Ведение больных с системными заболеваниями соединительной ткани

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка – полисистемное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется наличием многочисленных аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, и крупномасштабным поражением тканей.

Эпидемиология

СКВ является одним из наиболее тяжелых и распространенных заболеваний соединительной ткани. Распространенность в различных регионах мира довольно широко варьирует — от 12,5 случая на 100 000 населения в Англии до 39 и 40 на 100 000 в Швеции и США соответственно. Среди лиц женского пола в возрасте от 18 до 65 лет СКВ наблюдается в 200 случаях на 100 000 человек. В возрастных группах от 15 до 64 лет заболеваемость СКВ у женщин в 6–10 раз превышает таковую у мужчин. В то же время у лиц младше 15 лет и старше 65 лет половые различия в заболеваемости нивелируются.

Этиология

Неизвестна, ведущую роль отводят вирусным, генетическим, иммунологическим, гормональным или экзогенным факторам. Предполагается этиологическая роль следующих факторов:

1. Хроническая вирусная инфекция (РНК-содержащие и медленные ретровирусы). Доказательством является обнаружение в крови больных системной красной волчанкой множества антител к этим вирусам и обнаружение с помощью электронной микроскопии включений вируса в эндотелии, лимфоцитах, в биоптатах почек и кожи.

2. Генетический фактор-  установлено увеличение частоты системной красной волчанки в семьях больных этим заболеванием. При системной красной волчанке чаще, чем в популяции, встречаются HLA A₁, B₈, DR₂, DR₃. Предполагается, что риск заболевания системной красной волчанки обусловлен четырьмя независимыми сегрегирующими генами.

Провоцирующие факторы: непереносимость лекарств, вакцин, сывороток, фотосенсибилизация, ультразвуковое облучение, беременность, роды, аборты.

Патогенез

Относится к аутоиммунным болезням. В условиях дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов отмечается продукция большого количества аутоантител: антинуклеарных, к ДНК, микросомам, лизосомам, митохондриям, форменным элементам крови и др. Наибольшее патогенетическое значение имеют антитела к нативной ДНК (нДНК), которые соединяются с нДНК, образуют иммунные комплексы и активируют комплемент. Они откладываются на базальных мембранах различных внутренних органов и кожи, вызывают их воспаление и повреждение. Одновременно повышается лизосомальная проницаемость, выделяются медиаторы воспаления, активируется кининовая система. Важное место в развитии СКВ отводится нарушениям систем цитокинов, принимающих участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Одной из характерных особенностей СКВ являются разноплановые В-клеточные нарушения, обусловливающие гиперактивность В-лимфоцитов. У пациентов с СКВ имеет место увеличение количества созревающих В-клеток, а также повышение скорости пролиферации и активации В-клеток и скорости секреции ими иммуноглобулинов. Так, количество иммуноглобулинов, секретирующих В-клетками у больных с высокой степенью активности СКВ, в 50 раз превышает нормальные значения. К важнейшим факторам патогенеза СКВ относят нарушение процессов, обеспечивающих толерантность к аутоантигенам, следствием чего является продукция широкого спектра аутоАт.

СКВ характеризуется гетерогенным поликлональным аутоАт-ответом. Среди ауто- Ат наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные Ат, направленные против различных ядерных компонентов, включая ДНК, РНК, гистоны и нуклео- протеиновые комплексы

Классификация

Вариант течения:

1. острое,

2. подострое,

3. хроническое,

Фаза и степень активности процесса:

1. активная фаза:

ü высокая (III),

ü умеренная (II),

ü минимальная (I);

2. неактивная фаза (ремиссия);

Клинико-морфологическая характеристика поражения:

1. кожа:

§ симптом «бабочки»,

§ капилляриты,

§ экссудативная эритема,

§ пурпура,

§ дискоидная волчанка;

2. суставы:

§ артралгии,

§ острый, подострый и хронический полиартрит;

3. серозные оболочки: полисерозит (плеврит, перикардит): выпотной, сухой; перигепатит;

4. сердце:

§ перикардиты,

§ эндокардиты,

§ недостаточность митрального клапана;

5. легкие:

§ острый и хронический пневмонит,

§ пневмосклероз;

6. почки: люпус-нефрит нефротического или смешанного типа;

7. мочевой синдром;

8. нервная система: менингоэнцефалополиневрит.

Клинические синдромы:

1. Поражение кожи

Наиболее частый синдром системной красной волчанки. Только у 10-15% больных отсутствуют кожные изменения. Существуют 28 вариантов кожных изменений при этом заболевании. Наиболее характерными являются следующие:

1. Изолированные или сливающиеся эритематозные пятна различной формы и величины, отечные, отграниченные от здоровой кожи. Чаще всего наблюдаются на лице, шее, груди, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов. Особенно характерной диагностически высокозначимой является фигура бабочки (расположение эритематозных пятен на носу и щеках). Нередко эритематозные пятна бывают чрезвычайно яркими, красными (как после солнечного ожога), отечными;

2. при хроническом течении системной красной волчанки эритематозные очаги характеризуются инфильтрацией, гиперкератозом, шелушением и рубцовой атрофией кожи;

3. люпус-хейлит - выраженное покраснение губ с сероватыми чешуйками, корочками, эрозиями, с последующим развитием очагов атрофии на красной кайме губ;

4. капилляриты - в области подушечек пальцев, на ладонях, подошвах имеются красные отечные пятна с телеангиэктазиями, атрофией кожи;

5. энантема слизистой оболочки полости рта - участки эритемы с геморрагиями и эрозиями;

6. буллезные, узловатые уртикарные, геморрагические высыпания, сетчатое ливедо с изъязвлениями кожи;

7. трофические нарушения - сухость кожи, выпадение волос, ломкость, хрупкость ногтей;

8. на слизистой оболочке полости рта и носа - эрозивные, язвенные очаги, белесоватые бляшки, эритематозные пятна, возможна перфорация перегородки носа;

9. при подострой кожной красной волчанке имеются кольцевидные высыпания с телеангиэктазиями, депигментацией в центре. Они располагаются на лице, шее, груди, конечностях. Подобные изменения кожи часто наблюдаются у больных с HLA DR3 и В8

http://youritablets.com/systemic-lupus-erythematosus-symptoms-and-treatment/

Синдром поражения слизистых оболочек:

· безболезненные назофарингеальные и ротовые язвы

· афтозно-язвительный стоматит вплоть до язвенно-некротического стоматиту.

http://www.hss.edu/professional-conditions_in-depth-topic-review-systemic-lupus-erythematosus.asp

2. Синдром поражения суставов:

· артралгии,

· тендовагиниты;

Настоящий синовиит является неустойчивым и приводит к деформациям и контрактурам, но эрозийные изменения встречаются очень редко.

3. Синдром поражения сердца: (люпус-кардит) характеризуется вовлечением в процесс всех оболочек сердца. При миокардите стойкое сердцебиение, боли в области сердца, одышка при нагрузке. Объективно выявляются приглушенность тонов, увеличение размеров сердца, нарушения ритма, систолический шум на верхушке. Волчаночный эндокардит приводит к формированию порока митрального клапана.явления перикардита могут быть незначительными и не диагностироваться, однако возникает перикардит в третей части больных; первичное поражение миокарда может проявляться увеличениям границ сердца, которое определяется при рентгенологическом обследовании, иногда возможно нарушение ритма и даже проявления сердечной недостаточности, хотя последние могут предопределяться гипертензией (через поражение почек), анемией или тампонадой сердца, в результате перикардита; полипозный эндокардит (поражение митрального клапана) Либмана-Сакса обычно не приводит к нарушениям гемодинамики; иногда у больных развивается легочная гипертензия, наиболее вероятно предопределенная тромбозом, ассоциируемым с антикардиолипиновыми антителами.

4. Синдром поражения почек: (люпус-нефрит) протекает в виде диффузного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Встречается более чем у половины больных. Диффузный гломерулонефрит проявляется протеинурией, цилиндрурией, гематурией. Затем появляются артериальная гипертония, изменения глазного дна, отеки. Нефротический синдром характеризуется массивной протеинурией, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией, значительными отеками. Диффузные поражения почек при системной красной волчанке приводят к развитию почечной недостаточности.может ограничиваться незначительной протеинурией (субклиническая протеинурия < 1 грамм/сутки) или наличие эритроцитов или цилиндров в моче, но рядом с этим может возникать острая почечная недостаточность при злокачественном течении с нефротическим синдромом (из злокачественной гипертензией); постепенный прогресс волчаночного нефрита на фоне стертой клинической симптоматики без адекватной терапии приводит к хронической почечной недостаточности и с уремией. Повышение уровня АО отвечает степени активности патологического процесса.

5. Синдром поражения дыхательной системы:(люпус-пневмонит) протекает с болью в грудной клетке, сухим кашлем, одышкой при физической нагрузке или в покое. Люпус-пневмонит протекает по типу сосудистого процесса в интерстициальной ткани. Перкуторно определяется укорочение звука в нижних отделах и влажные хрипы в нижних отделах при аускультации. Рентгенологически — усиление легочного рисунка и ателектазы, может быть исход в пневмосклероз с развитием легочной и легочно-сердечной недостаточности. в 50 % больных есть клинические признаки плеврита (как проявление полисерозита); исследования легочной функции показывают повреждение функции вентиляции и диффузии даже когда отсутствуют очевидные клинические или рентгенографические свидетельства поражения легких; при остром ходе характерный острый люпус-пневмонит, при хроническом – фиброзирующий альвеолит, синдром “сморщения” легких и линейные рубцы от рецидивирующих легочных инфарктов.

6. Синдром поражения сосудов: в виде пурпуры, синдрома Рейно (встречается реже, чем при ССД и менее выраженный), дигитальные инфаркты, рецидивирующий тромбоз, который ассоциируется с наличием антикардиолипиновых антител.

7. Синдром поражения серозных оболочек (обязательный компонент классической диагностической триады: дерматит, артрит, полисерозит) в виде полисерозита: перикардит, плеврит, реже асцит. Выделение жидкости умеренное, с тенденцией к пролиферативным процессам, что приводит к облитерации плевральных полостей, перикарда.

8. Синдром поражения нервной системы: (нейролюпус) проявляется сосудистыми поражениями различных отделов мозга и оболочек. При этом могут быть эпилептиформные судороги, психические нарушения. психоз, эпилептические приступы (возникновение этого признака на многа лет может опережать диагноз СКВ), полиневриты, гемиплегия. Для подтверждения волчаночного поражения ЦНС имеет значение выявления антинейтронных антител.

9. Синдром поражения органов желудочно-кишечного тракта:

1) сопутствующие заболевания ЖКТ;

2) изменения связаны с основным патологическим процессом (поражение печени с изменением печеночных проб);

3) осложнение медикаментозной терапии.

10. Синдром поражения ретикулоэндотелиальной системы: частое умеренное увеличение селезенки, лимфаденопатия.

11. Синдром гематологических изменений: панцитопения - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

12. Синдром аутоимунных изменений: антинуклеарные антитела, антитела к ДНК, антикардиолипиновые антитела, РФ, ложноположительная реакция Вассермана, и так далее.

13. Синдром воспалительных изменений: лихорадка, повышение СОЕ. Возможно присоединение синдрома Шегрена.

Клинические варианты течения

1. При остром течении начало болезни внезапное, температура тела высокая, характерны острый полиартрит с резкой болью в суставах, выраженные кожные изменения, тяжелые полисерозиты, поражение почек, нервной системы, трофические нарушения, похудание, резкое увеличение СОЭ, панцитопения, большое количество LE-клеток в крови, высокие титры АНФ. Длительность заболевания 1-2 года.

2. Подострое течение характеризуется постепенным развитием, суставным синдромом, нормальной или субфебрильной температурой тела, кожными изменениями. Активность процесса в течение значительного времени минимальная, ремиссии продолжительны (до полугода). Однако постепенно процесс генерализуется, развивается множественное поражение органов и систем.

