Гетероциклические соединения.

Общая характеристика.

Гетероциклическими называют соединения циклического строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и атомы других элементов (гетероатомы).

Гетероциклические соединения – самая распространенная группа органических соединений. Они входят в состав многих веществ природного происхождения, таких как нуклеиновые кислоты, хлорофилл, гем крови, алкалоиды, пенициллины, многие витамины. Гетероциклические соединения играют важную роль в процессах метаболизма, обладают высокой биологической активностью. Значительная часть современных лекарственных веществ содержит в своей структуре гетероциклы.

Классификация гетероциклических соединений.

Для классификации гетероциклических соединений используют следующие признаки.

· по размеру цикла гетероциклические соединения бывают чаще всего трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленными:

· по типу элемента, входящего в состав цикла, это главным образом соединения с атомами азота, кислорода или серы:

· по числу гетероатомов, входящих в цикл, наиболее распространены гетероциклы с одним и двумя гетероатомами, но известны соединения и с четырьмя атомами в одном цикле:

· по природе и взаимному расположению нескольких гетероатомов возможны разнообразные комбинации (например, N и S, N и O и т.д.), причем гетероатомы могут занимать различные положения относительно друг друга:

· по степени насыщенности гетероциклы могут быть ароматическими, ненасыщенными и насыщенными:

Химия ароматических гетероциклов изучена наиболее подробно. Полностью или частично насыщенные гетероциклы в силу особенностей их химических свойств рассматриваются, как правило, не как гетероциклические соединения, а как циклические аналоги тех или иных алифатических соединений (простые эфиры, сульфиды, вторичные амины).

· по числу циклов различают моноциклические, полициклические (главным образом, конденсированные) системы. Число циклов и их типы могут быть самыми различными:

Примеры наиболее важных гетероциклов.

фуран	пиррол	тиофен	пиразол	имидазол	оксазол
тиазол	бензпирол	диоксан	пипередин	пиридин	пиран
пиримидин	пиридазин	пиримидин	пиразин	хинолин	изохинолин

Номенклатура моноциклических гетероциклов.

Главную сложность в номенклатуре гетероциклических соединений представляет огромное разнообразие гетероциклических структурных типов. Хотя еще в начале ХХ в. для моноциклических соединений была предложена стройная логическая система названий, для многих гетероциклов в номенклатуре ИЮПАК разрешается применять тривиальные и полутривиальные названия.

Тривиальные названия.

Тривиальные названия гетероциклов, число которых приближается к 100, чаще используются в химической литературе, чем систематические названия. Некоторые наиболее часто встречающиеся тривиальные названия пяти- и шестичленных гетероциклов с одним и двумя гетероатомами приведены ниже:

!!! Нумерация атомов в моноциклических соединениях всегда начинается от гетероатома.

Если гетероцикл содержит различные гетероатомы (чаще всего это – азот, кислород и сера), то соблюдают следующий порядок падения старшинства атомов O > S > N. Затем нумерацию продолжают так, чтобы другой гетероатом получил наименьший локант. При наличии в молекуле неравноценных атомов азота (═N─ и ─N─) нумерация начинается от более насыщенного.

Систематическая номенклатура.

В систематической номенклатуре моноциклических соединений, содержащих один или несколько гетероатомов в цикле, используется метод Ганча-Видмана. Согласно этому методу, название гетероцикла образуют путем сочетания соответствующего префикса: окса- для атома кислорода, тиа- для атома серы, аза- для атома азота – с корнями, отражающими размер цикла (число атомов в цикле) и степень его насыщенности (табл. 1). Для удобства произношения буква «а» в префиксах опускается, так как корень начинается обычно с гласной буквы.

Таблица №1. Корни, соответствующие гетероциклам по системе Ганча-Видмана

Число атомов в цикле	Циклы, содержащие азот		Циклы, не содержащие азота
	ненасыщенные	насыщенные	ненасыщенные	насыщенные
3	-ирин	-иридин	-ирен	-иран
4	-ет	-етидин	-ет	етан
5	-ол	-олиин	-ол	-олан
6	-ин		-ин	-ан
7	-епин		-епин	-епан
8	-опин		-оцин	-окан

Название гетероциклов по методу Ганча-Видмана.

Наличие нескольких одинаковых гетероатомов обозначается умножающими префиксами ди-, три-, и т.д.

Названия одновалентных радикалов гетероциклических соединений получают добавлением суффикса –ил к тривиальному или систематическому названию исходного соединения. Имеются исключения: фурил (для фурана), тиенил (для тиофена). Во всех случаях положение свободной валентности обозначается локантом исходя из нумерации в гетероцикле.

2. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.

Строение и общая характеристика реакционной способности.

Пиррол, фуран и тиофен – главные представители этой группы гетероциклических соединений. Наибольшее распространение в растительном и животном мире имеют производные пиррола, являющиеся структурными фрагментами гема и хлорофиллов, пигментов желчи, ряда антибиотиков и алкалоидов. Значительно реже встречаются в природе производные фурана и тиофена, если не считать пятичленные циклические формы моносахаридов, содержащих насыщенное кольцо фурана.

Ароматичность.

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом – пиррол, фуран и тиофен - представляют собой плоские пятиугольники с четырьмя атомами углерода и соответствующим гетероатомом – азотом, кислородом или серой.

Ароматический секстет π-электронов в этих молекулах образуется за счет π-электронов атомов углерода и неподеленных электронов гетероатомов, находящихся на негибридизиованных p_Z-орбиталях.

Каждый из атомов углерода и гетероатомов в этих соединениях находится в состоянии sp²-гибридизации и имеет по одной негибридизованной 2p_Z-орбитали, ориентированной перпендикулярно плоскости цикла. Эти орбитали эффективно перекрываются и формируют ароматические секстеты π-электронов в молекулах.

Теория резонанса подтверждает ароматический характер фурана, пиррола и тиофена. Набор следующих пяти резонансных структур описывает, например, делокализацию π-электронов в основном состоянии гетероцикла.

Пиррол, фуран и тиофен относятся к π-избыточным гетероциклам, так как в них число электронов, образующих ароматическую систему, превышает общее число атомов в цикле (соотношение равно 6:5).

В целом π-баланс гетероароматической системы характеризует электронную плотность на атомах углерода кольца как единого целого и количественно оценивается как суммарный отрицательный или положительный заряд на этих атомах.

В приведенных пятичленных гетероциклах π-избыточными являются все атомы углерода. Общая π-избыточность пиррола, фурана и тиофена составляет соответственно -0,280, -0,30 и -0,292.

Поскольку пиррол, фуран и тиофен имеют сходное электронное строение, в их химическом поведении имеется много общего.

Химические превращения гетероциклов можно классифицировать следующим образом:

· кислотно-основные превращения с участием гетероатома;

· реакции присоединения;

· реакции замещения;

· реакции расширения цикла;

· реакции замены гетероатома.

