ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТА З ГЕПАТОЛІЄНАЛЬНИМ СИНДРОМОМ

ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТА З ПОРТАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТА З АСЦИТОМ

ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ

Визначення. Хронічний гепатит (ХГ) – поліетіологічний дифузний запальний процес в печінці, тривалістю без покращення більше шість місяців, що проявляється дистрофією і некрозом гепатоцитів, міждольковою і внутрішньодольковою гістіолімфоплазмоцитарною інфільтрацією, гіпертрофією зірчатих ретикулоендотеліоцитів, помірним фіброзом при збереженні архітектоніки печінки.

Анатомія печінки та портальної венозної системи

VIDEO 1 VIDEO 2 (структура гепатоцитів)

Анатомія портальної венозної системи

Рис. Бімануальна пальпація печінки.

Етіологія. Однією з найбільш частих причин ХГ є перенесений гострий вірусний гепатит В, носієм вірусу якого в світі по даних ВООЗ є 300 млн чоловік. Хронізація процесу в результаті перенесеного гострого вірусного гепатиту за даними багатьох дослідників наступає у 3-10% випадків, при цьому найчастіше це відбувається при латентних і легких формах гострого вірусного гепатиту В. Серед інших факторів, що сприяють переходу гострого вірусного гепатиту В в хронічній слід відмітити наявність супутніх захворювань органів травлення, сполучної тканини, алкогольне ураження печінки, наявність супутньої дельта-інфекції, зменшення кількості Т-лімфоцитів, Т-супресорів, підвищений рівень ЦІК (>60од) важкий перебіг гострого вірусного гепатиту В, тривалий і високий титер НВеAg (більше 2-х місяців), носії НLA В₇, В₈, В₁₈, В₃₅ і деякі інші фактори.

Інфікованість вірусом гепатиту С коливається від 0,2 до 10% населення, а хронізація викликаного ним гепатиту має місце у 70-80%, причому у 20-30% з них відмічається перехід в цироз печінки. Ще однією причиною ХГ є вірус гепатиту дельта, який переважно перебігає у виді суперінфекції у хворих ХВГ-В і протікає в трьох клінічних формах одна - з синдромом цитолізу середньої важкості і повільним перебігом, та дві - з постійним важким цитолізом і швидкою еволюцією в цироз і гепатоцилюлярну карциному.

В хронічний гепатит також може трансформуватися гострий вірусний гепатит G, хоча частіше він є суперінфекцією при гепатитах В, С, у хворих на гемофілію та алкогольну хворобу печінки.

Однією з найважливіших причин ХГ є зловживанням алкоголем. Його також можуть викликати медикаменти, що діляться на препарати прямої гепатотоксичної дії, до яких відносяться парацетамол, саліцилати, антиметаболіти, антибіотики групи тетрацикліну і опосередкованої дії – анаболічні стероїди, цитотоксичні препарати.

Причиною розвитку ХГ можуть бути аутоімунні реакції в організмі хворих, зокрема вроджений дефіцит Т-лімфоцитів-сукресорів, утворення антитіл до печінково-специфічного ліпопротеїну, гладкої мускулатури, ядер гепатоцитів, які частіше спостерігаються у людей, носіїв антигенів гістосумісності (НLA) – В₈, ДР₃, ДР4. З генетично детермінованих причин ХГ необхідно відмітити цого розвиток при гемохроматозі, хворобі Коновалова-Вільсона, недостатності a₁ – антитринсину.

Патогенез. Хронічний гепатит В. Вірус гепатиту В не володіє цитопатогенним ефектом на гепатоцити. Їх пошкодження зв’язане з антитілами, що появляються у відповідь на вірусні антигени і аутоантигени. Зокрема це – анти-НВс, анти-НВе, антиНВs, анти –S_1, анти–pre-S₂, анти-HBx, анти-НВсоr. Визначення цих маркерів має як діагностичне так прогностичне значення. Крім того, встановлена здатність вірусу гепатиту В до точкових мутацій в певних зонах генома. Одним з таких варіантів є мутація в pre-core і core-зонах ДНК вірусу В, що спрямована на зменшення його чутливості до впливів імунної системи. Крім того хронізації процесу сприяє присутність вірусу гепатиту В пригнічення продукції інтерферону. Це в свою чергу обумовлює поширенню вірусу з інфікованих гепатоцитів в інтактні і збільшує тривалість його циркуляції в крові. Безпосередньо цитотоксичним виливом вірус гепатиту В на гепатоцити не володіє.

Вірус гепатиту В проходить дві фази. В фазу реплікації відбувається його розмноження через зони полімеризованого альбуміну мембран гепатоцитів, що відповідають рецепторам prе-S₁, прикріплюючись до них. Потім ДНК–вірусу проникає в ядро гепатоцитів і за допомогою ДНК-вірусу і антигени НВсAg, HВeAg, HbsAg. Після цього нуклеокапсид переходить з ядра в цитоплазму гепатоцита, до нього приєднується НВsAg і формується повний віріон. При цьому, надлишок НВsAg, що залишився після формування віріону попадає в кров, в якій і визначається. На мембрані гепатоцитів також є НВеAg, який секретується в кров, пригнічує клітинний та гуморальний імунітет і сповільнює видалення вірусу гепатиту В з інфікованих гепатоцитів.

Найбільш часто мутація вірусу гепатиту В відбувається в ділянці гену, який відповідає за синтез НвеAg. Це дозволяє вірусам гепатиту В позбавлятися від впливу імунної системи.

Реплікація вірусу гепатиту В також може проходити в клітинах кіскового мозку, ендотелії, макрофагах лімфатичних вузлів і селезінки, нейроцитах та фібробластах переферичних нервових гангліїв підшлункової залози, ендотелії судин нирок, чим і зумовлені позапечінкові прояви хронічного вірусного гепатиту. В фазу інтеграції вірус гепатиту В через фрагмент, який несе на собі НВsAg з’єднується з ДНК гепатоцита, але його генетичний апарат продовжує синтезувати НВsAg.

ХРОНІЧНИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С

Персистенція вірусу гепатиту С (НСV) розтягується на багато років по типу повільної “лінивої” інфекції.

Основний механізм хронізації НСV є мінливість віруса, позапечінкова його реплікація в моноцитах і пряма цитопатична дія при слабкій імуногенності віруса. При цьому мінливість віруса гепатиту С стає перманентною, а найбільш лабільними є поверхневі антигени, особливо короткий сегмент Е₂/NS₁, який служить основою мішенню імунної атаки. Оновлення антигенної структури в цій зоні проходить неодноразово за одну хвилину. Гіперваріабельність з особливо великою швидкістю мутацій присутня генотипу 1в. Цим пояснюється переважна рефрактерність ГС, викликаного даним генотипом до лікування інтерфероном.

Вірус гепатиту С володіє прямою цитопатичною дією і має слабку імуногенність. Це сприяє до сповільненої інтенсивності Т – клітинних реакцій і до появи антитіл в пізні терміни і в значно низчих титрах, а також без вірусонейтралізуючих властивостей. Вказані властивості даного віруса сприяють переважно розвитку хронічного гепатитуС.

Оскільки імунітет при гепатиті С можна охарактеризувати як напівоптимальний, це сприяє можливості реінфекції як іншими так і тими самими генотипами. Останній факт дозволяє оцінити імунітет при НСV як “ізолятспецефічний”.

Даний факт дає можливість пояснити присутню гепатиту С фазність перебігу інфекційного процесу в основі якої лежать зміни, реплікативної активності НСV, що регулюється співідношенням антигенних варіантів з різною швидкістю мутації.

Хронічний вірусний гепатит Д.

Вірус гепатиту Д складається з зовнішньої оболонки, яка включає ліпіди і HBs Ag і внутрішньої частини – РНК і білка , що кодує синтез специфічного анигену – НД Аg.

В патогенезі ураження печінки домінує реплікація віруса, в якій важливу роль відіграють два білки р24 ір27. Перший звязаний безпосередньо з реплікацією, другий пригнічує перший. Реплікація віруса гепатиту Д проходить в присутності віруса гепатиту В. НДV вбудовується в зовнішню оболонку НВV, що складається з НВs Ag і попадає в ядро гепатоцита та володіє прямою цитопатичною дією на гепатоцит. Крім того під впливом віруса Д активуються розвиток сполучної тканини в печінці, процеси перекисного окислення ліпідів. Оскільки вірус гепатиту Д присутній в печінці і організмі з гепатитом В, то в патогенез включаються і механізми хронізації гепатиту В.

Аутоімунний гепатит .

В патогенезі автоімунного гепатиту ведуча роль належить вродженому дефіциту Т- супрсорів, особливо у носіїв антигену гістосумісності (НLА) – В₈, ДR₃. В результаті такого дефіциту утворюються антитіла проти поверхневих антигенів гепатоцита (печінково-специфічному ліпопротеїну), антитіл до їх ядер глаткої мускулатури та ДНК, виявляються антитіла до цитохрому Р-450 та печінково-ниркові мікросомальні, а також до розчинного печінкового антигену.

Алкогольний гепатит.

Основними патогеннетичними механізмами, що лежать в основі розвитку алкогольного гепатиту є пряма токсична дія етанолу через активізацію процесів перекисного окислення літидів, в результаті чого утворюються вільні радикали. Оночасно наступає пероксидація мембранних фосфоліпідів з пошкодженням гепатоцитів. З іншого боку в зв’язку з зменшенням рівня алкогольдегідрогенази накопичуються проміжні продукти метаболізму етанолу, зокрема ацетальдегід, що діє на гепатоцит.

В розвитку хронічного алкогольного гепатиту певну роль відіграють і імунні механізми, як відкладання Ig A на синусоїдальних клітинах, зниження кількості циркулюючих Т-лімфоцитів, підвищення рівня тумор-некротизуючого фактора цитотоксичних інтерлейкінів.

Медикаментозні і токсичні ураження печінки .

Гепатотоксини прямої дії (парацетамол, саліцилати, метотрексат, 6-меркаптопурин, тетрациклін у високих дозах) призводять до розвитку фокального некрозу гепатоцитів. Шляхом інтерференції цитотоксичного та холестетичного впливу зумовлена дія на печінку анаболічних стероїдних гормонів, аміназіну, хлорпромазину).

За рахунок алергічних реакцій по типу гіперчутливості сповільненого типу викликають медикаментозний гепатит протидіабетичні препарати (хлорпропамід, букарбан), транквілізатори, фторотан, оксацилін. В процесі біотрансформації лікарських середників в печінці можуть утворюватись токсичні метаболіти, здатні пошкоджувати гепатоцити і викликати хронічний гепатит.

Класифікація.

В МКХ Х перегляду хронічний вірусний гепатит знаходиться в рубриці В 18.

В18.0 – хронічний вірусний гепатит В з дельта-агентом (вірусом)

В18.2 – хронічний вірусний гепатит В без дельта-агента (віруса) і хронічний вірусний гепатит С

Крім того, гепатити класифікуються під рубриками:

К71.3 – токсичне ураження печінки по типу хронічного персистуючого гепатиту

К71.4 – хронічний глобулярний гепатит

К73.2 – хронічний активний гепатит (люпоїдний гепатит), не класифікований в інших рубриках

К75.2 – неспецифічний реактивний гепатит

На даний момент рекомендована стіологічна класифікація ХГ, прийнята по рекомендаціях Міжнародної робочої групи по новій номенклатурі і термінології хронічних гепатитів і цирозів, в 1994 році на Всесвітньому конгресі гастроентерології в Лос-Анджелесі.

Згідно неї виділяють

Хронічний вірусний гепатит В (ХГВ-НВV)

Хронічний вірусний гепатит Д (ХГД-НДV)

Хронічний вірусний гепатит С (ХГС-НСV)

Хронічний вірусний гепатит,викликаний неідентифікованим або невідомим (FG).

Аутоімунний гепатит (тип 1, тип 2, тип 3)

Хронічний гепатит некласифікований як вірусний або автоімунний

Хронічний медикаментозний або медикаментозноіндукований гепатит

Токсичний гепатит

Криптогенний гепатит (не класифікований іншим чином).

Хвороба недостатності а₁ – антитрипсину

Первинний біліарний цироз

Первинний склерозуючий холангіт

Хвороба Коновалова-Вільсона

Доцільно на наш погляд виділити окремо:

Хронічний алкогольний гепатит.

Н.В. Харченко (1999) запропонована класифікація ХГ, яка базується на трьох критеріях: етіології, ступені активності і стадії захворювання. Згідно цієї класифікації виділяють:

За етіологією і патогенезом:

Хронічний вірусний гепатит В (ХГВ)

Хронічний вірусний гепатит Д (ХГД)

Хронічний вірусний гепатит С (ХГС)

Невизначений хронічний вірусний гепатит (F,G)

Аутоімунний гепатит (тип 1,2,3)

Медикаментозно – індукований хронічний гепатит

Токсичний гепатит

Алкогольний гепатит

Криптогенний гепатит

По клініко-біохімічних і гістологічних критеріях:

Ступінь активності, яка визначається важкістю некрозапального процесу.

А) мінімальна

Б) помірна

В) виражена

Стадія, яка визначається поширеністю фіброзу і розвитком цирозу печінки:

0 – фіброз відсутній

1 –слабовиражений періпоральний фіброз

2 –помірний фіброз з портальними септами

3 –виражений фіброз з порто-центральними септами

4 –цироз печінки

Для оцінки ступеня активності ХГ використовуються також рівень в крові АЛАТ; клінічні дані:

мінімальна активність – АЛАТ меньше трьох норм,

средня активність – АЛАТ від 3 до 10 норм ,

важкий перебіг - АЛАТ>10 норм.

Клініка.

Хронічний вірусний гепатит В

Він протікає у дві фази: реплікації і інтерграції.

В разі реплікації в клінічній картині є слідуючі синроми і симптоми:

Астеновегетативний синдром (загальна слабість, стомлюваність, нервовість, поганий настрій, втрата маси тіла від 2 –3 до 5 –10 кг

Больовий синдром (болі локалізуються в правому підребір’ї постійні ниючі, підсилюються після фізичних навантажень, інколи болі інтенсивні. В окремих випадках може мати місце лише відчуття важкості в правому підребір’ї

Диспепсичний синдром може бути різного ступеня вираженості і проявлятися постійною або тразиторною нудотою, вздуттям живота, нестійким стільцем, флатуленцією

Симптом гепатомегалії в фазу реплікації проявляється її збільшенням на 3 –7 см, при цьому печінка помірно щільна, край її загострений, а при пальпації вона болюча. Спленомегалії як правило не буває.

Синдром молої печінкової недостатності проявляється сонливістю, вираженою кровоточивістю слизових, судинними зірочками,гіпоальбумінемією, зниженням рівня протромбіну та протромбінового індекса.

Синдром холестазу. У частини хворих при вірусному гепатиті В є прояви синдрому холестазу, які проявляються зокрема, транзиторними свербіннями шкіри, підвищенням ріівня білірубіну, холестерину, лужної фосфостази, гама-глютаміктрансферази в крові.

Синдром позапечінкових проявів характеризується болями в суглобах м’язах при відсутності їх припухлості і деформацій, порушенням статевої функції (аменореєю, зниженням лібідо, гінекомастією), гломерулонефритом.

Мал.Гінекомастія у хворого.

Мезенхіально-запальний синдром. Нерідко в фазі реплікації при хронічному вірусному гепатиті В мають місце прояви мезенхіально-запального синдрому, який проявляється гіпергамаглобулінемією, гіпоальбумінею підвищення рівня тімолової проби, поліклональною гіперімуноглобулінемією.

Фаза інтеграції.

У фазі інтеграції ніяких клінічних проявів гепатиту може не бути.Разом з тим у частини хворих спостерігається помірні ознаки астенічного, диспенсичного і болевого синдромів, залишається незначна гепатомегалія і прояви синдрому цитолізу (АлАт перевищує норму в 1,5-2 рази) та мезенхімально- запального.

Хронічний вірусний гепатит С

При вірусному гепатиті С виділяють три фази: гостру, латентна та фазу реактивації.

Гостра фаза

Гостра фаза діагностується лише у частини хворих, а вряді випадків не діагностується (С.Н. Соринсон, 1999). Для неї характерні помірновиражені прояви слідуючих синдромів:

Астенічний синдром та гепатомегалії.Серед проявів астенічного синдрому анорексія, слабість, недомагання..

Диспепсичний синдром. Високоінформативними є значне підвищення рівня АлАт, який перевищує норму в 5 і більше разів і реєструється на протязі 1,5-2 місяців.Нерідко підвищення АлАт може бути у виді повторних піків. При слабо вираженій активності процесу підйом рівня АлАт не перевищує норму в 1,5-3 рази, але теж хвилиподібний характер.

