Вакцины и nиммунные сыворотки.

Иммунопатологические nреакции

И nиммунодефицитные состояния

 

 

Одним nиз важнейших направлений прикладной микробиологии является создание эффективных препаратов для nиммунопрофилактики nи иммунотерапии инфекционных заболеваний. nСреди таких препаратов различают: 1) вакцины и nанатоксины — препараты для индукции в nорганизме специфического иммунного ответа с формированием активного nпротивоинфекционного иммунитета за счет nмобилизации механизмов иммунологической памяти; n2) иммунные сыворотки и иммуноглобулины — препараты, содержащие готовые специфические антитела n(иммуноглобули­ны), введение nкоторых в организм приводит к немедленному приобретению nпассивного гуморального иммунитета, способного защитить организм от интоксикации или инфекции.

Название n«вакцины» было дано Л. Пастером всем прививочным препаратам, полученным из nмикроорганизмов и их продуктов. Э. Дженнером была получена первая живая nвакцина, содержащая вирус коровьей оспы (vaccinus n— коровий), идентичный по антигенным свойствам вирусу натуральной оспы nчеловека, но маловирулентный для nчеловека. Таким образом, первый вакцинный nштамм был заимствован из природы. Заслугой Л. Пастера была разработка принципов направленного nполучения вакцинных штаммов — nселекция спонтанных мутантов с пониженной вирулентностью nи сохранными иммуногенными свойствами путем культивирования nих в определенных условиях или пассирования через nорганизм устойчивых к данной инфекции животных. Исходя из этих принципов были получены вакцины nпервого поколения: против бешенства, туберкулеза, чумы, туляре­мии, сибирской язвы, полиомиелита, кори, паротита nи др.

 

Вакцины – препараты, nполученные из бактерий, вирусов и других микроорганизмов, их химических nкомпонентов, продуктов жизнедеятельности или искусственным  рекомбинантним nпутем, которые применяются для активной иммунизации людей и животных с целью nпрофилактика и лечения инфекционных болезней.

Живые вакцины создают, как правило, напряженный иммунитет, сходный с nпостинфекционным. В большинстве случаев достаточно бывает однократной nвакцинации живой вакциной, так как вакцинный штамм может размножаться и nперсистировать в организме. Применение живых вакцин опасно для людей (особенно nдетей) с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями, на фоне nкоторых возбудители с пониженной вирулентностью могут вызвать тяжелые nинфекционные осложнения.

Убитые nвакцины готовят из микроорганизмов, nобладающих максимально выраженной иммуногенностью, инактивированных nпрогреванием, УФ-лучами или химическими веществами (формалином, фенолом, nспиртом и др.) в условиях, исключающих денатурацию антигенов. Примерами убитых nвакцин могут служить вакцины против коклюша, лептоспироза, клещевого nэнцефалита. Следует учитывать, что аттенуированный или убитый возбудитель, с nточки зрения современной иммунлогии, это множеств  различны  nантигенных детерминант, из которых «протективностью», т. е. способностью nиндуцировать защитный иммунитет, обладают очень немногие. В связи с этим nцелесообразно усовершенствование вакцин путем использования компонентов nбактериальных клеток и вирионов, обладающих наиболее выраженным протективным nдействием, и очистки вакцинных препаратов от токсичных или аллергизирующих nкомпонентов. Выделение из бактериальных клеток компонентов, соответствующих nпротективным антигенам, позволило получить вакцины второго поколения — nхимические. По сравнению с убитыми и живыми вакцинами химические nвакцины менее реактогенны. Примером может служить холерная вакцина, которая nсостоит из двух компонентов: холерогена-анатоксина и ЛПС, извлеченного из nхолерных вибрионов. Аналогами бактериальных химических вакцин являются вирусные nсубъединичные (расщепленные) вакцины, содержащие лишь некоторые наиболее nиммуногенные компоненты вирионов. Примером является противогриппозная вакцина, nвключающая гемагглютинин и нейраминидазу, т. е. именно те антигены, против nкоторых вырабатываются вируснейтрализующие антитела. Субъединичные вакцины nоказались наименее реактогенными, но и наименее иммуногенными.

Для повышения nиммуногенности химических и субъединичных вакцин к ним добавляют разного рода nадъюванты (adjuvans — помогающий, поддерживающий): гидрооксид алю­миния, алюминиево-калиевые nквасцы, фосфат алюминия и др. Те же адъюванты добавляют для повышения nиммуногенности и к препаратам анатоксинов.

Анатоксины получают nпутем обработки токсинов формалином (0,3 % раствор) при температуре 37 n°С в течение 30 дней. При этом токсин утрачивает ядовитость, но сохраняет nспособность индуцировать синтез антитоксических антител. Анатоксинами широко nпользуются для выработки активного антитоксического иммунитета при nспецифической профилактике столбняка, диф­терии и других инфекций, возбудители nкоторых продуцируют экзотоксины.

Достижения nсовременной фундаментальной иммунологии и молекулярной биологии позволяют nполучить в чистом виде анти­генные детерминанты (эпитопы). Правда, nизолированная анти­генная детерминанта иммуногенностью не обладает. Поэтому nсоздание вакцин новых поколений требует конъюгации антиген­ных детерминант с nмолекулой-носителем. В качестве носителей можно использовать как природные nбелки, так и синтетические полиэлектролиты. Конструирование таких искусственных nвакцин позволяет соединить несколько эпитопов разной специфичности с общим nносителем, ввести в такой комплекс необходимую адъювантную группировку.

