход окислительно- восстановительной реакции.

Однако на современном уровне учения о строении сахаров эта теория не отражает всей сложности происходящих процессов. Другая теория объясняет эти процессы следующим образом. Как известно, в твердом состоянии глюкоза находится в циклической форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Ациклические (альдегидные) формы глюкозы наиболее реакционноспособны к окислению. Высокой устойчивостью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мостиками между первым и пятым углеродными атомами. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону болем устойчивой к окислению циклической формы. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой хлористоводородной создает буферную систему для глюкозы.

При термической стерилизации растворов глюкозы без стабилизатора образуются диены, карбоновые кислоты, полимеры, продукты фенольного характера. Заменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5 %-ный раствор глюкозы со сроком годности 3 года без стабилизатора

ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА

К инъекционным лекарственным формам ГФ Х и ХІ издания предъявляют следующие требования: отсутствие механических примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, к отдельным растворам – изотоничность, что указывается в соответствующих статьях или рецептах.

Технологический процесс приготовления растворов для инъекций состоит из следующих стадий

1. Подготовка асептического блока и организация работы в асептических условиях. (рассмотрены ранее):

2. Подготовка посуды и вспомогательных материалов.

3. Подготовка растворителей и лекарственных веществ.

4. Растворение лекарственных веществ.

5. Стабилизация или изотонирование растворов при необходимости.

6. Контроль качества растворов.

7. Фильтрование растворов с наполнением флаконов, проверка на отсутствие механических включений.

8. Укупорка, проверка герметичности, подготовка к стерилизации (маркировка).

9. Стерилизация.

10. Контроль качества и оформление лекарственных препаратов к отпуску.

Подготовка посуды и вспомогательных материалов

Для разлива, стерилизации, хранения и отпуска растворов используют флаконы различной вместимости из нейтрального стекла НС-1 и НС-2. В порядке исключения допускается использование флаконов из щелочного стекла АБ-1 и медицинского тарного обесцвеченного стекла МТО только после предварительной обработки для растворов со сроком хранения не более 2 суток.

Мытьё и стерилизация посуды осуществляется в соответствие с приказом МЗ УССР №139 от 14.06.93.

PICT2678

Подготовка растворителей и препаратов

Данные о растворителях для инъекций приведены выше. Препараты для приготовления инъекционных растворов должны храниться в асептических условиях в простерилизованных небольших штангласах, закрытых притертыми пробками.

Отмеривание растворителя

PICT2905

Вещества сорта для инъекций

Препараты, которые применяют для приготовления инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ГФ или требованиям НТД.

Фармакопейным комитетом разрешено использовать для этих целей препараты х.ч. и ч.д.а. В отношении некоторых препаратов для инъекций ГФ предъявляет дополнительные повышенные требования к качеству по сравнению с препаратами, предназначенными для приёма внутрь.

К таким препаратам относятся: антибиотики, кальция хлорид, натрия гидрокарбонат, магния сульфат, эуфиллин, кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, мезатон, натрия цитрат и др.

Антибиотики для инъекций должны испытываться на пирогенность, стерильность, токсичность, отсутствие веществ гистаминного действия.

Кальция хлорид, используемый для приготовления инъекционных растворов, должен выдерживать дополнительные испытания на растворимость в спирте 95% и на содержание железа (не более 0,0002%).

В магния сульфате для инъекций определяется содержание марганца, которого должно быть не более 0,004%.

Эуфиллин для инъекций должен содержать повышенное количество этилендиамина (18–22% вместо 14–18%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость.

Кофеин-бензоат натрия должен выдерживать испытание на органические примеси с концентрированной серной кислотой.

Гексаметилентетрамин испытывается на присутствие аминов.

Для приготовления инъекционных растворов мезатона применяется препарат, хранившийся не более 2 месяцев со дня изготовления.

Растворы глюкозы 5% и желатина медицинского 10% должны выдерживать испытание на пирогенность.

Натрия гидрокарбонат должен содержать примесей солей кальция не более 0,05%; 5% раствор препарата должен быть прозрачным.

Натрия бензоат должен содержать железа не больше 0,0075%.

Тиамина бромид для инъекций должен выдерживать дополнительные испытания на прозрачность и бесцветность.

Тиамина хлорид для инъекций должен содержать не менее 99% препарата в пересчёте на сухое вещество (вместо 98% для приёма внутрь).

Растворение лекарственных веществ

Растворы готовят массообъёмным методом, при котором лекарственное вещество берётся по массе, а растворитель добавляют до получения нужного объёма раствора.