Синдром холестазу, що проявляється підвищенням г- глютамілтранснептидази і лужної фосфатази.При цьому рівні білірубіну, альбуміну і протромбіновий індекс залишаються в межах норми.Ще однією особливістю, характерною для вірусного гепатиту С, є той факт, що специфічні антитіла, до вірусу гепатиту С появляється через 1-2 місяці після підвищення АлАт.

Іншою особливістю гострої фази є позапечінкові прояви, як вузликовий періартеріїт, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, хронічний гломерулонефрит, васкуліти і інші, що нерідко маскують печінкові прояви. Тривалість гострої фази – 1-2 місяці.

Латентна фаза

В латентній фазі зменшуються або зникають ознаки астенічного та диспепсичного синдрому, жовтяниця, але залишається гепатомегалія. Також спостерігається підвищення рівня АлАт, яке перевищує норму в 2-3 рази. При наявності ураженість інших органів і систем тривалість латентної фази скорочуються. Серед позапечінкових проявів хронічної HCV-інфекції можуть бути ендокринні (гіпер- або гіпотіреоз, аутоімунний тиреоїдит, цукровий діабет). Шкірні (дерматоміозит, кропивниця, червоний плоский лишай, мультифорна ерітема, некротизуючий васкуліт), пошкодження очей (увеїт виразковий кератіт), ниркові (гломерулонефрит), гематологічні (змішана кріоглобулінемія, тромбоцитонемія, алластична анемія, неходжскінська в-лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема), артрити, артралгії, вузликовий периартеріїт.

Фаза реактивації

Фаза реактивації характеризується підсиленням інфекційного процесу. При цьому в клінічній картині загострюються ознаки астенічного синдрому (виникає швидка стомлюваність, слабкість, прогресує зниження працездатності, порушується сон, знижується апетит, постійне відчуття важкості в правому підребір’ї, швидковтрачається маса тіла.

Характерним в фазі реактивації є гепато-лієнальний синдром, який проявляється значним збільшенням і ущільненням печінки і помірним – селезінки. Часто відмічається хвилеподібний синдром гіперферментимії з більш значним підвищенням АлАт на початку фази реактивації. Одночасно загострюються ознаки позапечінкових проявів – мембранозно-проліферативного гломерулонефриту, васкуліту, апластичної анемії і інших.

Інколи фаза реактивації може проявитися лише цитолітичним синдромом (“біохімічне” загострення), хоча рівень АлАт у фазу реактивації дещо нижчий ніж в гострому періоді.

У наркоманів, а також незначної частини інших пацієнтів фазності процесу не буває, синдром хронічного гепатиту має місце вже з перших 6 місяців. Латентна фаза у тяжких хворих відсутня.

Хронічний вірусний гепатит D.

Оскільки вірусний гепатит Д є суперінфекцією та володіє цитопатогенним ефектом, патологічний процес при ньому перебігає в одну активну фазу.

У більшості хворих клініка ХВТ-Д проявляється важким астенічним синдромом (вираженою слабкістю, сонливістю вдень та безсонням вночі, дефіцит маси тіла), синдромом печінкової недостатності (гіпоальбумінемія, кровоточивість, зниження рівня протромбіну), синдром холестазу (свербіння шкіри, жовтяниця). Гепатомегалія спочатку виражена, а при високому ступені активності розміри печінки можуть зменшуватися.

Для ХВГД також характерні і позапечінкові прояви.Відмічається постійне підвищення активності трансаміназ, виражені біохімічні прояви синдрому холестазу (активність лужної фосфатази до 2 норм, підвищення рівня прямого і непрямого білірубіну). Помірна гіпергамаглобулінемія, дисімунолобулінемія, підвищення показника тимолової проби, збільшення ШОЕ, при ХВГ-Д свідчать про приєднання мезенхімально-запального синдрому

Приєднання НДV призводить до прогресуючого перебігу з швидким розвитком цирозу печінки.

Аутоімунний гепатит.

Захворювання частіше розвивається у жінок, дівчаток у віці від 2 до 14 років (ІІ тип). Клінічні проявипри аутоімунному гепатиті різноманітні – від безсимптомного до важкого, інколи фульмінантного з наявністю або без позапечінкових проявів.Нерідко захворювання виникає латентно, проявляючись ознаками астенічного та помірно вираженого болевого синдрому.

Аутоімунний гепатит може починатися з позапечінкових проявів, як лихоманка, васкуліти, артралгії і артрити, аутоімунний тіреоїдіт, гломерулонефрит, виразковий коліт, гемолітична анемія, лімфаденопатія, фіброзуючий альвеоліт, ідіопатична тромбоцитопенія, цукровий діабет

При огляді хворих на аутоімунний гепатит на шиї, лиці, руках нерідко виявляються судинні зірочки, на стегнах, черевній стінці – стрії, спостерігається акне, гірсутизм, кушингоїдний тип обличчя.

Мал. Судинні зірочки на шкірі.

Дуже характерним для АТ є значна гепатомегалія з непропорційним збільшенням лівої долі в поєднанні з спленомегалією без ознак нормальнj гіпертензії. Печінка при цьому – щільної консистенції.Також характерним для аутоімунного гепатиту є синдром жовтяниці, при помірній гіпербілірубінемії.

Синдром ендокринних порушень, окрім гірсутизму, стрій, акне проявляється при даному варіані ХГ зниженням статевої функції, аменореєю.

Ще одним маркером АТ є геморагічний синдром, що характеризується нормацитарною, нормохромною, гемолітичною, а інколи і постгеморагічною анемією, лейконемією і тромбоцитонемією. В окремих випадках реєструється гіпереозінофільний синдром.

З клініко – біохімічних синдромів ураженя печінок для АТ характерні цитолітичний (активність сироваткових трансиміназ перевищує норму в 5-10 раз), мезенхіально-запальний (гіпергама-глобулінемія більше 18г/л поліклональна гіперімуно-глобулінемія); помірно виражений синдром холестазу (рівень загального білірубіну і лужної фосфатази підвищуються в 1,5-3 рази в порівнянні з показниками у здорових

В залежності від профілю антитіл та окремих клінічних проявів необхідно виділяти три типи АГ

АГ першого типу складає 85% всіх випадків захворювання, відмічається у 8 разів частіше у жінок, ніж у чоловіків, уражає людей похилого віку, в клінічній картині рідше є позапечінкові прояви. Для нього характерний більш сприятливий прогноз. В крові при ньому виявляються антитіла при ДНК, гладкої мускулатури, зокрема до актину, печінково-розчинного антигену (відповідно,АНА,SMA)

Для АГ другого типу, частіше зустрічається у людей молодого віку (від 2 до 14 років), дівчаток нерідко поєднується з вітілого, цукровим діабетом, тіреоїдітом. Даний тип аутоімунного гепатиту має схильність до фульмінантного перебігу. Лікування кортикостероїдами при ньому дає позитивний ефект. Ознаками цього варіанту АГ є наявність антитіл до печінково-ниркового мікросомального антигену і цитохрому Р-450.

АГ третього типу спостерігається у людей молодшого віку. При цьому виявляються антитіла до гладкої мускулатури, але можуть теж реєструватися і антинуклеарні та антитіла до розчинного печінкового антигену. Третій тип АГ виділяється не всіма клініцистами.

Клініка токсичних уражень печінки.

При отруєнні хлорованими вуглеводами розвиваються: синдром ураження центральної нервової системи, який проявляється головними болями, сонливістю, слабкістю; диспепсичний синдром, що характеризується нудотою, блювотою, діареєю; Ботевим, для якого характерні постійні тупі болі в правому підребер’ї, гепатомегалією

В пізніх стадіях розвивається синдром хронічної ниркової недостатності, що проявляються слабістю, зниженням апетиту, олігурією. Одночасно мають місце ознаки синдрому цитолізу (активність АлАт підвищується в 3-4 рази), зниження білковосинтетичної функції печінки (зниження рівня альбуміну, гіпопротромбінемія, кровотечі), незначно виражений синдром холестазу (рівень лужної фосфатази не перевищує норму більше ніж в 1,5-2 рази)

При хронічній інтоксикації тринітротолуолом характерними є геморагічний синдром, асцит, гепатомагелія, ураження периферичних нервів

Медикаментозні пошкодження печінки викликають різноманітну клінічну картину, що визначається механізмом токсичного впливу на структурні комполненти печінки. Найчастіше відмічається помірна гепатомегалія, різного ступеня синдроми цитолізу та холестазу.. Остайній характерний при токсичному впливі на печінку оральних контрацептивів, метилтестерону, стероїдів, циклоспорину

Під впливом сульфаліламідів, аспірину протипухлинних препаратів одночасно розвиваються синдрому цитолізу і холестазу. Приєднання до них мезенхімально-запального синдрому по типу аутоімунного характерне для пошкоджень печінки ізоніазідом, метилдопа, нітрофуранами

Хронічний алькогольний гепатит.

В клінічній картині хронічного алкогольного гепатиту переважає диснепсичний синдром (нудоти, блювоти, проноси, стеаторея), болевий (болі в верхньому правому квадраті живота), гепатомгалії (печінка збільшена в розмірах, щільна переважно зарахунок лівої долі), помірно спленомегалія, синдром печінкової енцефалопатії (ейфорія, пригнічення свідомості, неадекватність поведінки, тремор кінцівок, долонна еритема, шкірні телеангіектазії. В пізніх стадіях приєднюються холестатичний синдром, анемія, підвищення ШОЕ та набряково-асцитичний.

Мал. Гіперемія долонь у хворого.

Поява останнього є несприятливою ознакою хронічного алкогольного гепатиту. Жовтяниця відмічається у 50% пацієнтів. В окремих випадках при хронічному алькогольному гепатиті розвивається геморагічний синдром

Діагностика хронічних гепатитів (ХГ).

Подібність клінічної картини всіх вірусних гепатитів на початкових етапах робить проблему уточення етіології окремих форм даного захворювання надзвичайно актуальною. На даний момент у вирішенні цієї проблеми все більшого значення набуває лаболаторна діагностика, яка занімає центральне місце в підтвердженні діагнозу ХВГ. Як було відмічено при описанні клінічної картини хронічного вірусного гепатиту В, при ньому має місце цитолітичний синдром, основним маркером, якоого є підвищення активності трасиміназ в сирватці крові, переважно АлАт. В залежності від рівня її підвищення необхідно виділити мінімальний ступінь активності – АлАт підвищення в 1,5-3 рази, середній ступінь – в 3-10 раз і високий ступінь – 8-10 і більше раз.

ХВГВ можна також запідозрити при підвищенні індикаторів мезенхімально-запального синдрому. Зокрема при цьому підвищенні показники тімолової проби, гама-глобулінів не більше ніж в 1,5 рази вище норми, має місце поліклональна гіперімунноглобулінемія, зниження кількості Т- лімфоцитів.

На користь хронічного ураження печінки свідчить порушення білково-синтетичної функції гепатоцитів, що проявляється зниження рівня альбумінів, протромбіну та протромбінового індексу, падінням активності холінестерази (остання визначається лише в спеціалізованих закладах).

Дещо рідше маркером ХВГВ є синдром внутрішньопечінкового холестазу, маркерами якого є підвищення активності лужної фосфатази, небільше 1,5 – 2-х норм, гамаглютамілранспептидази, коньюгованого білірубіну, який реєструється у 7% пацієнтів (К.П. Майєр, 1999). При проводженні загального аналізу крові на користь ХГ свідчать анемія, лімфонемія, прискорена ШОЕ.

Імунологічне дослідження крові у хворих на ХВГВ дозволяє виявити збільшення кількості імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) зниження кількості Т –лімфоцитів.

Ультразвукове дослідження печінки при хронічних вірусних гепатитах специфічних ознак не виявляє. Зокрема відзначається зниження ехощільності печінки, збільшення її розмірів.

/VIDEO 3/ (Ультразвукове дослідження печінки)

В зв’язку з неспецифічністю лаборантних, біохімічних, інструментальних методів діагностики вірусного гепатиту В особливого значення набуває серодіагностика.

Маркери вірусів гепатитів В, С, Д, що виявляються в різні фази інфекції

HBV		HCV		HDV
Фаза реплікації	Фаза інтеграції віруса	Латентна фаза	Фаза реактивації	Активна фаза
HBe Ag HBs Ag Анти-HBc- IgM DNA-HBV	HBs Ag Анти-HBc- IgG Анти-Hbe Анти-HBs	Анти-HCV- IgG Анти-HCV- RNA	Анти-HCV- IgM HCV-RNA	RHA-NDS Анти-HDV- IgM HBs Ag Анти-HBV- IgM

Анти-HBs-маркер, що свідчить як про раніше перенесену інфекцію, так і про наявність поствакцинальних антитіл.

Ще до піку підвищення активності АлАт в фазу реплікації вірусу гепатиту В в крові появляються антитіла *-анти-НВcІgМ, навіть при відсутності НВsAg. В фазу так званого вікна після зникнення НвsAg і до появи інших маркерів реплікації віруса В (анти – НВs, анти – НВс, анти – НВс ІgС) анти – НВс ІgМ є єдиним серологічним маркером НВV-інфекції.

Про вираженість реплікативної активності свідчить виявлення НВeАg, що є маркером її високого ступеня. Таким чином серологічними маркерами фази реплікації вірусу гепатиту В є НВАg, НВсАвІgM, НвsAg; ДНК НВV. Поява в сироватці крові антитіл до НВс (анти – НВс) сприятлива ознака захворювання, що свідчить про зниження активності реплікації віруса.

Маркерами фази інтеграції вірусного гепатиту В є наявність в крові НВsAg, НВс Ав Іg G відсутність вірусної ДНК- полімерази ; ДНК- віруса; поява НВс Ав.

Вірусний гепатит С.

Основними маркерами НСV являються антитіла класу ІgM до соr-протеіну НСV – анти – НСV ІgM, який виявляється у 50-80% хворих в період загострення і є маркером фази реплікації НСV. Крім того, критерієм даної фази служать виявлення в крові НСV Іg G і анти –НСV-NS4

Для хронічного вірусного гепатиту С характерні повторні піки підвищення рівня АлаТ з перевищенням норми більше ніж в 5 раз. Інформативним є виявлення співвідношення між кількісними показниками ІgG/ІgМ, яке при НСV≤1.

В латентну фазу характерна помірна гіперферментимія (рівень АлАт не перевищує норму в 2-3 рази). Антитіла до НСV ІgМ в латентну фазу в крові не виявляються.

У фазу реактивації серологічними маркерами є повторна поява в крові анти-НСV-ІgМ і анти-НСV-NS4

Вірусний гепатит D

Про інфікування вірусом гепатиту Д свідчить виявлення в крові антитіл до НDАg класу ІgG –анти НDV IgG та антитіл до НД Аg класу Іg – анти НDV Іg. Встановлено, при коінфекції титр анти-НDV ІgG не дуже високий, тоді як при суперінфекції вони виявляються у більш високих концентраціях.

При хронізації патологічного процесу в печінці анти-НDVІg постійно виявляються у високих титрах. При всіх варіантах НDV-ко- і суперінфекції методом полімеразної ланцюгової реакції в крові виявляється РНК НDV.

Аутоімунний гепатит (АГ).

Міжнародна група по вивченню аутоімунного гепатиту запропонувала діагностичні критерії цього захворювання, які дозволяють виставити діагноз визначеного чи вірогідного варіанту даної патології.

На користь явного АГ свідчать:

а) відсутність в анамнезі гемотрансфузій, прийому гепатотоксичних ліків, зловживання алкоголем;

б) відсутність сироваткових маркерів активної вірусної інфекції;

в) підвищення рівня г-глобулінів і Іg G більше ніж в 1,5 рази в порівнянні з нормою

г) титри АNA, SMA і ZKM-1 вище 1:88 для дорослих і 1:20 для дітей;

д) значне підвищення активності АсАт, АлАт і менше виражее підвищення лужної фосфатази.

Хронічний алкогольний гепатит.

Хронічний алкогольний гепатит характеризується:

а) високою активністю в крові г-глютамілтранснептидази

б) підвищенням в місті в крові імуноглобуліну класу А

в) переважене підвищення аспарагінової амінотрансферази

г) лейкоцитозом (10-20х10g/л) з переважанням нейтрофілів

д) підвищенням ШОЄ

е) балонною дистрофією гепатоцитів у виді їх набухання збільшенням розмірів, просвітленям цитоплазми

є) наявність в гепатоцитах алкогольного гіаліну (тільця Меллорі)

ж) запальна інфільтрація сегментоядерними лейкоцитами і лімфоцитами печінкових дольок.