Другой принцип nиспользуется при создании вакцин сле­дующего поколения — генноинженерных: на nоснове картирования геномов микроорганизмов гены, контролирующие нужные nантигенные детерминанты, переносят в геном других микроорганиз­мов и клонируют nв них, добиваясь экспрессии этих генов в новых условиях.

Сравнительно nнедавно была обоснована принципиальная возможность получения вакцин на основе nантиидиотипических антител (см. 15.2). Это объясняется близким структурным nсходством между эпитопом антигена и активным центром антиидиотипического nантитела, распознающим идиотипический эпитоп антитела к данному антигену. nПоказано, например, что антитела против антитоксического иммуноглобулина n(антиидиотипические) могут иммунизировать животное подобно анатоксину.

Вакцинация должна nобеспечивать доставку антигенных эпитопов к иммунокомпетентным клеткам, при nэтом необходимо иск­лючить возможность изменения их структуры под действием nферментов. Одно из перспективных решений этой проблемы свя­зано с nиспользованием липосом — микроскопических пузырьков, состоящих из двуслойных nфосфолипидных мембран. Благодаря их сходству с клеточными мембранами липосомы nне токсичны для организма, а заключенное в них вещество защищено от разбавления nи деградации в крови. Липосомы способны адсорбироваться на клетках, причем их nсодержимое медленно поступает внутрь клетки. Фагоцитирующие клетки могут nзахватывать липосомы путем эндоцитоза с последующей деградацией их мембран. nАнтигены, включенные в состав поверхностной мембра­ны липосом, приобретают nсвойства адъюванта — способность вызывать сильный иммунный ответ. Другие nантигены можно вводить в содержимое липосом. В эксперименте такие «липосомные» nвакцины вызывали тысячекратное усиление иммунного ответа.

Часть вакцин nиспользуется для обязательной плановой вакцинации детского населения: nпротивотуберкулезная вакцина BCG, полиомиелитная вакцина, коревая, паротитная, АКДС.

Другие вакцины nобязательны для введения определенным контингентам в определенных районах n(например, вакцина против клещевого энцефалита) или при опасности nпрофессиональных контактов с возбудителем (например, вакцины против nзооантропонозных инфекций). Только по эпидемиологическим по­казаниям начинают nприменять вакцины, предназначенные для предупреждения распространения эпидемий, nнапример эпидемии гриппа.

При необходимости nпроведения массовой вакцинации населе­ния по эпидемиологическим показаниям в nнастоящее время применяют безыгольный струйный инъектор. В основе безыгольного nметода введения препарата лежит способность тонкой струи жидкости, выходящей nпод большим давлением, пробивать кожу и проникать на определенную глубину. nПреимуществами такого метода являются: высокая производительность и nэкономичность, техническая простота соблюдения стерильности, исключение nвозможности  передачи так называемых «шприцевых» инфекций. (гепатит В, nСПИД) и безболезненность. Общими требованиями к вакцинным препаратам являются: nвысокая иммуногенность (способность обеспечивать надежную противоинфекционную nзащиту), ареактогенность (отсутствие выраженных побочных реакций), безвредность nи минимальное сенсибилизирующее действие.

До настоящего времени nдалеко не все вакцинные препараты отвечают этим требованиям. Применение многих nвакцинных препаратов у определенной части вакцинированных людей сопровождается nпобочными реакциями и осложнениями. Частично осложнения являются следствием nантигенной перегрузки, особенно у детей 1-го года жизни. В течение 1-го года nжизни ребенок, как правило, получает 4—5 вакцинных препаратов. В течение первых n10 лет жизни «календарь прививок» создает высокую антигенную нагрузку на nиммунную систему детского организма. Результатом может быть сенсибилизация, nсопровождающаяся развитием гетероаллергии. Некоторые живые вакцины (против nбешенства, против желтой лихорадки) у детей с иммунодефи-цитными состояниями nоказываются энцефалитогенными. Осложнение при плановой вакцинации могут быть nсвязаны с несоблюдением противопоказаний. К числу отдаленных осложнений nвакцинации можно отнести развитие аутоиммунных заболеваний за счет действия nперекрестно реагирующих антигенов в составе некоторых вакцин.

Значительно более ограничено nприменение вакцин с целью иммунотерапии, в основном при инфекциях с nхроническим, за­тяжным течением. С этой целью применяют, например, убитые nвакцины: стафилококковую, гонококковую, бруцеллезную. В одних случаях курс nвакцинотерапии может оказывать иммуностимулирующее, в других — nдесенсибилизирующее действие

 

Основные виды современных nсуъбединичных вакцин

 

Векторные вакцины. Векторные вакцины чаще всего готовятся на основе вируса висповакцини. nВ геном вируса одновременно вносят гены, которые кодируют антигенные nдетерминанты разных возбудителей  (вирусов бешенства, гриппа, ВИЧ, nгепатита  В,  простого герпеса и тому подобное). Прививку nосуществляют таким модифицированным вирусом висповакцины. В качестве векторов nтакже используют аденовирусы, полиовирус, вирус ветрянки. Таким образом, nвекторные вакцины позволяют провести иммунизацию одномоментно против нескольких nзаболеваний, индуцируя эффективный иммунный ответ.