3. Хроническое течение проявляется моно- или малосиндромностью в течение многих лет. Общее состояние долго остается удовлетворительным. На ранних этапах наблюдаются кожные изменения, суставный синдром. Процесс медленно прогрессирует, и в дальнейшем поражаются многие органы и системы.

Клиническая и лабораторная характеристика активности патологического процесса при СКВ

Показатель	Степень активности
	III	II	I
Температура тела	38°С и выше	меньше 38°С	нормальная
Похудание	выраженное	умеренное	Незначительное
Нарушение трофики	выраженное	умеренное	умеренное / незначительное
Поражение кожи	„Бабочка” или эритема волчаночного типа, капиляриты	неспецифическая эритема	дискоидные очаги
Полиартрит	острый/подострый	подострый	артралгии
Перикардит	С выделением перикардиальной жидкости	сухой	адгезивный
Миокардит	выраженный	умеренный	кардиосклероз
Плеврит	С выделением плевральной жидкости	сухой	адгезивный
Эндокардит Либмана-Сакса	выраженный	-	Недостаточно- сть митрального клапана
Диффузный гломерулонефрит	нефротический синдром	смешанного типа	мочевой синдром
Поражение нервной системы	енцефалорадикулоневрит	енцефалоневрит	Полиневрит
Гемоглобин, грамм/л	Менее 100	100-110	120 и выше
СОЕ, мм/час	> 45	30-40	16-20
Фибриноген, грамм/л	> 6	5	4
LE-клетки на 1000 лейкоцитов	5	1-2	единочные или отсутствующие
АНФ, титры	> 128	64	32
Гамма Глобулины %	30-35	24-25	20-23

Классификационные критерии, предложенные АСК (1982), обновлены ACR (1997).

1. Сипь на скулах.

Стойкая эритема, плоская или повышенная, на скулах с тенденцией до распространения на назолабиальные складки.

2. Дискоидная сипь

Эритематозные повышеные папулы с прилегающими кератическими рубцами и фолликулярными бляшками; на месте старых повреждений может возникать атрофический рубец.

3. Фотосенсибилизация

Кожные высыпания в результате необычной реакции на инсоляцию в анамнезе пациента или при осмотре врача.

4. Язвы на слизистой ротовой полости.

Назофарингеальние и ротовые язвы, обычно безболезненные, диагностированные врачом.

5. Артрит.

Неерозивный артрит, который вовлекает 2 или больше периферических суставов, который характеризируется болезненностью, отеком или повышенной продукцией синовиальной жидкости

6. Серозити:

а) плеврит: плевральная боль в анамнезе, шум трения плеври при обследовании врачом или признаки повышенного выделения плевральной жидкости

или

б) перикардит: установленный с помощью ЭКГ или шум трения перикарда или повышенного выделения перикардиальной жидкости

7. Почечные расстройства:

а) персистирующая протеинурия: более чем 0,5 грамм/сутки, или больше +++ при качественном определении

или

б) клеточные цилиндры: могут быть эритроцитарными, гемоглобиновыми, гранулярными, тубулярними или смешанными.

8. Неврологические расстройства:

а) эпилептические приступы

б) психозы.

При отсутствии ятрогенных влияний или метаболических расстройств, таких как уремия, кетоацидоз, электролитный дисбаланс.

9. Гематологические расстройства:

а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом

или

б) лейкопения меньше за 4000/мл в 2 или больше случаях

или

в) лимфопения меньше за 1500/мл в 2 или больше случаях

или

г) тромбоцитопения меньше за 100000/мл при отсутствии ятрогенных влияний.

10. Иммунологические расстройства:

а) АНТИ -ДНК: повышенный титр антител к нативной ДНК

или

б) антиSm: наличие антител к Sm ядерному антигену

или

в) антифосфолипидные антитела, наличии которых свидетельствует о:

1. патологических уровнях в сиворотке антикардиолипиновых антител Ig G или Ig М.

2. положительном результате теста на волчаночной антикоагулянт при использовании стандартных методик.

3. Ложно положительном серологическом тесте на сифилис, который наблюдается по крайней мере 6 месяцев

11. Антиядерные антитела

Патологический титр антинуклеарных антител при иммунофлюоресценции или эквивалентной оценке в любой промежуток времени, при отсутствии медикаментов, ассоциируемых с синдромом «лекарственно-индуцируемой волчанки».

Количество нужных критериев: 4 критерия последовательно или одновременно.

Даные критерии — есть удобными для диагностики СКВ, однако необходимо учесть, что они сформулированы для научных исследований, а не для установления диагноза. Эти критерии недостаточно чувствительны для диагностики при легком течении заболевания или у пациентов на ранних стадиях болезни. Да, если у больного оказываются классическая эритема на скулах и высокий титр AHA, то у него наверняка СКВ (однако, соответствия вышеупомянутым критериям в этих случаях нет). Аналогично, у пациента с гломерулонефритом, повышенным титром антител к ДНК и позитивным тестом, на AHA можно смело допускать наличие СКВ.

Лабораторные данные

1. Общий анализ крови: почти у всех больных значительное повышение СОЭ, более чем у половины - лейкопения со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов и юных в сочетании с лимфопенией, довольно часто - гипохромная анемия, в редких случаях развивается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, может иметь место тромбоцитопения.

2. Патогномонично определение большого количества LE-клеток. LE-клетки - это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых почти целиком заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, собственное ядро при этом оттеснено к периферии (диагностически значимо обнаружение не менее 5 LE-клеток на 1000 лейкоцитов). LE-клетки образуются при наличии антител, реагирующих с комплексом ДНК-гистон и комплемента.

3. Единичные волчаночные клетки встречаются и при других заболеваниях. Могут определяться также свободно лежащие разрушенные ядра лейкоцитов (гематоксилиновые, волчаночные тельца), иногда окруженные лейкоцитами - феномен розетки!

4. Биохимический анализ крови: гиперпротеинемия и диспротеинемия, главным образом за счет гипергаммаглобулинемии. В у-глобулиновой фракции находится волчаночный фактор, ответственный за образование LE-клеток, и другие антикуклеарные факторы. Выражены биохимические признаки воспаления: повышено содержание сиаловых кислот, фибрин, серомукоида, гаптоглобина появляется С-реактивный протеин.

5. Иммунологические исследования крови: криопреципитины, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (АНФ). Антитела к ДНК определяются реакцией пассивной гемагглютинации, в которой бараньи эритроциты нагружены ДНК, а также методом радиоиммунного связывания меченной по йоду нДНК и иммунофлюоресценции. У 30-40% больных определяются антитела к антигену Смита (разновидность антинуклеарных антител). АНФ является IgG, направленным против ядер клеток больного, определяется иммунофлюоресцентным методом. В качестве антигенного материала берут срезы крысиной печени, богатой ядрами, на которые наслаивают сыворотку больного и меченые флюоресцином антиглобулины. Для СКВ наиболее характерно периферическое, краевое свечение, обусловленное наличием антител к ДНК, и высокий титр этой реакции, более 1:1000. Целесообразно исследование комплемента СН50 и его компонентов, снижение которых коррелирует с активностью люпус-нефрита. Нередко имеет место снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, в том числе Т-супрессоров, и гиперфункционирование В-лимфоцитов, гипер- и дисиммуноглобулинемия (увеличение содержания в крови IgG, IgM). С помощью специальных методов выявляют антитела к лейкоцитам (гранулоцитам, В-клеткам, Т-клеткам), тромбоцитам.

6. Серологические исследования крови - возможна положительная реакция Вассермана.

7. Исследование биопсийного материала почек, кожи, лимфатических узлов, синовии выявляет характерные гистологические изменения: патологию ядер, волчаночный гломерулонефрит, васкулиты, дезорганизацию соединительной ткани, положительные результаты иммунофлюоресценции.

8. Достаточно часто в сыворотке крови больных системной красной волчанкой обнаруживаются:

· антитела к факторам свертывания VIII, IX и XII (повышают риск кровотечений и вызывают тромбоцитопению);

· антитела к фосфолипидам (задерживают выделение простациклина из эндотелия, что повышает агрегацию тромбоцитов и предрасполагает к тромбозам).

9. Исследование спинномозговой жидкости (при поражении нервной системы):

· повышение содержания белка (0.5-1 г/л),

· плеоцитоз,

· повышение давления,

· снижение содержания глюкозы,

· увеличение уровня IgG (концентрация его выше 6 г/л всегда указывает на поражение ЦНС при системной красной волчанке).

10. Компьютерная томография головного мозга: при поражении нервной системы выявляются

· небольшие зоны инфаркта и геморрагии в головном мозге,

· расширение борозд,

· церебральная атрофия через 5.5 лет от начала системной красной волчанки, кисты головного мозга,

· расширение подпаутинных пространств, желудочков и базальных цистерн.

11. Рентгенография суставов:

· эпифизарный остеопороз преимущественно в суставах кистей, реже - в запястно-пястных и лучезапястных суставах,

· истончение субхондральных пластинок,

· мелкие узуры суставных костей (лишь в 1-5% случаев) с подвывихами.

12. Биопсия синовальной оболочки: острый или подострый синовит с «бедной» клеточной реакцией, значительной ядерной патологией и обнаружением гематоксилиновых телец.

13. Исследование синовальной жидкости: жидкость прозрачная, вязкая, с небольшим числом лейкоцитов и преобладанием мононуклеарных клеток.

Лечение СКВ

Индекс активности Европейские согласованные критерии активности (ECLAM)

Синдром	Клиническое проявление	Баллы
1. Общие проявления:	Любые из следующих: базальная утренняя температура 37,5, не связанная с инфекцией, ощущение усталости.	1
2. Суставные появления:	Любые из следующих: неэрозивный артрит 2-х суставов (лучезапястных, пястнофаланговых, межфаланговых или в 2-х периферических).	1
3. Кожно-слизистый	Любые из следующих: скуловая сыпь, генерализованная или дискоидная сыпь, кожный васкулит, язвы полости рта.	3
4. Миозит*	Подтвержденный увеличением концентрации мышечных ферментов или ЭМГ и/или гистологией.	2
5. Перикардит	Документированный ЭКГ, клинически или при ЭхоКГ.	1
6. Кишечный	Кишечный васкулит, стерильный перитонит.	2
7. Легочные проявления.	Появление или утяжеление любых из следующих: плеврит, пневмонит, усиливающаяся одышка	1
8. Нервно-психический*.	Появление новых или утяжеление любых из следующих: головная боль/мигрень, судороги, инсульт, психоз и др.	2
9. Почечные проявления:	Протеинурия > 500 мг/день,цилиндрурия, гематурия, повышение креатинина, или снижение его клиренса.	4
10.Гематологический.	Не гемолитическая анемия, гемолитическая анемия*, лейкопения (или лимфопения), тромбоцитопения	1
11. Увеличение СОЭ	Более 25 мм/час, не связанная с сопутствующим патологическим процессом.	1

* Исключаются больные с хронической почечной недостаточностью. Значение 0-5 баллов минимальная степень активности; 6-9 баллов средняя степень активности; 10 и более баллов высокая степень активности;

Основными задачами лечения СКВ являются достижение клинико-лабораторной ремиссии болезни, предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, улучшение качества жизни.

Общие рекомендации:

• диета с низким содержанием жира и высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, кальция и витамина D;

• изменение образа жизни (отказ от курения, снижение массы тела, занятия спортом);

• исключение пребывания на солнце, переохлаждений;

• использование солнцезащитных кремов;

• исключение оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов;

• не показаны грязелечение и другие бальнеопроцедуры.

Подходы к медикаментозной терапии определяются активностью СКВ и поражением жизненно важных органов и систем. Наиболее важными лекарственными средствами при лечении данного заболевания являются:

· ГК,

· цитотоксические препараты (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат), гидроксихлорохин,

· нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

ГК используются как в виде монотерапии, так и в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Назначаемые дозы ГК составляют (в эквиваленте к преднизолону):

· при низкой активности заболевания – менее 10 мг/сут,

· при умеренной – 20–40 мг/сут,

· при высокой активности СКВ – из расчета 1–1,5 мг/кг/сут и более в течение 4–8 нед с постепенным снижением до поддерживающей дозы (5–10 мг/сут), которую принимают длительно, часто пожизненно.