Диференційний діагноз.

Клінічну картину, характерну для хронічних гепатитів з наявностю тих чи інших його синдромів і симптомів, можуть давати і слідуючі захворювання:

На користь раку печінки свідчать виявлення вогнищевих утворень при ультразвуковому дослідженні печінки та комп’ютерній томографії, позитивна реакція на б-фетопротеїн (вище 1000нг/мл), проведення лапараскопії.

Часто вони залишаються безсимптомними і виявляються випадково при обстеженні, операціях.

Непаразитарні кісти та ехінокок печінки. Доволі такі хворі скаржаться на дискомфорт у верхній половині живота, відчуття важкості в правому підребір’ї, виявляється гепатомегалія. Разом з тим, при них мало змінюються функціональні проби печінки (на пізніх стадіях інколи є порушення її синтетичної функції, диспротеїнемія. Відсутні також імунологічні маркери вірусних гепатитів в крові, не виявляються органоспецифічні антитіла, в анамнезі не має вказівок на прийом алкоголю. Нерідко полікістоз печінки поєднується з полікістозом нирок, підшлункової залози. При підозрінні на ехінококоз печінки часто виявляється високе стояння діафрагми, звапніння стінок кіст при рентгенологічному дослідженні печінки. Сканування цього органу виявляє дефекти накопичення радіонуклідів в певних зонах. При постановці діагнозу ехінококозу печінки допомагає проведення серологічних реакцій гемаглютинації і Каццоні, при яких виявляються специфічні антитіла.

Ку-лихоманка. При ній у більшості випадків виявляється помірна гепатомегалія, жовтяниця, незначне підвищення активності трансеміназу і рівня білірубіну. Разом з тим для ку-лихоманки характерне підвищення температури, виражені головні болі, загальна слабість, інтерстиціальна пневмонія. Вирішальним для диференціального діагнозу є біопсія печінки та виявлення у біоптаті дифузних гранульоматозних змін. Діагноз ку-лихоманки, також можна підтвердити виявивши в біоптатах рикетсії за допомогою реакції флюорисценції, а також серологічним методом – в реакції зв’язування комплементу.

Токсоплазмоз. Однією з клінічних форм токсоплазмозу є ураження печінки без збільшення периферичних лімфовузлів. При цьому має місце стійка гепатомегалія, в крові виявляються антитіла Іg М, підвищення вмісту загального білірубіну та активності трансаміназ. Разом з тим при токсоплазмозі нерідко визначається лімфаденопатія лихоманка, коливання підвищеної кількості лейкоцитів від помірних цифр до значних. Ведучим для діагностики токсоплазмозу є сироватковий кольоровий тест по Сабін-Фельдману, метод непрямої імунофлюорисценції і реакція прямої гемаглютинації, а також тест ЕL і SA.

Синдром Жільбера, особливо вроджений варіант (доброякісна неконьюгована гіпербілірубінемія) – спадково обімовлене захворювання, що частіше відмічається у чоловіків і проявляється підвищенням рівня непрямого білірубіну до 30-70 мкмоль/л.

Одночасно у таких хворих може бути інтермітуюча жовтяниця, виникнення якої зумовлене фізичними навантаженнями, нервовими стресами, простудними захворюваннями, прийомом алкоголю. Інколи у них має місце невиражений больовий та диспепсичний синдроми. Гепатомегалія невиражена, печінка виступає на 1-2 см з-під реберної дуги.

Для диференціальної діагностики велике значення має визначення рівня білірубіну після 48 годинного голодування, або дієти калорійністю 400 ккал. При синдромі Жільбера рівень непрямого білірубіну підвищується в 2 і більше рази, при відсутності білірубінурії.

Іншими методами диференціальної діагностики даного варіанту гіпербілірубінемії є внутрішньовенний тест з нікотиновою кислотою і проба з фенобарбіталом, який викликає індукцію кон’югуючого ферменту і призводить до зниження рівня білірубіну.

Вирішальним же є морфологічне дослідження біоптатів печінки, при якому патологічних змін не виявляється, або ж вони носять неспецифічний характер.

Синдроми Дабін-Джонсона і Ротора. Як і при ХГ у таких хворих має місце гепатомегалія, періодично появляється темна сеча, інтермітуюча жовтяниця. На відміну від ХГ у хворих на синдром Дастіна-Джонсона і Ротора частіше відмічається у чоловіків, для них характерна стійка загальна слабість, втомлюваність, при відсутності змін показників, що характеризують синдром цитолізу, холестазу та мезнхімально запального. В крові підвищений рівень кон’югованого (прямого) і не-кон’югованого непрямого білірубіну, відповідно до 10-20 і в 8.4 - 130.0 мк моль/л.

Ведучим є проведення лапароскопії, що виявляє при синдромі Дастіна-Джонсона чорно-коричневий колір печінки, а при синдромі Ротора – колір печінки не змінюється.

Ще одним діагностичним тестом є відсутність контрастування жовчевивідних шляхів, після внутрішньовенної холангіографії на фоні від’ємних ознак холестазу.

Лікування.

В значній мірі визначається етіологічними факторами, варіантами перебігу хвороби та фазами вірусної інфекції.

Лікування вірусного гепатиту В у фазі реплікації віруса.

1.Ліжковий режим з перебуванням в стаціонарі.

2.Утримання від прийому алкоголю.

3.Дієта №5, яка містить 450г вуглеводів, 100г білків і 80г жирів, а її енергетична цінність дорівнює 2800-3000 ккал.

При серологічному підтвердженні фази реплікації віруса призначаються препарати інтерферону. Серед факторів, на основі яких можна передбачити стійкий терапевтичний ефект на інтерферонотерапію, є рівень АлАт, що перевищує норму в 2 і більше разів; короткий анамнез захворювання; рівень НВV DNA вище 200рg|ml; відсутність в анамнезі даних про прийом імуносупресорів, наявність гістологічних ознак активності, наявність жовтушної форми гострого вірусного гепатиту в анамнезі, відсутність захворювань супутніх органів.

Існує декілька схем інтерферотерапії:

1.альфа-інтерферон по 10-15млн од 3 рази на тиждень протягом 3 місяців з подальшою підтримуючою дозою – 5-10млн од, ще протягом 6 місяців (О.Бабак; співавтор, 1977)

2.альфа-інтерферон по 5млн од щоденно або по 10мл од 3 рази на тиждень протягом 16-24 тижднів (М.Ю.Надинская, 1999, Н.В.Харченко, 1999)

3.альфа-інтерферон (інтрон-А) по 3-10млн од на протязі 12 місяців

4.реаферон (рекомбінальний б -інтерферон –2а) по 3мл од 3 рази на тиждень на протязі 3-4 місяців

5.А.Змизгова, С.Максимов (1996) рекомендують тривалі (від 6 до 8-12 місяців) курси інтерферонотерапії (реафероном, егіфероном, людським лейкоцитарним інтерфероном в дозі 2-3млн од в/мязево 2 рази на тиждень

6.Окрім названих препаратів для лікування ХВГВ можуть використовуватися також інші препарати інтерферону-альфаферон (Італія), бетаферон (в-1 Німеччина), віферон (б-2, Росія), веллферон (dn-1, Великобританія), лаферон (Україна) по 5млн МО щоденно і по 9-10млн МО 3 рази на тиждень.

З метою підвищення ефективності інтерферонотерапії при вірусному гепатиті В О.Я.Бабак і співавт.(1997) рекомендують її поєднання з парентерельним введенням есенціале по 5-10мл в/в. Крім того, таким хворим до проведення серодіагностики призначається базисна терапія, яка включає в/в крапельно неодез (макродез) по 200-300мл (7-10 днів); 5% розчин глюкози 250мл (7-10 днів), лактулоза по 30-40мл/добу на протязі місяця.

У випадках високої та помірної активності процесу в печінці при гепатиті В та відсутності ефекту від інтерферонотерапії О.Я.Бабак і співавт.(1997) призначають комбіновану терапію, починаючи її з пульс-терапії преднізолоном (0.6мг/кг маси) тіла 2 тижнів, поступово знижуючи дозу до 0.45мг/кг (третій) та до 0.25мг/кг (четвертий) з перервою на 2 тижні. Після цього рекомендовано призначення інтерферону по 10мл 3 рази на тиждень.

Разом з тим у 10-15% хворих на гепатиті В, що отримували поєднувану терапію інтерфероном і преднізолоном, наступала декомпенсація захворювання і неможливость подальшої її використання. При гепатиті В у випадках відсутності сероконверсії також використовуються аналоги нуклеозидів, зокрема ламівудін і фамцикловір. Їх переваги в тому, що вони призначаються всередину і не мають побічних ефектів. Лімавудін призначають всередину по 100 мг на добу на протязі 12 місяців.

Лікування вірусного гепатиту В

в фазі інтеграції віруса.

При гепатиті В показана дієта 5, гептрал по 5-10мл довенно, або по 400-800мг всередину, і комплексна вітамінотерапія (кокарбоксилаза по 0.5г 1 раз на добу, вітамін В₆ по 2мл 1% розчину, вітамін С по 5-10мл 5% розчину, вітамін Е по 1мл 10% розчину), есенціале по 1-2 капсули 2 рази на день, гепатопротектори рослинного походження (дарсіл, карсіл, легалон, лепротек, силібор, семенар) по 70-140мг всередину.

Певний терапевтичний ефект при вірусному гепатиті В у фазі інтеграції відмічений при застосуванні гепатофальку Планта по 1-2 капсули (265мг) 3 рази на день протягом 1-3 місяців.

З інших гепатопротекторів рослинного походження в фазі інтеграції віруса можуть призначити хофітол (екстракт свіжого соку артишоку Суnаrа) по 200мл всередину чи по 5мл (100мг) довенно, гепабене по 1 капсулі 3 рази на день під час їди, Лів- 52 по 2-3 таблетки 3-4 рази на день, ліволект, ліва в такій же дозі 3-4 тижні. Таким хворим також показаний гомеопатичний препарат галстена по 10-20 крапель на. 1 столову ложку води 3 рази на день на протязі одного місяця

Важливим напрямом в лікуванні хронічного вірусного гепатиту В є використання індукторів активного синтезу ендогенного інтерферону, особливо враховуючи той факт, що при ньому цей процес порушений. Зокрема їм призначається аміксін перорально по 125мл 2 рази на день або по 250мл 1 раз по 2 дні з інтервалом 4 дні, на протязі 2-3 тижнів. До індукторів ендогенного інтерфероногенезу належить також неовір, який при ХВГВ застосовується в дозі 250мл (2мл 12,5% розчину з інтервалом 48 годин, 7 раз на курс лікування).

Перспективним але недостатньо вивченим є використання імуноактивного пептиду тимуса – тімогену. Він впливає на всі ланки диференціації Т-лімфоцитів і призначається по 1мг домязево на протязі 5 днів.

Хоча і не існує кінцевих рекомендацій по призначенню антиоксидантів при ХВГВ, клінічна практика, а також фундаментальні дослідження Є.М.Нейка і співавторів (1998-1999) показали їх достатню ефективність. При цьому показано застосування тіатріазоліну по 2-5мл чи по 1-2 таблетки (100-200мг) 3 рази на день протягом 4-8 тижнів, тіоктациду по 200мг 3 рази на день, еспа-ліпону по 200мл, б-токоферолу.

Лікування хронічного вірусного гепатиту С

в активній фазі та фазі реактивації.

Показами до призначення інтерферонотерапії є виявлення НСV RNA в крові підвищений рівень АлАт.

До факторів, на основі яких можна прогнозувати добру відповідь на ІФЕФ-а належить: коротка тривалість хвороби, молодий вік, відсутність ознак цирозу печінки, низький рівень НСV RNA (≤ 10⁵к/л), генотип НСV 2-6, жіноча стать.

Найбільшої поширеності отримала схема, коли препарати інтерферону призначають по 3млн одиниць 3 рази на тиждень на протязі 6 місяців.При ній ерадикація HCVRNA і зниження рівня АлАт досягається у 30-40% хворих.Збільшення частоти стійкої відповіді досягається зі збільшенням тривалості інтерферонотерапії до 12 місяців, а підвищенням дози ІФН-а до 6млн одиниць в перші три місяці.

В останні роки для лікування хронічного вірусного гепатиту С використовують пролонговані форми альфа-інтерферону (пегінтерферони) в комбінації з рибавірином (таблиця 3.15.)

У випадках, коли активна фаза проявляється незначним підвищенням або нормальними цифрами АлАт проводиться інтерферонотерапію недоцільно. Лікування таких хворих може проводитися лише при виявленні високої концентрації HCVRNA в крові і вираженому мезенхіально-запальному синдромі. У випадках рецидиву або відсутності ефекту від монотерапії інтерфероном показана його комбінація з рібавірином.Доза рібавірину повинна бути від 600 до 1200мг на добу.

При лікуванні рібавірином можуть відмічатися такі побічні ефекти, як нудота, висипання на шкірі та гемолітична анемія. Зниження рівня гемоглобіну нижче 100 г/л вимагає відміни препарату.

Для лікування хронічного вірусного гепатиту С в фазі реактивації також можуть бути призначені комбінації інтерферону з есенціале (по 6 капсул на день); інтерферону з урсодезоксихолевою кислотою (8мг/кг маси тіла) на протязі 6 місяців.

В останній час появились дані про більш високу ефективність при ХВГС значних доз інтерферону (10млн од 3 рази на тиждень) протягом 3 місяців (И. Г.Никитин и соавт., 1998).

Схема терапії ХВГ-С

Діагноз	Схеми лікування
Хронічний вірусний гепатит С (РНК НСV+, НСV-генотип 1, вірусне навантаження > 2 млн копій/мл, АлАТ, АсАТ>1,5-2N.	Схема 1-го вибору: альфа-інтерферон – 3 млн МО 3р на тиждень, або Пегінтрон – 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень, або Пегасіс – 180 мкг 1 раз на тиждень + рибавірин – 1,0-1,2 г/добу, 12 місяців; Схема 2-го вибору: альфа-інтерферон 3 млн МО щоденно, 2-4 тижні, далі ( з 5 до 12 тижнів) – 6-10 млн МО 3 рази на тиждень, з 13 до 48 тижнів – 3 млн МО 3 рази на тиждень.
Хронічний вірусний гепатит С (РНК НСV+, НСV-генотип 2 або 3, вірусне навантаження > 2 млн копій/мл, АлАТ, АсАТ>1,5-2N.	Схема 1-го вибору: альфа-інтерферон 3 млн МО 3 рази на тиждень, або Пегінтрон – 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень, або Пегасіс – 180 мкг 1 раз на тиждень + рибавірин – 1,0-1,2 г/добу, 6 місяців; Схема 2-го вибору: альфа-інтерферон 3 млн МО 3 рази на тиждень 12 місяців, Пегінтрон – 1,5 мкг/кг або Пегасіс 180 мкг 1 раз на тиждень, 12 місяців.
Хронічний вірусний гепатит С (РНК НСV+, АлАТ, АсАТ - N.	Лікування не проводиться, спостереження з визначенням рівня АлАТ, АсАТ кожні 6 місяців. Симптоматичне лікування.

Базисна терапія включає призначення неодезу по 200мл 3 дні і лактулози по 30-40мл/добу протягом місяця.

У фазі ремісії при хронічному вірусному гепатиті С можуть призначатися гепатопротектори, вітаміни, антиоксиданти, імуномодулятори, як і при хронічному гепатиті В.

Лікування хронічного гепатиту D.

Показанням для проведення інтерферонотерапії є наявність анти HDV і HDVRNA при компенсації захворювання і вираженому синдромі цитолізу.

На даний момент існують слідуючі схеми інтерферонотерапії

Перша: по 5 млн од щоденно чи 9 млн од 3 рази на тиждень протягом 6-12 місяців.

Друга: перші 6 місяців по 10 млн од 3 рази на тиждень, а потім по 6 млн од 3 рази на тиждень ще три місяці.

Лікування аутоімунного гепатиту

Може проводитися по двох схемах:

Перша з них передбачає монотерапію преднізолону по 30-40мг на добу на протязі 2-4 тижнів, а потім дозу зменшують на 5 мг до рівня підтримуючої (10мг/добу) протягом тривалого часу. Одночасно проводиться симптоматична терапія, яка включає поліферментні препарати підшлункової залози (креон чи панцитрат по одній капсулі 3 рази на день що два тижні щоквартально).