Антиидиотипические nвакцины. Важные в иммуногенном отношении антигены некоторых  nбактерий не имеют белковой структуры, что не позволяет их получить nгенно-инженерным способом. Поэтому начато создание антиидиотипних вакцин. nАнтиидиотипные вакцины – это  антитела (антитела второго  порядка), nкоторые несут настоящий внутренний образ детерминант антигена и  вызывают nпри его отсутствии адекватный иммунный ответ. В данное  время nразрабатывают такие вакцины против стрептококковой инфекции и гепатита В.

Достижения nсовременной фундаментальной иммунологии и молекулярной nбиологии позволяют получить в чистом виде анти­генные детерминанты (эпитопы). Правда, изолированная анти­генная nдетерминанта иммуногенностью не обладает. Поэтому создание вакцин новых nпоколений требует конъюгации антиген­ных nдетерминант с молекулой-носителем. В качестве носителей можно использовать как природные белки, так и nсинтетические полиэлектролиты. Конструирование таких искусственных вакцин позволяет соединить несколько эпитопов разной nспецифичности с общим носителем, ввести в nтакой комплекс необходимую адъювантную группировку.

Другой nпринцип используется при создании вакцин сле­дующего поколения — генноинженерных: на основе картирования геномов микроорганизмов гены, контролирующие nнужные антигенные детерминанты, переносят в геном других nмикроорганиз­мов и клонируют в них, nдобиваясь экспрессии этих генов в nновых условиях.

Сравнительно недавно была nобоснована принципиальная воз­можность nполучения вакцин на основе антиидиотипических анти­тел . Это объясняется nблизким структурным сходством между nэпитопом антигена и активным центром антиидиотипи-ческого антитела, nраспознающим идиотипический эпитоп антите­ла nк данному антигену. Показано, например, что антитела про­тив антитоксического иммуноглобулина (антиидиотипические) nмогут иммунизировать животное подобно nанатоксину.

Вакцинация должна обеспечивать nдоставку антигенных эпи-топов к nиммунокомпетентным клеткам, при этом необходимо иск­лючить возможность nизменения их структуры под действием ферментов. nОдно из перспективных решений этой проблемы свя­зано с использованием липосом — микроскопических пузырьков, состоящих из двуслойных фосфолипидных мембран. nБлагодаря их сходству с клеточными мембранами липосомы не токсичны для nорганизма, а заключенное в них вещество защищено от раз­бавления и деградации в крови. Липосомы способны адсорбиро­ваться на клетках, причем их содержимое медленно nпоступает внутрь клетки. nФагоцитирующие клетки могут захватывать липосомы путем эндоцитоза с последующей деградацией их мембран. Антигены, включенные в состав nповерхностной мембра­ны липосом, приобретают свойства адъюванта — nспособность вызывать сильный иммунный ответ. nДругие антигены можно вводить в nсодержимое липосом. В эксперименте такие «липосом-ные» вакцины вызывали тысячекратное усиление nиммунного ответа.

Часть вакцин используется для nобязательной плановой вак­цинации детского nнаселения: противотуберкулезная вакцина BCG, полиомиелитная вакцина, коревая, nпаротитная, АКДС.

Другие вакцины nобязательны для введения определенным контингентам nв определенных районах (например, вакцина против nклещевого энцефалита) или при опасности профессио­нальных контактов с возбудителем (например, nвакцины против зооантропонозных nинфекций). Только по эпидемиологическим по­казаниям nначинают применять вакцины, предназначенные для предупреждения распространения эпидемий, например эпидемии гриппа.

При nнеобходимости проведения массовой вакцинации населе­ния по эпидемиологическим показаниям в nнастоящее время применяют nбезыгольный струйный инъектор. В основе безыголь­ного метода введения препарата лежит способность тонкой струи жидкости, nвыходящей под большим давлением, пробивать кожу и проникать на определенную глубину. nПреимуществами такого метода nявляются: высокая производительность и экономичность, техническая простота nсоблюдения стерильности, исключение воз­можности nпередачи так называемых «шприцевых» инфекций гепатит В, СПИД) и безболезненность. Общими требованиями к вакцинным препаратам являются: высокая иммуногенность n(способность обеспечивать надежную противоинфекционную за­щиту), ареактогенность (отсутствие nвыраженных побочных реак­ций), безвредность и минимальное nсенсибилизирующее действие.

Схема получения рекомбинантной nпротивовирусной вакцины

 

До nнастоящего времени далеко не все вакцинные препараты отвечают этим требованиям. Применение многих nвакцинных пре­паратов у определенной части вакцинированных людей сопро­вождается побочными реакциями и nосложнениями. Частично осложнения являются следствием антигенной перегрузки, nособен­но у детей 1-го года жизни. В течение 1-го nгода жизни ребенок, как правило, nполучает 4—5 вакцинных препаратов. В течение первых 10 nлет жизни «календарь прививок» создает высокую антигенную нагрузку на иммунную систему детского организма. Результатом может быть сенсибилизация, nсопровождающаяся развитием nгетероаллергии. Некоторые живые вакцины (против бешенства, против желтой лихорадки) у детей с иммунодефицитными состояниями оказываются nэнцефалитогенными. Ослож­нение при nплановой вакцинации могут быть связаны с несоблю­дением противопоказаний. К числу отдаленных осложнений вакцинации можно nотнести развитие аутоиммунных заболеваний за счет действия перекрестно реагирующих антигенов в составе некоторых nвакцин.

Значительно nболее ограничено применение вакцин с целью иммунотерапии, nв основном при инфекциях с хроническим, за­тяжным nтечением. С этой целью применяют, например, убитые вакцины: стафилококковую, гонококковую, бруцеллезную. В од­них nслучаях курс вакцинотерапии может оказывать иммуности­мулирующее, в других — nдесенсибилизирующее действие.