Иммуносупрессивные препараты (циклофосфамид, азатиоприн, мофетила микофенолат, метотрексат и др.) назначают при рефрактерности к высоким дозам ГК, невозможности снижения дозы ГК до поддерживающей в течение длительного времени, тяжелом поражении ЦНС, люпус-нефрите, васкулитах.

НПВП применяют для лечения поражений опорно-двигательного аппарата, лихорадки и умеренно выраженного серозита.

Схемы терапии

Перспективным направлением в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ, является использование моноклональных антител к В-лимфоцитам. В настоящее время имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба у пациентов с СКВ тяжелого течения с поражением ЦНС и панцитопенией.

Вопрос о беременности при СКВ требует индивидуального подхода. Беременность повышает риск обострения заболевания, особенно в III триместре и раннем послеродовом периоде. Развитие гестоза у пациенток с СКВ встречается в 2,8 раза чаще, чем у беременных без СКВ. Установлено, что волчаночный нефрит и наличие антител к фосфолипидам являются факторами риска развития артериальной гипертензии и преэклампсии. Неблагоприятные исходы беременности при СКВ наблюдаются в 14–34% случаев в результате развития самопроизвольного аборта, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, внутриутробной задержки развития плода. Другим осложнением беременности при СКВ является развитие врожденной сердечной блокады у плода, которая обусловлена присутствием анти-Ro/SSA- или анти-La/SSB-антител.

Однако беременность возможно планировать у женщин с длительным периодом ремиссии и минимальной активностью заболевания, отсутствием люпус-нефрита и антител к фосфолипидам. Во время беременности противопоказано назначение циклофосфамида, метотрексата, НПВП, варфарина в связи с вероятностью развития тератогенного эффекта. Для уменьшения частоты и выраженности обострений СКВ, согласно рекомендациям EULAR, возможно назначение гидроксихлорохина, ГК, низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) и низкомолекулярных гепаринов. В РФ применение гидроксихлорохина при беременности противопоказано, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В случае наличия у беременной женщины с СКВ и АФС, рекомендуется комбинированная терапия нефракционированным или низкомолекулярным гепарином и АСК для снижения риска потери беременности.

Имеются исследования, продемонстрировавшие эффективность препаратов кальция и витамина D3, а также бисфосфонатов при снижении потери костной массы у больных СКВ. Следует отметить, что беременность возможна только через 6 мес после отмены бисфосфонатов.

Учитывая повышенный риск развития обострений заболевания во время беременности или после родоразрешения (прерывания гестации), женщинам с СКВ настойчиво рекомендуется избегать незапланированных беременностей, в связи с чем вопросы контрацепции должны обсуждаться с каждой больной СКВ. В настоящее время полагают возможным выделить следующие подходы к контрацепции:

• применение оральных контрацептивов, содержащих эстрогены, противопоказано у женщин с наличием в крови антифосфолипидных антител, а также других факторов риска тромбоэмболических осложнений;

• оральные контрацептивы, содержащие низкие дозы синтетических эстрогенов, не противопоказаны женщинам с СКВ молодого возраста (моложе 35 лет) при отсутствии признаков активности заболевания, некурящим, не имеющим артериальной гипертензии, антифосфолипидных антител в крови, а также других факторов риска тромбоэмболических осложнений при условии тщательного мониторирования активности заболевания и признаков тромбозов;

• у пациенток, которым противопоказано применение эстрогенсодержащих контрацептивов, возможно использование препаратов, содержащих изолированно гестагены;

• механические барьерные методы как эффективные и безопасные целесообразно использовать при наличии противопоказаний к перечисленным контрацептивным подходам;

• внутриматочные контрацептивные средства не могут быть рекомендованы женщинам с СКВ из-за повышенного риска развития инфекционных осложнений.

При ведении больных СКВ следует помнить, что они имеют повышенный риск развития сопутствующих заболеваний. Часто у врача возникают сложности в разделении патологии, связанной с последствиями терапии СКВ и обусловленной самим заболеванием. В когортных наблюдениях и исследованиях случай-контроль инфекционные заболевания, артериальная гипертензия, дислипидемия, диабет, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, остеопороз, асептические некрозы костей и определенные формы онкопатологии (неходжкинская лимфома, рак легкого и гепатобилиарной системы) признаны наиболее частыми сопутствующими заболеваниями и причиной летальности у больных СКВ.

В стратегии ведения больных необходимо предусмотреть:

а) профилактику остеопороза;

б) профилактику атеросклероза (диета, контроль массы тела, уровня липидов крови, физические упражнения).

Таким образом, лечение пациентов с СКВ требует пристального постоянного внимания как со стороны ревматолога, так и врачей других специальностей: нефролога, окулиста, дерматолога, невролога, гематолога, психиатра и др. Интегрированный подход к ведению больных СКВ позволяет значительно улучшить контроль течения заболевания.

Медикаментозное лечение

При хроническом течении с низкой активностью без поражения почек и ЦНС:

А) Симптом – модифицирующая терапия.

При стойких артритах и умеренно выраженных серозитах:

1. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: "Стандартные»: Диклофенак 50 мг 3 раза в сутки или Ибупрофен 400 - 600 мг 3-4 раза в сутки после приема пищи 3-4 недели, затем Диклофенак 25 мг 3 раза в сутки или Ибупрофен 400 мг 3-4 раза в сутки или ЦОГ-2 ингибиторы (при наличии факторов риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта): Мелоксикам 15 мг/сутки или Нимесулид 100 мг 2 раза в сутки или Целекоксиб 100-200 мг 2 раза в сутки.

2. Глюкокортикостероидные препараты (обязательно в сочетании с препаратами кальция и витамином D): Преднизолон 5-10 мг/сутки в 1 прием в первой половине дня не менее 2 мес., до достижения оптимального эффекта с последующим снижением по 1,25 мг (1/4 т) в неделю до минимальной поддерживающей или полной отмены.

Б) Болезнь – модифицирующая терапия.

Хлорохин 0,25 1 т на ночь (постоянно) или Гидроксихлорохин 0,2 1 т на ночь (постоянно).

Варианты:

При остром и подостром течении без поражения почек и ЦНС

А) Симптом – модифицирующая терапия:

Глюкокортикостероидные препараты (обязательно в сочетании с препаратами кальция и витамином D): Преднизолон 0,5 мг/кг/сутки в 1-2 приема в первой половине дня не менее 2-3 мес., до достижения оптимального эффекта с последующим снижением по 1,25 мг (1/4 т) в неделю до минимальной поддерживающей дозы.

Б) Болезнь – модифицирующая терапия:

Азатиоприн 50 – 100 мг в сутки.

При остром и подостром течении с поражения почек (пролиферативный и мембранозный нефрит) и/или ЦНС

А) Симптом – модифицирующая терапия:

Глюкокортикостероидные препараты (обязательно в сочетании с препаратами кальция и витамином D): Преднизолон 1 мг/кг/сутки в 2 приема в первой половине дня не менее 2-3 мес., до достижения оптимального эффекта с последующим снижением (в течение 3 мес. до дозы 35 мг в сутки) по 1,25 мг (1/4 т) в неделю до минимальной поддерживающей дозы.

Б) Болезнь – модифицирующая терапия:

Циклофосфамид 50-100 мг в сутки + Хлорохин 0,25 или Гидроксихлорохин 0,2 1 т на ночь в период снижения доз преднизолона и цитостатиков. При непереносимости и неэффективности глюкокортикоидов и циклофосфамида: Циклоспорин А 2-2,5 мг/кг/сутки.

В) Вспомогательные лекарственные средства: Препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболизм клеток головного мозга (Винпоцетин, Пентоксифиллин, Церебролизин, Пирацетам и др.), антиагреганты, противосудорожные средства, транквилизаторы и др.

При наличии рефрактерности

Метод внутривенного введения сверхвысоких доз - «пульс-терапия»: Метилпреднизолон 1000 мг + Циклофосфамид 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин в первый день; в последующие 3-5 дней: Метилпреднизолон 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин. У категории больных молодого возраста, с быстро прогрессирующим люпус-нефритом, высокой иммунологической активностью данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно при любом обострении.

При неэффективности стандартных программ пульс-терапии и/или наличии прогностически неблагоприятных факторов - синхронная интенсивная терапия: Плазмаферез 2 – 3 раза в неделю – 4 – 5 процедур в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 30-50 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5 – 5% Альбумина) и пульс – терапия: Метилпреднизолон 1000 мг + Циклофосфамид 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин в первый день; в последующие 3-5 дней: Метилпреднизолон 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин. В последующем – выполнение синхронизированной терапии 1 раз в неделю № 3-5, 1 раз в 2 недели № 3-5, 1 раз в 3 недели № 3-5, в последующем 1 раз в месяц № 5-12 (при стабильности процесса кратность введения может быть уменьшена до 1 раз в 2-3 мес.).

Лечение сопутствующей, лекарственно индуцированной патологии: «ранний» атеросклероз, остеопороз, инфекционных осложнений. Критерии эффективности терапии

Уменьшение индекса активности: менее, чем на 20% свидетельствует об отсутствии эффекта, 20% улучшение - минимальный эффект, 30-40% улучшение соответствует удовлетворительному эффекту, 50-60% улучшение - хорошему эффекту.

Экстракорпоральные методы и немедикаментозные методы лечения СКВ (на фоне использования ГКС и цитостатиков).
1. Плазмафорез
2. Имуносорбция
3. Облучение лимфатических узлов (локальное облучение поддиафрагмальных лимфатических узлов дозой 4 Гр или общее облучение).

Лечение аутоимунного кризиса

Кризисные состояния чаще развиваются у больных на СКВ с острым течением, высокой степенью активности процесса, цереброваскулитом, люпус-нефритом. При лечении кризисов методами выбора есть пульс-терапия и экстракорпоральные методы.

1. Пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг 1 раз в сутки внутривенно в течение 3 дней;

2. Комбинированная пульс-терапия — 1000 мг преднизолону + 1000 мг циклофосфану в первый день, 2-й и 3-й дни только метилпреднизолон 1000 мг;

5. Экстракорпоральные методы на фоне употребления ГКС и цитостатиков:

• плазмафорез;

• имуносорбция.

Показаниями к назначению пульс - терапии является также активный нефрит, генерализированый васкулит.

Лечение при церебральных кризисах:

1. Комбинированная пульс-терапия — 1000 мг преднизолону + 1000 мг циклофосфану в первый день, 2-й и 3-й дни только метилпреднизолон 1000 мг;

2. Циклофосфан внутривенно 2 грамма 1 раз в неделю в течение 4 недель 2 – 2,5 лет.

3. Плазмафорез

4. Иммуноглобулин внутривенно 0,4 граммов/кг массы тела в течение 5 дней.

КРИТЕРИИ КАЧЕСТВА ЛЕЧЕНИЯ:

1. Отсутствие или обратное развитие клинических признаков заострения.
2. Нормализация или снижение показателей воспаления и нормализация иммунного статуса.
3. Нормальная или незначительно сниженая функция почек.
4. Улучшение и стабилизация гематологических нарушений.

Причины смерти больных СКВ:

1. Инфекции.
2. Волчаночной нефрит.
3. Миокардит Либмана-Сакса.
4. Поражение ЦНС (церебральная кома)

Прогноз. У больных на СКВ информативными относительно общего прогноза и вовлечения органов могут быть появление новых клинических признаков (кожная сыпь, артрит, серозит, неврологические проявления и судороги/психоз), данные обычных лабораторных исследований (содержимое клеток в общем анализе крови, уровни сывороточного креатинина, протеинурии, и анализ мочевого осадка) и иммунологических тестов (сывороточное содержимое С3-компонента комплемента, анты-нДНК, анти-Ro/SSA, анти-La/SSB, антифосфолипидных антител (АФЛ) и анты-РНП), и их следует учитывать при оценке состояния пациентов. Дополнительную прогностическую информацию в отдельных случаях предоставляют визуализационные методики (МРТ головного мозга и биопсия почек).