Друга: При недостатній ефективності монотерапії преднізолоном використовується його комбінація з азатіоприном. Преднізолон призначається по 30мг/добу перщі 5 тижнів і азатіоприн по 50 мг/добу, а потім підтримуюча доза преднізолоном становить 10мг, азатріаприну- 25мг/добу.

Лікування хронічного алкогольного гепатиту.

Його починають з щоденного довенного крапельного введення 500мл 10% розчину глюкози з додаванням до нього 10мл гептралу, 10мл хофітолу, 4мл 0.5% розчину ліпоєвої кислоти на протязі 10 днів. Одночасно щоденно домязево вводиться 1000мкг вітаміну В₁₂ протягом 5 днів.

З метою боротьби з алкогольною інтоксикацією додатково щоденно 10-15мл метадоксилу внутрішньовенно на 500мл 5% розчину глюкози 5-7 днів. Здатністю стабілізувати клітинні мембрани гепатоцитів, нормалізувати жировий, вуглеводний та білковий обмін, пригнічувати процеси ПОЛ володіє глутаргін, який призначають по 250 мг, або довенно 4% розчин по 5 мл, курсовою дозою 12-35 г.

Всередину хворі приймають панцинтрат чи креон (при наявності диспепсичного синдрому) по 1 капсулі підчас їди протягом 3 тижнів та полівітаміни. Після закінчення основного курсу терапії залишають лише есенціале по 1-2 капсулі один раз на день і пікамілон по 2 таблетки 2 рази на день протягом 1-2 місяців.

Лікування токсичного гепатиту

.

При токсичних гепатитах необхідно усунути причину їх виникнення і призначити есенціале протягом 10-30 днів по 5 мл на 5 % розчину глюкози або аутокрові, з переходом на пероралльний прийом його в капсулах (по 1-2 капсули тричі/добу) від 1-3 місяців. Одночасно доцільно проводити вітамінотерапію (вітамін С 5% по 5мл, вітаміни групи В).

Цироз печінки

Визначення. Цироз печінки – хронічне дифузне прогресуюче захворювання печінки, яке проявляється структурною перебудовою її паренхіми у вигляді вузликової трансформації і фіброзу, внаслідок некрозу гепатоцитів, появою шунтів між портальною і центральними венами в обхід гепатоцитів з розвитком портальної гіпертензії і наростаючої печінкової недостатності (Е.Я. Парнес, 1999).

Етіологія. Серед причин розвитку цирозу печінки ведуче місце займають інфекції, хронічний вплив вірусів (віруси гепатиту В, С, дельта), тривале вживання алкоголю. Цироз печінки викликають токсичні речовини(зокрема, хлорвмістимі розчинники, інсектициди), деякі медикаменти (метотрексат, і інші).

Він також розвивається при аутоімунних гепатитах, спадково обумовлених порушеннях обміну речовин (міді – хворобі Коновалова-Вільсона, заліза – гемохроматозі, дефіциті б-1-антитрипсину, хворобах жовчевивідних шляхів – тривалий внутрішньо- і позапечінковий холестаз, хронічній недостатності кровообігу, порушенні венозного відтоку з печінки (синдром Бада-Кіарі, констриктивний перікардит).

Серед рідких причин розвитку цирозу печінки можуть бути аліментарна недостатність (дефіцит білків, вітамінів та ліпотропних факторів.

Виділяють також цироз невиявленої етіології, тобто криптогенний, але як справедливо вказують Ш. Шернок та Дж.Дулі (1999) в зв’язку з виявленням НВ₉ Аg і антитіл до вірусу гепатиту С, мітохондрій, гладкої мускулатури його частота значно знижується.

Патогенез. Ведучим в патогенезі цирозу печінки є мостовидні некрози в її паренхімі. При мостовидному некрозі зникають гепатоцити печінкових пластинок,що з’єднують центральну вену і портальний тракт або дві сусідні центральні вени печінкового ацинусу. Ці некрози порушують нормальну регенерацію печінки, оскільки замість померлих гепатоцитів розвивається сполучна тканина, яка розділяє дольку на декілька неправильних частин – несправжніх дольок. Заново розвинуті сполучнотканинні септи містять судини, що йдуть від воротньої до центральної вени. Внаслідок цього розвивається шунтування кровоплину в обхід гепатоцитів. При цьому порушується архітектоніка печінкових дольок, виникає дезінтеграція паренхіматозно-стромальної взаємодії. Новостворені балки не завжди орієнтовані від портального тракту до центральної вени. Кровопостачання гепатоцитів в новоутворених несправжніх дольках погіршується, розвивається гіпоксія, а в умовах дії етіологічного фактору запалення і гіпоксії вони гинуть.

До розвитку цирозу призводять і ступенчаті некрози, що розвиваються по краю печінкової дольки, на межі паренхіми і сполучної тканини і викликають загибель гепатоцитів, які прилягають до портальних трактів.В подальшому ступінчаті некрози можуть наступати і всередині дольки вздовж існуючих сполучнотканинних септ. В результаті сполучна тканина розростається від одного портального тракту до іншого. Всередині утворених септ в них проростають судини, що також призводять до порушення кровопостачання дольок внаслідок шунтування.

Класифікація.

В МКХ Х перегляду цироз печінки знаходиться в рубриці

К74 – фіброз і цироз печінки

К74.5 – первинний біліарний цироз печінки, не з’ясований

К76.6 – Портальна гіпертензія (з ускладненнями)

К72 – Хронічна печінкова недостатність

Цирози печінки класифікуються в залежності від етіології, морфологічних змін, печінково-клітинної недостатності, стадії портальної гіпертензії, активності запального процесу, варіанту перебігу (В.Т. Івашкін, 1994).

В залежності від етіології виділяють:

а) вірусні;

б) аутоімунні;

в) алкогольні;

г) токсичні;

д) генетично детерміновані;

е) кардіальні;

ж) внаслідок внутрішньо- і позапечінкового холестазу;

з) криптогенний (невідомої етіології).

Морфологічно розрізняють:

а) мікронодулярний (дрібновузликовий) – з вузлами до 3мм;

б) макронодулярний (великовузликовий) – вузли розмірами від 3мм до 5мм.

в) змішаний (мікромакронодулярний);

г) септальний (між вузлами розміщена сполучна тканина у вигляді септ);

д) біліарний.

Крім того виділяють:

1) Монолобулярні (розміщені на території однієї дольки, в них не визначаються портальні тракти і центральні вени, вони найбільш характерні для алкогольного цирозу.

2) Мультилобулярні (вузлики утворюються декількома дольками, в них збережені портальні тракти і центральні вени, вони оточені широкими тяжами колагенових волокон.

За даними морфологічних досліджень також розрізняють:

активний (характеризується некрозами гепатоцитів, лімфоїно-клітинною інфільтрацією, а при алкогольному цирозі – в поєднанні з нейтрофілами);

неактивний (характеризується чіткими межами між вузликами і септами, в портальних трактах є виражена пластинка);

В залежності від вираженості печінково-клітинної: недостатності виділяють:

Клас А по Чайльд-Пью – 5-6 балів - цироз печінки компенсований: загальний білірубін – 30 мкмоль/л і менше, альбуміни більше 35 г/л, протромбіновий індекс – 60-80 %, відсутня печінкова енцефалопатія і асцит.

Клас Б по Чайльд-Пью - 7-9 балів цироз печінки субкомпенсований: загальний білірубін 30-40 мкмоль/л ; альбуміни –28-34 г/л , протромбіновий індекс – 40-59%, печінкова енцефалопатія –1-2 ст. Невеликий транзиторний асцит.

Клас С по Чальд-Пью – більше 9 балів цироз печінки декомпенсований: білірубін більше 40 мкмоль/л, альбумін 27% і менше, протромбіновий індекс 39 і менше, печінкова енцефалопатія 3-4 ст. , великий торпідний асцит.

За характером перебігу розрізняють:

§ повільнопрогресуючий;

§ швидкопрогресуючий;

§ стабільний перебіг.

Приклади формування діагнозу:

· ГепатитВ–цироз, фаза реплікації, середня ступінь активності, макронодулярний, стадія компенсації.

· Криптогенний цироз печінки, макронодулярний, асцит, стан після кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу, постгеморагічний.

Клінічна картина.

Одним з найбільш раннніх проявів цирозу печінки є :

Астенічний або астеновегетативний синдром Він включає в себе слабість, зниження працездатності, підвищену стомлюваність, подразливість, пригнічення настрою.

Мезенхімально-запальний синдром і синдроми гепатолізу В результаті некрозу гепатоцитів наростають диспепсичні симптоми, болі в правому підребір’ї, поява або посиленням свербіння шкіри , жовтяниця, посилення позапечінкових судинних знаків (печінкові долоні, судинні “зірочки”), підвищенням температури, активності трансаміназ, г-глютамінтрансамінази, 5-фракції лактатдегідрагенази в сироватці крові, показників осадкових проб (тімолової та інші).

Мал. Гіперемія долонь у хворого цирозом печінки.

Диспептичний синдром і синдром хронічної мальабсорбції (зниження апетиту, гіркота в роті, відчуття переповнення шлунку, нудота, блювота, метеоризм, проноси, закрепи, стеаторея, а також ознаки недостатності вітамінів) сухість шкіри, ангулярні стоматити, малиновий язик, В₁₂-дефіцитна анемія.

Синдром ендотоксикозу проявляється артеріальною гіпотензією, лейкоцитозом, поліклональною гіпергамаглобулінемією.

Синдром печінкової енцефалопатії - порушення знешкодження аміаку і інших токсинів, що поступають з кишечника. Початкова її стадія проявляється лімфопенією, подразливістю, головними болями, порушенням почерку, спецтранзиторною депресією, сповільненням мови. В пізній стадії відмічається сонливість, неадекватна поведінка, тремор, ступор, кома.

Геморагічний синдром розвивається в результаті зниження білково-синтетичної функції печінки, і як наслідок зменшення кількості альбумінів, фібриногену, протромбіну, а також кількості тромбоцитів. Він проявляється судинними зірочками, геморагіями, носовими кровотечами.

Мал. Судинні зірочки на шкірі.

Синдром гормонального дисбалансу розвивається в результаті порушення метаболізму гормонів в печінці і проявляється судинними зірочками, яскравою гіперемією долонь, гінекомастіями у чоловіків ( накопиченням в крові прогестерону), аменореєю, гірсутизмом у жінок (накопиченням естрогенів), випаданням волосся в підпахових впадинах, на лобку, зниженням лібідо.

Мал. Гінекомастія у хворого

Набряковий синдром виникає в результаті затримки іонів натрію та рідини за рахунок підвищення концентрації мінералокортикоїдів. Характерним для цирозу печінки є і асцит, що виникає внаслідок підвищення тиску в портальній вені, гіперальдостеронізму, гіпоальбумінемії, підвищеного лімфоутворення в печінці в зв’язку з порушенням відтоку крові по венах.

Мал. Асцит у хворої цирозом печінки.

.

Мал. Ехографічне зображення печінкової форми портальної гіпертензії в початковий період розвитку, розширення портальної вени (на лівій половині фото) і селезінкової вени (на правій половині фото).

Мал. Ехографічне зображення портальної гіпертензії. Портокавальні анастомози в воротах печінки (кавернозна трансформація). Косе сканування паралельно правій реберній дузі.

Синдром портальної гіпертензії розвивається в наслідок порушення відтоку крові по портальній вені і вона починає відтікати по портокавальних анастомозах.

Клінічно він проявляється появою добре видних підшкірних вен на поверхні черевної стінки – “голови медузи”, збільшенням селезінки, розширенням вен стравоходу та прямої кишки.

Мал. Асцит, разширині шкірні вени на передній черевній стінці у хворого цирозом печінки.

Гепатолієнальний синдром, що супроводжується тромбоцитопенією, лейкопенією, анемією поліетіологічного генезу ( внаслідок підвищеної руйнуючої здатності селезінки, та кровотеч з варикозно розширених вен).

Мал. Ендоскопічна картина варикозно розширених вен стравоходу.

Мал. Ультразвукова картина цирозу печінки.

.

Мал. Рентгенограма. Варикозно розширені вени стравоходу.

Анемічний синдром у хворих на цироз печінки також може бути зв’язаним з порушенням смоктування вітаміну В₁₂, порушенням обміну його та фолієвої кислоти в печінці, активності запального процесу, оскільки фактор некрозу пухлини гальмує утворення еритропоетину і знижує чутливість до останнього клітин кісткового мозку.

Цироз печінки також проявляється синдромами гіпербілірубінемії та холестазу. Перші з них зумовлені порушенням захоплення непрямого білірубіну з крові внаслідок внутрішньопечінкового шунтування крові та некрозу генатоцитів періпортальних та перінодулярних некрозів, що затруднюють відтік прямого білітрубіну по жовчевих протоках і поступленню його в кров. Причиною холестазу теж є перідуктулярний та перінодулярний фіброз, а також порушення відтоку жовчі і жовчевих кислот по внутрішньопечінкових жовчевих протоках. Клінічно ці синдроми проявляються свербінням шкіри, появою ксантом і ксантелазм, формуванням “ темних окулярів ” навколо очей.

Мал. Ксантилазми навколо очей у хворої

.

Діагностика.

Підозри на цироз печінки виникають при аналізі всіх перерахованих симптомів і синдромів.Поява таких ознак хвороби як:

· асцит

· енцефалопатія

· варикозне розширення вен стравоходу і прямої кишки

· геморагічний синдром свідчить про пізню декомпенсовану стадію цирозу печінки.

2.Визначення вірусних маркерів (HbsAg, HbeAg, антитіла до вірусів гепатиту В, С, D дадають можливість виявити фазу розвитку вірусної нфекції (реплікації, інтеграції, реактивації для віруса гепаиту С), а антитіл до гладкої мускулатури, антимітохондріальних і антинуклеарних встановити, що причиною розвитку цирозу печінки є аутоімуногепатит, а також формувати підходи до терапії даного захворювання.

3.Клінічний аналіз крові з визначенням коцентрації гемоглобіна, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, ретикулоцитів. При цьому виявляється анемія при, синдромі гіперсиленізму – панцитопенія, підвищення ШОЕ, лейкоцитоз – в період загострення і лейкопенія в період компенсації.

4. Біохімічне дослідження крові з визначенням рівня:

· білірубіну і його фракцій – при цирозі печінки відмічається гіпербілірубінемія з зібільшенням як кон’югованої так і некон’югованої фракції,

· альбуміну, глобуліну, загального білка і імуноглобулінів в сироватці крові. Для цирозу печінки характерні гіпоальбумінемія, гіпер л₂ і гамма-глобулінемія, гіперіммуноглобулінемія.

· активності сироваткових трансаміназ, 5 фракцій ЛДГ, лужної фосфатази, ГГТП.

Висока активніст аланінової транамінази, 5 фракцій ЛДГ ГГТП спостерігається при цирозі у фазі компенсації. В термінальній стадії цирозу печінки рівень трансаміназ низький, оскільки немає гепатоцитів.

Різке підвищення лужної фосфатази відмічається при первинному та вторинному біліарному цирозі. Церулоплазміну сироваткового заліза, міді крові - (при підозрінні на хворобу Коновалова – Вальсона). Показників коагулограми, рівень яких значно змінений при геморагічному синдромі. Проколагену – ІІІ-пептиду-попередника колагену, як маркера утворення сполучної тканини в печінці.

5. Ультразвукове дослідження печінки на ранній стадії цирозу печінки виявляє гепатомегалію, гіперехогенність, виявляються вузлики регенерації підвищеної щільності.

Неоднорідність паренхіми печінки, виявлення вузлів регенерації підвищеної щільності менше 2 см в діаметрі, неправильність контурів печінки за рахунок вузлів регенерації характерні для макронодулярного цирозу.

При термінальній стадії цирозу печінка значно зменшена в розмірах а також виявляється збільшення селезінки.

Мал. Виражена спленомегалія з помірним підвищенням ехогенності паренхіми. Селезінкова вена звивиста с розширенням просвіту до 7 мм. Візуалізуються розширені внутрішньоселезінкові судини (вказані стрілкою).

Мал..Ехографічне зображення асциту при цирозі печінки. Косий переріз вздовж правої реберної дуги на рівні передньої аксілярної лінії. Симптом «плаваючої» печінки. Звукопоглинання паренхіми печінки значно підвищене. В навколопечінковому просторі визначається вільна рідина.