 

Иммунные сыворотки и иммуноглобулины

При многих nбактериальных и вирусных инфекциях антитела играют защитную роль, нейтрализуя nэкзотоксины и внеклеточные вирусы, способствуя очищению организма от бактерий. nОднако накопление достаточного количества антител наблюдается, как правило, не nранее чем через 2—3 нед после начала заболевания. Поэтому искусственное nсоздание пассивного иммунитета путем введения препаратов иммунных сывороток или nиммуноглобулинов показано при многих инфекциях как с целью серотерапии, так и с nцелью экстренной серопрофилактики (при непосредственной угрозе заболевания).

Иммунные сыворотки nполучают путем многократной иммунизации (гипериммунизации) лошадей, от которых nможно получить сравнительно много крови. Например, антитоксическую сыворотку nполучают путем гипериммунизации лошадей соответствующим анатоксином с nпоследующей обработкой иммунной сыворотки для концентрации антител и очистки от nбалластных веществ  методами  ферментирования и диализа («Диаферм»). nСилу антитоксических сывороток измеряют в международных единицах (ME) по способности нейтрализовать nопределенную дозу токсина.

Поскольку nантитоксические лошадиные сыворотки являются гетерологичными, они могут nвызывать, особенно при повторном введении в организм, аллергические реакции на nчужеродный (лошадиный) белок. С этим связано правило обязательного nпредварительного контроля на чувствительность организма к ло­шадиному белку: nпутем постановки внутрикожной пробы с лошадиной сывороткой в разведении 1:100 в nобъеме 0,1 мл. Введение антитоксической лошадиной сыворотки допустимо лишь в nслучае отсутствия выраженной кожной реакции в течение 20—30 мин.

Целесообразно как nможно более раннее введение антитокси­ческих иммунных сывороток, начиная от момента nзаражения, так как антитела способны нейтрализовать ядовитое действие токсина nтолько до его адсорбции на клетке-«мишени».

Дальнейшее nусовершенствование препаратов для создания пассивного иммунитета привело к nвыделению из иммунных сывороток очищенных и концентрированных препаратов — nиммуноглобулинов. Расширяется использование гомологичных чело­веческих nсывороток как основы для получения гомологичных иммуноглобулинов. Препараты nиммуноглобулинов, полученные из нормальной или иммунной сыворотки и плазмы nкрови человека, в настоящее время широко применяются в медицинской практике.

Сырьем для nприготовления нормального иммуноглобулина че­ловека может служить пул плазмы nкрови доноров, пул сыворотки плацентарной крови. Использование нормального иммуноглобулина nчеловека для экстренной профилактики и лечения кори, коклюша, менингококковой nинфекции, полиомиелита, скарлатины обусловлено присутствием антител против nсоответствующих возбудителей в крови взрослых людей. Присутствие этих антител nможет быть результатом бытовой иммунизации, перенесенных инфекций или nвакцинации против них.

От nспециально иммунизированных доноров получают сыво­ротку крови для приготовления nиммуноглобулинов целенаправленного действия для экстренной профилактики и nлечения столбняка, клещевого энцефалита, гриппа, стафилококковой инфекции. nПротивостолбнячный донорский иммуноглобулин используют для экстренной nпрофилактики столбняка у лиц, у ко­торых обнаружена повышенная чувствительность nк лошадиному белку. Противоэнцефалитный иммуноглобулин получают из сывороток nкрови людей, проживающих в местах распространения данного заболевания, nсодержащих достаточно высокий уровень специфических противовирусных антител. Показанием к профи­лактическому введению такого препарата могут nслужить случаи выявления клещей на теле человека, находящегося в эндемическом nрайоне. Гетерологичные препараты иммуноглобулинов с высокими титрами nспецифических антител могут быть приготовлены из сывороток nгипериммунизированных животных.

Перспективы дальнейшего совершенствования nпрепаратов для создания пассивного иммунитета связаны с получением препаратов nмоноклональных антител на основе гибридом из клеток человека. Такие препараты nбудут обладать наиболее целенаправленным действием при минимальных возможностях nосложнений.

Получение nмоноклональных антител (гибридомная nтехнология)

 

Нобелевская премия 1984 года

“за открытие принципов nполучения моноклональных антител”

Д. nКелер                                         nС. Мильштейн

Для nбольшинства иммунологических и серологических методов исследования необходимо иметь соответствующие стандартные антисыворотки. Основные требования к таким nсывороткам — специфичность и nдостаточное содержание антител. Сложность получения таких антисывороток путем  иммунизации животных значит, что к одной и той же антигенной детерминанте может образоваться до 8000 вариантов молекул антител. В связи с этим nневозможно получить антисыворотки от nразных индивидуумов, содержащих одинаковые наборы антител. Эта сложность nполучения стандартных антисывороток nпреодолевается с помощью гибридомной техники получения моноклональных антител .

В n1975 г. Г. Келер и К. Мильштеин впервые добились слияния короткоживущих лимфоцитов, продуцирующих nантитела, и перевиваемых nклеток плазмоцитомы. Таким образом были получены теоретически «бессмертные» клоны гибридных клеток — продуценты моноклональных антител (гибридомы). nМоноклональные антитела, nпродуцируемые определенной гибридомой, идентичны по специфичности, классу, nмолекулярной структуре.