Основу химии пиррола, тиофена и фурана определяет способность этих соединений с легкостью вступать в реакции электрофильного замещения, преимущественно по α-положению. Электрофильное замещение по β-положению протекает менее легко и обычно в том случае, если α-положения заняты заместителями.

Реакции электрофильного замещения.

Как π-избыточные соединения, эти гетероциклы легко вступают в реакции с электрофильными реагентами. В реакциях электрофильного замещения пиррол, фуран и тиофен значительно активнее бензола и пиридина. По реакционной способности они сравнимы с активированными производными бензола – фенолом и анилином. В незамещенных гетероциклах электрофильная атака осуществляется преимущественно по атому С-2 (α-положение), так как в промежуточно образующемся катионе (σ-комплексе) резонансная стабилизация эффективнее, чем в катионе при атаке β-положения.

π-Избыточность пятичленных гетероциклов накладывает ограничения на условия проведения реакций с электрофильными реагентами, которые обычно осуществляются в кислой среде. В реакциях с пирролом протон как электрофил атакует не атом азота, неподеленная пара электронов которого участвует в сопряжении, а атом углерода кольца.

Аналогично пирролу ведет себя по отношению к сильным кислотам и фуран.

Свойство соединений подвергаться глубоким превращениям под действием кислот называют ацидофобностью, а сами гетероциклы – ацидофобными.

Тиофен, в отличие от пиррола и фурана, устойчив к действию сильных кислот и не относится к ацидофобным гетероциклам.

Относительная активность пятичленных гетероагентов в реакциях S_E снижается в ряду:

пиррол > фуран > тиофен

Но даже тиофен значительно превосходит бензол по реакционной способности.

В связи с повышенной чувствительностью пятичленных гетероароматических соединений к сильным кислотам в ряде их реакций электрофильного замещения применяют модифицированные электрофильные реагенты. При использовании этих реагентов исключается сильнокислая среда. Ниже даны примеры таких реагентов:

С использованием этих реагентов реакции с пятичленными гетероароматическими соединениями идут в мягких условиях и с хорошим выходом.

В эту группу входят пятичленные ароматические гетероцыклы: пиррол, фуран, тиофен.

Пиррол

Пиррол С₄H₄NН – пятичленный гетероцикл с одним атомом азота.

Бесцветная жидкость с температурой кипения 130С, плохо растворимая в воде, на воздухе быстро окисляется и темнеет.

Электронное строение молекулы пиррола объясняет его свойства как слабой кислоты и ароматического соединения.

Атомы углерода и азота находятся в состоянии sp²-гибридизации σ-Связи C–C, C–H и C–N образованы гибридными орбиталями. Цикл имеет плоское строение. На негибридной р-орбитали азота находится неподеленная пара электронов, которые вступают в сопряжение с четырьмя р-электронами атомов углерода. Таким образом, в циклической системе сопряжения находится 6 электронов, что определяет ароматические свойства пиррола.

Пиррол значительно активнее бензола в реакциях электрофильного замещения, т.к. атом азота, предоставляя в систему сопряжения два электрона (+М-эффект), повышает электронную плотность в цикле.

Пример - замещение 4-х атомов водорода при иодировании:

Устойчивость пиррола как ароматической структуры значительно меньше, чем бензола. Под действием сильных минеральных кислот электронная пара азота все же используется для солеобразования и свойства пиррола резко меняются: ароматичность исчезает (в системе сопряжения остается всего 4 электрона) и проявляются свойства диена, например, способность к полимеризации.

Связывание неподеленной электронной пары атома азота системой сопряжения приводит к резкому ослаблению основных и проявлению кислотных свойств. Как слабая кислота пиррол вступает в реакцию с металлическим калием, образуя соль – пиррол-калий:

Пиррол может участвовать в реакциях присоединения:

- гидрирование приводит к образованию пирролидина

- под действием сильных минеральных кислот пиррол вступает в реакции полимеризации.

Пиррол применяют для синтеза различных органических веществ.
Пиррольные структуры содержатся в гемоглобине, хлорофилле, витамине В₁₂ и некоторых других природных соединениях. В состав молекул этих сложных веществ входит тетрапиррольный фрагмент (порфин) в виде комплекса с металлом:

где Ме - металл
(Fe в гемоглобине, Mg в хлорофилле, Co в витамине В₁₂).

3. Пятичленные гетоциклы с двумя и больше гетероатомами.

При присутствии нескольких гетероатомов в пятичленном цикле с сопряженными двойными связями электронная плотность в кольце распределена неравномерно, это отображается на химических свойствах этих соединений.

Пятичленные гетероциклы сдвумя гетероатомами более стабильны; для них характерная меньшая активность в реакциях электрофильного замещения сравнительно с пятичленными гетероциклами и одним гетероаатомом.

Имидазол.

Имидазол (т. кипения 256°С) это пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота, которые находятся в 1-ом и 3-ем положениях кольца.

Один с этих атомов аналогичный атому азота в пирроле и ответственный за слабокислотные свойства имидазола, другой похожий на пиридиновый атом азота и отвечает за слабоосновные свойства имидазола. Таким образом имидазол амфотерное соединение, образует соли с сильными кислотами и щелочными металлами.

Электрофильное замещение в кольце имидазола протекает по положениям 4 или 5, в которых электронная плотность намного больше, чем в положении 2. Атомы азота в молекуле имидазола равноценны, благодаря равновесию:

Наличие второго атома азота в кольце значительно понижает в нем электронную плотность, что стабилизирует молекулу в целом. Имидазол не боится кислой среды, а электрофильное замещение протекает значительно труднее, чем в случае с пирролом. Как слабая кислота, имидазол образует металлопроизводные с натрием или реактивами Гриньяра, подобно пирролу.

Алкилирование и ацилирование по атому азота.

При нагревании имидазола с алкилирующими агентам (алкилгалогенидами или алкилсульфатами) 1-алкилимидазолы получаются с невысоким выходом, так как побочно образуются имидазолиевые соли.

Если алкилированию подвергать анион имидазола, полученный предварительно в присутствии основания (щелочи или алкоголята), то выходы 1-алкилимидазолов существенно повышаются.

Действие на имидазол галогенангидридов или ангидридов кислот приводит к образованию высокореакционноспособных N-ацильных производных.

Замещение по атомам углерода.

По отношению к электрофильным реагентам имидазол занимает промежуточное положение между пиридином и реакционноспособными пятичленными гетероциклами с одним гетероатомом (пирролом, фураном и тиофеном). По легкости вступать в реакции нитрования и сульфирования имидазол уступает и бензолу, так как в сильнокислых средах электрофилом атакуется не нейтральная молекула, а катион имидазолия.

В щелочной среде имидазолы со свободной NH-группой вступают в реакцию азосочетания:

С диазотированной сульфаниловой кислотой образуются продукты, окрашенные в цвета от желтого до красного, обнаружить которые можно в количестве микрограммов. Это тест Паули на имидазолы.