Эксперты EULAR отмечают необходимость комплексной оценки указанных признаков-предикторов у каждого пациента из СКВ, поскольку ни одна из них сама по себе не определяет общий прогноз. В целом, прогностически неблагоприятным является привлечение «значимых» органов.

Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита.

ССД как болезнь известна давно (первое подробное описание заболевания дал Zacutus Lusitanus в 1643 г., а термин «склеродермия» ввел Gintrac в 1847 г., но лишь с 40—50х годов настоящего столетия стала изучаться интернистами и по существу представляет, как и склеродермическая группа заболеваний в целом, относительно новую терапевтическую проблему.

Этиология

Этиология системной склеродермии неизвестна. Существуют предположения, что заболевание генетически обусловлено, а в роли пусковых факторов могут выступать травмы, стрессы, эндокринные и другие нарушения. Суть системной склеродермии заключается в избыточной продукции коллагена с последующей дезорганизацией соединительной ткани в участках поражения. Дезорганизация соединительной ткани сопровождается нарушением иммунитета, воспалительными реакциями с преобладанием пролиферативных и дегенеративных изменений. Поражение сосудов характеризуется наличием периферического вазоспазма (синдром Рейно). При этом стенки капилляров склерозируются, теряют способность к адекватному сокращению. Из-за соединительнотканных наложений происходит облитерация просвета этих сосудов. Наряду с ранее обсуждавшейся ролью инфекции (вирусной и др.), охлаждения, вибрации, травм, стресса и эндокринных сдвигов в последнее время особое внимание обращено на триггерное действие химических агентов (промышленных, бытовых, алиментарных) и отдельных лекарственных средств, наиболее демонстративное в случаях индуцированной склеродермии. Благодаря современным исследованиям расшифрованы и некоторые генетические механизмы предрасположенности к ССД, что ранее аргументировалось наличием семейных случаев ССД и близких заболеваний, увеличением иммунных и других сдвигов у здоровых родственников пробандов. Подтверждено наличие хромосомной нестабильности у больных ССД. Выявлено сочетание определенных антигенов и аллелей системы гистосовместимости (HLA) с ССД: HLA-A9, В8, В35, DR1, DR3, DR5, DR11, DR52 и С4А, варьирующее в разных популяциях, что, по современным данным, может быть связано с хромосомным дефектом теломер. Среди различных групп вирусов обращено внимание на цитомегаловирусную инфекцию как возможный триггер васкулопатии при ССД и других аутоиммунных болезнях. Новая теория микрохимеризма о роли фетальных прародительских клеток в генезе ССД рассматривает развитие аутоиммунных болезней с позиций трансплантационной биопсии.

Провоцирующими факторами являются:

• Гормональные расстройства (менопауза, роды, удаление яичников)

• Фокальная инфекция

• УФО, переохлажедение, механическая травма

• Вакцины, сыворотки, некоторые лекарства.

Патогенез

Основу патогенеза склеродермии составляют нарушения иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующие на уровне клеточных и рецепторно-лигандных систем. Преобладающим механизмом повреждения является дисрегуляция Т- и В-клеточных факторов иммунитета при наличии в крови избыточного содержания антигена аутоиммунного происхождения. Образующиеся комплексы антиген-антитело активируют свертывающую систему крови, накапливаются на базальной мембране сосудов, кровоснабжающих органы и ткани (почки, легкие, синовиальные оболочки и т.п.). Цитотоксическое действие оказывает фиксируемый иммунными комплексами комплемент, а также сенсибилизированные малые лимфоциты. Особенность морфогенеза склеродермии состоит в усилении коллагено-образования в сочетании со своеобразным, почти бесклеточным воспалением. Центральная роль в развитии фибропластического процесса, быстром формировании склероза и гиалиноза тканей принадлежит гиперфункции фибробластов и других коллагено-образующих клеток. В результате избытка растворимых форм коллагена и повреждения эндотелия сосудов возникают микро-циркуляторные нарушения, сопровождающиеся пролиферацией и его деструкцией, а также утолщением стенки и сужением просвета микрососудов, ангиоспазмом, агрегацией форменных элементов, стазом, деформацией и редукцией капиллярной сети (облитерирующая микроангиопатия).

У больных системным склерозом выявляется широкий спектр изменений клеточного и гуморального иммунитета, включая наличие специфических антинуклеарных и антинуклеолярных аутоантител – антицентромерных (АЦА), антитопоизомеразных (АТА) или aнти-Scl-70, а также антинейтрофильных цитоплазматических (АНЦА), анти-эндотелиальных антител к различным компонентам соединительной ткани. Этапы патогенеза:

1. Нарушение функции фибробластов: ускорение биосинтеза коллагена, формирование аномальных коллагеновых волокон

2. Поражение мелких сосудов: облитерация мелких артерий, артериол, капилляров, нарушение микроциркуляции, нарушение строения и функции пораженной ткани.

3. Аутоиммунные сдвиги: образование аутоантител к коллагену, ядрам клеток, эндотелию сосудов, мышцам.

Патоморфология. Поражение кожи обычно протекает стадийно:

1. Стадия плотного отека микроскопически характеризуется атрофией эпидермиса с явлениями вакуольной дистрофии, сглаженностью сосочков и утолщением дермы с признаками муко- и фибриноидного набухания; имеют место умеренные экссудативно-пролиферативные клеточные реакции.

2. Стадия индурации (склероза) - изменение окраски кожи (чередование де- и гиперпигментации), усиление сосудистого рисунка, появление телеангиэктазий на лице и груди. Микроскопически прогрессируют дистрофия и атрофия эпидермиса, склероз сетчатого слоя дермы, редукция сосудистого русла со склерозом и облитерацией просвета сосуда.

3. Стадия атрофии сопровождается характерным натяжением кожи, ее блеском, заострением носа, появлением кисетообразных складок вокруг рта с сужением ротовой щели. На пальцах и кистях рук развиваются сгибательные контрактуры, в дальнейшем возникают склеродактилия и акросклероз, происходит укорочение пальцев за счет остеолиза отдельных фаланг. Микроскопически имеет место атрофия эпидермиса, сосочкового слоя дермы, выраженный склероз.

Классификация

1. ССД (прогрессирующий системный склероз):

· диффузный;

· лимитированный или CREST-синдром (С - кальциноз, R - синдром Рейно, Е - эзофагит, S - склеродактилия, Т - телеангиэктазия);

· перекрестный (overlap) синдром: системный склероз + дерматомиозит, системный склероз + ревматоидный артрит;

· ювенильная склеродермия;

· висцеральная склеродермия.

2. Ограниченная склеродермия:

1. очаговая :

A. бляшечная

a) ограниченная

b) распространенная

c) полосовидная (линейная)

B. генерализованная)

2. линейная (типа “удар саблей”, гемиформа)

3. Диффузный эозинофильный фасциит

4. Склередема Бушке

5. Мультифокальный фиброз (локализованный системный склероз)

6. Индуцированная склеродермия:

• химическая, лекарственная (кремниевая пыль, хлорвинил, органические растворители, блеомицин и др.);

• вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью);

• иммунологическая (“адъювантная болезнь”, хроническая реакция отторжения трансплантата);

• паранеопластическая или опухоль-ассоциированная склеродермия.

7. Псевдосклеродермия:

· метаболическая,

· наследственная (порфирия, фенилкетонурия, прогерия, амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.).

Стадии течения:

Стадия I — начальных проявлений — преимущественно суставные изменения при подостром и вазоспастические — при хроническом течении.

Стадия II — генерализации процесса — полисиндромность и полисистемность поражения многих органов и систем.

Стадия III — терминальная — преобладание тяжелых склеротических, дистрофических или сосудисто-некротических процессов, нередко с отчетливыми нарушениями функции одного или нескольких органов.

Течение:

· острое (быстро прогрессирующее);

· подострое (умеренно прогрессирующее);

· хроническое (медленно прогрессирующее).

Стадии течения отличаются друг от друга по началу и клинической картине, эволюции и прогнозу. Если при остром течении отчетливо доминирует быстропрогрессирующий фиброз, то при подостром чаще имеются черты иммунного воспаления (по клинико-лабораторным и морфологическим данным); при хроническом течении, которое нередко дебютирует многолетним синдромом Рейно, преобладают сосудистые нарушения. Согласно отмеченной выше закономерности, относительно доброкачественное хроническое течение чаще имеет начало в молодом возрасте. Отчетливы различия и в выживаемости больных. В частности, 10-летняя выживаемость при хроническом течении составляет 84%, при подстром - 61%, а при остром равняется нулю, что позволяет считать характер течения ССД важным прогностическим маркером заболевания.

Активность:

· минимальная (I),

· умеренная (II),

· высокая (III).

Клинико-морфологическая характеристика поражений:

· кожи и периферических сосудов - "плотный" отек, индурация, атрофия, гиперпигментация, телеангиэктазии, синдром Рейно. Очаговое поражение;

· локомоторного аппарата - артралгии, полиартрит (экссудативный или фибринозно-индуративный), псевдоартрит, полимиозит, кальциноз, остеолиз;

· сердца - миокардоз, кардиосклероз, порок сердца (чаще недостаточность митрального клапана);

· легких - интерстициальная пневмония, пневмосклероз (компактный или кистозный), адгезивный плеврит;

· ЖКТ - эзофагит, дуоденит, колит, спруподобный синдром;

· почек - истинная склеродермическая почка, хронический диффузный нефрит, очаговый нефрит;

· нервной системы - полиневрит, нервно-психические расстройства, вегетативные сдвиги.

Клинические формы:

¨ I - типичная (с характерным поражением кожи);

¨ II-атипичные с очаговым поражением кожи: преимущественно висцеральная, суставная, мышечная, сосудистая.

¨ Выделяют перекрестные формы - смешанное соединительнотканное заболевание, при котором отмечаются типичные для ССД симптомы в сочетании с клиническими и лабораторными признаками СКВ, дерматомиозита или ревматоидного артрита. ССД у детей и пожилых людей имеет клинические особенности.

Клинические синдромы:

- синдром поражения кожи

Это один из ведущих признаков заболевания, имеющих наибольшую диагностическую значимость. Изменения кожи проходят стадию плотного отека→ индурации →атрофии. Наиболее характерная локализация - на лице и кистях. Плотный болезненный отек первоначально локализуется симметрично в области кистей, пальцы приобретают сосискообразный вид.

При подостром течении плотный отек может быть преходящим, при хроническом течении сохраняется иногда многие годы, постепенно переходит в индуративкую фазу.В этой фазе кожа становится очень плотней. Именно в фазе индурации появляется характерная маскообразность лица (лицо лишено мимики), складки к морщины разглаживаются, лицо кажется «застывшим». В фазе индурации меняется окраска кожи (чередование участков пигментации и депигментации), отчетливо проявляется сосудистый рисунок кожи, появляются множественные телеангизктазии, преимущественно на лице и груди, иногда на губах, языке, твердом небе. В стадии атрофии кожа лица как бы натянута, имеет неестественный блеск, нос заостряется («птичий» клюв), вокруг рта появляются кисетообразные складки, затрудняется полное открывание рта.

http://dermline.ru/htm/14a/145301.htm

Кожа пальцев и кистей рук резко уплотняется, развиваются сгибательные контрактуры, склеродактилия, акросклероз, за счет остеолиза происходит укорочение концевых фаланг. Чрезвычайно характерны трофические нарушения в виде облысения, деформации ногтей, изъязвлений кожи на отдельных участках.

Преобладающая локализация характерных для системной склеродермии поражений кожи - лицо и руки, реже - ноги, однако постепенно патологический процесс распространяется на кожу груди, спины (появляется ощущение «корсета»). Возможно тотальное поражение кожи туловища и конечностей, при этом развивается кахексия и мумификация («живые мощи»). Гиперпигментация кожи - характерный признак системной склеродермии, иногда - это первый ранний симптом болезни. Наблюдается выраженная сухость кожи, гиперкератоз ладоней и стоп. Поражение кожи у многих больных сочетается с поражением слизистых оболочек в виде хронического конъюнктивита, атрофического ринита, фарингита, стоматита. Возможно сочетание системной склеродермии с синдромом Шегрена. В зависимости от степени распространенности кожных изменений различают лимитированную (поражение кистей и лица) и диффузную форму (поражение рук, ног, лица, туловища) системной склеродермии.