Клетки nиз селезенки мышей, предварительно иммунизирован­ных nантигеном, сливаются с клетками миеломы, которые способны размножаться в клеточной культуре. Получаемые при этом гибридные линии клеток наследуют родительские nсвойства — способность к опухолевому росту и образованию специфических антител.

Клетки-гибридомы nселекционируют на селективной питательной nсреде, где отмирают «родительские» плазмоцитомные клетки, имеющие определенные   nметаболические дефекты (ГАТ-S– nклетки) т. е. не способные размножаться в присутствии комплекса гипоксантин — аминоптерин — тимидин), а nвыживают лишь гибридомные клетки. Среди растущих на nселективной среде гибридомных клеток nселекционируют клоны, которые продуциру­ют антитела определенной специфичности и определенного класса (IgG nили IgM). Отобранные гибридомы — антителопродуценты можно культивировать in vivo nили in vitro, получая моноклональные nантитела соответственно из асцитной жидкости или nиз надосадочной жидкости культуральной среды.

Основные nпреимущества моноклональных антител — это их узкая nспецифичность, молекулярная однородность, возможность получения в больших количествах при сравнительно nнизкой себестоимости. Возможность nдлительного сохранения гибридом в nзамороженном состоянии, позволяет использовать их в долго­срочных nисследованиях и получать воспроизводимые результаты.

 

 

 

Гибридомы – продуценты nмоноклональных антител

 

 

Этапы получения nмоноклональных антител

 

ИММУННЫЕ nСЫВОРОТКИ И ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

При многих бактериальных и nвирусных инфекциях антитела играют nзащитную роль, нейтрализуя экзотоксины и внеклеточ­ные вирусы, способствуя очищению организма от nбактерий. Однако накопление достаточного количества nантител наблюдает­ся, как правило, не ранее чем через 2—3 нед после начала за­болевания. Поэтому искусственное создание nпассивного иммунитета путем введения nпрепаратов иммунных сывороток или имму­ноглобулинов nпоказано при многих инфекциях как с целью серо­терапии, так и с целью экстренной серопрофилактики (при непосредственной угрозе заболевания).

Иммунные сыворотки получают nпутем многократной иммуни­зации n(гипериммунизации) лошадей, от которых можно полу­чить сравнительно много крови. Например, nантитоксическую сы­воротку получают путем гипериммунизации лошадей соответ­ствующим nанатоксином с последующей обработкой иммунной сыворотки nдля концентрации антител и очистки от балластных веществ  методами  ферментирования   и  nдиализа   («Диаферм»).

Силу антитоксических nсывороток измеряют в международных единицах n(ME) по способности нейтрализовать определенную дозу токсина.

Поскольку антитоксические nлошадиные сыворотки являются гетерологичными, nони могут вызывать, особенно при повторном введении nв организм, аллергические реакции на чужеродный (лошадиный) nбелок. С этим связано правило обязательного предварительного nконтроля на чувствительность организма к ло­шадиному белку: путем постановки nвнутрикожной пробы с ло­шадиной nсывороткой в разведении 1:100 в объеме 0,1 мл. Вве­дение антитоксической лошадиной сыворотки допустимо nлишь в случае отсутствия выраженной nкожной реакции в течение 20—30 мин.

Целесообразно как можно nболее раннее введение антитокси­ческих nиммунных сывороток, начиная от момента заражения, так как антитела способны нейтрализовать nядовитое действие токсина только nдо его адсорбции на клетке-«мишени».

Дальнейшее усовершенствование препаратов для nсоздания пассивного иммунитета привело к nвыделению из иммунных сы­вороток nочищенных и концентрированных препаратов — имму­ноглобулинов. Расширяется использование гомологичных чело­веческих nсывороток как основы для получения гомологичных иммуноглобулинов. Препараты иммуноглобулинов, полученные из нормальной или иммунной сыворотки и плазмы крови nчеловека, в настоящее время широко nприменяются в медицинской прак­тике.

Сырьем для приготовления nнормального иммуноглобулина че­ловека можег служить пул плазмы крови доноров, nпул сыворотки плацентарной крови. nИспользование нормального иммуноглобу­лина nчеловека для экстренной профилактики и лечения кори, коклюша, менингококковой инфекции, nполиомиелита, скарлатины обусловлено nприсутствием антител против соответствующих воз­будителей в крови взрослых людей. Присутствие этих антител может быть результатом бытовой иммунизации, nперенесенных инфекций или вакцинации nпротив них.

От nспециально иммунизированных доноров получают сыво­ротку крови для приготовления nиммуноглобулинов целенаправ­ленного nдействия для экстренной профилактики и лечения столбняка, клещевого энцефалита, гриппа, стафилококковой ин­фекции. nПротивостолбнячный донорский иммуноглобулин ис­пользуют для экстренной профилактики столбняка у лиц, у ко­торых обнаружена повышенная чувствительность nк лошадиному белку. Противоэнцефалитный иммуноглобулин получают из сы­вороток крови людей, проживающих в местах nраспространения данного заболевания, содержащих nдостаточно высокий уровень специфических nпротивовирусных антител. Показанием к профи­лактическому введению такого препарата могут служить случаи выявления клещей на теле человека, находящегося в nэндемичес­ком районе.

Гетерологичные препараты nиммуноглобулинов с высокими титрами nспецифических антител могут быть приготовлены из сы­вороток гипериммунизированных животных.

Перспективы nдальнейшего совершенствования препаратов для создания nпассивного иммунитета связаны с получением препара­тов моноклональных антител на основе гибридом из клеток чело­века. Такие препараты будут обладать наиболее целенаправленным действием при минимальных nвозможностях осложнений.