Для приготовления стерильных растворов, таких, как изотонический раствор натрия хлорида, растворы глюкозы, новокаина и др., применяемых в клиниках в больших количествах, используются стеклянные ёмкости разной вместимости. Растворение препаратов проводится в мернике-смесителе с использованием различного рода мешалок.

Запрещается одновременное приготовление на одном рабочем месте, нескольких лекарств для инъекций, содержащих разные медикаменты или медикаменты одного наименования, но в разных концентрациях.

Отвешивание вещества

Приготовление в стерильной подставке

Приготовление в мерной колбе

Рефрактометричний анализ

Стабилизация растворов при необходимости

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Окисление веществ.

Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиазина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

Гидролиз.

Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Изомеризаци

Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, например, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовращающая

форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Влияние микрофлоры.

В процессе приготовления лекарств в растворы когут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а также оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъекций используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами. ГФ ХІ издания одним из основных требований к инъекционным лекарственным формам предъявляет стабильность, которая достигается прибавлением стабилизаторов или использованием определённых способов приготовления. Вопросы стабилизации растворов будут рассмотрены ниже.

Стабилизаторы

Фильтрование и фасовка растворов

Фильтрование – это одна из самых ответственных и трудоёмких технологических операций в процессе приготовления. В аптечной практике наиболее распространённым является фильтрование с помощью вакуума. Для создания разрежения используется хирургический электроотсасыватель переносной. С целью уменьшения шума, его выносят за пределы асептической комнаты (в аппаратную) а пульт управления (сигнальную лампочку, выключатель, регулятор глубины вакуума, манометр) монтируют на столе, где установлен аппарат для фильтрования растворов.

В качестве фильтрующих материалов возможно использование комбинированных фильтров с применением медицинской ваты, бытовой хлопчатобумажной марли и бумаги фильтровальной лабораторной.

Как показал опыт, марля, которая используется в качестве вспомогательного материала при приготовлении инъекционных растворов, требует дополнительной очистки от сопутствующих веществ. Марлю и бинты (в том числе и стерильные) необходимо простирать в одном из моющих средств, указанных в приложении к приказу №139, прополоскать 2–3 раза водопроводной водой, 1 раз очищенной водой и прокипятить в воде для инъекций (в соотношении 1:5) в течение 30 мин., прополоскать, высушить, нарезать нужные размеры и простерилизовать в автоклаве при температуре 120°С в течение 45 мин.

Следует учитывать, что фильтровальная бумага содержит ионы железа, которые с фенольными группами препаратов образуют окрашенные соединения и катализируют процесс окисления веществ.

Например, растворы апоморфина гидрохлорида, адреналина гидрохлорида, натрия бензоата и салицилата, ПАСКа, сульфацил натрия, кофеин-бензоата натрия, пропущенные через фильтровальную бумагу, окрашиваются (особенно в процессе стерилизации). Растворы солей алкалоидов, окислителей, ферментов, красящих веществ и т. д. не следует фильтровать через фильтровальную бумагу, т. к. они способны на ней адсорбироваться или разрушаться. Вышеуказанные растворы должны фильтроваться через стеклянные фильтры №3 и №4, марлю и вату.

Для фильтрования инъекционных растворов применяют стеклянные фильтры с размерами пор 10–16 мкм. Однако в процессе эксплуатации стеклянные фильтры быстро загрязняются. Регенерация их производится хромовой смесью с последующим отмыванием водой до отсутствия кислой реакции. Малые объёмы растворов, независимо от их свойств должны фильтроваться через стеклянные фильтры во избежание потери раствора и концентрации лекарственных веществ вследствие адсорбции фильтрующим материалом.

Перспективно применение металлических фильтров вместо стеклянных. Как показал практический опыт межбольничных аптек Полтавской области такие металлические фильтры удобны в использовании, просты в подготовке к работе, они широко используются для тонкой очистки растворов на предприятиях пищевой промышленности.

Для фильтрования больших объёмов жидкостей заслуживает внимания применение фильтра жидкостного трёхрамного ФС-3 и фильтра жидкостного дискового (Ф-140), которые выпускаются промышленностью. Одним из путей повышения качества растворов для инъекций в аптеках является внедрение мембранных методов очистки, т. е. использование микрофильтрования, что позволяет надёжно освобождать растворы от механических включений и даже от микроорганизмов. Его можно использовать и как метод стерилизации термолабильных растворов. Мембранные микрофильтры «Владипор» выпускаются ПО «Тасма» (Казань). Это микропористые плёнки белого цвета, изготовленные из ацетата целлюлозы. Они индифферентны и могут использоваться для фильтрования растворов с рН от 1,0 до 10,0. Для фильтрования растворов лекарственных веществ выпускаются фильтры №1 стерилизующие и №2 – для тонкой очистки растворов.