- синдром поражения сосудов:

ü синдром Рейно (в результате которого возникают рубцы, язвы, некрозы, гангрена конечностей, остеолиз ногтевых фаланг);

ü телеангектазии (расширеные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, является поздним признаком болезни);

Синдром Рейно — наиболее частый и ранний признак системной склеродермии. Он характеризуется внезапным появлением парестезии (чувство онемения, ползание мурашек) в области II-IV пальцев кистей, стоп, резким их побледнением, пальцы во время приступа холодные. По окончании приступа появляются боли, чувство жара в пальцах, кожа гиперемирована. При системной склеродермии синдром Рейно захватывает не только пальцы рук, стоп, но и губы кончик языка, части лица. Вазоспастические реакции могуч наблюдается в легких, сердце, почках, симметричный пароксизмальный спазм дигитальних артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцируемый холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением расцветки кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. Во многих больных на ССД атаки вазоспазма имеют пролонгированный характер в результате структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.

http://dermline.ru/htm/14a/145302.htm

- суставной синдром:

может быть одним из ранних признаков системной склеродермии.

Выделяют три его основных варианта:

· полиартралгии;

· склеродермический полиартрит с преобладанием экссудативно-пролиферативных или фиброзно-индуративных изменений;

· периартрит (иногда безболевой) с развитием контрактур вследствие вовлечения в патологический процесс периартикулярных тканей. Нередко поражение суставов очень напоминает ревматоидный артрит, но в отличие от него при системной склеродермии преобладают фиброзные изменения и контрактуры и отсутствуют выраженные деструктивные изменения суставов. Возможно сочетание системной склеродермии и ревматоидного артрита.

- синдром поражения мышц: при системной склеродермии может быть в виде интерстициального миозита или полимиозита и проявляется болями в мышцах, мышечной слабостью, ощущением скованности в мышцах. Возможно сочетание системной склеродермии с дерматомиозитом или полимиозитом.

ü полимиалгии,

ü полимиозиты,

ü атрофия мышц;

ü чешуеобразные пальцы (при поражение как кожи, так и мышц);

- синдром поражения костей:

Характерен остеолиз, обычно ногтевых фаланг, укорочение и деформация пальцев рук и ног.

- синдром поражения легких:

ü интерстициальный пневмонит,

ü фиброзирующий альвеолит,

ü бибазальный пневмофиброз,

ü плеврит,

ü склеродермическая изолированная гипертензия легочной артерии;

Клинические проявления неспецифические и включают одышку, сухой кашель и слабость. Характерным аускультативным признаком является двусторонняя базальная крепитация. Компьютерная томография позволяет дифференцировать воспаление и фиброз в легких. Легочная гипертензия развивается в среднем в 10 % больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме ССД.

- синдром поражения сердца:

ü миокардит,

ü кардиосклероз,

ü аритмия,

ü перикардит,

ü легочное сердце;

Характерной клинической формой поражения сердца является кардиосклероз с увеличением размеров сердца, аритмиями, электрокардиографическими признаками нарушений сердечного ритма и проводимости, развитием недостаточности кровообращения.

Крупноочаговый кардиосклероз может имитировать на ЭКГ «инфарктоподобные изменения».

Развитие интерстициального миокардита приводит к появлению клинической симптоматики, фактически аналогичной кардиосклерозу.

Поражение эндокарда в области клапанного аппарата приводит к образованию склеродермического порока сердца, чаще недостаточности митрального клапана. У некоторых больных формируется пролапс митрального клапана. Возможно развитие перикардита, клинически слабо выраженного, но хорошо диагностируемого с помощью эхокардиографии (утолщение перикарда, небольшое количество жидкости). В основе лежат процессы фиброзосоздания и поражение мелких сосудов (при интактносте основных коронарных артерий). Развиваются интерстициальный миокардит, кардиофиброз (ограниченный, диффузный), ишемия миокарда, нарушения ритма, проводимости, сердечная недостаточность. Очень редко формирование пороков сердца (недостаточность или пролапс митрального клапана).

- синдром поражения органов пищеварения:

Наиболее частым и характерным считается поражение пищевода (эзофагит), что проявляется дисфагией, диффузным расширением пищевода, сужением его в нижней трети, ослаблением перистальтика и регидностью стенок, рефлюкс-эзофагитом, иногда развитием пептических язв, стриктур. Гипотония пищевода возникает в результате замещения гладкомышечными клетками нижней трети пищевода коллагеном; обычно повреждается поперечно-полосатая мускулатура верхней трети пищевода; определяется в виде дисфагии, ощущение грудки за грудиной после еды, стойкой изжогой, которая усиливается в горизонтальном положении. Развиваются стриктуры пищевода (сужение просвета нижней трети пищевода, в результате чего становится невозможным прием твердой еды), эрозии и язвы пищевода (в участке пищеводно-желудочного перехода в результате гастроезофагеального рефлюкса, сопровождается выраженной изжогой и болью за грудиной). Желудок и двенадцатиперстная кишка: атония и дилятация. Поражение печенки — первичный билиарный цирроз наблюдается при CREST-синдроме.

- синдром поражения кишечника:

Тонкая кишка: дилятация, послабление перистальтики, синдром мальабсорбции (метеоризм, стеаторея, череда запоров и диареи, потеря веса). Поражение толстой кишки: дивертикулез, запоры, возможны явления кишечной непроходимости.

- синдром поражения почек:

При системной склеродермии вовлечение почек в патологический процесс проявляется в двух формах:

· Острая нефропатия (истинная склеродермическая почка). Основные клинические проявления: олигоанурия, артериальная гипертензия, нарастающие протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия, ретинопатия, энцефалопатия. В основе острой нефропатии лежит генерализованное поражение артериол почек и развитие кортикальных некрозов, что приводит к острой почечной недостаточности.

· Хроническая нефропатия - наиболее частое поражение почек при системной склеродермии. Морфологическим субстратом этого вида патологии почек является поражение сосудов и клубочков почек, а также канальцев и интерстиция. Клиническая симптоматика хронической склеродермической нефропатии соответствует симптоматике хронического гломерулонефрита (протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия, снижение клубочковой фильтрации, артериальная гипертензия, развитие ХПН).

- синдром поражения нервной системы: тригеминит, полиневропатия;

Центральная нервная система поражается относительно редко, ее патология связана с вазоспазмом и органическим поражением сосудов: полиневритический синдром, головные боли, ишемические и геморрагические инсульты. Еще реже наблюдаются энцефалит, психотические расстройства.

Поражение периферической нервной системы чаще оказывается в виде полиневритического синдрома, реже явлениями радикулоневрита. Описано поражение n. trigeminus при ССД. Другие черепно-мозговые нервы поражаются редко.

- синдром поражения эндокринной системы: Наиболее часто отмечается нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, возможен аутоиммунный тиреоидит, редко - гипертиреоз), надпочечниковая недостаточность, снижение функции половых желез, возможно сочетание системной склеродермии с сахарным диабетом. Поражение эндокринных желез обусловлено в первую очередь поражением их сосудистой системы.

Общие проявления.

Характерна значительная потеря массы тела, вплоть до кахексии, особенно выраженная при быстропрогрессирующем течении болезни и при выраженном ее обострении.

тиреоидит, гипотиреоз.

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ССД:

1) дифузная кожная форма характеризируется симметрическим утолщением кожи лица, туловища, конечностей, на протяжении года, а также быстрым вовлечением до патологического процесса внутренних органов (интерстициальное поражение легких, поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), миокарда, почек). Наблюдается значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием аваскулярних участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Определяются антитела к топоизомеразе-1 (Scl-70);

http://chronicbrevity.blogspot.com/

2) лимитированая кожная форма — длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено участком лица и кистей/стоп. Одним из вариантов есть СRЕSТ-синдром (подкожный кальциноз (calcinosis), феномен Рейно (Reynaud phenomenon), нарушение моторики пищевода (esophageal motility disorders), склеродактилия (sclerodactyly), и телеангиектазии (teleangiectasia). Определяются антицентромерные антитела;

3) склеродермия без склеродермы — нет утолщение кожи, определяется феномен Рейно, признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ. Оказываются антинуклеарные антитела (Scl-70, нуклеолярные);

4) перекрестные формы (overlap-syndromes) — характерным является сочитания клинических признаков ССД с другими автоиммунными заболеваниями, например ССД и ревматоидный артрит и тому подобное);

5) ювенильная склеродермия — начало болезни до 16 лет, характерным является поражение кожи, часто наподобии локальной или линейной (гемиформа) склеродермии, наблюдается склонность к образованию контрактур, не значительная висцеральна патология (определяется при инструментальном обследовании);

6) пресклеродермия — ее классифицируют у пациентов с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капиляроскопическими и иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.

Варианты течения

Различают три варианта течения системной склеродермии: острое, подострое и хроническое. Выделение вариантов течения основано на активности и быстроте прогрессирования заболевания, степени выраженности симптомов системной склеродермии и поражения внутренних органов.

Острое течение - быстрое (уже в течение года) развитие диффузной симптоматики, неуклонное прогрессирование поражения внутренних органов, нарастающий фиброз органов и тканей, развитие склеродермической почки. Острое течение характеризуется выраженными изменениями лабораторных показателей, отражающих активность воспалительного процесса.

При подостром течении имеет место развернутая клиника заболевания с поражением кожи, суставов, мышц, внутренних органов на фоне нерезко выраженных вазомоторных трофических нарушений, отмечается увеличение СОЭ, фибриногена, альфа₂- и у-глобулинов в крови, наличие РФ, антиядерного фактора.

Хроническое течение (медленно прогрессирующее на протяжении ряда лет) - выраженные сосудистые и трофические нарушения (синдром Рейно), уплотнение кожи, периартикулярной ткани с образованием контрактур, остеолизом, медленно развивающиеся поражения пищевода, легких, сердца. Типичные изменения кожи могут носить очаговый (локальный) характер и долго оставаться единственным проявлением болезни. Лабораторные показатели обычно нормальные, но может быть гипергаммаглобулинемия.

Стадии заболевания:

Начальная (I) стадия склеродермии проявляется синдромом Рейно, артралгией, тахикардией, частыми инфекциями дыхательных путей, зябкостью. Комплексное лечение в этой стадии приводит к длительной ремиссии и даже выздоровлению.

Генерализованная (II) стадия протекает со всеми ранее приведенными симптомами, характеризуется развернутой картиной болезни.

Терминальная (III) стадия - стадия далеко зашедших изменений, сопровождается выраженной потерей массы тела и недостаточностью функций одного или нескольких органов. Лечение в этой стадии не дает эффекта.

Степени активности склеродермии:

минимальная (I) степень

ü вазоспастические и трофические нарушения,

ü СОЭ менее 20 мм/ч;

умеренная (II) степень

ü артралгии,

ü артриты,

ü адгезивный плеврит,

ü кардиосклероз,

ü СОЭ в пределах 20-35 мм/ч;

высокая (III) степень

ü лихорадка,

ü полиартрит,

ü миокардиосклероз,

ü нефропатия,

ü СОЭ более 35 мм/ч.

Острому течению системной склеродермии свойственна III ст. активности, подострому и обострению хронического - II ст., хроническому течению - 1 ст. активности.

Диагностические признаки системной склеродермии

Основные признаки

1. Склеродермическое поражение кожи, проходящее последовательно стадии «плотного» отека, индурации и атрофии с преимущественной локализацией на лице (маскообразность) и в области кистей (склеродактилия), возможно тотальное поражение. Обычно кожный синдром сочетается с пигментацией.

2. Синдром Рейно.

3. Суставно-мышечный синдром с развитием стойких контрактур, в основе которого - ревматоидноподобный артрит, периартикулярные изменения и фиброзирующий миозит.