Галогенирование имидазола в нейтральной среде, когда молекула неионизирована, протекает очень легко. Бромирование на холоду не останавливается на стадии монозамещения, а приводит к образованию тризамещенного продукта:

Имидазол обладает высокой устойчивостью к большинству окислителей и восстановителей. Но при действии пероксидов цикл размыкается с образованием оксамида H₂NCOCONH₂.

Имидазол – структурный фрагмент витамина В₁₂, некоторых алкалоидов. Система имидазола лежит в основе незаменимой аминокислоты гистидина, выполняющей важные функции в процессах ферментативного протонного переноса. Родственный гистидину гормон гистамин вызывает расширение сосудов и служит основным фактором в аллергических реакциях, таких, как сенная лихорадка. Вместе с шестичленным гетероциклом пиримидином он образует конденсированную систему пурина.

Пиразол.

Это пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота; по своим химическим свойствам сходен с ароматическими углеводородами (легко нитруется, сульфируется), обладает основными свойствами.

Пиразол в природе не встречается. Все его производные получают синтетическим путем. При частичном восстановлении пиразола получается пиразолин, а окислением последнего по С₅ получают пиразолон-5.  

Ядро пиразолона-5 лежит в основе таких лекарственных препаратов, как амидопирин и анальгин.  

АНАЛЬГИН по активности и быстроте действия превосходит амидопирин и является сульфопроизводным последнего. Анальгин широко применяется как болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное средство при головных болях, невралгиях, радикулите, гриппе, ревматизме.

АНТИПИРИН

Это кристаллы горьковатого вкуса, хорошо растворимые в воде, этаноле, хлороформе, ацетоне.

Антипирин обнаруживают по красному окрашиванию с FеС1₃ или по зеленому - с NO₂^-; количественно определяют иодометрически в присут. CH₃COONa.

Области применения : жаропонижающее, противовоспалительное. и болеутоляющее средство; для получения амидопирина, анальгина.

АМИДОПИРИН

Это лекарственный препарат (производное пиразолона), обладающий жаропонижающим, болеутоляющим и противовоспалительным действием. Применяют при головной боли, невралгиях, артритах, миозитах, хорее, остром ревматизме. Назначают амидопирин в порошках, таблетках, реже - в растворах. Высшие дозы для взрослых: разовая - 0,5 г, суточная - 1.5 г.

4. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Пиридин

Пиридин С₅H₅N – шестичленный гетероцикл с одним атомом азота.

Это бесцветная жидкость с неприятным запахом, т.кип. 115°С. Хорошо растворяется в воде и органических жидкостях. Ядовит.

Электронное строение молекулы пиридина сходно со строением бензола. Атомы углерода и азота находятся в состоянии sp²-гибридизации. Все σсвязи C–C, C–H и C–N образованы гибридными орбиталями, углы между ними составляют примерно 120°. Поэтому цикл имеет плоское строение. Шесть электронов, находящихся на негибридных р-орбиталях, образуют π-электронную ароматическую систему.

Из трех гибридных орбиталей атома азота две образуют σ-связи С–N, а третья содержит неподеленную пару электронов, которые не участвуют в π-электронной системе. Поэтому пиридин, подобно аминам, проявляет свойства основания. Его водный раствор окрашивает лакмус в синий цвет. При взаимодействии пиридина с сильными кислотами образуются соли пиридиния.

Наряду с основными свойствами пиридин проявляет свойства ароматического соединения. Однако его активность в реакциях электрофильного замещения ниже, чем у бензола. Это объясняется тем, что азот как более электроотрицательный элемент оттягивает электроны на себя и понижает плотность электронного облака в кольце, в особенности в положениях 2, 4 и 6 (орто- и пара-положения).

Поэтому, например, реакция нитрования пиридина проходит в жестких условиях (при 300°C) и с низким выходом. Ориентирующее влияние атома азота на вступление нового заместителя при электрофильном замещении в пиридине подобно влиянию нитрогруппы в нитробензоле реакция идет в положение 3.

Как и бензол, пиридин может присоединять водород в присутствии катализатора с образованием насыщенного соединения пиперидина.

Пиперидин проявляет свойства вторичного амина (сильное основание).

Пиперединовое кольцо входит в состав одного с наиболее эффективных анастетиков- промедола.

Пиперединовое и пиридиновое ядра встречаются в многих алкалоидах. Важные производные пиримидина- некоторые витамины группы В, никотиновая кислота и никотинамид.

Никотиновая кислота.

Никотиновая кислота или витамином В₃ и ее производная никотинамид используются организмом в процессе преобразования пищи в энергию. Никотиновая кислота содержится во многих видах продуктов, и хорошо сбалансированная разнообразная диета обеспечивает организм необходимым количеством никотиновой кислоты. Рекомендованная диетическая норма составляет 15 мг для пожилых мужчин и 13 мг для пожилых женщин.

Диетический дефицит никотиновой кислоты, называемый пеллагрой, наблюдается достаточно редко.

Замещение по атомам углерода.

Хотя электрофильные реагенты атакуют в первую очередь нуклеофильный атом азота, такие реакции часто обратимы и даже в кислых средах присутствует небольшое количество свободного основания. Поэтому реакции электрофильного замещения по атомам углерода в ряду пиридина возможны, но протекают в жестких условиях и настолько затруднены, что некоторые из известных реакций этого типа вовсе не идут с пиридинами.

Механизм реакции во многом сходен с механизмом электрофильного замещения в аренах. Предпочтительная атака электрофилом β-положения объясняется не только распределением электронной плоскости в статическом состоянии, но и большей стабильностью образующегося при β-атаке σ-комплекса. При атаке α-положения одна из предельных структур σ-комплекса предполагает локализацию положительного заряда на электроотрицательном атоме азота, что энергетически невыгодно и не приводит к образованию α-замещенного продукта.

Нитрование. Пиридин нитрируется в ядро в очень жестких условиях. Классический вариант проведения реакции с использованием «нитрирующей смеси» приводит к образованию 3-нитропиридина с выходом более 6% (при температуре 300⁰С). Несколько лучшие результаты дает замена азотной кислоты на нитрат калия:

При наличии алкильных заместителей нитрование облегчается, но необходимо присутствие в ядре не менее двух алкильных групп, чтобы окисление боковых цепей не составляло конкуренцию реакции нитрования. Так, сим-коллидин нитруется с высоким выходом в значительно более мягких условиях:

Сульфирование. Пиридин очень устойчив к действию концентрированной серной кислоты и олеума. Даже длительное нагревание при температуре 320⁰С приводит к образованию пиридин-3-сульфоновой кислоты с очень низким выходом. Сульфирование протекает значительно легче в присутствии каталитических количеств солей ртути (II) или хлорида алюминия. Роль катализатора точно не установлена.

Галогенирование. Бромирование пиридина успешно осуществляется в присутствии олеума. Реакция протекает через промежуточное образование пиридинсульфотриоксида, так как в присутствии 95% серной кислоты бромирование не идет.

В результате хлорирования пиридина в присутствии хлорида алюминия при 100⁰С образуется 3-хлорпиридин с невысоким выходом (33%).