6. Діагноз цирозу печінки може бути підтверджений при лапароскопії. При мікронодулярному цирозі печінка має яскраво-червоний. Рідше, сірувато-рожевий колір, незначно деформована, визначаються вузликом не більше 0,3 см в діаметрі.

При макронодулярному визначаються рубцеві сполучнотканинні сіруваті тяжі між вузлами. При цьому останні великих розмірів, (більше 3 мм в діаметрі) неправильної форми.

7.УЗД, комп’ютерна томографія дозволяє оцінити розміри печінки, виявити нерівність її поверхні, обумовлену вузлами. На цироз печінки також вказує підвищення щільності тканини печінки, об’ємні утворення, візуалізація воротної і печінкової вен, коллатеральних судин і зібільшення селезінки.

Мал. Цей же пацієнт. Виражена спленомегалія з помірним підвищенням ехогенності паренхіми. Селезінкова вена звивиста с розширенням просвіту до 7 мм. Візуалізуються розширені внутрішньоселезінкові судини (вказані стрілкою).

Мал. Цей же пацієнт. Кавернозна трансформація портальної вени (VP), яка представлена множинними, звивистими тубулярними структурами з гіперехогенними стінками, що утворюють загальний тяж.

8. Для підтвердження цирозу печінки в ряді випадків повинна бути проведена повноцінна біопсія печінки. Протипоказами для проведення біопсії печінки є наявність геморагічного синдрому та виражені зміни показників коагулограми( шведкості згортання крові, зниження рівня протромбіну), значна активність запального процесу в печінці.Відносним протипоказанням для проведення біопсії є наявність асциту.

9. При радіоізотопному дослідженні печінки для цирозу характерні секреторно-екскреторної функції печінки, дифузні зміни її паренкіми, сипеномегалія.

Для оцінки важкості цирозу печінки розроблена бальна оцінка клінічних симптомів за Чайльдом-Пью.Згідно цієї системи різним рівням сироваткового білірубіну, альбуміну, протромбінового часу, а також печінковій енцефалопатії і асциту надають відповідні числові значення.

Диференціальний діагноз проводять з :

Хронічними гепатитами

Гепатоцелюлярною аденопарценомою.

Лікування

Лікування хворих на цироз печінки включає терапію основного захворювання на фоні якого виник цироз, а потім симптоматичного лікування ускладнень, пов’язаних з цирозом печінки.

Базисна терапія включає:

· раціональне харчування

· обмеження прийому гепатотоксичних препаратів та алкоголю

· ліквідація симптомів диспепсії одним з перерахованих препаратів (креон, ліареза, панцитрат, мезім-форте, панкреаль) по 5 днів кожні 2 місяці

· етіотропне лікування в залежності від етіології цирозу печінки

При компенсованому цирозі печнки( клас А по Чайльд-Пью) показано проведення базисної терапії та призначення:

· панкреатину (креону, лікреазе, панцитрату, мезім-форте, панзінорму - одного з них) 3-4 рази на день, перед їдою по одній дозі, два – три тижні.

При субкомпенсованому цирозі печінки( Клас Б по ЧайльдПью, 7-9 балів) показано призначення:

· дієта з обмеженням кількості білка до 0,5 г/кг маси тіла і кухонної соді менше 2,0 г/добу

· спіролактон (верошпірон) в середину по 100 мг/день постійно

· при появі асциту - фуросемід по 1-2 мл щоденно

· лактулоза( лактіол, нормазе) по 60 мл на добу постійно

· неоміцину сульфат або ампіцилін по 0.5 г 4 рази на день кожні два місяці

При докомпенсованому цирозі печінки (клас С по Чайльд-Пью) показаний десятиденний курс терапії, що включає:

· терапевтичний парацентез з виведенням асцитичної рідини і одночасним введенням довенно 10 г альбуміну на один літр асцитичної рідини, а також 100-150 мл поліглюкіну

· при наявності закрепів або стравохідно-шлункової кровотечі показані клізми з сульфатом магнію (15-20г/100мл води)

· неоміцину сульфат чи ампіцилін по 1.0 г 4 рази на добу 5 днів

· лактулозу по 60 мл на добу 10 днів

· доведено крапельно - гепастерія-А по 500-1000 мл на добу 5-7 інфузій

· гепа-мерц по 20-40 г на фізрозчині один раз на добу, довенно

· орніцетил по 2-6 г на добу внутрішньом’язево, чи по 2 г, один- два рази на добу, довенно

· соматостатін по 250 мкг на год внутрішньовенно, 6-8 г на добу до зупинки кровотечі.

Всі рекомендовані заходи проводяться на фоні етіотропної терапії цирозу.

При компенсованому і субкоменсованому цирозах на фоні, вірусного гепатиту В,С,Dв фазі реплікації вірусу може бути призначено інтерферонотерапія.

Вона цим хворим проводиться лише тоді, коли збережена синтетична функція печінки, та кількість тромбоцитів перевищує 100000/мл, лейкоцитів 3000/мл, а в анамнезі відсутні такі ускладнення цирозу, як кровотечі з варікозно розширених вен стравоходу, асцит, печінкова енцефалопатія і не виявляється в крові б-фетопротеїну. Крім того показання для інтерферонотерапії при гепатиті – цирозі С є виявлення HCVRNA в крові і підвищення рівня АЛТ, короткий період захворювання, молодий вік, а при гепатиті В – виявлення маркерів реплікації HBV Hbe Ag, HBc Ab IgM HBVD – NA, наявність гістоологічних ознак запалення.

Протипоказаннями до інтерферонотерапії є декомпенсованиї цироз печінки і гепатоцелюлярна карцинома.

Схеми інтерферонотерапії визначаються вірусною етіологією цирозу (3-6 МО 3 рази на тиждень - при гепатиті С і 5-10 МО 3 рази на тиждень - при гепатиті В).

При цирозі печінки на фоні автоімунного гепатиту показана преднізолонотерапія по 5-10 мг (підтримуюча доза) в поєднанні з азотіорином (імураном) 25-50 мг . Може бути призначена і монотерапія преднізолоном по 10 мг.

Обов’язкова повна відмова від прийому алкоголю є необхідною умовою лікування алкогольного цирозу печінки. Крім того таким хворим показана детоксикаційна терапія, що включає довенне крапельне введення 500 мл 10% р-ну глюкози з добавкою 10 мл гептрану, 10 мл хофітолу і 4 мл 0,5 % р-ну ліпоєвої кислоти ( на протязі 10 днів) одночасно вводяться парентерально вітаміни В_1, В₆, В₁₂, фолієва кислота, вітамін РР чи комбінований полівітамінний препарат – парентровіт на протязі 3-ох днів.

У випадках розвитку цирозу печінки на фоні гемохроматозу необхідно призначити дефероксамін (десферал) по 0,5 – 1г на добу дом’язево, періодично - кровопускання. Постійно необхідно застосовувати пеніциламін (купреніл) по 1000 мг на добу для лікуванні цирозу печінки при хворобі Коновалова – Вільсона.

Симптоматичне лікування.

Лікування енцефалопатії. Порто-системна (печінкова) енцефалопатія – синдромокомплекс потенційно зворотніх психічних і неврологічних проявів на фоні захворювань печінки, коли порушення свідомості досягають тяжкого ступеня (Р.О. Конн, М.М. Ліберал, 1983), зустрічається у 50-70% хворих на цироз печінки.

В її розвитку ведучу роль відіграють два основні механізми:

печінково-клітинна недостатність

порто-системне шунтування крові

Основна роль принципово належить токсинам, що являються азотистими сполуками, продукуються бактеріями шлунково-кишкового тракту, беруть участь в портальній циркуляції, повинні метабілізуватися в печінці і здатні проникати через гемато-енцефалічний бар’єр. Такими токсинами єаміак, меркаптани, феноли, коротко ланцюгові жирні кислоти, субстанції подібні гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і бензодіазепінам. Ці токсини викликають різні зміни, які приводять до набряку і функціональних порушень астроглії. Результатами цих порушень є підвищена проникливість гемато-енцефалічного бар’єру, зміни активності іонних каналів, порушення процесів трансмісії і забезпечення нейронів макроенергетичними сполуками.

Класифікація ПЕ (по R. Jalan, P.C. Hayers, 1997) приведена в таблиці.

Таблиця. Класифікація печінкової енцефалопаті

Ступінь	Рівень свідомості	Осообистість інтелект	Неврологічні симптоми		ЕЕГ
Субклінічна печінкова енцефалопатія
1	Нормальний	Нормальний	Відхилення лише психометричних тестів		Норма
Маніфестна (явна) енцефалопатія
ІІ	Порушення ритму сну і працездатності	Погіршення пам’яті, зниження уваги, збудженяя, тривога		Астериксіс, тремор, апраксія, порушення координації, змііна почерку		Трифазні хвилі (5 циклів за секунду)
ІІІ	Летаргія, повільні відповіді	Дезорієнтація в часі, амнезія, нестриманість, неадекватна поведінкаа		Дизартрія, знижені рефлекси		Трифазні хвилі (5 циклів за секунду)
ІІІ	Сомналенція до ступору	Дезорієнтація в місці перебування, агресивна поведінка		Понижені рефлекси, патологічні рефлекси, м’язева ригідність		Трифазні хвилі (5 циклів за секунду)
ІІV	Кома	Відсутні		Децеребрація		Дельта-активність

Клініка:

· розлади психіки (свідомості, інтелекту, особистості)

· нервово-мязеві симптоми (зокрема астериксіс)

· відхилення психометричних жестів

· зміни електроенцефалографії

· підвищений рівень аміаку

· печінковий запах

· гіпервентиляція

Однією з основних причин печінкової енцефалопатії є поступлення токсичних продуктів з кишечника в кров в обхід гепатоцитів.

Всі препарати для лікування енцефалопатії діляться на три групи:

1 група - засоби, що зменшують утворення аміаку в кишечнику:

· лактулоза; лактіол;

· Антибіотики.

2 група-засоби, що зв’язують аміак в крові:

· Натрію бензоат.

· Натрію фенілацетат.

3 група - препарати, що викликають знищення аміаку в печінці:

· Орнітин-аспартат (гепа-мерц).

· Орнітін-б-кетоглюторат (орніцетил).

З метою зменшення утворення токсинів в кишечнику хворим з енцефалопатією обмежують кількість білка в їжі до 20-40 г на добу. Через кожні 10 днів кількість білка збільшують на 10 за добу. Таким хворим показані вершки, вершкове масло, маргарин, рослинна олія, майонез, джем, мід, фруктові соки, низькобілковий хліб, макарони, бісквіт, або використовують лише рослинний білок.

Призначення лактульози, лактіолу дуфалак, порталак, лактофальк по 10-30 мл 3 рази на день призводить до пригнічення росту бактероїдів в кишківнику, прискорюють рух калових мас по ньому та збільшують їх об’єм і швидке випорожнення.

Клізми з ацетатом натрію призводять до закислення кишкового вмісту (15-20 г на 100 мл води)

Таким хворим показані антибіотики широкого спектру дії, зокрема, неоміцин по 4-6 г на добу, матронідазол (метрожил) по 800 мг на добу, ріфаксімін по 1200 мг на добу, ванкоміцин по 0,6-0,2 г на добу,.орніцетил по 10 г на добу довенно орально в 2-3 прийома, а потім дом’язево 4-6 г на добу на фізіологічному розчині.

Гепа-мерц:

а) при печінковій енцефалопатії І і ІІ ст. за наступною схемою:

· перший етап (7 днів) по 20 г на день в\в на 500 мл фіз. розчину.

· другий етап (14 днів) по 6 г 3 рази на день за 20 хв. до їди всередину.

б) при печінковій енцефалопатії ІІ-IV супеня на протязі 14 днів в\венно крапельно по 30 г на добу на 200-400 мл фіз. розчину і потім по 18 г всередину (6 г x 3 рази на день за 20 хв до їди) на протязі 7 днів,. гепастерил А в дозі 1 мл на добу в\в 5 – 7 днів, інгібітор ГАМК бензодіазолінових рецепторів – анексат по 0,3 мг на 5% розчині глюкози або фіз. розчині, аміностеріл N-гепа 5 чи 8% розчин фалькамін по 0,25 г/кг маси тіла на добу

Лікування портальної гіпертензії

· Зниження портального тиску шляхом призначення бета-адреноблокаторів (пропранололу або анаприліну в дозі 10 мг 3 рази на добу) або нітратів ( ізосорбіду мононітрат, 30-60 мг на добу, нітрогліцерину), а також препаратів аналогів соматостатину (сандостатин ), вазопресину. Така терапія зменшує ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Асцит

· обмеження об’єму рідини до 1 л на день.

· обмеження солі.

· контроль маси тіла і, якщо через тиждень маса тіла зменшилась на 2 кг діуретики не показані.

При неефективності цих заходів:

верошпірон (спірінолактон) в дозі 150-200 мг на добу 10-12 днів, знижуючи потім дозу до 100-150 мг\добу 10 днів. Підтримуюча доза – 75-100 мг\добу.

при відсутності ефекту приєднують салуретики : гіпотіазід, тріампур, фуросемід, урегіт, бринальдікс.

Невідкладну діуретичну терапію необхідно починати з найбільш м’яких сечогінних, наприклад з тріампура по 1 т 2-3 рази на тиждень.

У випадку асциту терапія повинна включати щоденні прийоми верошпірону по 150 мг на добу і чергування щоденного прийому різних діуретиків:

а) фуросемід в дозі 40-120 мг один день.

б) тріампур – 1-4 таблетки.

в) третій день – урегіт по 50 – 100 мг.

г) четвертий день – знову фуросемід.

При ефективному поєднанні терапії різними діуретиками проводять абдомінальний парацентез з видаленням не більше 2 л рідини. Видалення більшої кількості асцитичної рідини при парацентезі можливе при одночасному введенні довенно 6-8 г альбуміну з розрахунку на 1 л видаленої рідини.

У випадку гіпоальбумінемії хворим з асцитом показано довенне введення концентрованої неактивної плазми (250 – 500 мл).

Стійке свербіння шкіри:

· Холестирамін по 4 г х 2 рази на день.

· Холестипол по 5 г х 2 р на день.

· Уродизоксихолеву кислоту (урософальк, урсохол, урсосан) в дозі 10 мг\кг маси тіла на добу.

· Фенобарбітал по 0,02 г (0,005 вранці і 0,015 на ніч.

· Гептрал по 1 капсулі (400 мг) 2 рази на день.

Кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу:

1. Невідкладна фіброезофагогастроскопія для встановлення місця, величини кровотечі.

2. Балонна тампонада зондом Блекмора.

3. Поєднане довенне введення вазопресину та нітрогліцерину.

4. Введення свіжозамороженої плазми по 250-500 мл 2-4 рази на день.

5. Сандостатин по 100 мкг на фізрозчині (200-250 мл).

Хірургічне лікування при збереженій функції печінки, відсутності енцефалопатії.

Прогноз. Сприятливий прогноз може бути лише при алкогольному цирозі печінки при повній відмові від його вживання.

Прогноз при цирозі печінки визначається не тільки етіологічними факторами, але і його проявами. Він є несприятливим при варикозному розширенні вен стравоходу, асциті, спленомегалії, енцефалопатії.

ХВОРОБА ВІЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА (ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНА ДИСТРОФІЯ)

Хвороба Вільсона-Коновалова або гепатоцеребральна дистрофія або гепатолентикулярная дегенерація абохвороба Вестфаля - Вільсона - Коновалова - вроджене порушення метаболізму міді, що приводить до важких спадкових хвороб центральної нервової системи та внутрішніх органів.

Діагностується у 5-10% хворих на цироз печінки дошкільного та шкільного віку. Захворювання передається по аутосомно-рецесивним типом, обумовлено низьким або аномальним синтезом церулоплазміну - білка, що транспортує мідь. Ген ATP7B, мутації якого викликають захворювання, розташований на 13-й хромосомі (ділянка 13q14-q21).

Гепато-церебральна дистрофія (Др.-греч. Παρ /πατος печінка + лат. Cerebrum мозок), син.: Гепато-лентікулярние дегенерація, псевдосклероз Вестфаля, хвороба Вільсона-Коновалова - спадкове захворювання, характеризується поєднанням цирозу печінки здистрофічних процесом в головному мозку (переважно в чечевиці ядрах).

Англійська невролог Вільсон (S. Wilson) у 1912 році описав типові для гепато-церебральної дистрофії зміни в головному мозку, встановив постійну наявність цирозу печінки і давопис клініки нового захворювання, названого їм прогресивної лентикулярной дегенерацією (лат. lenticularis чечевицеподібних).