Фильтрование и фасовку растворов для инъекций наиболее целесообразно проводить в условиях ламинарного потока стерильного воздуха. Для обеспечения этих условий может использоваться стол монтажный пылезащитный СМП-

Укупорка флаконов

В качестве укупорочных средств используются пробки резиновые из натурального и синтетического каучука, закатанные алюминиевыми колпачками. Резиновые пробки бывают различных марок. Обработка пробок и алюминиевых колпачков регламентируется приложением №9 к инструкции, утверждённой приказом №139 от 14 июня 1993 г, в соответствии с которым применяются пробки резиновые марок ИР-21 (светло-бежевого цвета), ИР-119, ИР-119/1, ИР-119А (серого цвета); 52-369, 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (чёрного цвета).

Растворы натрия гидрокарбоната, натрия лактата, аскорбиновой кислоты, а также содержащие спирт укупориваются только новыми пробками без проколов, поскольку в этих растворах при стерилизации образуются газообразные вещества, которые могут улетучиться через проколы. Раствор натрия гидрокарбоната например, может изменить рН от 8 до 10,5 и отрицательно повлиять на здоровье больного при введении.

Резиновые пробки, которые использовались в инфекционных отделениях, не подвергаются дезинфекции и повторно не используются.

Особое внимание должно уделяться качеству флаконов, поскольку одной из причин потери их стерильности в процессе хранения является нарушение герметичности укупорки тары. Для закатки алюминиевых колпачков используются в аптеке полуавтоматы типа ЗП и закаточная машинка ЗМ-00-0 ПС производительностью 1500 флаконов в час. Машина может закатывать флаконы с винтовой и гладкой горловиной ёмкостью 50–500 мл. Проводится проверка качества укупорки флаконов, при этом алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при проверке вручную. Перед стерилизацией укупоренные флаконы с растворами маркируются путём нанесения надписи о входящих ингредиентах и их концентрации. Наиболее рациональным считается нанесение надписей на поверхность металлического колпачка.

Установка УК-2

Проверка на прозрачность

Закаточная машинка

Закупорка флаконов

Стерилизации – растворы подвергают не позже 1,5–2 часов после изготовления. Исключение составляют растворы глюкозы, которые стерилизуются немедленно после изготовления. Престерилизация растворов для инъекций, в том числе стабилизаторов, запрещена.

Автоклав

Укупорочные материалы помещают в автоклав и стерилизуют согласно инструкции. После стерилизации осуществляется повторный контроль растворов на отсутствие механических включений (просматривают всю серию флаконов) и на герметичность укупорки. Простерилизованные флаконы, содержащие газообразные вещества (спирт, натрия гидрокарбонат, ПАСК, кислоту аскорбиновую и др.) целесообразно проверять на герметичность согласно методике, принятой в медицинской промышленности. Для этого теплые флаконы (50-60°С) опускают в холодную воду, подкрашенную метиленовым синим. И если герметичность нарушена, то растворы во флаконах окрашиваются, и их отбраковывают. От каждой серии отбирают 1–2 флакона, содержащие 5–10 мл и проводят после стерилизации полный анализ на внешний вид, объём, величину рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Данные анализа регистрируются в соответствующих журналах.

Оформление и отпуск.

Флакон оформляют этикеткой синего цвета, где указывается № аптеки, состав, способ применения, дата, условия и срок хранения. Сроки годности стерильных растворов индивидуальны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Государственная фармакопея СССР. – 11-е издание. – В 2-х т.– М.: Медицина. Т. 1, 1989. – 336 с.; Т. 2, 1990. – 400 с.

2. Государственная фармакопея СССР. - 10 издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.

3. Тихонов O. I., Ярних Т. Г. Аптечна технологія ліків / Під ред. О. І. Тихонова. – X.: РВП “Оригінал”, 1995. – 600 с.

4. Технология лекарственных форм / Т. С. Кондратьева, Л. А. Иванова, Ю. И. Зеликсон и др.; Под ред. Т. С. Кондратьевой; В 2-х т. – М.: Медицина, 1991. – Том 1. – 495 с.