Серотерапия и nсеропрофилактика

Часто необходимо срочно предупредить развитие заболевания у nчеловека, который был в контакте с источником инфекции. Такая защита nдостигаетса введением готовых антител (иммунных сывороток, nиммуноглобулинов).  Иммунные сыворотки и иммуноглобулины употребляют и для nлечения  инфекционных заболеваний, особенно тех, при которых решающую роль nиграют белковые токсины.  Все лечебно-профилактические сыворотки разделяют nна антитоксические, антимикробные и антивирусные.

 Антитоксические сыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, nпротивоботулиновые, противогангренозные и др.) изготовляют в nнаучно-исследовательских институтах путем

гипериммунизации коней соответствующими анатоксинами n(дифтерийными, ботулиновыми, гангренозными и тому подобное). После нескольких nциклов гипериммунизации у коней берут кровь и получают соответствующую nантитоксическую сыворотку, в которой содержится огромное количество nспецифических антител (антитоксинов). Сыворотки очищают от балластных веществ, nпроверяют на стерильность, безвредность, апирогенность и активность. Их nобязательно титруют, то есть определяют концентрацию антител, которую выражают nв антитоксинных единицах (АО) или в международных единицах (МО). За одну такую nединицу принимают наименьшее количество сыворотки, которая нейтрализует nопределенное количество DLM соответствующего токсина. Для каждого вида nсыворотки есть свое определение  АО (МО). Да, при 1 АО противодифтерийной nсыворотке принимают  наименьшее ее количество, которое нейтрализует 100 nDLM дифтерийного токсина для гвинейской свинки массой 250 г. На этикетках ампул nс сыворотками обязательно  указывают количество АО (МО), что необходимо для nопределения лечебной или профилактической дозы.

Антимикробные (антивирусные) сыворотки изготовляют путем nгипериммунизации животных соответствующими убитыми бактериями (вирусами) или их nантигенами.

В последнее время вместо нативных антитоксические и антимикробных n(антивирусных) сывороток изготовляют соответствующие гаммаглобулины, ведь nименно в этой фракции сывороточных белков концентрируются антитела. Для них nтакже указывают единицы активности, преимущественно МО.

Пассивную профилактику можно также осуществить с помощью nсыворотки человека, который перенес эту болезнь (корь). Вообще в сыворотке nлюдей в небольшом количестве содержатся антитела против вирусов полиомиелита, nкори, гриппа, возбудителей коклюша, скарлатины. Получая из сыворотки nчеловеческий гаммаглобулин , имеют препарат с высокой концентрацией nзащитных антител. В эпидемическом очаге этот препарат назначают лицам, которые nбыли в контакте с источником инфекции.

Человеческие гаммаглобулины, которые содержат значительное nколичество антител против токсинов, получают путем иммунизации доноров nсоответствующими анатоксинами с последующим осаждением  гаммаглобулиновой nфракции из сыворотки.

Инородные сыворотки и гаммаглобулины, полученные при nиммунизации животных, при введении людям могут временами вызывать осложнение n(анафилактический шок, сывороточную болезнь и тому подобное). При первом nвведении они обусловливают развитие сенсибилизации, а при повторном – развитие nаллергических реакций немедленного типа. Такие  реакции у лиц, которые nбыли раньше сенсыбилизированые продуктами конского происхождения, могут nвозникать и после первого введения гетеролитических сывороток.

Наиболее опасным осложнением после применения сывороток nявляется анафилактический шок. Симптомы данного усложнения, которое nразвивается, как правило, непосредственно после инъекции препарата, nхарактеризуется развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности и  nбронхиоспазму.

Первые проявления шока – беспокойство, общая слабость или nвозбуждение, ощущение страха, головокружение, шум в ушах, холодный пот, боль за nгрудиной или в животе, затрудненное дыхание. В тяжелых случаях, особенно в nотсутствии экстренной медицинской помощи, через 5–30 мин может наступить nсмерть.

При  первых признаках nанафилактического шока необходимо осуществить такие мероприятия:

·        nПрекратить введение препарата.

·        nПоложить больного (голова ниже ног), повернуть голову набок, nпредупредить западание языка.

·        nЕсли препарат был введен в конечность, наложить жгут выше nместа инъекции не более как на 25 мин.

·        nОбколоти место инъекции 0,3 – 0,5 мл 0,1% раствора nадреналина с 4,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

·        nНа место инъекции положить лед или nгрелку с холодной водой на 10 – 15 мин.

·        nВ конечность, свободную от жгута, ввести  растворы димедрола, nдопамину, гидрокортизона.

Сроки развития сывороточной nболезни после введения гетерологічної сыворотки зависят от времени и частоты nвведения препарата. Да, после первого введения симптомы болезни проявляются в nсреднем через 7 – 10 дней, а при повторном –  через более короткий срок, – nот нескольких часов до 2 –3 дней.Длительность болезни зависит от ее тяжести и nсоставляет от нескольких дней до 2 недель.

Для лечения применяют nпротивогистаминные препараты, адреналин, препараты кальция и другие симптоматические nпосредники.