Реакции с нуклеофильными реагентами.

По способности вступать в реакции нуклеофильного замещения в ядре пиридин и его производные резко отличаются от соединений бензольного ряда. В общем виде реакцию можно представить следующим образом:

При определенном сходстве в механизмах электрофильного и нуклеофильного замещения водорода в ароматических системах следует отметить принципиальную разницу в этих реакциях. Если при электрофильном замещении водород отщепляется на последней стадии достаточно легко в виде протона, то при нуклеофильном замещении реакция завершается удалением гидрид-иона. Этот этап труднее осуществим и часто требует присутствия окислителя, который играет роль акцептора гидрид-иона.

К реакции нуклеофильного замещения относятся реакции аминирования, гидроксилирования и алкилирования (арилирования), т.е. непосредственного введения нуклеофильных групп в кольцо пиридина или его гомологов.

Аминирование. Прямое введение аминогруппы в пиридиновое ядро, называемое реакцией Чичибабина (1914), представляет собой наиболее типичный пример нуклеофильного замещения. Реакцию обычно проводят при нагревании пиридина и амида натрия или калия в безводных апротонных растворителях (углеводы или N,N-диметиланилин). С высокой избирательностью атакуется α-положение, а когда оба α-положения заняты, то образуется γ-изомер, но с меньшим выходом.

С избытком амида металла при повышенной температуре (160-180⁰С) получается 2,6-диамидопиридин также с высоким выходом.

Реакция аминирования находит широкое применение, поскольку из амидопиридинов могут быть легко получены разнообразные производные пиридина.

Гидроксилирование. Пиридин склонен вступать в еще одну реакцию, не свойственную бензолу, - прямого введения гидроксильной группы в ядро. Реакция протекает в очень жестких условиях и с низким выходом продукта, поскольку нуклеофильность гидроксид-иона ниже, чем амид-иона.

Алкилирование и арилирование. Такие сильные нуклеофильные реагенты, как литийорганические соединения, легко присоединяются к пиридину, образуя соли 1,2-дигидропиридина, которые иногда даже могут быть выделены в индивидуальном состоянии. Возврат к ароматической системе путем отщепления гидрид-иона достигается термически или действием окислителя.

Окисление и восстановление.

Окисление по атому азота. Пиридин легко превращается в кристаллический N-оксид под действием пероксикислот – пероксибензойной или пероксиуксусной.

Восстановление. Полное гидрирование пиридина осуществляется каталитически в мягких условиях.

В промышленности пиперидин получают гидрированием пиридина над никелем при температуре 170-200⁰С. При более высокой температуре происходит расщепление связи С─N с образованием пентиламина и даже пентана и аммиака.

5. Шести и семичленные гетероциклы с двумя гетероатомами. Бициклические гетероциклы.

Пиримидин и пурин

Пиримидин С₄Н₄N₂ - шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота.

Проявляет свойства очень слабого основания, т.к. атомы азота в sp²-гибридизованном состоянии довольно прочно удерживают неподеленную электронную пару.

Для пиримидина, подобно пиридину, характерна 6π-электронная ароматическая система. Поэтому его цикл обладает повышенной устойчивостью

Барбитуровая кислота и барбитураты.

Важным представителем пиримидиновых соединений является тригидроксипроизводное, называемое барбитуровой кислотой. Подобно другим гидроксипиримидинам, барбитуровая кислота может существовать в нескольких таутомерных формах, три из которых приведены в схеме. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамный таутомеры, а структуры (II) и (III) относятся друг к другу как енольный и кетонный таутомеры.

Барбитуровая кислота обладает весьма высокой кислотностью (рК_а 3,9). Считается, что высокая кислотность обеспечивается енольной формой (II), хотя по данным рентгеноструктурного анализа преобладающим таутомером является триоксоформа (III). Барбитуровая кислота титруется щелочами как одноосновная кислота (вторая константа ионизации слишком мала и равна 12,5).

Барбитуровая кислота – одно из первых синтетических производных пиримидина. Впервые она была получена А. Байером (1863) путем восстановления 5,5-дибромопроизводного, подобно тому, как это показано выше для 2,4-дихлоропиримидина. Впоследствии в синтезе барбитуровой кислоты (а также ее аналогов) применяли конденсацию мочевины с малоновой кислотой или ее эфиром:

Широкое применение в медицине нашли барбитураты – производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С самого начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал) и многие др.

Лекарственные средства – производные пиримидина.

Пиримидиновое кольцо, в том числе с различными заместителями, является структурным элементом многочисленных лекарственных средств. К ним относятся антибактериальные сульфаниламидные препараты. Комбинированное бактерицидное средство сульфатон содержит два действующих начала – диаминопроизводное триметоприм и сульфамонометоксин; в зарубежном аналоге – бактриме (бисептоле) – триметоприм сочетается с другим сульфаниламидным компонентом.

Пурин С₅H₄N₄ – соединение, в молекуле которого сочетаются структуры шести- и пятичленного гетероциклов, содержащих по два атома азота.

Проявляет амфотерные свойства. Слабые основные свойства связаны с атомами азота шестичленного (пиримидинового) цикла. Слабые кислотные свойства обусловлены группой N-H пятичленного цикла (по аналогии с пирролом).

Эти соединения являются основой пиримидиновых и пуриновых оснований, входящих в состав природных высокомолекулярных веществ – нуклеиновых кислот.

Гидрокси- и аминопроизводные пурина.

В растительном и животном мире широко распространены гидроксипроизводные пурина, важнейшими из которых являются упоминавшиеся выше мочевая кислота, ксантин и гипоксантин. Эти соединения образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот.

Мочевая кислота.

Это кристаллическое, плохо растворимое в воде вещество содержится в небольшом количестве в тканях и моче млекопитающих. У птиц и рептилий мочевая кислота выступает как вещество, выводящее из организма избыток азота (аналогично мочевине у млекопитающих). Гуано (высохшие экскременты морских птиц) содержит до 25% мочевой кислоты и служит источником ее получения.

Мочевая кислота является двухосновной кислотой (рК_а1 5,75, рК_а2 10,3) и образует соли – ураты – соответственно с одним или с двумя эквивалентами щелочи (на схеме показаны соли за счет лактимного ОH-кислотного центра, но не исключено и солеобразование с участием лактамного NH-фрагмента).

Окисление мочевой кислоты, а также ксантина и его производных лежит в основе качественного метода определения этих соединений, называемого мурексидной пробой. При действии таких окислителей, как азотная кислота, пероксид водорода или бромная вода, размыкается имидазольный цикл и первоначально образуются пиримидиновые производные аллоксан и диалуровая кислота (наряду с другими продуктами). Эти соединения превращаются далее в своеобразный полуацеталь – аллоксантин, при обработке которого аммиаком получаются темно-красные кристаллы мурексида – аммониевой соли пурпуровой кислоты (в ее енольной форме).

Ксантин и гипоксантин.

Эти гидроксипроизводные пурина также существуют в лактамной (преобладающей) и лактимной формах и притом как 7Н- и 9Н-таутомеры.