5. Муравьев И. А. Технология лекарств. – В 2-х т. – 3-е изд. – М.: Медицина, 1980. – Т. 1 – 391 с.; Т. 2. – 313 с.

6. Практикум з аптечної технології ліків / I. M. Перцев, Л. Д. Шевченко, Р. К. Чаговець – X.: Прапор, 1995. – 303 с.

7. Тихонов А. И., Ярних Т. Г., Гудзенко А. П. Учебное пособие по аптечной технологии лекарств / Под ред. А.И.Тихонова. – X.: Основа, 1998. – 336 с.

8. Наказ МОЗ України від 14.06.93 №139 “Про затвердження Інструкції по санітарно-протиепідемічному режиму аптек”.

9. Приказ МЗ СССР от 19.07.72 №583 «Об утверждении единых правил оформления лекарств, изготовляемых в аптеках».

10. Приказ МЗ СССР от 4.05.82 №530 «Об утверждении этикеток для оформления лекарств, изготовляемых в аптеках для лечебных учреждений».

11. Приказ МЗ СССР от 3.04.91 №96 «О контроле качества лекарств, изготовляемых в аптеках».

Дополнительная

1. Белова О. И., Карчевская В. В., Кудакова И. А., Соколова Л. Ф. Технология изготовления стерильных растворов в условиях аптек. – М.: Медицина, 1982. – 144 с.

2. Беседина И. В., Карчевская В. В. Оптимизация подготовки и проведения технологического процесса приготовления инъекционных растворов в аптеках. // Фармация. – 1991. – №1. – С. 56 – 58.

3. Допоміжні речовини та їx застосування в технології лікарських форм: Довідковий пособник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан. – Львів: Львів. держ. мед. ун-т., 1996. – 96 с.

4. До питання осмолярності інфузійних розчинів при їх промисловому виробництві / О. П. Гудзенко, О. І. Тихонов, Н. Ф. Орловецька, І. Ю. Постольнік // Вісник фармації. – 2000. – №4. – С. 18 – 20.

5. Контроль якості ін’єкційних розчинів: новий механізм утворення механічних включень / О. І. Гризодуб, Н. М. Асмолова, Ю. В. Підпружников, В. Н. Сухінін та ін. // Вісник фармації. – 1994. – №1 – 2. – С. 61 – 64.

6. Котенко А. М., Корытнюк Р.С. Технология и контроль качества растворов для инъекций в аптеках. – К : Здоров’я, 1990. – 136 с.

7. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н. А. Ляпунова, В. А. Загория, В. П. Георгиевского и др. – К.: Морион, 1999. – 896 с.

8. Препарати для ін’єкцій та технологія їx виробництва / Ф. А. Конев, В. М. Сухінін, Б. І. Вакушин, М. М. Тимченко // Фармаком. – 1994. – №4. – С. 15 – 17.

9. Прокопенко С. А. Природные антиоксиданты // Фармаком. – 1995. – №5 – 6. – С. 32 – 37.

10. Розробка технології вітчизняних ін’єкційних розчинів “Трисоль” і “Реополіглюкін” в умовах GMP / О. І. Тихонов, О. П. Гудзенко, Н. Ф. Орловецька, І. Ю. Постольнік // Вісник фармації. – 2000. – №3. – С. 45 – 49.

11. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках / Под ред. М. Т. Алюшина. – Вып. 1. – М.: Всесоюз. центр научн.-фармац. информ. ВО Союзфармация, 1991. – 134 с.

12. Сучасний погляд на процеси розкладу речовин в інфузійних розчинах та ix стабілізацію / Р. С. Коритнюк, І. В. Гейнц, В. В. Трохимчук, В. С. Гульпа // Фармац. журн. – 1999. – №3. – С. 33 – 38.

13. Технология и стандартизация лекарств: Сборник научных трудов / Под. ред. акад. В. П. Георгиевского и проф. Ф. А. Конева. – Т. 2. - ИГ РИРЕГ, 1996. – 784 с.

14. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: Учебник для слушателей институтов, факультетов повышения квалификации специалистов фармации: В 2 т. / И. М. Перцев, И. А. Зупанец, Л. Д. Шевченко, А. И. Тихонов и др.; Под. ред. И. М. Перцева, И. А. Зупанца. – X.: Изд-во НФАУ, 1999. – T. 1. – 464 с.; Т. 2. – 448 с.

15. Хмелевська С .С., Павличко С. С. Технологія виробництва ликарських засобів відповідно до правил GMP // Медицина України. – 1996. – №4. – С. 46 – 48.