Для профилактики возникновения nанафилактического шока перед введением любой гетерологической nсыворотки необходимо обязательно поставить внутрикожную пробу с разведенной n1:100  сывороткой коня, которая находится в коробке с препаратом (ампула nмаркирована красным цветом). Разведенную сыворотку вводят подкожно в изгибистую nповерхность предплечья в объеме 0,1 мл. Учет реакции проводят через 20 мин. nПроба считается негативной, если диаметр отека (гиперемии) в месте инъекции, nменьший 1 см. Проба считается позитивной, если указанные признаки достигают в nдиаметре 1 см и больше.

В случае негативной кожной пробы неразведенную сыворотку n(ампула маркирована синим цветом) вводят в объеме 0,1 мл подкожно в участок nсредней трети плеча. При отсутствии местной или общей реакции через 30–60 мин nвнутримышечный вводят необходимую дозу сыворотки, подогретую к температуре 36 nС.

Если кожная проба позитивна, а также при развитии реакции на nподкожную инъекцию 0,1 мл неразведенной сыворотки, препарат применяют только за nжизненной необходимостью.

Для десенсыбилизацыи сыворотку, разведенную 1:100, вводят nподкожно последовательно в объеме 0,5 мл, 2 мл, 5 мл с интервалом 15–20 хв., nпотом с такими же интервалами вводят подкожно 0,1мл и 1,0 мл неразведенной nсыворотки.  При отсутствии реакции вводят назначенную дозу сыворотки.

Одновременно с началом десенсыбилизацыи больному проводится nпротивошоковая терапия. Всегда наготове необходимо иметь раствор адреналина n1:1000 или 0,5% раствор эфедрина. 

Различают γ-γλξασλθνϋ nспецифического действия и нормальный nγ-γλξασλθν. К γ-γλξασλθνΰμ nспецифического действия принадлежат: противостолбнячный, nпротиводифтерийный, противостафилококковый и другие.

Нормальный γ-γλξασλθν nполучают из плазмы крови нескольких тысяч здоровых доноров и используют для nпредупреждения респираторных инфекций у детей, для профилактики гепатита А, nэпидемического паротита, кори, ветрянки. Очищая γ-γλξασλθνϋ nот неспецифических антител, получают иммуноглобулины направленного nдействия (антистафилококковый, против синєгнійної палочки).

Выпускают комплексный імуноглобулиновый препарат для nперорального и прямокишечного введения, который содержит ІgM, ІgG, ІgA и nхарактеризуется значительным содержанием антител к ентеробактерий(шигелл, сальмонел, nешерихий).

В данное время широко используют такие препараты для nпассивной профилактики и лечения инфекционных заболеваний:

Иммуноглобулины человека: nпротивогриппозный,  противодифтерийный, противостолбнячный, против nклещевого энцефалита, ветреной оспы, гепатита А, противостафилококковый, nдесенсыбилизацыи.

Гетерологични сыворотки и иммуноглобулины: nпротиводифтерийная, противостолбнячная, десенсыбилизацыи А, В, Е, nпротивогангренозные – конские; антирабический иммуноглобулин, иммуноглобулин, nпротивосибирки, получены из сыворотки коней, иммуноглобулин против клещевого nэнцефалита.

Защитное действие глобулинов гаммы длится короткий период: 2 n– 3 недели.

Техника проведения профилактических nпрививок. Для введения в организм человека препаратов nиспользуют как парентеральные (внутримышечный, подкожный, внутрикожный, nскарификацыонный), так и непарантеральный (через рот, в свечах, в клизмах, nинтраназально) методы. Практическое применение того или другого метода nопределяется, с одной стороны, биологическими свойствами препарата, из другого n– его назначением.

Внутримышечное введение. Основным местом nвнутримышечного введения определенно верхний внешний квадрант ягодицы, а nтакже  передневнешней участок бедра. Некоторые препараты вводят также в nдельтообразную мышцу. Именно так вводят сорбированные препараты (АКДП – nвакцина, АДП, АДП-м, АП анатоксин), поскольку местная реакция при этом выражена nв меньшей мере, чем при подкожном введении. Кожу в месте инъекции препарата до nи после введения  обрабатывают 70% этиловым спиртом.

Подкожное введение. Основное место инъекции – nподлопаточный участок или верхняя треть внешней поверхности плеча.

Внутрикожное введение. Таким способом вводят nвакцину против туберкулеза БЦЖ. Место ее введения – граница верхней и средней nтрети внешней поверхности плеча. Используют специальные однограмовые или nтуберкулину шприцы и тонкие иглы с коротким  срезом. Иглу вводят срезом nвверх в поверхностный слой кожи, параллельно к ее поверхности. При правильном nвведении должна образоваться папула белого цвета в виде «лимонной корочки» nдиаметром 7 – 8 мм, которая исчезает через 15 – 20мин.

Внутривенное введение. Этим  способом, в nосновном, вводят иммуноглобулины человека для внутривенного введения – препараты, nкоторые лишены антикомплементарных свойств. Необходимо сурово выдерживать nтемпературу препарата, что вводится (36-37 ° С), его разведение и скорость nвведения. Другие иммуноглобулины вводить таким способом нельзя. Внутривенний nспособ  используется также при введении специфической плазмы n(антистафилококковой, антисинегнойной, антипротейной), а также по жизненным nпоказателям и гетерологічних сывороточных препаратов.

Накожный (скарификацыонний) метод nприменяют для прививки некоторыми живыми бактериальными вакцинами (бруцелезная, nКу – лихорадки, сибирка, туляремийная, чумная). На  кожу внутренней nповерхности предплечья наносят необходимое количество капель вакцины и через nних скарификатором делают  надрезы. Количество капель, число надрезов, их nдлина и расстояние один от другого определяются инструкцией по применению nконкретного препарата.