Наиболее значимыми природными представителями являются N-метилированные ксантины – кофеин, теофилин и теобромин, которые часто относят к пуриновым алкалоидам.

Основные свойства ксантина, гипоксантина и метилированных ксантинов выражены очень слабо, еще слабее, чем у пурина. В то же время ксантин и гипоксантин обладают заметными кислотными свойствами, их рК_а равны соответственно 7,7 и 8,9.

Пиримидиновые основания

Пиримидиновые основания – производные пиримидина, входящие в состав нуклеиновых кислот: урацил, тимин, цитозин.

Для оснований, содержащих группу –ОН, характерно подвижное равновесие структурных изомеров, обусловленное переносом протона от кислорода к азоту и наоборот:

Подобное динамическое равновесие структурных изомеров называют "таутомерией". Данный частный случай относят к лактим-лактамной таутомерии.

Пуриновые основания

Пуриновые основания - производные пурина, входящие в состав нуклеиновых кислот: аденин, гуанин.

Гуанин существует в виде двух структурных изомеров:

Кроме главных азотистых оснований в нуклеиновых кислотах присутствуют редкие, или минорные основания, содержащиеся в небольших количествах. К настоящему времени обнаружено свыше 60 минорных оснований. Например, в ДНК высших организмов присутствует 5-метилцитозин, а в некоторых бактериальных ДНК, встречаются и небольшие количества 6-метиладенина. Особенно много минорных оснований содержится в транспортных РНК:

6. Нуклеиновые кислоты. Строение и структура нуклеиновых кислот.

Нуклеиновые кислоты — это природные высокомолекулярные соединения (полинуклеотиды), которые играют огромную роль в хранении и передаче наследственной информации в живых организмах. Молекулярная масса нуклеиновых кислот может меняться от 100 тыс. до 60 млрд. Они были открыты и выделены из клеточных ядер еще в XIX веке, однако их биологическая роль была выяснена только во второй половине XX века.

Нуклеиновые кислоты - это биополимеры, макромолекулы которых состоят из многократно повторяющихся звеньев - нуклеотидов. Поэтому их называют также полинуклеотидами.

В состав нуклеотида - структурного звена нуклеиновых кислот - входят три составные части:

· азотистое основание - пиримидиновое или пуриновое

· моносахарид - рибоза или 2-дезоксирибоза;

· остаток фосфорной кислоты.

Гетероциклические основания образуют соединения с рибозой или 2-дезоксирибозой. Эти соединения называют нуклеозидами.

               β-рибоза                              β-дезоксирибоза
        (C₅H₁₀O₅)                             (C₅H₁₀O₄)

Пиримидиновые основания входят в состав нуклеозидов - структурных компонентов нуклеиновых кислот. Нуклеозиды образуются за счет отщепления водорода от N–H-связи в молекуле азотистого основания и гидроксила при С₁ в молекуле углевода рибозы (или 2-дезоксирибозы). Например:

Пуриновые нуклеозиды:

Пиримидиновые нуклеозиды:

При присоединении к нуклеозиду фосфорной кислоты образуется нуклеотид.

Нуклеотид - основная структурная единица нуклеиновых кислот, их мономерное звено. Нуклеиновые кислоты, состоящие из рибонуклеотидов, называются рибонуклеиновые кислоты (РНК). Нуклеиновые кислоты, состоящие из дезоксирибонуклеотидов, называются дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК). В состав молекул РНК входят нуклеотиды, содержащие основания аденин, гуанин, цитозин и урацил. В состав молекул ДНК входят нуклеотиды, содержащие аденин, гуанин, цитозин и тимин. Для обозначения оснований используют однобуквенные сокращения: аденин — А, гуанин — G, тимин — Т, цитозин — С, урацил — U.

Пуриновые или пиримидиновые основания, рибоза и дезоксирибоза, а также фосфорная кислота связаны в молекулах нуклеотидов однотипно. Пентозы, с одной стороны, посредством одного углеродного атома соединяются с соответствующим основанием: с пуриновым по его 9-му атому азота, с пиримидиновым – по 3-му атому азота, а с другой – эфирной связью соединяются с монофосфорной, дифосфорной или трифосфорной кислотами, образуя соответствующие мононуклеотиды.

Нуклеотиды способны гидролизоваться в кислой и щелочной среде.

Гидролизу могут подвергаться как N-гликозидная, так и сложноэфирная связи, и в зависимости от рН среды могут образовываться или нуклеозиды или компоненты нуклеотида.

Обнаружить в продуктах гидролиза нуклеотидов пуриновые основания можно при помощи «серебряной пробы».

В ходе реакции образуется светло-коричневый осадок серебряных солей пуриновых оснований.

Пентозы обнаруживают с помощью реакции Биаля.

Фурфурол далее конденсируется с орцином, о чем свидетельствует появление сине-зеленой окраски.

Фосфорную кислоту можно обнаружить при помощи молибденового реактива.

H₃PO₄ + 12(NH₄)₂MoO₄ + 21HNO₃ → (NH₄)₃PO₄ · 12MoO₃ + 21NH₄ NO₃ + 12H₂O

Образующийся фосфорномолиденовокислый аммоний — осадок желтого цвета.

Нуклеотиды входят в состав нуклеиновых кислот; но, кроме того, они встречаются в клетке в свободном состоянии, выполняя энергетическую и регуляторную функции. К наиболее важным из них относятся циклические нуклеотиды, аденозинтрифосфат и гуанозинтрифосфат.

Практически во всех клетках присутствуют два нуклеозидциклофосфата — 3^¢,5^¢-цик-лический АМФ и 3^¢,5^¢-циклический ГМФ. Циклические нуклеотиды являются вторичными посредниками (мессенджерами) в действии полипептидных гормонов, катехоламинов и простагландинов.

Циклофосфаты образуются из мононуклеотидов путем формирования фосфодиэфирной связи между 3^¢ и 5^¢ углеродными атомами пентозного цикла под действием ферментов аденилат- и гуанилатциклаз и участвуют вместе с соответствующими протеинкиназами в фосфорилировании внутриклеточных белков (ферментов), изменяя их конформацию и активность.

Во всех тканях организма в свободном состоянии содержатся моно-, ди- и трифосфаты нуклеозидов. Нуклеозидтрифосфаты выполняют роль аккумуляторов энергии в клетке.

Они содержат две ангидридные связи, называемые макроэргическими. При расщеплении макроэргической связи Р~О (обозначаемой волнистой линией) выделяется ~32 кДж/моль. С этим связана важнейшая роль АТФ как «поставщика» энергии во всех живых клетках. Нуклеозидная часть молекулы важна для узнавания и связывания с различными ферментами, использующими АТФ или ГТФ.