4. Остеолиз ногтевых, а иногда средних и основных фаланг пальцев рук, реже - ног, что проявляется укорочением и деформацией пальцев.

5. Синдром Тибьержа-Вейссенбаха - отложение солей кальция преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно - вокруг локтевых, плечевых и тазобедренных суставов, в подкожной клетчатке, иногда по ходу фасций и сухожилий мышц.

6. Поражение пищеварительного тракта (склеродермический эзофагит с дисфагией, дилатация пищевода, гастрит, дуоденит, нарушение моторики кишечника вплоть до кишечной непроходимости, развитие синдрома мальабсорбции).

7. Поражение сердца по типу первичного крупноочагового кардиосклероза.

8. Поражение легких по типу базального пневмосклероза, кистозного легкого (на рентгенограмме - «медовые соты»).

9. Истинная склеродермическая почка, диагностируется клинически на основании внезапного повышения артериального давления и развития острой почечной недостаточности.

10. Наличие специфических антинуклеарных антител (aнти-Scl-70 и антицентромерные антитела)

11. Капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капиляроскопии).

Дополнительные (малые) признаки

1. Периферические: гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, трофические нарушения, синдром Шегрена, полиартралгии, полимиалгии, полимиозит.

2. Висцеральные: полисерозит (чаще адгезивный), хроническая нефропатия, полиневрит, тригеминит.

3. Общие: потеря массы (более 10 кг).

4. Лабораторные: увеличение СОЭ (более 20 мм/ч), гиперпротеинемия (более 85 г/л), гипергаммаглобулинемия (более 23%,), антитела к ДНК или АНФ, РФ.

Наличия любых трех основных признаков или одного из основных, если им является склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, в сочетании с тремя и более вспомогательными признаками достаточно для достоверного диагноза системной склеродермии. При меньшем числе симптомов ставят лишь «вероятный» диагноз.

Классификационные критерии предложены АСК (198О)

А. Большой критерий:

Проксимальная склеродерма: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и кожи проксимальнее, пъястно-фаланговых или плюсне-фаланговых суставов. Изменения могут охватывать все конечности, лицо, шию и туловище (грудную клетку и живот).

В. Малые критерии:

ü Склеродактилия: вышеупомянутые изменения кожи ограничены пальцами.

ü Затвердение подушечок пальцев или потеря подкожной прослойки на подушечках пальцев: уплотнение участков на кончиках пальцев или потеря подкожной прослойке пальцевых подушечек как результат ишемии.

http://dermis.multimedica.de/dermisroot/en/53032/image.htm

ü Двусторонний базальный фиброз легких: билатеральное сетчатое, линейное или линийноузелковое уплотнение легоночного рисунка наиболее выраженое в базальных участках легких на стандартных рентгенограммах органов грудной клетки; возможно появление диффузных пятен разной формы или «сотовых легких». Эти изменения не следует относить к первичному поражению легких.

NB! Необходимо наличие 1 большого или 2 малых критериев.

Лабораторные данные

1. Общий анализ крови: в некоторых случаях признаки гипохромной анемии, лейкопения, несколько чаще лейкоцитоз, увеличение СОЭ.

2. Анализ мочи - повышение экскреции оксипролина, протеинурия.

3. Биохимический анализ крови: в зависимости от активности процесса - гиперпротеинемия, увеличение уровня альфа₂ и у-глобулинов, фибрина, серомукоида, СРП, гаптоглобина, оксипролина (нарушение метаболизма коллагена).

Иммунологические исследования: склеродермаспецифические аутоантитела: антитела Scl-70, или антитела, к топоизомеразе-1 (чаще оказываются при диффузной, чем при лимитированной форме ССД); антицентромерные антитела (оказываются в 20 % больных при лимитированной форме ССД, а также в 12 % больных первичным билиарным циррозом, половина из которых имеет признаки ССД); антитела к РНК-полимеразе III оказываются в 20–25 % больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. С меньшей частотой оказываются другие антинуклеарные антитела (антитела к Pm-Scl, антитела к U3-PHП, антитела к U1-РНП). Ревматоидный фактор обнаруживают в 30 % случаев.

Инструментальные исследования:

Капилляроскопия ногтевого ложа — характерные изменения для ССД: периваскулярный отек,

ü «укорачивание» капиллярных петель,

ü увеличения апикальной и прилегающих частей капилляра, с нечеткими размытыми контурами, вместе с ограничеными расширениями,

ü снижение плотности капилляров (до последующего развития аваскулярних полей),

ü нарушения ориентации капилляров,

ü неравномерное кровенаполнение и

ü диапедезные кровоизлияние в периваскулярные зоны.

Рентгенологическое исследование:

ü Участки кальциноза в подкожной клетчатке, преимущественно концевых отделов пальцев рук, реже - стоп, в области локтевых, коленных и других суставов.

ü Остеолиз в ногтевых фалангах пальцев кистей, стоп, дистальных отделах лучевой и локтевой костей, задних отделов ребер.

ü Околосуставный остеопороз, сужение суставных щелей, иногда единичные эрозии на поверхности суставного хряща, костные анкилозы.

ü Снижение тонуса и ослабление перистальтики желудочнокишечного тракта, что приводит к расширению пищевода, двенадцатиперстной и тощей кишок.

ü Интерстициальный фиброз нижних отделов легких (при тотальном фиброзе — «сотовое легкое»).

ü Диффузный и кистозный пневмосклероз в базальных отделах и увеличение размеров сердца.

ЭКГ: диффузные изменения миокарда, иногда блокада ножек пучка Гиса и атриовентрикулярная.

Морфологическое исследование биоптатов кожи

Обнаруживает фиброзную трансформацию тканей, патологию сосудов. Морфологические исследования биоптатов кожи на ранней стадии ССД характеризуются начальными признаками склеродермической микроангиопатии и активным имуновоспалительным процессом.

Информативность морфологического исследования является высокой, особенно на ранних стадиях заболевания. Чаще выполняется нефробиопсия, при изменениях на коже проводят кожно-мышечную биопсию с целью выявления поражения сосудистой стенки. Разнообразные тканевые и клеточные изменения можно разбить на такие группы:

1) острые некротические и дистрофические изменения соединительной ткани. Наблюдаются все стадии прогрессирующей дезорганизации соединительной ткани, фибриноидные изменения, и некроз стенок мелких кровеносных сосудов, особенно микроциркуляторного русла.

2) подострое междуклеточное воспаление всех органов, включая нервную систему со втяжением в процесс сосудов микроциркуляторного русла (капилярити, артериолиты, венулиты). Среди клеток воспалительного инфильтрата преобладают лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки.

3) изменения склеротического характера, которые развились в результате изменений первой и второй групп. Склероз нередко сопровождается свежими проявлениями дезорганизации соединительной ткани и васкулитами.

4) морфологические проявления имунопатологических процессов. В костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, адвентиции больших сосудов находят ограниченные скопление лимфоцитов, плазматических клеток, которые продуцируют иммуноглобулины.

5) ядерная патология, которая наблюдается в клетках всех органов и тканей, но главным образом в лимфатических узлах. Конфигурация ядер сохраняется, но они постепенно теряют ДНК и при расцветке ядерными красителями становятся бледными. Когда клетки погибают ядро определяется в виде светло окрашенного ядерными красителями тела, в следующем оно распадается на глыбки.

Биопсия мышц проводится во всех случаях для подтверждения диагноза ССД. Обычно находят проявления воспаления между мускульными волокнами и вокруг мелких сосудов в сочетании с некрозом мускульных волокон и их регенерацией.

ССД характеризируется

- диффузным поражением соединительной ткани, которое проявляется мукоидным и фибриноидным набуханием, фибриноидным некрозом, гиалинозом и склерозом дермы, с атрофией эпидермиса и дополнений кожи

- поражением сосудов (преимущественно артериол и мелких артерий) по типу производительного васкулита (спазм артериол субэпидермального слоя со следующим сужением и полной облитерацией просвета сосудов).

- Изменения кожи проявляются гиалинозом и атрофией с признаками вакуольной дистрофии, зглаженостъю сосочков, участками склероза и гиалиноза.

Лечение

Режим

Рекомендуется избегать стрессов, прекратить курение, исключить профессиональную вредность (контакт с химическими веществами, вибрацию). При синдроме Рейно следует исключить прием кофеина, β- дреноблокаторов.

Медикаментозная терапия.

Лечения больных на ССД должно быть ранним, патогенетически обоснованным, комплексным (с учетом сложного патогенеза заболевания) и одновременно дифференцированным — в зависимости от хода, клинической формы и характера органной патологии. Базисная (болезнемодифицирующая) терапия направлена на замедление прогресса фиброза, коррекцию иммунных и сосудистых нарушений; а также профилактику и лечение органных поражений.

Антифиброзная терапия показана на ранней стадии диффузной формы ССД.

D-пенициламин — основной препарат, который подавляет развитие фиброза. D-пенициламин назначается внутрь по 250–500  мг/сутки. Антифиброзное действие реализуется при длительном (не меньше чем 6–12 мес.) лечении, которое продолжается при отсутствии побочных реакций в течение 2–5 лет. Основные побочные эффекты D-пенициламина: алергические реакции, гемато-, нефро- та гепатотоксичность. Возможно развитие миастении, волчаноподобного синдрома.

ГКС при системной склеродермии

При остром и подостром течении с ІІ или ІІІ степенями активности процеса:

а) при ІІІ степени активности начальная доза – в среднем 30 мг (согласно дозы преднизолона) в течение 1,5-2 месяцев, поддерживающая доза – 1—20 мг;

б) при ІІ степени активности начальная доза - в среднем 20 мг;

в) при явлениях фиброзирующего альвеолита начальная доза - 40 мг;

г) при поражении мышц по типу миозита начальная доза – 50-60 мг;

д) возможно бетаметазон, начальная доза – 1-2,5 мг, поддерживающая – 0,5-1,5 мг на сутки.

Цитостатики

а) купренил 150-300 мг на сутки;

б) циклофосфан 100-200 мг на сутки;

в) хлорбутин 8 мг на сутки;

г) метотрексат 5-10 мг в неделю.

Протокол лечения системной склеродермии.

1. Лечение антифиброзными средствами;

• D-пенициламин (купренил); начальная доза 150-300 мг на сутки в течение 2 недель, потом каждые 2 недели дозу повышают на 300 мг до максимальной— 1800 мг, эту дозу назначают в течение 2 месяцев, потом медленно уменьшают к поддерживающей 300-600 мг на сутки;

• пиаскледин по 1 капсуле 3 разы в день в течение 2-3 месяцев;

• медекасол внутрь 10 мг 3 разы в день в течение 3-6 месяцев или местное применение в виде мази.

2. НПВП при выраженном суставном синдроме в комбинации с аминохинолоновыми препаратами или ГКС:

• диклофенак в суточной дозе 150 мг:

• индометацин 150 мг/сутки

3. Глюкокортикостероиды при подостром и остром течении ССД с ІІ и III степенью активности процесса;

• при III степени активности начальная доза в среднем 30 мг преднизолону в течение 1,5-2 месяцев, поддерживающая доза 10-20 мг;

• при II степени активности начальная доза в среднем 20 мг ;

• при явлениях фиброзирующего альвеолита начальная доза 40 мг;

• при вовлечении мышц по типу полимиозита начальная доза 50-60 мг.

4. Иммунодепрессанты при остром и подостром течении заболеваний:

• азатиоприн 100-200 мг/сутки;

• циклофосфан 100-200 мг/сутки;

• хлорбутин (хлорамбуцил) 8 мг/сутки;

• метотрексат 5-10 мг на неделю.

5. Ингибиторы АПФ:

• каптоприл 50-150 мг/сутки (максимально 450 мг/сутки).

6. Блокаторы кальциевых каналов:

• нифедипин 30-80 мг/добу при синдроме Рейно;

• верапамил, дилтиазем при миокардитах, нарушениях сердечного ритма.

7. Антиагреганты:

• пентоксифилин 200-600 (порой до 1200) мг/сутки перорально или 200-300 мг/сутки в/в;

• дипиридамол 150-200 мг/сутки (иногда до 400 мг на сутки).