В якості основних симптомів захворювання були відзначені різноманітні мимовільні рухи в кінцівках і тулубі, м'язоваригідність, що призводить до скутості, дисфагія і дизартрія, афективні спалахи, іноді психічні розлади, але ознаки ураження пірамідних шляхів відсутні. Ще раніше К. Вестфалія (1883) і А. Штрюмпеллем (1898) було описано захворювання, яке за клінічнимподібності з розсіяним склерозом отримало назву «псевдосклероз». Захворювання характеризувалося поширеними, розмашистими, ритмічними мимовільними рухами, підвищенням м'язового тонусу, амімія, дизартрією і вираженими психічними порушеннями аждо такого розладу інтелекту, як слабоумство.

Надалі виявилося, що прогресивна лентікулярние дегенерація і псевдосклероз є різними формами одного і того ж захворювання, яке Галль (1921) назвав гепато-лентикулярной дегенерацією.Проте зміни в мозку при ньому ніколи не обмежуються лентікулярнимі ядрами і нерідко бувають навіть сильніше виражені в інших відділах мозку. Тому Н. В. Коновалов в 1960 році запропонував назву «гепато-церебральна дистрофія». Він значно розширив уявлення пропатофізіології, патогенезі та клініці цієї хвороби і виділив нові її форми.

Що провокує Хвороба Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофія):

Спостерігається аутосомно-рецесивний тип передачі, патологічний ген розташованийв довгому плечі 13 хромосоми. Зустрічається в середньому в популяції 3:100000. аспространенность вище серед народностей де поширені близькоспоріднені шлюби. Частіше хворіють чоловіки, середній вік дебюту 11-25 років. Для прояви захворювання мають значення екзогеннівпливу, що вражають печінку - інтоксикація і інфекція.

Патогенез (що відбувається?) Під час Хвороби Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральной дистрофії):

У головному мозку при гепато-церебральній дистрофії розм'якшуєтьсячечевицеподібних ядро, особливо шкаралупа, з утворенням дрібних кіст. Уражаються та інші освіти: хвостате ядро, глибокі шари кори, мозочок, зокрема зубчасті ядра, подбугорное ядра; в інших відділах головного мозку зміни виражені менше.

Всі зміни діляться на ангіотоксіческіе і цитотоксичні. Перші виражаються в атонії судин, особливо дрібних, і зміну їх стінок. В результаті виникають стази, поширений периваскулярний набряк з аноксією нервової тканини та її загибеллю; часті геморагії і слідиїх у вигляді скупчень гемосидерину.

Цитотоксичний компонент полягає в поширених дистрофічних змінах макроглііі нервових клітин, часто закінчуються їх загибеллю. Характерно поява глії Альцгеймера, яка утворюється з звичайнихастроцитів. Нерідко зустрічаються змінені нервові клітини, дуже схожі на глію Альцгеймера; подібні клітини виявляються також у печінці та нирках. В основі цих клітинних змін лежить один і той же фактор - однотипне порушення клітинного обміну, ймовірно, обмінунуклеїнових кислот.

Чим пізніше починається захворювання, тим повільніше вона протікає, тим більше дифузні зміни в головному мозку і тим більше цитотоксичний компонент переважає над ангіотоксіческім. Печінка внаслідок атрофічного цирозу зменшена і горбиста; ділянки нормальної тканини чергуються з ділянками некротичними, дегенерують і з острівцями регенерації; рясне новоутворення судин призводить до появи анастомозів між гілками ворітної та нижньої порожнистої вени.

Основну роль в патогенезі відіграє порушення обміну міді, її накопичення в нервовій (особливо вражені базальні ганглії), ниркової, печінкової тканини і рогівці, а також токсичну пошкодження міддю даних органів. Порушення метаболізму виражається в порушенні синтезу і зниженні в крові концентрації церулоплазміну. Церулоплазмін бере участь в процесі виведення міді з організму. У печінці формується великовузлового або змішаний цироз. У нирках в першу чергу страждають проксимальні канальці. У головному мозку вражаються більшою мірою базальніганглії, зубчасте ядро мозочка і чорна субстанція. Відкладення міді в десцеметовой мембрані очі призводить до формування кільця Кайзера-Флейшера.

Симптоми Хвороби Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральной дистрофії):

Гепато-церебральна дистрофія починається в дитячому або молодому віці і має хронічний прогресуючий перебіг. У багатьох випадках появи симптомів ураження нервової системи передують вісцеральні розлади вигляді порушення діяльності печінки і шлунково-кишкових розладів (жовтяниця, болі в правому підребер'ї, диспептичні явища). Часом розвивається виражений гепато-ліенальний синдром.

З боку нервової системи на перший план виступають екстрапірамідні симптоми у вигляді м'язової ригідності, гіперкінезів і розладів психіки. Пірамідні симптоми можуть бути, але частіше відсутні. Чутливість зазвичай не засмучена.

Типовим симптомом хвороби є кільце Кайзера-Флейшера - відкладення по периферії рогової оболонки містить мідь зеленувато-бурого пігменту, воно більш виражено при пізніх формах захворювання. Іноді відзначається жовтувато-коричнева пігментація шкіри тулуба та обличчя. Часті геморагічні явища (кровоточивість ясен, носові кровотечі, позитивна проба джгута), мармуровістьшкіри, акроціаноз. Капіляроскопія виявляє атонію капілярів і застійність кровотоку. Відзначаються суглобові болі, профузні поти, остеопороз, ламкість кісток. Патологія печінки клінічно виявляється приблизно у 30% хворих, а в ряді випадків вона може бути виявлена тільки функціональними пробами, наприклад пробою з навантаженням галактозою, пробій Квінке, пробій Бергмана-Ельботта, бромсульфофталеіновой пробою; кількість білірубіну в крові і уробіліну в сечі зазвичай збільшено; змінені осадові реакції Таката-Ара і Грея, лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпохромна анемія.

Виділяють 5 форм гепато-церебральної дистрофії:

Черевна форма - Важке ураження печінки, що приводить до смерті раніше появи симптомів з боку нервової системи; захворівають діти. Її тривалість від декількох місяців до 3-5 років.

Ірідно-аритмогіперкінетична, або рання форма відрізняється швидкою течією; починається також в дитячому віку. У клінічній картині переважають м'язова ригідність, що призводить доконтрактура, бідність і сповільненість рухів, хореоатетоїдні або торсіонні насильницькі руху. Характерні дизартрія і дисфагія, судомний сміх і плач, афективні розлади і помірне зниження інтелекту. Захворювання триває 2-3 роки, закінчується летально.

Треморно-ригідна форма зустрічається частіше за інших; починається в юнацькому віку, тече повільніше, часом з ремісіями і раптовими погіршеннями, що супроводжуються субфебрильною температурою; характеризується одночаснимрозвитком важкої ригідності і тремтіння, тремтіння дуже ритмічне (2-8 тремтіння в секунду), різко посилюється при статичному напруженні м'язів, рухах і хвилюванні, у спокої і в сні зникає. Іноді виявляються атетоїдную хореоформних насильницькі руху;спостерігаються також дисфагія і дизартрія. Середня тривалість життя близько шести років.

Треморна форма починається в віку 20-30 років, тече досить повільно (10-15 років і більше); тремтіння різко переважає, ригідність з'являється лише в кінці хвороби, а часом спостерігається гіпотонія м'язів, відмічається амімія, повільна монотонна мова, важкі зміни психіки, часті афективні спалахи. Спостерігаються епілептиформні припадки.

Екстрапірамідно-коркова форма зустрічається рідше інших форм. Типові для гепато-церебральної дистрофії порушення в подальшому ускладнюються, розвиваються пірамідними парезами, епілептиформними припадками і важким недоумством (виявляються поширені розм'якшення в корі великих півкуль). Триває 6-8 років, закінчується летально.

Ускладнення

Хвороба Вільсона-Коновалова може викликати такі ускладнення:

Цироз. Коли клітини печінки намагаються відновити пошкоджені в результаті надлишку міді ділянки печінки, утворюється рубцева тканина, яка ускладнює функціонування печінки.

Печінкова недостатність. Це порушення може проявитися раптово (гостра печінкова недостатність) або повільно розвиватися протягом багатьох років. При прогресуючої печінкової недостатності може знадобитися пересадка печінки.

Рак печінки. Пошкодження печінки в результаті хвороби Вільсона-Коновалова підвищує ризик розвитку раку печінки.

Неврологічні порушення. Зазвичай ці порушення проходять після успішного лікування хвороби Вільсона-Коновалова, але у деяких пацієнтів вони зберігаються, незважаючи на лікування.

Хвороби нирок. Хвороба Вільсона-Коновалова може стати причиною різних хвороб нирок, в тому числі утворення каменів у нирках.

Діагностика

Основою діагностики є клінічна картина хвороби. Діагноз захворювання підтверджується:

Наявністю кільця Кайзера-Флейшера або його «уламків» (огляд за допомогою щілинної лампи).

Зниження вмісту міді в сироватці нижче 80 мкг на 100 мл

Зниження концентрації церулоплазміну нижче 20 мг на 100 мл

Підвищення екскреції міді з сечею понад 100 мкг на добу

Генетичне тестування. За допомогою аналізу крові можна виявити наявність у пацієнта генетичних мутацій, які є причиною хвороби Вільсона-Коновалова. Такий тест роблять лише в деяких медичних центрах; як правило, він необхідний, якщо інші методи не дозволили поставити остаточний діагноз.

Лікування Хвороби Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральной дистрофії):

Дієта № 5 - з обмеженням міді до 1 мг на добу - виключення шоколаду, горіхів, сухофруктів, раків, печінки, цільної пшениці.

Препаратом вибору є купренил (пеніциламін), який ефективний в 90% випадків. Д-пеніциламін або унітіол.

Патогенетичне лікування при гепатолентикулярной дегенерації направлено на збільшення виведення міді з організму. Для цього застосовуються комплексони (тіоловою з'єднання). Найбільш ефективним виявився пеніциламін. Його слід приймати постійно по 15-2 г усередину щодня.

Лікування пеніциламіном супроводжується помітним поліпшенням стану хворих або навіть призводить до повної ліквідації симптомів. Цілком задовільні результати отримані і при застосуванні унітіолу.

Профілактика Хвороби Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральной дистрофії):

Профілактика полягає в ранньому виявленні хвороби. Істотне значення для успіху терапії і запобігання важких уражень нервової системи і печінки, властивих розгорнутій стадії хвороби Вільсона-Коновалова, має рання діагностика захворювання.

ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз (без уточнення) або гемосидероз - в основному визначається як надлишок в організмі заліза або по спадковій причині (первинний), або ж – це результат іншого метаболічного розладу. Проте більш широко цей термін використовується сьогодні для позначення надлишку заліза в організмі, який виникає через певні кокретні причини, наприклад, спадковий гемохроматоз.

Спадковий гемохроматоз це аутосомно-рецесивне захворювання, частота поширеності якого 1 особа на 500 (серед європеоїдного населення) серед інших рас захворювання зустрічається рідше. Ген, відповідальний за спадковий гемохроматоз (HFE) знаходиться на 6 хромосомі. У більшості хворих на гемохроматоз саме в цьому гені відбуваються мутації, що і спричинює хворобу.

Спадковий гемохроматоз характеризується прискореною кишковою абсорбцією заліза і його накопиченням у різних тканинах. Наслідки цього процесу, як правило проявляються на третьому-п'ятому десятиліття життя, але можуть виникнути і у дітей. Найбільш поширеним проявом є цироз печінки у поєднанні з гіпопітуітаризмом, кардіоміопатією, діабетом, артритом або гіперпігментацією. Зважаючи на те, що ускладнення, які можуть виникати від гемохроматозу при відсутності належного лікування дуже складні, то дуже важливо встановити діагноз та розпочати лікування ще до появи перших симптомів цього розладу.

Клінічні прояви

Органами, які зазвичай, пошкоджуються під впливом гемохроматозу є печінка, серце, і ендокринні залози.

Гемохроматоз може проявлятися у вигляді наступних клінічних синдромів:

- цирозу печінки;

- діабету, через порушення діяльності островків Лангерганса

- кардіоміопатії;

- артриту (відкладення заліза в суглобах);

- порушення функцій яєчок;

- шкіра стає рижувато-коричневого кольору.

Причини

Причини виникнення захворювання можуть бути первинними (розлад успадкований або генетично детермінований) і вторинними (захворювання набуте протягом життя). Особливо висока частка захворюваності серед нащадків кельтів (ірландці, шотландці, валлійці), так близько 10% серед цих жителів - носії гена і 1% - уражені цим захворюванням.

Первинний гемохроматоз

Той факт, що гемохроматоз – це спадкове захворювання було відомо ще в ХХ ст., хоча гіпотеза про те, що розлад залежить від діяльності одного гена, як виявилося пізніше – не вірна. У переважній більшості випадків, захворювання залежить від мутації гена HFE, що було виявлено в 1996 році, проте з того часу в результаті ретельних досліджень було знайдено, що це – не єдиний ген, відповідальний за розлад, і на сьогодні захворювання, які спричиняють мутацію в цих генах, навіть згруповані у своєрідну категорію "некласичного спадкового гемохроматозу", інші автори її називають "HFE непов'язаний спадковий гемохроматоз" або "не HFE гемохроматоз".

Більшість типів спадкових гемохроматозів успадковуються по аутосомно-рецесивному типу, тільки 4 тип - аутосомно-домінантним шляхом.

Діагностика

Є кілька методів для діагностики та моніторингу рівня накопичення заліза, це такі як:

- визначення рівня феритину у крові;

- біопсія печінки;

- генетичне тестування;

- МРТ;

Визначення рівня феритину – це досить дешевий і легкодоступний спосіб перевірки, який до того ж здійснюється рутинними інвазивними методами. Однак, основною проблемою при використанні цього методу, як індикатора накопичення заліза є те, що рівень заліза при різноманітних захворюваннях (таких як інфекції, запалення, лихоманка, хвороби печінки, ниркові хвороба і рак) може бути підвищеним, і в той же час це зовсім не пов’язано з гемохроматозом. Крім того, тест на перевірку загальної залізозв’язуючої здатності може бути низьким, але може бути також і нормальним.

Позитивний аналіз HFE (з допомогою генетичного тестування) дає змогу підтвердити клінічний діагноз гемохроматоз, у тих осіб, у яких симптоми ще не проявилися, або ж коли особа здійснює профілактичний попередній аналіз (якщо відомі випадки захворювання серед членів сім’ї). Досліджувані алелі гена HFE у 80% випадків вказують пацієнтів з гемохроматозом; проте, варто сказати, що негативний результат на наявність мутацій в гені HFE не виключає захворювання на гемохроматоз. Якщо у пацієнта з негативним тестом гена HFE, рівень заліза підвищений без жодної іншої видимої причини, то це може бути результатом дії спадкової хвороби печінки, саме тому проводячи дослідження, обов’язково оцінюють концентрацію заліза в печінці. У цьому випадку, діагноз гемохроматоз може бути поставлений на біохімічних аналізах та гістологічному дослідженні (біопсії печінки). Встановлення значення індексу заліза в печінці вважається "золотим стандартом" для діагностики гемохроматозу.

МРТ є альтернативою біопсії печінки для вимірювання рівня в ній заліза. Саме для проведення цієї процедури сьогодні в медичних центрах починає застосовуватися R2-МРТ (також відомий як FerriScan), який нещодавно був схвалений і скоро надійде у використання в медичних центрах, проте на сьогодні він ще не присутній у рекомендаціях для рутинних досліджень пригемохроматозі.

Прогноз

У третини хворих на гемохроматоз, якщо його не лікувати розвивається гепатоцелюлярна карцинома.

Лікування

Для лікування гемохроматозу потрібно здійснювати регулярні кровопускання (флеботомія). Якщо захорювання тільки діагностовано, то цю процедуру потрібно проводити приблизно раз на тиждень, до того часу, поки рівень заліза не стане нормальним. Як тільки залізо та інші маркери будуть в межах норми, флеботомію можна проводити рідше - кожен місяць або кожні три місяці в залежності від швидкості накопичення заліза у хворого.

Для тих осіб, які не можуть переносити вище описану процедуру доступні такі речовини як хелатори. Препарат дефероксамін зв'язується з залізом, яке міститься в крові і виводить його разом із сечею і фекаліями. Для лікування хронічного гемохроматозу, необхідно щоденно здійснювати підшкірні ін’єкції через кожні 8-12 годин. Нещодавно, зявилося два нових препарати, які рекомендують вживати пацієнтам, які здійснюють регулярне переливання крові для лікування таласемії. Це деферасірокс і деферіпрон.