При физиологических значениях рН АТФ находится в ионизированном состоянии и в клетке связывается с ионами двухвалентных металлов (Мg²⁺, Са²⁺). Такое связывание частично нейтрализует общий отрицательный заряд и облегчает гидролиз АТФ под действием нуклеофилов (ОН^-, Н₂О). АТФ способен переносить потенциальную энергию на множество важных биологических соединений. Так, с участием АТФ осуществляется активный транспорт ионов через биологические мембраны, активирование аминокислот перед их связыванием с т-РНК, синтез полинуклеотидных цепей, образование пептидных связей в белках и т. д.

НИКОТИНАМИДНУКЛЕОТИДЫ

Наиболее важными представителями этой группы соединений являются никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и его фосфат (НАДФ). Эти соединения выполняют роль коферментов большого числа ферментов дегидрогеназ и, следовательно, являются участниками окислительно-восстановительных реакций. В соответствии с этим они могут существовать как в окисленной (НАД⁺, НАДФ⁺), так и восстановленной (НАДН, НАДФН) формах.

Структурным фрагментом НАД⁺, НАДФ⁺ является никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона. В организме человека с участием НАД⁺ происходит окисление гидроксилсодержащих соединений, например, этанола в ацетальдегид.

В ходе дегидрирования, являющегося одним из видов биологического окисления, субстрат теряет два атома водорода, т. е. два протона и два электрона (2Н⁺ + 2е) или протон и гидрид-ион (Н⁺ и :Н^-). Кофермент НАД⁺ является акцептором гидрид-иона, превращаясь при этом в производное 1,4-дигидропиридина (восстановленный НАДН).

Ароматический пиридиниевый цикл в НАД⁺ в результате окисления гидроксилсодержащего субстрата восстанавливается и переходит в менее стабильное неароматическое состояние в восстановленной форме НАДН, т. е. энергия НАДН будет выше, чем у НАД⁺. Повышение энергии в молекуле НАДН происходит за счет части энергии, выделяющейся в результате окисления молочной кислоты. Таким образом НАДН запасает энергию, которая затем расходуется в других биохимических процессах, требующих энергетических затрат.

ПЕРВИЧНАЯ СТРУКТУРА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Нуклеиновые кислоты представляют собой макромолекулы, построенные из нуклеотидов, соединенных в линейную последовательность фосфодиэфирными связями. Рибонуклеотиды образуют РНК, дезоксирибонуклеотиды — ДНК.

Мононуклеотиды в структуре нуклеиновых кислот связываются друг с другом через остатки фосфорной кислоты, которые образуют две сложноэфирные (фосфодиэфирные) связи: с С3' предыдущего нуклеотидного звена и с С5' последующего нуклеотидного звена. Полимерная цепь нуклеиновых кислот состоит из чередующихся пентозных и фосфатных остатков, а гетероциклические основания являются «боковыми» группами, присоединенными к пентозным остаткам. Концы линейной полинуклеотидной цепи обозначают: 5'-конец (слева) и 3' — конец (справа). Написание цепи обычно начинают с 5'-конца. В этом случае общее направление образования фосфодиэфирных связей в цепи обозначается 5'→3'. На 5'-конце находится фосфатная группа, и такой конец цепи сокращенно обозначают буквой «Р». На другом конце цепи в пентозном остатке сохраняется свободной гидроксильная группа у С-3', и поэтому этот конец цепи обозначают как ОН-конец. На рисунке приведено строение участка цепи ДНК, включающего четыре нуклеотида.

Принцип построения цепи РНК такой же, как и у ДНК, с двумя исключениями: пентозным остатком в РНК является D-рибоза, и в наборе гетероциклических оснований используется не тимин, а урацил. Таким образом, первичная структура нуклеиновых кислот — это линейная последовательность нуклеотидных звеньев, связанных ковалентными фосфодиэфирными связями в непрерывную цепь полинуклеотида.

ПОНЯТИЕ О ДВОЙНОЙ СПИРАЛИ ДНК

Вторичная структура ДНК — это пространственная организация полинуклеотидных цепей в ее молекуле. Согласно модели Дж. Уотсона и Ф. Крика, молекула ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей, правозакрученных вокруг общей оси с образованием двойной спирали, имеющей диаметр 1,8–2,0 нм. Эти две полинуклеотидные цепи антипараллельны друг другу, т. е. направления образования фосфодиэфирных связей в них противоположны: в одной цепи 5'–3', в другой 3'–5'.

В формировании и стабилизации этой жесткой спиралевидной вторичной структуры основную роль играют вертикальные взаимодействия между соседними основаниями, располагающимися друг над другом в виде стопок. Этот тип связи получил название стэкинг-взаимодействия. Решающим в формировании этого взаимодействия являются особенности строения азотистых оснований нуклеотидов. Благодаря плоскостной жесткой структуре полярные заместители одного основания (-NН₂, -N-, =О) нависают над ароматическим кольцом соседнего основания. Диполь, образовавшийся в одной группе атомов, приводит к поляризации p-электронной системы соседних атомов или молекул, индуцируя тем самым образование параллельно ориентированных диполей, которые притягиваются друг к другу. Поскольку основания обладают и собственным дипольным моментом, два типа электронных эффектов — лондоновские дисперсионные силы (обусловленные индуцированными диполями) и взаимодействие между постоянными диполями дают весьма заметный эффект. В олиго- и полинуклеотидах стэкинг-взаимодействие между соседними основаниями приводит к формированию стабильной одноцепочечной правой спиральной структуры. В водных растворах полинуклеотидов и нуклеиновых кислот в формировании стэкинг-взаимодействия принимают участие и гидрофобные силы. Если растворенные молекулы агрегируют друг с другом, то суммарная поверхность, контактирующая с водой, уменьшается. Это приводит к высвобождению молекул структурированной воды, к увеличению ее энтропии и к стабилизации агрегатов.

Стэкинг-взаимодействия между основаниями стабилизируют спиральную структуру, преодолевая силы электростатического отталкивания между отрицательно заряженными фосфатными группами. Эта энергия стабилизации может быть равна или превышать энергию связывания цепей водородными связями. Построение молекулярных моделей показывает, что именно в правой спирали взаимодействие между нуклеотидами оптимально.

Водородные связи между комплементарными основаниями — это один из видов взаимодействия, стабилизирующих двойную спираль. Данный вид взаимодействия называют «поперечным» в отличие от «вертикального» (стэкинг-взаимодействия). Две цепи ДНК, образующие двойную спираль, не идентичны, но комплементарны друг другу. Это означает, что первичная структура, т. е. нуклеотидная последовательность, одной цепи предопределяет первичную структуру второй цепи.

Пуриновые и пиримидиновые основания нуклеотидных звеньев направлены внутрь двойной спирали. Между пуриновым основанием со стороны одной цепи и пиримидиновым основанием со стороны другой цепи образуются водородные связи. Эти основания, связанные водородными связями составляют комплементарные пары.

Водородные связи возникают между аминогруппой (кислотный центр) одного основания и кетогруппой или пиридиновым атомом азота (основной центр) другого NН ... О = С или NH … N. Например, адениновому основанию в одной цепи будет соответствовать тиминовое в другой цепи. Таким образом, А и Т, а также Г и Ц являются парами комплементарных оснований. В основе комплементарности лежит принцип максимума водородных связей. Между Г и Ц образуются три водородные связи (Г º Ц), а между А и Т — две (А = Т). По этой причине пара ГЦ несколько прочнее и более компактна.