8. Антикоагулянты:

- прямые:

• гепарин (8-10 суток с постепенным снижением дозы) — в дозе 5-10 тыс. ОД каждые 6 часов подкожно;

- непрямые:

• синкумар — в первый день 0,008-0,016 граммов 1 раз в сутки, дальше дозу уменьшают в зависимости от ІNR (= 2-3), поддерживающая доза 1-6 мг/сутки;

• фенилин -— в 1 -й день 0,12-0,18 грамм/сутки, в 2-й — 0,09-0,15 г/ сутки, потом 0,03-0,06 грамм/сутки в зависимости от ІNR = 2-3.

9. Унитиол 5 %-розчин по 5-10 мл в/м через день или ежедневно по 20-25 инъекций на курс 2 разы в год.

10. Ферментные препараты:

• лидаза курсами по 64 УО или в/м через день № 12-14;

• ронидаза 0,5 граммов внешне на 16-18 часов в виде компрессов (15-60 дней).

Лечебная гимнастика, массаж, локальная терапия.

Эффективность мало доказательная:

1. Ангиопротекторы:

• пармидин начинают с суточной дозы 0,25 граммов 3 разы в сутки, потом при хорошей толерантности дозу увеличивают до 0,75 грамма 3 разы в сутки.

2. Простагландини:

• вазапростан 20 мкг (1 ампула) в 250 мл физраствора в/в крапельно в течение 3 часов через день или ежедневно № 3—20 на курс.

3. Системная энзимотерапия:

• трипсин 5-10 мг в/м или методом электрофореза;

• химотрипсин 5-10 мг в/м или методом электрофореза;

• папаин 35-70 тыс. ЕД в/м или методом электрофореза.

Прогноз

Пятилетняя выживаемость больных составляет 30–70 % в зависимости от формы заболевания. Неблагоприятный прогноз при диффузной форме ССД. Наиболее опасным клиническим проявлением считается почечный склеродермический криз. Предиктором неблагоприятного хода ССД является сочетанием антител Scl-70 и HLA-DR3/DRw52.

Профилактика ССД

Включает выявление так называемых факторов риска и тех, кому угрожает эта болезнь, проведение активной вторичной профилактики заострения и генерализированого склеродермического процесса. Необходимым является правильное трудоустройство больных, которые должны быть освобожденные от тяжелой физической работы, действия химических агентов, вибрации, беречься охлаждение, а при остром и подостром течении ССД необходимо ставить вопрос об их переводе на инвалидность. Правильное своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом, позволяют сохранить работоспособность больных на ССД.

Следовательно, ранняя диагностика ССД основывается на начальном клиническом симптомокомплексе болезни и подтверждается данными капилляроскопии, иммунологических и морфологических исследований. Во время выявления ССД необходимым является определение характера течения и прогноза заболевания, что принципиально важно для выбора и проведения адекватной патогенетической терапии. Невзирая на трудности в лечении ССД, определения ранней ССД и своевременное применение базисной (болезнемодифицирующей) терапии открывают перспективы повышения эффективности лечения. Вместе с тем для улучшения прогноза при ССД нужны последующие исследования с использованием биологических методов лечения (генной, цитокиновой терапии но и др.) на ранних стадиях заболевания.

Дерматомиозит

Дерматомиозит—диффузное прогрессирующее воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры с нарушением двигательной функции кожи в виде эритемы и отека, с частым поражением внутренних органов. У 30% больных поражение кожи отсутствует, в этом случае заболевание называется полимиозитом.

Эпидемиология

Болеют люди всех возрастов. Женщины заболевают в 2 раза чаще чем мужчини (2:3,8). Отмечены заболевания детей в возрасте от 15 мес до 15 лет. Наиболее часто болеют люди 30-40 лет.

Этиология

Этиология идиопатического дерматомиозита неизвестна. Предполагается роль вирусной инфекции и генетических факторов. Наибольшее внимание уделяется пикарновирусам (особенно эховирусам), Коксаки-вирусам. Хроническая вирусная инфекция персистирует в мышцах и вызывает вторичный иммунный ответ с развитием полимиозита (Н. Г. Гусева, 1974). Имеет значение также антигенная мимикрия (сходство антигенной структуры вирусов и мышц), обусловливающая появление перекрестных антител (аутоантител) к мышцам с последующим образованием иммунных комплексов.

Генетические факторы также играют большую роль в развитии заболевания. Иммуногенетическим маркером дерматомиозита являются определенные HLA антигены. При дерматомиозите у детей и взрослых наиболее часто встречается сочетание HLA Bg и DR.3, а при полимиозите, ассоциированном с диффузными болезнями соединительной ткани, сочетание HLA BH и Над- Носительство определенных HLA-антигенов сочетается с продукцией определенных миозит-специфических антител. Предрасполагающими или триггерными (пусковыми) факторами развития болезни являются: обострение очаговой инфекции, физические и психические травмы, переохлаждения, перегревания, гиперинсоляция, вакцинация, лекарственная аллергия.

Патогенез

Основным патогенетическим фактором дерматомиозита является аутоиммунный механизм, появление аутоантител, направленных против цитоплазматических белков и рибонуклеиновых кислот, входящих в состав мышечной ткани. Развитию аутоиммунных механизмов способствуют дисбаланс в соотношении Т- и В-лимфоцитов и снижение Т-супрессорной функции. Специфические для идиопатического дерматомиозита антитела подразделяются на 4 группы (Е. Л. Насонов и соавт., 1997):

• I группа — антитела к аминоацилсинтетазам тРНК, в т.ч. анти-Jo-Ι (аминоацилсинтетазы катализируют связывание отдельных аминокислот с соответствующей тРНК);

• II группа — антитела, реагирующие с частицами сигнального распознавания (эти частицы обеспечивают перенос синтезированных белковых молекул к эндоплазматической сети);

• III группа — антитела к Mi-2 (белково-ядерный комплекс с неизвестной функцией);

• ІУ группа — антитела, связывающиеся с фактором i-α (обеспечивает перенос аминоацил-тРНК к рибосомам и цитошгазматическим субстанциям с неизвестной функцией).

Названные миозит-специфические антитела встречаются у 40-50% больных при дерматомиозите. Анти-М1-2 более характерны для дерматомиозита, анти-Jo-l — для полимиозита. Достаточно часто при этих заболеваниях обнаруживаются и неспецифические антитела (к миозину, тиреоглобулину, эндотелиальным клеткам, РФ и др.).

Миозит-специфические антитела, циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы вызывают иммуновоспалительный процесс в мышцах (поперечнополосатых и гладких). Кроме того, большое патогенетическое значение имеет цитотоксический эффект Т-лимфоцитов против клеток мышечной ткани.

Классификация

(Е. М. Тареев, Н. Г. Гусева, 1965)

Происхождение:

A. Идиопатические воспалительные миопатий

I. Первичный дерматомиозит

П. Первичный полимиозит

III. Ювенильный дерматомиозит

IV. Миозит, ассоциированный с диффузными болезнями

соединительной ткани

V. Миозит, связанный с опухолями

VI. Миозит с ≪включениями≫

VII. Миозит, ассоциированный с эозинофилией

VIII. Оссифицирующий миозит

IX. Локализованный (очаговый) миозит

X. Гигантоклеточный миозит

B. Миозит инфекционной природы

I. Вирусный миозит

П. Миозит при токсоплазмозе

III. Миозит при трихинеллезе

IV. Миозит при цистицеркозе

C. Миопатий, вызываемые лекарственными средствами и

токсинами

Течение:

I. Острое.

II. Подострое.

III. Хроническое.

Периоды:

I. Продромальный: от нескольких дней до месяца.

П. Манифестный с кожным, мышечным, общим синдромами.

III. Дистрофический, или кахектический, терминальный, период осложнений.

Степени активности: I, II, III.

Клиническая картина

1. Начало заболевания обычно постепенное. Больные жалуются на неуклонно прогрессирующую слабость в проксимальных мышцах рук и ног. У некоторых больных мышечная слабость нарастает в течение 5-10 лет. Менее характерно острое начало, когда в течение 2-4 недель появляются резкие боли и слабость в мышцах, повышение температуры тела и быстро развивается тяжелое состояние больного. Иногда первыми предшествующими симптомами болезни бывают кожные сыпи, синдром Рейно, полиартралгии.

2. Поражение мышц является ведущим признаком болезни. Особенно характерна резко выраженная слабость проксимальных отделов мышц верхних и нижних конечностей, а также мышц шеи. Больному трудно подняться с постели, умываться, причесываться, одеваться, входить в транспорт. В очень тяжелых случаях больные не могут приподнять голову с подушки и удержать ее (голова падает на грудь), не могут ходить без посторонней помощи, удерживать в руках даже не тяжелые предметы. При вовлечении в патологический процесс мышц глотки, пищевода, гортани нарушается речь, появляются приступы кашля, затруднение при глотании пищи, поперхивание. Дисгальные отделы мышц рук и ног поражаются реже и в меньшей степени. При исследовании мышц отмечаются болезненность, отечность, при длительном течении болезни (особенно полимиозита) возможна мышечная атрофия. При поражении межреберных мышц и диафрагмы нарушается вентиляционная функция легких, что способствует развитию пневмоний. Мышцы лица и глазные мышцы поражаются чрезвычайно редко.

3. Поражение кожи — характерный признак дерматомиозита, проявляется следующими симптомами:

• эритематозно-пятнистая сыпь в области верхних век, скуловых костей, крыльев носа, носогубной складки, в области верхних отделов грудины, спины, локтевых, коленных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов;

http://health-niche.com/polymyositis/dermatomyositis

• периорбитальный отек и в виде “очков”

https://www.dermquest.com/image-library/image/5044bfd1c97267166cd67165

http://www.skincareguide.com/gl/d/dermatomyositis.html

• симптом Готтрона (эритематозные шелушащиеся пятна в области проксимальных межфаланговых суставов пальцев рук);

http://hardinmd.lib.uiowa.edu/dermnet/dermatomyositis4.html

• покраснение и изъязвления кожи рук;

http://emedicine.medscape.com/article/332783-clinical#a0256

• Поражение ногтевых валиков - гиперемия ногтевых валиков, гиперкератоз, телеангиэктазии.

http://hardinmd.lib.uiowa.edu/dermnet/dermatomyositis3.html

• Кальциноз - наблюдается при сочетании ДМ с васкулитом (у детей), а также у лиц молодого возраста.

http://emedicine.medscape.com/article/332783-clinical#a0256

• Другие кожные проявления - алопеция, нарушение пигментации (пойкилодермия), возможны также различные сыпи по типу папулезных, пустулезных, буллезных (пемфигоидные), телеангиэктазии, гиперкератоз.

http://hardinmd.lib.uiowa.edu/dermnet/dermatomyositis2.html

4. Поражение слизистых оболочек проявляется конъюнктивитом, стоматитом, гиперемией, отеком в области неба, задней стенки глотки.

5. Суставный синдром для дерматомиозита малохарактерен, однако может наблюдаться. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, реже локтевые, плечевые, коленные, голеностопные суставы. Наблюдается болезненность, отек, гиперемия кожи, ограничение подвижности названных суставов. Следует отметить, что суставный синдром полностью обратим под влиянием глюкокортикоидов, деформация суставов нехарактерна. Хронический деформирующий артрит развивается очень редко и, главным образом, у больных, в крови которых имеются антитела к Jo-1-антигену.

6. Кальциноз — характерный признак хронического ювенильного дерматомиозита, реже наблюдается у взрослых. Кальцификаты располагаются подкожно или внутрикожно и внутрифасциально вблизи пораженных мышц и в пораженных мышцах, преимущественно в области плечевого и тазового пояса. Отложения кальция возможны также в проекции локтевых и коленных суставов, ягодиц.

Массивная кальцификация тканей может вызвать инвалидизацию больных. Подкожное отложение кальцинатов может вызвать изъязвление кожи и выход соединений кальция в виде крошковатых масс.