ПЕРВИННИЙ СКЛЕРОЗУЮЧИЙ ХОЛАНГІТ

Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) (склерозуючий холангіт, сімейний великовогнищевий фібросклероз) — хронічне холестатичне захворювання, що характеризується негнійним деструктивним запаленням (автоімунне захворювання); склерозом внутрішньо- й позапечінкових жовчних проток із тенденцією до прогресування; у термінальній стадії — розвитком біліарного цирозу, портальної гіпертензії й передчасної смерті від печінкової недостатності.

Епідеміологія

Вірогідні дані про поширеність ПСХ відсутні. Частота ПСХ у хворих на неспецифічний виразковий коліт (НВК) складає 2,4–5,6 %. Поширеність ПСХ у Швеції — 6,3 на 100 тис. населення.

ПСХ у 50–70 % випадків пов'язаний із запальними захворюваннями кишечника (НВК, хворобою Крона). ПСХ також асоціюється з різноманітними автоімунними станами (тиреоїдит Риделя, тимома, cистемний червоний вовчак, вузликовий періартеріїт, ревматоїдний артрит, системна склеродермія), целіакією, бронхоектатичною хворобою, муковісцидозом. У 25–30 % випадків він перебігає ізольовано.

Етіологія і патогенез

Етіологія ПСХ невідома. Потенційні етіологічні фактори — бактеріальні й вірусні інфекції, генетична схильність.

1. Сімейна і генетична схильність. Установлений взаємозв'язок із гаплотипами HLA — В8 (60–80 %), DR3 (25–70 %), DRW52 (100 %). У HLA DR3-позитивних хворих на НВК імовірність ПСХ збільшується в 10 разів.

2. Імунні механізми: лімфоцитарна інфільтрація; автоантитіла; підвищення рівня IgМ, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК).

3. Клітинний механізм. При ПСХ біліарні епітеліальні клітини експресують HLA ІІ класу. Кількість СD4+-клітин у запальних інфільтратах портальних трактів знижена порівняно з ПБЦ і автоімунним гепатитом 1-го типу.

4. Гуморальний імунітет: гіпер-γ-глобулінемія з переважанням IgМ; підвищений титр автоантитіл (ANA, SMA, перинуклеарних антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл (p-ANСА) — патогномонічного маркера, антирибосомальних p-антитіл — ARP); підвищення концентрації ЦІК у сироватці крові та жовчі; активація системи комплементу.

Морфологічна картина

Фіброзуюче запалення в загальній жовчній протоці, печінковій та внутрішньопечінкових протоках призводить до стенозування, зменшення діаметра та потовщення стінок, появи тубулярного та мішкоподібного розширення внутрішньопечінкових проток, їх трансформації у фіброзні тяжі навіть до повного зникнення. На ранніх стадіях розвивається склерозуючий холангіт і перихолангіт дрібних внутрішньопечінкових проток.

Гістологічні стадії ПСХ

І — портальна. Портальний гепатит і/або перидуктальний фіброз, запальна інфільтрація жовчних проток у межах портальних трактів.

ІІ — перипортальна. Поширеність фіброзу й запальної інфільтрації в перипортальному напрямку, можливі ступінчасті некрози.

ІІІ — септальна. Проліферація жовчних проток, формування септального фіброзу в паренхімі печінки, виражені зміни жовчних проток, їх зникнення і/або мостоподібні некрози.

ІV — біліарний цироз печінки.

Клінічна картина

Хворіють на ПСХ переважно особи чоловічої статі (понад 60 % випадків), середній вік 41 ± 14 років. Початок захворювання безсимптомний, поступовий. Перші прояви у хворих на НВК характеризуються підвищенням активності гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП) та лужної фосфатази (ЛФ) сироватки крові. Іноді наявний слабо або помірно виражений цитолітичний синдром.

При безсимптомному перебігу ПСХ можливе прогресування захворювання з розвитком цирозу печінки й портальної гіпертензії без ознак холестазу. Іноді захворювання дебютує ознаками холангіту (гарячка, епізоди вираженого больового абдомінального синдрому, втомлюваність, зменшення маси тіла, шкіряний свербіж). У розгорнутій стадії ПСХ розвивається інтермітуюча або прогресуюча холестатична жовтяниця.

Об'єктивно визначаються жовтяниця, гепатомегалія (50–75 %), спленомегалія, менш характерні гіперпігментація і ксантоматоз. Ці симптоми на два роки випереджають встановлення заключного діагнозу. За умов поєднання ПСХ із захворюваннями кишечника симптоми останніх доповнюють клінічну картину: переважно тотальне ураження товстої кишки й відносно м'який перебіг. Відсутня кореляція між тяжкістю ураження печінки й кишечника [4, 6].

Лабораторна діагностика

1. Підвищення активності ферментів холестазу (ГГТП і ЛФ) — перший показник гепатобіліарних порушень, що найбільш часто зустрічається. Проте інколи за наявності клінічної симптоматики ПСХ активність ЛФ у межах норми.

2. За умов незначного підвищення активності ГГТП і нормальних значень ЛФ доцільно визначення активності лейцинамінопептидази (ЛАП).

3. Підвищення активності АлАТ і АсАТ (цитолітичний синдром) у 90 % випадків. Зокрема, активність АлАТ значно перевищує активність АсАТ.

4. Незначна гіпербілірубінемія і підвищення рівня IgМ.

5. Антимітохондріальні антитіла (АМА) визначаються у низьких титрах (до 5 % випадків), антитіла до гладкої мускулатури (11 % випадків).

6. Підвищення рівня ЦІК (70 % випадків).

7. Перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла виявляються у 65 % випадків. За умов ізольованого перебігу ПСХ (без НВК) p-АNСА виявляється у 40 % випадків. Діагностується p-АNСА при автоімунному гепатиті 1-го типу у 25 % здорових родичів пацієнтів із ПСХ (навіть за умов відсутності p-АNСА у хворого).

Субстратом p-АNСА у хворих на ПСХ є IgG1 і IgG3; а хворих на автоімунний гепатит — IgG1.

Інструментальні методи дослідження

1. Ультрасонографічно визначається потовщення стінок жовчних проток.

2. Методом комп'ютерної томографії визначаються мінімально розширені ділянки на протязі жовчних проток (схожість змін при дифузній холангіокарциномі).

3. Методом вибору серед інструментальних методів є ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ). Множинні структури, що поширюються на внутрішньо- й позапечінкові ходи, рівномірно розподілені, короткі й кільцеподібні, які чергуються з ділянками нормальних або злегка дилатованих проток — симптом намиста, або чоток. Контрастування лише центральних гілок і «збіднення» малюнка дрібних проток — ознака прогресування склерозу. У 20 % випадків уражуються лише позапечінкові або лише внутрішньопечінкові протоки. При ураженні дрібних проток відсутні зміни на холангіограмах.

4. Магнітно-резонансна холангіографія використовується на ІІ–ІІІ, ІІІ–ІV стадіях ПСХ. Полегшує вірогідну оцінку внутрішньо- й позапечінкових жовчних ходів і доповнює дані ЕРХПГ.

Для встановлення діагнозу ПСХ необхідно виключити спадкові аномалії, холедохолітіаз, первинну операційну травму й малігнізацію, що можуть бути причиною розвитку стриктур.

Диференціальну діагностику ПСХ необхідно проводити з холангіокарциномою, вторинним склерозуючим холангітом, первинним біліарним цирозом печінки (ПБЦ).

У хворих на холангіокарциному значно розширюються жовчні протоки, спостерігається прогресуюча облітерація на серії холангіограм (для уточнення діагнозу рекомендується біопсія печінки).

Вторинний склерозуючий холангіт як наслідок бактеріальної інфекції виникає на фоні механічного перешкоджання відтоку жовчі (камені, стриктури). Розширення жовчної протоки відзначається проксимальніше місця перешкоджання.

На ПБЦ хворіють переважно жінки середнього віку з клініко-біохімічним синдромом холестазу за наявності антимітохондріальних антитіл у високому титрі. У біоптатах печінки хворих на ПБЦ переважають зміни дрібних жовчних проток, а при ПСХ — фіброзно-облітеруючий холангіт більш великих проток.

Ускладнення

За умов типового перебігу ПСХ простежується розвиток специфічних ускладнень:

1. Бактеріальний холангіт (15–35 %) характеризується болем у правому підребер'ї, жовтяницею, гарячкою, які виникають після операцій накладання печінково-кишкових анастомозів або на фоні інших ускладнень (камені, пухлини жовчних проток), що нечасто спостерігається при звичайному перебігу ПСХ.

2. Холедохолітіаз (22–56 %) за відсутності каменів у жовчному міхурі, що є наслідком вторинного стазу жовчі, зумовленого склеротичним процесом.

3. Хронічний панкреатит (20–23 %) розвивається на фоні склерозу панкреатичної протоки на фоні виражених стриктур.

4. Холангіокарцинома (6–18 %). Позитивні онкомаркери СА 19-9 і РЕА (у 86 % випадків). Протипоказана трансплантація печінки, виживаність — 12 міс.

Перебіг

Середня тривалість життя від часу встановлення діагнозу складає 5–17 років. У 60–70 % хворих із безсимптомним перебігом захворювання симптоми з'являються впродовж 7 років. У 1/3 хворих розвивається печінково-клітинна недостатність.

Прогноз гірший за умов ураження позапечінкових жовчних проток, ніж при ураженні лише внутрішньопечінкових. При НВК наявність ПСХ збільшує ризик дисплазії і розвитку колоректального раку.

При гаплотипі НLA DR4 — швидке прогресування захворювання з розвитком термінальної стадії у молодому віці.

Лікування

1. Дієта. За наявності стеатореї обмежують приймання нейтральних жирів до 40 г/добу. Додатковим джерелом жирів можуть служити тригліцериди із середньою довжиною ланцюга до 40 г/добу у вигляді емульсії (молочного коктейлю), які добре перетравлюються і всмоктуються у вигляді вільних жирних кислот навіть за відсутності жовчних кислот у кишечнику.

Доцільно вживати знежирене молоко як джерело кальцію.

Введення жиророзчинних вітамінів:

— перорально: К (10 мг/добу), А (25 000 МО/добу), D (400–4000 МО/добу);

— парентерально (внутрішньом'язoво): К (10 мг 1 раз на місяць), А (100 000 МО 3 рази на місяць), D (100 000 МО 1 раз на місяць).

2. Холестирамін — іонообмінна смола, зв'язує солі жовчних кислот у просвіті кишечника і видаляє їх із калом, зменшуючи свербіж шкіри. Приймають по 4 г (1 пакетик) 3 рази на добу перед прийманням їжі. Підтримуюча доза 12 г/добу. Доцільно призначати препарат у мінімальних ефективних дозах, оскільки він погіршує всмоктування кальцію, жиророзчинних вітамінів і ліків, які беруть участь в ентерогепатичній циркуляції [9].

3. Урсодезоксіхолева кислота в дозі 15–20 мг/кг на добу зменшує свербіж шкіри внаслідок холеретичної дії або зменшення утворення токсичних жовчних кислот [2, 7].

4. Антигістамінні засоби, фенобарбітал з метою досягнення седативної дії.

5. Рифампіцин (300–450 мг/добу) призначають упродовж 5–7 днів задля інгібіції захоплення жовчних кислот.

6. При рефрактерному свербежі, що поєднується з гіперхолестеролемією і ксантоматозною невропатією, призначають плазмаферез та ультрафіолетове опромінення по 9–12 хвилин щодня.

7. Хірургічне втручання — бужування гепатохоледоха із накладанням Т-подібного дренажу за умов значної стриктури жовчних проток. Застосовують білатеральну гепатикоєюностомію [8].

8. Трансплантація печінки — єдиний ефективний метод лікування ПСХ. За даними центрів трансплантації, у хворих на ПСХ річна виживаність після пересадки печінки складає 71–89 %, 2-річна — 83 %, 5-річна — 66–72 % .

Показання для трансплантації у хворих на ПСХ:

— персистуюча жовтяниця (з підвищенням рівня білірубіну більше ніж у 5 разів порівняно з нормою);

— цироз печінки;

— рецидивуючий бактеріальний холангіт, не контрольований антибіотиками.

Рання післятрансплантаційна виживаність залежить від термінів виконання операції й у 2 рази вища у хворих, які не потребують інтенсивного нагляду перед втручанням. Важливою проблемою, пов'язаною з пересадкою печінки у хворих на ПСХ, є розвиток стриктур жовчних проток у пересадженому органі (16 %), що зумовлено ішемією проток внаслідок хронічного відторгнення або рецидивом захворювання.

ПЕРВИННИЙ БІЛІАРНИЙ ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ

Первинний біліарний цироз печінки - Аутоімунне захворювання печінки, що виявляється у вигляді малосимптомного хронічного деструктивного негнійногохолангіту, що проходить стадію холестазу, яка завершується формуванням цирозу.

Первинний біліарний цироз - холестатичної захворювання печінки невідомої етіології, яким частіше страждають жінки у віці 40-60 років.

Первинний біліарнийцироз привертає велику увагу в зв'язку з ростом захворюваності і відсутністю істотних зрушень у з'ясуванні етіології, патогенезу та можливостей терапії хвороби. В даний час достовірно встановлено неінфекційних природа первинного біліарного цирозу іпровідне значення в його патогенезі аутоімунних клітинних реакцій по типу «трансплантат проти господаря». Роль трансплантата грає власна печінка хворого. Ураження печінки при первинного біліарного цирозу може бути результатом аномальної імунної реакції,спрямованої проти антигенів гістосумісності (HLA) клітин дуктулярного епітелію. При реакції відторгнення печінкового трансплантата, обумовленої несумісністю HLA-антигенів пересадженою печінки і господаря, у донора розвивається хронічний негнійний деструктивнийхолангіт, відрізнити від спостережуваного при первинному біліарному цирозі. У хворих на первинний біліарний цироз відзначено переважання генотипів HLA-DR3 DR4 або DR2. Білки серії DR визначають тип імунної відповіді.

При первинному біліарному цирозі виявляєтьсянедостатність імунної супрессорной системи, яка може служити маркером генетичної схильності.

Антигени, абсорбіруемие з жовчі або епітелію жовчних канальців, зустрічаючись з циркулюючими антитілами, викликають утворенняперідуктулярних гранульом при первинному біліарному цирозі. Таким чином, за явища холестазу при холестатичному гепатиті і первинному біліарному цирозі печінки відповідальні аутоімунні процеси.

Незважаючи на імунний генез, лікування імунодепресантами(Преднізолон, азатіоприн) в протилежність аутоімунному ХАГ викликає помірний симптоматичний, в основному «відбілюючий» ефект, тобто знижується інтенсивність жовтяниці та свербіж шкірних покривів. Імунодепресанти не припиняють прогресування первинногобіліарного цирозу і сприяють розвитку одного із серйозних ускладнень - остеопорозу.

Первинний біліарний цироз хворіють переважно жінки (співвідношення жінок і чоловіків становить 10:1), частіше у віці 35 років і старше. Первинний біліарний цирозстановить 6-12% серед всіх цирозів печінки.

При первинному біліарному цирозі дрібні внутрішньопечінкові жовчні протоки залучаються до гранульоматозним реакції з поступовою їх облітерацією і виходом в цироз. При первинному біліарному цирозі запальнааутоімунна деструкція найдрібнішихвнутрішньопечінкових жовчних ходів супроводжується блокадою виділення жовчі і надходженням її складових частин у кров, поєднується з перипортальній гепатитом, ступінчастим некрозом гепатоцитів і розвитком фіброзних септ,поширених від портальних трактів до центру часточки. Ці процеси визначають прогресування початковій стадії захворювання - хронічного холестатичного гепатиту в цироз печінки спочатку септального, а потім макронодулярного типу.

Спочатку були описані 4 послідовні морфологічні стадії еволюції первинного біліарного цирозу:

Стадія негнійного деструктивного холангіту.

Стадія дуктулярной проліферації з новоутворенням жовчних канальців і подальшої їхдеструкцією, що супроводжується руйнуванням прикордонної пластинки портальних трактів запальними інфільтратами, ступінчастими некрозами перипортальній гепатоцитів і холестазом (жовчні тромби в перипортальній канальцях).

Стадія рубцювання зі значнимзменшенням запальної реакції і числа внутрідолькових і междолькових жовчних канальців і розвитком виходять з портальних трактів в часточку фіброзних септ в поєднанні з вираженим холестазом.