Комплементарность цепей составляет химическую основу важнейших функций ДНК — хранения и передачи наследственных признаков. При делении клеток двойная спираль ДНК раскручивается и разделяется на две части. На каждой отдельной цепи, как на матрице, происходит биосинтез новой цепи ДНК с учетом принципа комплементарности. Вновь образовавшаяся цепь не идентична, но комплементарна исходной матрице. В результате воссоздаются две новые двойные спирали ДНК. Такой процесс называется репликацией, и он лежит в основе обеспечения дочерних клеток молекулами ДНК, идентичных
с ДНК родительских клеток. Аналогичным образом на деспирализованном участке цепи ДНК в ядре происходит синтез молекулы матричной (информационной) РНК (и-РНК), которая затем сама служит матрицей для биосинтеза белка в цитоплазме. Возникающая цепь и-РНК комплементарна той цепи ДНК, на которой она синтезируется. При этом адениновому основанию в ДНК будет соответствовать урациловое основание в РНК, а в качестве углеводного остатка в цепи РНК будет использоваться рибоза. Синтез и-РНК является по существу переписыванием, транскрипцией генетической информации с ДНК на и-РНК. Генетическая информация, т. е. информация о синтезе определенных белков, закодирована в нуклеотидной последовательности ДНК. Одну аминокислоту кодирует трехнуклеотидная последовательность, поэтому код называют триплетным. Три нуклеотида, контролирующие включение данной аминокислоты в определенный белок в процессе его биосинтеза, называются кодоном.

Третичная структура ДНК. Выделить и изучить нативную молекулу ДНК из ядер эукариотических организмов чрезвычайно трудно, так как молекулы ДНК разрушаются нуклеазами тканей и подвергаются деструкции в условиях выделения.

К настоящему времени удалось выделить в неповрежденном виде ДНК вирусов, митохондрий, некоторых бактерий. Оказалось, что двойная спираль ДНК на некоторых участках может подвергаться дальнейшей спирализации с образованием суперспирали или открытой кольцевой формы.

Суперспирализованная структура обеспечивает экономичную упаковку огромной молекулы ДНК в хромосоме. У человека ДНК клетки организовано в 23 пары хромосом. Средняя протяженность ДНК хромосомы, включающая 130 млн пар оснований, имеет среднюю длину 5 см. Понятно, что уместить такой длины ДНК в ядре можно лишь путем ее определенной упаковки. Многократная спирализация ДНК, сопровождающаяся образованием комплексов с белками, и представляет собой ее третичную структуру. В результате образования такой структуры происходит уменьшение размеров ДНК в 100 тысяч раз. Основным компонентом клеточного ядра является хроматин. Фибриллы хроматина представляют собой структуры, напоминающие бусы на нитке: небольшие, около 10 нм глобулы, связанные друг с другом отрезками ДНК длиной около 20 нм. Эти глобулы получили название нуклеосом. Нуклеосомы состоят из ядра, представленного 8 молекулами гистонов и навитой на него по поверхности молекулы ДНК, делающей 1,75 оборота. Структура нуклеосомы поддерживается гистоном Н1. Количество таких частиц в гаплоидном наборе ДНК человека может составлять величину равную 1,5×10⁷. Одновременно были обнаружены и фибриллы хроматина с диаметром 25–30 нм, которые могут обратимо превращаться в фибриллы диаметром 10 нм. Полагают, что нить плотно упакованных нуклеосом диаметром 10 нм, образует в свою очередь спиральные витки с шагом спирали около 10 нм. На один виток такой суперспирали приходится 6–7 нуклеосом.

Такие 25–30-нанометровые глобулы получили название нуклеомеров. Нуклеомерный уровень укладки хроматина обеспечивает 40-кратное уплотнение ДНК.

Как нуклеосомный, так и нуклеомерный уровни компактизации ДНК хроматина осуществляются за счет гистоновых белков, которые соединяются неспецифически с ДНК в бороздках. В ДНК встречаются положительные и отрицательные супервитки, образованные за счет скручивания по часовой или против часовой стрелки двойной спирали. Дальнейшие более высокие уровни организации хроматина, приводящие к еще большей компактизации, связаны со специфическим взаимодействием особых участков ДНК с белками негистоновой природы. Это специфическое связывание приводит к дальнейшему формированию в этих участках больших петель или доменов, на электронных микрофотографиях они выглядят в виде розеткообразных образований. Эти образования, состоящие из многих петель 30-нанометровых фибрилл, соединяющихся в общем плотном центре, получили название хромомер. Размер отдельной петли совпадает с размером средних репликонов (единиц репликации ДНК) и может соответствовать одному или нескольким генам. На хромосому в среднем приходится более 2000 таких петельных доменов ДНК. В своих основаниях петли ДНК связаны негистоновыми белками ядерного матрикса. В их состав могут входить как ферменты репликации ДНК, так и транскрипции.

Такая петельно-доменная структура хроматина обеспечивает не только компактизацию хроматина, но и организует функциональные единицы хромосом — репликоны и транскрибируемые гены.

В молекулах ДНК и РНК отдельные нуклеотиды связаны в единую полимерную цепь за счет образования сложноэфирных связей между остатками фосфорной кислоты и гидроксильными группами при 3-м и 5-м атомах углерода моносахарида:

Нуклеотиды за счет конденсации ОН-групп фосфорных кислот и пентозов полимеризуются в РНК и ДНК.

Фрагмент структуры ДНК, содержащий остатки тимина, аденина и цитозина.

7. ДНК (дезоксирибонуклеиновые кислоты)

Макромолекула ДНК представляет собой две параллельные неразветвленные полинуклеотидные цепи, закрученные вокруг общей оси в двойную спираль.

Такая пространственная структура удерживается множеством водородных связей, образуемых азотистыми основаниями, направленными внутрь спирали.

Пространственная структура полинуклеотидных цепей ДНК и РНК была определена методом рентгеноструктурного анализа. Одним из самых крупных открытий биохимии XX века оказалась модель трехмерной структуры ДНК, которую предложили в 1953 г. Дж.Уотсон и Ф.Крик. Эта модель состоит в следующем.

 1.   Молекула ДНК представляет собой двойную спираль и состоит из двух полинуклеотидных цепей, закрученных в противоположные стороны вокруг общей оси.

2.   Пуриновые   и   пиримидиновые   основания   расположены внутри спирали, а остатки фосфата и дезоксирибозы — снаружи.

3.  Диаметр спирали 20 А (2 нм), расстояние между соседними основаниями вдоль оси спирали 3,4 А, они повернуты относительно друг друга на 36°. Таким образом, на полный виток спирали (360°) приходится  10 нуклеотидов, что соответствует длинеспирали по оси 34 А.