7. Поражение сердца наблюдается часто у больных дерматомиозитом (полимиозитом) и характеризуется следующими проявлениями:

• миокардит, миокардиофиброз: тахикардия, умеренное расширение границ сердца, приглушение тонов, чаще в области верхушки, аритмии, артериальная гипотензия, на ЭКГ — атриовентрикулярная блокада различных степеней, изменения зубца Т, смещение интервала ST книзу от изолинии;

• перикардит бывает редко, описаны случаи развития констриктивного перикардита.

8. Поражение легких обусловлено развитием интерстициальной пневмонии, фиброзирующего альвеолита, гиповентиляцией (поражение межреберных мышц, мышц диафрагмы), аспирацией при нарушениях глотания и проявляется одышкой, обильной, рассеянной по всем легочным полям крепитацией, иногда сухими хрипами, кашлем. При рентгенологическом исследовании легких выявляется базальный пневмосклероз.

9. Поражение желудочнокишечного тракта проявляется снижением аппетита, дисфагией, нередко болями в животе. В основе этих проявлений лежит нарушение функции мышц глотки, пищевода, васкулиты желудочнокишечного тракта. Приблизительно у 30% больных наблюдаются увеличение печени и нарушение ее функциональной способности.

10. Поражение почек наблюдается очень редко. У отдельных больных наблюдается гломерулонефрит, характеризующийся протеинурией, очень редко — нефротическим синдромом.

11. Поражение нервной системы малохарактерно. Могут наблюдаться в отдельных случаях резко выраженный полиневрит; наиболее часто имеются выраженные вегетативные дисфункции.

12. Поражение эндокринной системы наблюдается в виде снижения функции половых желез, надпочечников при тяжелом течении заболевания.

Клинические варианты

По течению выделяют 3 основные формы ДМ (А. П. Соловьева, 1980): острую, подострую, хроническую. Острое течение характеризуется генерализованным поражением мускулатуры вплоть до полной обездвиженности, дисфагией, эритемой, поражением сердца и других органов с летальным исходом через 2-6 месяцев от начала ДМ. При своевременной массивной терапии глюкокортикоидами возможен переход к подострому и хроническому течению. Подострое течение отличается более медленным, постепенным нарастанием симптомов, цикличностью, через 1-2 года от начала ДМ отмечается развернутая клиническая картина. Хроническое течение — более благоприятный, циклический вариант с умеренной мышечной слабостью, миалгиями, эритематозной сыпью, иногда без поражения кожи. Возможно локальное поражение мышц.

О степени активности судят на основании неспецифических острофазовых показателей (увеличение СОЭ при I ст. — до 20; при II ст.— 21-40; при III ст. — более 40 мм/ч) и иммунологических тестов, в частности, увеличения IgG.

Диагностические критерия дерматомиозита и полимиозита

(Bohan, Fetter, 1975)

1. Дерматологические проявления, включающие гелиотропную окраску кожи век с периорбитальным отеком; чешуйчатый эритематозный дерматит на тыльной поверхности кистей, особенно над пястно-фаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами (синдром Готтрона) и поражение кожи над коленными, локтевыми суставами, кожи лица, шеи, верхней половины грудной клетки.

2. Симметричная слабость мышц плечевого и тазового пояса и передних сгибателей шеи, прогрессирующая в течение нескольких недель или месяцев в сочетании или при отсутствии дисфагии или поражения дыхательной мускулатуры.

3. Повышение сывороточной концентрации мышечных ферментов (КФК, альдолаза, ACT, АЛТ и ЛДГ).

4. Электромиографические изменения: короткие, мелкие полифазные моторные единицы, фибрилляции.

5. При гистологическом исследовании мышц признаки некроза мышечных фибрил 1 и 2 типов, фагоцитоз, регенерация с базофилией, крупные ядра и ядрышки в сарколемме, перифасциальная атрофия, вариабельность размера миофибрилл, воспалительный экссудат.

При наличии первого и любых двух из последующих четырех критериев диагностируется дерматомиозит, при наличие четырех критериев (2, 3, 4, 5) диагностируется полимиозит.

Диагностические критерии (АРА)

A. Основные

1. Характерное поражение кожи: периорбитальный отек и эритема (симптом “очков”); телеангиэктазии, эритема на открытых участках тела (лицо, шея, верхняя часть груди, конечности).

2. Поражение мышц (преимущественно проксимальных отделов конечностей), выражающееся в мышечной слабости, миалгиях, отеке и позже — атрофии.

3. Характерная патоморфология мышц при биопсии (дегенерация, некроз, базофилия, воспалительные инфильтраты, фиброз).

4. Увеличение активности сывороточных ферментов — КФК, альдолазы, трансаминаз на 50% и более по сравнению с нормой.

5. Характерные данные электромиографического исследования.

B. Дополнительные

1. Кальциноз.

2. Дисфагия.

Диагноз дерматомиозита достоверен:

• при наличии трех основных критериев и сыпи;

• при наличии 2 основных, 2 дополнительных критериев и сыпи.

Диагноз дерматомиозита вероятен:

• при наличии первого основного критерия;

• при наличии двух остальных из основных критериев;

• при наличии одного основного и двух дополнительных критериев.

Диагноз полимиозита достоверен при наличии четырех критериев без сыпи.

Лабораторные данные

1. OAK: У части больных признаки умеренной анемии, лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево, реже — лейкопения, эозинофилия, СОЭ увеличивается соответственно активности патологического процесса.

2. БАК: повышение содержания сс2- и γ-глобулинов, серомукоида, фибрина, фибриногена, сиаловых кислот, миоглобина, гаптоглобина, креатина, активности креатинфосфокиназы (нормальный уровень КФК при тяжелой мышечной атрофии и при наличии в крови ингибитора КФК), трансаминаз,

особенно АсАТ, ЛДГ и альдолазы, что отражает остроту и распространенность поражения мышц. Возможно повышение уровня мочевой кислоты.

3. ИИ: снижение титра комплемента, в небольшом титре РФ, в небольшом количестве и незакономерно — LE-клетки, антитела к ДНК, снижение количества Т-лимфоцитов и Т-супрессорной функции, повышение содержания IgM и IgG и снижение — IgA; HLA Bg, DRs, DRs, DRws2, высокие титры миозитспецифических антител.

4. Исследование биоптатов кожно-мышечного лоскута: тяжелый миозит, потеря поперечной исчерченности, фрагментация и вакуолизация мышц, круглоклеточная инфильтрация, атрофия и фиброз их. В коже — атрофия сосочков, дистрофия волосяных фолликулов и сальных желез, изменения коллагеновых волокон, периваскулярная инфильтрация.

Инструментальные исследования

Электромиограмма: тяжелые мышечные изменения — короткие волны с полифазовыми изменениями, фибриллярные осцилляции в состоянии покоя.

ЭКГ: диффузные изменения, нарушения ритма и проводимости.

Рентгенологическое исследование способствует уточнению степени поражения мягких тканей и внутренних органов. Рентгенограммы следует проводить с помощью мягкого излучения, чтобы получить структуру мягких тканей. В острой стадии ДМ мышцы выглядят более прозрачными, отмечаются просветления. При хроническом ДМ появляются кальцификаты в мягких тканях. В легких определяется интерстициальный фиброз, преимущественно базальных отделов, кальцификаты плевры. Сердце увеличено в размерах. В костях может быть, умеренный остеопороз.

Спирография: рестриктивная дыхательная недостаточность.

Лечение.

Препаратами выбора в лечении ДМ или ПМ является глюкокортикоиды . Преднизолон назначают по 1-1,5 мг / кг / сут в несколько приемов, и эта доза сохраняется до наступления ремиссии заболевания (уменьшение мышечной слабости и возвращения мышечных ферментов к норме). Затем дозу постепенно уменьшают под контролем клинических показателей. При остром течении ДМ доза глюкокортикоидов колеблется от 80 до 120 мг / сут (на эквивалент преднизолона) . При подостром течении средние суточная доза составляет 60-80 мг, при обострении хронического процесса - 30-40 мг / сут.

Применение иммунодепрессантов проводят при угрожающих жизни состояниях и при неэффективности стероидов. Чаще всего используют метотрексат и азатиоприн (2-3 мг/кг/сут). Метотрексат применяют по различным схемам (7,5-15 мг в неделю перорально или внутривенно). Оптимальные дозы препаратов выдерживаются 4-8 недель, а затем доза снижается до поддерживающей, которая назначается длительно (годами).

Аминохинолиновие препараты (делагил, плаквенил) используют как "амортизаторы" развития обострений при снижении дозы глюкокортикоидов. Назначают делагил по 0,25 г 1 раз в день, или плаквенил 0,2 г 1 раз в день (вечером).

Больным с ДМ оказана прием витаминов группы В, кокарбоксилазы, АТФ. Для усиления мышечной силы и увеличение объема мышц применяют анаболические гормоны : нероболил , силаболил , дураболил т.д. по 1 инъекции д/м 1 раз в 10 дней, на курс 3-4 инъекции , курсы проводить ежеквартально.

При ДМ, осложненном кальцинозом, рекомендуется применение комплексонов, образующих растворимые соединения с ионами кальция и способствуют выделению их с мочой. Частности применяют двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na2ЕДТА). Препарат вводится внутривенно на 400,0 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы в дозе 250 мг ежедневно в течение 5 дней с 5 - дневными перерывами (на курс 15 процедур) . Такие курсы повторяют 3 раза в год.

При хроническом течении ДМ и отсутствии симптомов обострения показана физиотерапия: электрофорез гиалуронидазы, лидазы, парафиновые аппликации и т.п. Санаторно -курортное лечение не проводится .

Прогноз.

5-летняя выживаемость при идиопатическом ДМ/ПМ и в сочетании с диффузными заболевания соединительной ткани при своевременном применении глюкокортикоидов составляет 85 %. У больных ДМ/ПМ в сочетании со злокачественными образованиями значительно хуже. Выживание также зависит от серологических групп пациентов. У больных, в которых определяются анти - Mi -2 - антитела, прогноз весьма благоприятен, а 5 -летняя выживаемость превышает 90 %. Наиболее плохой прогноз у пациентов с анти - SRP - антителами: 5 -летняя выживаемость у них составляет менее 30 %.

Профилактика.

Профилактика ДМ прежде вторичная, направленная на предупреждение обострения заболевания. Следует избегать травм, операций, инфекций, переохлаждений, прививок, лекарственных препаратов, на которые отмечались побочные реакции, контакта с химическими веществами и т.п.. Женщинам следует избегать беременностей.

Источники информации:

а) Основные:

1. Передерий В.Г., Ткач С.М. - Основы внутренней медицины. «Нова книга», 2010.

2. Лис М.А., Солоненко Ю.Т., Соколов К.Н. Пропедевтика внутренних болезней, 2011.

3. Вялов С.С. Алгоритмы диагностики, МЕДпресс-информ , 2010.

4. Web -sites:

A. www.eular.org

B. www.rheumatology.org

C. http://emedicine.medscape.com/

D. http://meded.ucsd.edu/clinicalmed/introduction.htm

б) Дополнительные:

1. Ревматология : Национальное руководство / Под. Ред. Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. -2011.

2. Диагностика и лечение болезней суставов/ О. В. Синяченко..-2012. -560 c.

3. Ревматология: — Санкт-Петербург, ГЭОТАР-Медиа, 2011 г.- 752 с.

4. Боли в суставах. Дифференциальная диагностика: руководство/ Филоненко С.П., Якушин С.С. – 2010 .- 176 c.

5. Болезни суставов: руководство для врачей / Под ред. В.И. Мазурова. -2008.- 397 c.

6. Ревматические заболевания. В 3 томах. Том 1. Основы ревматологии. Под редакцией Джона Х. Клиппела, Джона Х. Стоуна, Лесли Дж. Кроффорд, Пейшенс Х. Уайт ГЭОТАР-Медиа2011, 368 с.

7. Ревматология. Под ред. Е.Насонова.  ГЭОТАР-Медиа . Клинические рекомендации; 2011 г.752 с.

8. Ревматология. Клинические лекции. В. Бадокин. Литтерра . 2012 г. 620 с.