Термінальна стадія - розвиток вузлового або змішаного типуцирозу печінки з холестазом на тлі різкого збіднення паренхіми печінки жовчними канальцями. Симптоми захворювання наростають поступово, проявляючись шкірним свербінням з жовтяницею і без неї.

Макроперат. Біліарний цироз печінки

Найбільш типовим початковим симптомом первинного біліарного цирозу,спостерігаються у 50-64% хворих, є свербіж шкіри, спочатку інтермітуючий, а потім постійний, посилюється після ванни і в нічний час. Нерідко свербіж, що триває від півроку до 5-10 років (до появи холестатичної жовтяниці), буває єдиним симптомом хвороби і можене супроводжуватися гепатомегалією, жовтяницею або астеновегетативним синдромом. У зв'язку з цим хворі часто лікуються з приводу почесухи, нейродерміту, алергічних захворювань шкіри, корости.

Між тим стійкий свербіж шкіри повинен в першу чергу наводити на думкупро можливість захворювання внутрішніх органів, а не шкіри. Сверблячка спостерігається не тільки при холестазі, а й у 50% хворих при лімфогранулематозі, поліцитемії та інших мієлопроліферативних захворюваннях. Ураження печінки вже на даній стадії підтверджується у більшостіхворих підвищеної більш ніж в 2-3 рази активністю лужної фосфатази і лейцінамінопептідази сироватки крові, часто має місце гіперхолестеринемія і гіперамінотрансфераземіей. Свербіж шкіри при первинному біліарному цирозі обумовлений роздратуванням шкірних рецепторів неекскретіруемих печінкою жовчними кислотами, які надходять в кров з уражених внутрішньопечінкових жовчних шляхів. Порушення секреції жовчі веде до зниження всмоктування в кишечнику абсорбції вітаміну D і розвитку остеопорозу, остеомаляції і стеатореї.

Початковими симптомами можуть бути підвищення ШОЕ, біль в області правого підребер'я, іноді з лихоманкою, поява шкірних ксантелазм в області століття, долонь, ліктів і сідниць, біль в суглобах і м'язах. Темно-коричнева пігментація шкіри (меланодермія), спочатку в областілопаток, а потім дифузна, має місце у 53% хворих вже на початкових стадіях хвороби. Помірно виражена гепатомегалія на початковій стадії захворювання відзначається у 50% хворих, спленомегалія зазвичай розвивається на пізніх стадіях. Повільно наростаюча холестатичнажовтяниця з помірною на початковій стадії кон'югованій гіпербілірубінемією може бути одним з перших симптомів у 50-60% хворих. Тривалість хвороби досягає 20-25 років і більше.

Для розгорнутих стадій первинного біліарного цирозу характерні швидкепогіршення стану хворого, інтенсивна жовтяниця з болісним шкірним свербінням і слідами расчесов на шкірі, шкірні ксантоми і ксантелазми (у 50% хворих), гепатомегалія, часто зі спленомегалією, гіперспленізмом та іншими симптомами портальної гіпертензії; ахолічний стілець,містить сліди стеркобіліна і темнокоричневе сеча (з позитивною реакцією на білірубін). Часто спостерігаються різноманітні ураження шкіри: подібні з вітіліго вогнища депігментації на сірувато-коричневому тлі, папулезная і везикулезная висип. «Шкірні» симптоми цирозупечінки - телеангіектазії і долонна еритема при первинному біліарному цирозі, як правило, відсутні. На пізніх стадіях первинного біліарного цирозу часто розвиваються остеомаляція, остеопороз і періостальних новоутворення кістки (збільшення кінцевих фалангпальців - барабанні палички). Остеопороз виражений в хребті, ребрах та кістках тазу і нерідко супроводжується компресійними переломами нижньогрудних і поперекових хребців, ребер і трубчастих кісток. Інтенсивний біль у хребті є симптомом пізніх стадійпервинного біліарного цирозу.

Свербіж шкіри в термінальній стадії часто слабшає або зникає при прогресуючій печінково-клітинної недостатності. Пігментація шкіри посилюється, визначається щільний набряк шкіри як при склеродермії. Гістологічновиявляється гіперкератоз. Порушення секреції жовчі веде до атрофії ворсинок тонкої кишки та розвитку синдрому мальабсорбції жиророзчинних вітамінів A, D, Е, К. У міру наростання холестазу прогресує креаторея, остеопороз з подальшою остеомаляцією іпатологічними переломами, ксерофтальмія і геморагічний синдром. Руйнування твердої пластинки зубів призводить до їх розхитування і випадання. Печінка стає величезною і часто займає праве і ліве підребер'я, збільшується селезінка, з'являється варикознерозширення вен стравоходу і шлунку (портальна гіпертензія), але асцит спостерігається рідко і тільки в термінальній стадії. Хворі помирають при явищах печінково-клітинної недостатності, яку можуть ініціювати ускладнення первинного біліарного цирозу: портальнагіпертензія, виразкові кровотечі, переломи кісток. До пізніх ускладнень первинного біліарного цирозу відносять рідкісне розвиток карциноми печінки, нерідко первічноий біліарний цироз супроводжує жовчнокам'яна хвороба.

Для біліарного цирозу закономірнасистемність ураження, що виявляється переважним зміною екзокринних залоз: слізних, слинних, підшлункової залози, нирок (гломерулонефрит - тубулоінтерстіціальний нефрит) і судин (васкуліти) різних органів.

Синдром Шегрена виявляється у 70-100%хворих первинним біліарним цирозом за наявності вираженого холестазу. Сухий кератокон'юнктивіт характеризується сухістю і відчуттям піску в очах, відсутністю сльозотечі, потім розвивається ксеростомія (сухість у роті). Полігландулярна синдром проявляєтьсяатрофічним гастритом, дуоденітом, зовнішньосекреторної недостатністю підшлункової залози, мальдигестии, мальабсорбцією і подальшої стеатореей. У виникненні цього синдрому відіграють роль циркулюючі імунні комплекси, що містять IgM, і перехресні імунніреакції, обумовлені спільністю антигенів жовчних проток, слинних залоз, нирок. Характерні також для полігландулярна синдрому дуоденостаз, папіліт, гіпотонія тонкої кишки.

Зміни кісток виявляються резорбцією кісткової тканини і системнимостеопорозом і остеомаляцією. Легеневий синдром при первинному біліарному цирозі проявляється картиною пневмосклерозу і фіброзіруюшего альвеоліту. Екзокринні порушення можуть виявлятися гіпер-і гіпотиреозом, аменореєю, дисменорея, недостатністю гіпоталамуса,гіпофункцією кори надниркових залоз.

Супутні захворювання при первинному біліарному цирозі переважно аутоімунної природи: ревматоїдний артрит, тиреоїдит Хашимото, міастенія, целіакія у дорослих. Імунодефіцит у хворих з первинним біліарнимцирозом на тлі тривалої імунодепресивної терапії пов'язують з високою частотою виникнення новоутворень внепеченочной локалізації (рак молочної залози, шийки матки, сечового міхура, бронхокарцінома, альвеолярний рак, рак товстої кишки, лімфома Ходжкіна).

При лабораторних дослідженнях часто знаходять виражену гіпохромною або нормохромная анемію, підвищену ШОЕ, значну кон'югованих білірубінемія (> 170 мкмоль /л), гіперфосфатаземію (нерідко> 1000 мкмоль /л), гіперхолестеринемію до 12-17 ммоль /л і більше (вкінцевій стадії захворювання рівень холестерину крові знижується до норми або нижче її), гіперпротеїнемії, виражену диспротеінемія зі збільшенням концентрації ß-і у-глобулінів крові, помірну гіперамінотрансфераземіей.

Концентрація жовчнихкислот і часто міді сироватки крові підвищена, а заліза - знижена. Характерна виражена гіперліпідемія зі збільшенням концентрації загальних ліпідів, ß-ліпопротеїдів, тригліцеридів, фосфоліпідів і неестеріфіцірованних жирних кислот плазми. При вторинному біліарному цироз і це спостерігається вкрай рідко.

Для первинного біліарного цирозу типові численні зміни імунного статусу: аутоантитіла до компонентів мітохондрій в титрі понад: 40 знаходять у 85-95% хворих на первинний біліарний цироз. При інших формах внутрішньо-івнепеченочного холестазу вони відсутні. Щодо специфічно підвищення концентрації IgM. Аутоантитіла до антигенів ядер виявляють у 1/3 хворих, антитіла до гомологічною у-глобуліну (ревматоїдний фактор) - у 33%, антитіла до тиреоглобуліну - у 17%. Характерно зниження загальногочисла Т-лімфоцитів та активованих Т-лімфоцитів крові. Зниження кількості та активності Т-лімфоцитів-супресорів, що спостерігається при первинному біліарному цирозі, може мати патогенетичне значення, оскільки Т-супресори пригнічують імунні реакції, спрямованіпроти власних антигенів. На підставі цих даних розроблено рекомендації з лікування первинного біліарного цирозу циклоспорином А, стимулюючим функцію Т-супресорів.

Антимітохондріальні антитіла виявляються у 90% хворих первинним біліарнимцирозом і у 25% хворих хронічним активним гепатитом і лікарсько індукованим ураженням печінки. Тому титр антимітохондріальні антитіл більш ніж 1:40 навіть при відсутності підвищення лужної фосфатази та інших характерних симптомів, підтверджує діагнозпервинний біліарний цироз. Диспропорційний збільшення IgM додатково дає можливість диференціювати первинний біліарний цироз від інших захворювань печінки, що протікають зі значною гіпергаммаглобулінеміей, особливо від аутоімунного хронічногоактивного гепатиту.

Ефективних методів лікування первинного біліарного цирозу на сьогоднішній день не існує. Дієта при первинному біліарному цирозі редукована по жиру (40-50 г /сут.), Переважно містить рослинне масло.

Тривалезастосування глюкокортикостероїдів небезпечно через потенціювання ними остеопорозу та остеомаляції, і малоефективно, так як вони, так само як і азатіоприн, не подовжують, а швидше вкорочують життя хворих, незважаючи на зменшення клінічних симптомів хвороби. Преднізолонпризначається як симптоматичний засіб при резистентном свербінні, не полегшує від прийому холестираміну і урсодезоксихолевої кислоти. У таких випадках застосовуються малі добові дози гормону (10-15 мг) через день, або по 5-75 мг щодня.

Результати лікуванняпервинного біліарного цирозу D-пеніциліном суперечливі. Препарат сприяє виведенню надлишку міді, що накопичується в печінці при первинному біліарному цирозі внаслідок холестазу та порушення екскреції міді в жовч. D-пеніциламін гальмує також синтезколагену і володіє імунодепресивними властивостями: нормалізує рівень IgM та циркулюючих імунних комплексів сироватки крові. При первинному біліарному цирозі його застосовують, підвищуючи дози від 150 до 300-600 мг /сут., В поєднанні з вітаміном В6. Можливі серйозні ускладненняпри лікуванні первинного біліарного цирозу D-пеніциліном: пригнічення кістковомозкового кровотворення з цитопенії і розвитком сепсису, нефротичний синдром з протеїнурією більше 3 г /сут., синдром Гудпасчера, туastenia gravis, виразки шкіри і слизових оболонок, лихоманка,артралгії, міалгії.

Симптоматична терапія при первинному біліарному цирозі спрямована на зменшення свербежу. Іонообмінна смола холестирамін зменшує свербіж допомогою виведення з фекаліями надлишку жовчних кислот, з якими препарат утворюєнеабсорбіруемие комплекси. Препарат призначають в дозі 12-16 г /сут. (По 1 ч. л. На склянку води або соку 3 рази на день) за 40 хв до сніданку, через 40 хв після сніданку і за 40 хв до обіду, тобто в години, коли в кишечник надходить найбільша кількість жовчних кислот. На тлі лікуванняхолестираміном часто спостерігається помірне зниження холестерінеміі і билирубинемии. Тривале застосування холестираміну може сприяти розвитку остеопорозу, так як цей препарат підвищує виведення кальцію з сечею. Аналогічним, іноді навіть більш вираженимпротисвербіжну дію має препарат з активованого вугілля білігнін, а також урсофальк, урсосан (урсодезоксихолевая кислота), пектини. Урсодезоксихолева кислота відноситься до засобів патогенетичної терапії, оскільки зменшує холестаз, підвищуєхолесекреторную функцію печінки. При прийомі урсофалька спостерігається позитивна динаміка імунологічних та біохімічних порушень, специфічних для первинного біліарного цирозу. Урсофальк призначають з розрахунку 7 мг /кг маси тіла протягом двох і більше місяців. Всюдозу препарату приймають одноразово на ніч. Зазвичай доза урсодезоксихолевої кислоти становить 500 мг /сут., Призначають препарат 1-2 роки.

В результаті мультицентрових досліджень, проведених в Канаді, Франції, Північній Америці, показано, що тривала терапія(2-4 року) за допомогою урсодезоксихолевої кислоти поліпшує рівень виживання без трансплантації печінки у пацієнтів первинним біліарним цирозом зі середньої тяжкості і важким перебігом захворювання. Ефект у пацієнтів зі слабо вираженим процесом не був виявлений,можливо тому, що хвороба не прогресує до кінцевої стадії за 4 роки.

В результаті застосування лікувальної комбінації урсодезоксихолевої кислоти (500 мг на день) і метотрексату (10 мг /день) протягом 1 року у хворих первинним біліарним ціррозомне показаноперевагу в порівнянні з застосуванням тільки урсодезоксихолевої кислоти, тому урсодезоксихолевая кислота в поєднанні з метотрексатом не повинні використовуватися як доведена, надійна і загальноприйнята терапія.

З метою зменшення резорбції кісткової тканини(Остеомаляції й остеопорозу) призначають вітамін D2 (ергокальциферол, синтетичний аналог вітаміну D3) перорально в дозі 3 тис. МО /добу. (6 крапель масляного розчину при вмісті в 1 мл 25 тис. ME). При остеомаляції ергокальциферол вводять в /м по 100-120nsc. МЕ /міс. При первинномубіліарному цирозі застосовується дезінтоксикаційна інфузійна терапія 5% розчином глюкози з вітамінами або Гікс. При первинному біліарному цирозі недоцільно застосовувати препарати фосфоліпідів (есенціале Н) і сілімарінсодержащіе препарати (карсил, легалон), так як вониможуть підсилювати холестаз.

Застосування протівофіброзное препаратів - хлорбуціла і колхіцину призводить до поліпшення біохімічних показників. Гемосорбція при первинному біліарному цирозі малоефективна.

Таким чином, первинний біліарний цироз, також як і первинний склерозуючий холангіт (фіброзне запалення біліарного тракту, часто поєднується з неспецифічним виразковим колітом), являють собою класичні холестатичні порушення, що характеризуються прогресуючим запальним руйнуванням жовчних проток. В обох випадках характерними симптомами є порушення жовчної секреції і затримка виділення жовчі. І в тому і в іншому випадку підвищення активності лужної фосфатази і у-глютамілтранспептидази часто є першими ознаками захворювання. Рівень сироваткового білірубіну підвищується тільки в далеко зайшли стадіях захворювання, проте він є найбільш точним лабораторним показником. Типовими симптомами є жовтяниця, свербіж і стомлюваність. У термінальних стадіях у хворих розвивається цироз печінки з усіма відповідними ускладненнями.

Характерні ознаки первинного біліарного цирозу: у 95% хворих визначаються позитивні антимітохондріальні антитіла, у більшості - підвищений рівень IgM. У 5% хворих мають місце протиядерних антитіла. Захворювання вражає в основному жінок середнього віку. Ретроградна холангіографія виявляє нормальні жовчні протоки.

Характерні ознаки первинного склерозируючого холангіту: наявність множинних стенозів і престенотіческіх розширень (за результатами ретроградної холангиографии), в результаті чого у хворих періодично виникає бактеріальний холангіт. Це захворювання розвивається в основному у чоловіків, які страждають неспецифічним виразковим колітом. Антимітохондріальні антитіла негативні і рівень IgM часто нормальний.

На останніх стадіях обох захворювань єдиним ефективним методом лікування є трансплантація печінки. Ефективним методом медикаментозної корекції є лікування урсодезоксихолевою кислотою. Монотерапія первинного біліарного цирозу кортикостероїдами, азатіоприном або метатрексат недостатньо ефективна, проте, можливо, ці препарати збільшують ефект урсодезоксихолевої кислоти при одночасному їх застосуванні. У разі первинного склерозирующего холангіту значення імуносупресивної лікування дискутується, в той час як ендоскопічне розширення стенозів основних проток призводить до зменшення холестазу.