4.   Две спирали удерживаются вместе водородными связями между парами оснований. Водородные связи возникают между пуриновым основанием одной цепи и пиримидиновым основанием другой цепи. Эти основания составляют комплементарные пары (от лат. complementum - дополнение).

Водородные связи между другими парами оснований не позволяют им разместиться в структуре двойной спирали. Таким образом,

· ТИМИН (Т) комплементарен АДЕНИНУ (А),

· ЦИТОЗИН (Ц) комплементарен ГУАНИНУ (Г).

Способность ДНК не только хранить, но и использовать генетическую информацию определяется следующими ее свойствами:

- молекулы ДНК способны к репликации (удвоению), т.е. могут обеспечить возможность синтеза других молекул ДНК, идентичных исходным

- молекулы ДНК могут направлять совершенно точным и определенным образом синтез белков, специфичных для организмов данного вида

Двухспиральная структура ДНК с комплементарными полинуклеотидными цепями обеспечивает возможность самоудвоения (репликации) этой молекулы. Этот сложный процесс можно упрощенно представить следующим образом.

Перед удвоением водородные связи разрываются, и две цепи раскручиваются и расходятся. Каждая цепь затем служит матрицей для образования на ней комплементарной цепи :

Таким образом, после репликации образуются две дочерние молекулы ДНК, в каждой из которых одна спираль взята из родительской ДНК, а другая (комплементарная) спираль синтезирована заново. Синтез новых цепей происходит с участием фермента ДНК-полимеразы.

Длина полинуклеотидных цепей ДНК практически неограничена. Число пар оснований в двойной спирали может меняться от нескольких тысяч у простейших вирусов до сотен миллионов у человека . Каждой тысяче пар оснований соответствует длина оси спирали (называемая контурной длиной) 3400 А и молекулярная масса примерно 660 тыс

8. РНК (рибонуклеиновые кислоты)

В отличии от ДНК, молекулы РНК состоят из одной полинуклеотидной цепи. Число  нуклеотидов в цепи колеблется от 75 до нескольких тысяч, а молекулярная масса РНК может изменяться в пределах от 2500 до нескольких млн.

Полинуклеотидная цепь РНК не имеет строго определенной структуры. Она может складываться сама на себя и образовывать отдельные двухцепочечные участки с водородными связями между пуриновыми и пиримидиновыми основаниями .

Схема двухцепочечного участка РНК.

Водородные связи в РНК не подчиняются таким строгим правилам, как в ДНК. Так, гуанин (G) может образовывать водородные связи как с урацилом (U), так и с цитозином (С). Поэтому двухцепочечные участки РНК некомплементарны, и нуклеотидный состав РНК может меняться в широких пределах.

Образование шпилек во вторичной структуре РНК

По особенностям строения и выполняемым биологическим функциям различают три основные типа РНК:

1. Рибосомные РНК (рРНК) – компоненты рибосом. На долю рРНК приходится около 80 % всей РНК клетки. Обнаружено 3 вида рРНК: 28S-рРНК, молекулярная масса около 1,5 млн. (содержит примерно 4000 нуклеотидных остатков); 18S-рРНК, молекулярная масса около 700 000; 5S-рРНК, молекулярная масса около 30 000 (примерно 100 нуклеотидных остатков). Молекула рРНК имеет вторичную структуру в виде спиральных участков, соединенных изогнутой одиночной цепью.

Третичная структура рРНК имеет форму палочки или клубка и составляет скелет рибосомы. Снаружи на нее нанизываются рибосомные белки.

2. Транспортные РНК (тРНК) составляют около 15 % сей клеточной РНК. Обнаружено около десятка видов тРНК, различающихся по первичной структуре. Молекулярная масса тРНК составляет около 25 000. Характерной особенностью тРНК является наличие в ней редких (минорных) оснований. Вторичная структура тРНК имеет вид «клеверного листа».

3. Матричные РНК (мРНК) составляют около 2 % от всей клетки. Имеется огромное количество мРНК, которые различаются по первичной структуре. Причем такое разнообразие мрак не меньше, чем число белков в организме. Вторичная структура мрак представляет собой изогнутую цепь, а третичная подобна нити, намотанной на катушку, роль которой играет особый транспортный белок – информер.

НАРУШЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ДНК ПОД ВЛИЯНИЕМ
ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

Уже на ранних стадиях эволюции, очевидно, ДНК заменила РНК в качестве носителя генетической информации. Это обусловлено большей устойчивостью ДНК, связанной с заменой рибозы на дезоксирибозу, и двухцепочечным строением ДНК. Благодаря гидрофобным взаимодействиям и водородным связям между двумя комплементарными полинуклеотидными цепями ДНК, реакционноспособные азотистые основания, последовательность которых кодирует информацию, становятся менее доступными.

Однако, несмотря на свои особенности строения, ДНК постоянно подвергается химическим изменениям, как спонтанным, так и индуцируемым мутагенами и даже клеточными метаболитами. Еще одной причиной повреждения ДНК являются радиация и ультрафиолетовое облучение. Большинство изменений ДНК несовместимо с нормальным функционированием клеток: они либо приводят к вредным мутациям, либо блокируют репликацию ДНК и вызывают гибель клеток. Поэтому все клетки имеют специальные системы репарации ДНК.

В ДНК сравнительно часто и спонтанно происходят апуринизация и дезаминирование оснований. Так, ДНК каждой клетки человеческого организма ежедневно теряет около 5000 пуринов. Результатом апуринизации является АР-сайт (англ. Apurinic-apyrimidinic) — дезоксирибоза, лишенная основания.

При дезаминировании цитозин превращается в урацил, аденин — в гипоксантин, а гуанин — в ксантин.

Наиболее существенные нарушения считывания информации происходят при дезаминировании цитозина и аденина: обе реакции после репликации приводят к мутациям. Чаще всего дезаминируется цитозин; в ДНК каждой клетки за день происходит около 100 таких событий. При дезаминировании азотистых оснований, содержащих аминогруппу, образуются основания, не характерные для ДНК. Это обстоятельство позволяет репаративной системе клетки узнавать продукт дезаминирования и удалять его. Очевидно, что именно поэтому в ДНК, в отличие от РНК, вместо урацила присутствует тимин: урацил неотличим от продукта спонтанного дезаминирования цитозина.

Многие вещества, обладающие канцерогенным действием, алкилируют, например, метилируют, основания ДНК. Наиболее частые продукты этих реакций — О⁶-метил-гуанин, 7-метилгуанин и 3-метил-аденин. Первое из этих изменений мутагенно. А два других делают более лабильной N-гликозидную связь и могут способствовать апуринизации.

При ряде воздействий может происходить размыкание имидазольного цикла пуринового основания. Образующийся при этом продукт — формамидопиримидин создает затруднения для репликации ДНК.

Основным нарушением, возникающим под действием ультрафиолетового излучения, является насыщение двойных связей азотистых оснований, нарушение ароматичности и плоскостной структуры. В результате образуются пиримидиновые димеры из двух соседних пиримидинов цепи ДНК.