Пероральный способ вакцинации используют nпри прививке против полиомиелита, чумы, холеры. Эти препараты следует nупотреблять натщерце.

 

Иммунопатологические nреакции и иммунодефицитные состояния

 

Четыре типа nреакций гиперчувствительности за Coombs и Gell:

Гиперчувствительность nнемедленного типа

1. Реакции анафилактические, атопические.

2. Реакции цитолитические, цитотоксические.

3. Реакции    иммунных комплексов n(гистотоксичные).

Гиперчувствительность nзамедленного типа

4. Реакции туберкулинового nтипа.                        n

 Аллергены nразделяются на неинфекционные и инфекционные. Наиболее многочисленной и nразнообразной является группа неинфекционных аллергенов.

      К ним относятся: пыльцевые, nбытовые, эпидермальные, пищевые аллергены.

 

      Одной из наиболее nраспространенных групп неинфекционных аллергенов является группа аллергенов с nпыльцы растений, которая вызывает массовые аллергические заболевания – полиноз. nПолиноз тесно связан с сезоном цветения разнообразных растений. В это время в nвоздухе одновременно может находиться несколько десятков видов пыльцы.

      Различают такие виды nпыльцевых аллергенов:

    1. Из  пыльцы бурьянов – амброзии, nлебеды, полыни, пырея и т.д.

    2. Из  пыльцы деревьев – клёна, nдуба, берёзы, лещины, ясеня.

    3. Из  пыльцы злаков – рожь, nподсолнуха, кукурузы. 

    4. Из  пыльцы луговых трав.

 

Реакции nгиперчувствительности могут быть классифицированы на основе иммунологических nмеханизмов, их вызывающих.

При реакциях nгиперчувствительности I типа иммунный ответ сопровождается высвобождением nвазоактивных и спазмогенных веществ, которые действуют на сосуды и гладкие nмышцы, нарушая таким образом их функции.

При реакциях nгиперчувствительности II типа гуморальные антитела непосредственно участвуют в nповреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису.

При реакциях nгиперчувствительности III типа (иммунокомплексных болезнях) гуморальные nантитела связывают антигены и активируют комплемент. Фракции комплемента затем nпривлека­ют нейтрофилы, которые вызывают повреждение ткани.

При реакциях nгиперчувствительности IV типа возникает по­вреждение ткани, причиной которого nявляется патогенный эффект сенсибилизированных лимфоцитов.

 

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ I ТИПА–АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Реакции nгиперчувствительности I типа бывают системными и местными. Системная реакция nразвивается обычно в ответ на внутривенное введение антигена, к которому nорганизм хозяина уже сенсибилизирован. nПри этом часто спустя несколько минут развивается шоковое состояние, которое nможет стать причиной смерти. Местные реакции зависят от места, в которое nпопадет антиген, и носят характер локализованного отека кожи (кожная аллергия, nкрапивница), выделений из носа и конъюнктивы (аллергический ринит и nконъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического nгастроэнтерита (пищевая аллергия)

Схема. Реакции гиперчувствительности I типа— анафилактические nреакции

Известно, что nреакции гиперчувствительности I типа проходят в развитии две фазы (схема 25). nПервая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и nповышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом nгладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появ­ляются через 5—30 nмин после экспозиции аллергена. Во многих случаях вторая (поздняя) фаза nразвивается через 2—8 ч, без дополнительной экспозиции антигена и продолжается nнесколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной ин­фильтрацией nэозинофилами, нейтрофилами, базофилами и мо­ноцитами, а также деструкцией ткани nв виде повреждения эпите­лиальных клеток слизистых оболочек.

Тучные клетки и nбазофилы играют главную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа; nони активируются по­средством перекрестно реагирующих высокоаффинных рецепто­ров nк IgE. Кроме того, тучные клетки активируются компонента­ми комплемента С5а и nС3а (анафилатоксины), а также цитокинами макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми nлекарственными веществами (кодеин и морфин) и физическими воздействиями (тепло, nхолод, солнечный свет)

 

 

У человека реакции nгиперчувствительности I типа вызывают­ся иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген nстимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в nместе попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, nобразованные в ответ на аллерген, атакуют тучные клетки и базофилы, которые nобладают высокочувствительными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как nтучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антитела-ми, повторно nвстречаются со специфическим антигеном, разви­вается серия реакций, приводящая nк выбросу ряда сильных меди­аторов, ответственных за клинические проявления nгиперчувствительности I типа.

Вначале антиген n(аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены nсвязывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних nIgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: n1) дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов; 2) синтез de nnovo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. nЭти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций nгиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь реакций, которые nприводят к развитию второй (поздней) фазы инициального ответа.

Первичные медиаторы nсодержатся в гранулах тучных клеток. Их делят на четыре категории.

▲ Биогенные nамины включают гистамин и аденозин. ГистамиН вызывает выраженный спазм nгладкой мускулатуры бронхов, усиление сосудистой проницаемости, интенсивную nсекрецию носо­вых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные nклетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации nтромбоцитов.

▲ Медиаторы nхемотаксиса включают эозинофильный хемотаксический фактор и nнейтрофильный хемотаксический фактор.

▲ ферменты nсодержатся в матриксе гранул и включают проте­зы (химаза, триптаза) и некоторые nкислые гидролазы. Ферменты вызывают образование кининов и активацию компонентов nкомплемента (СЗа), воздействуя на их предшественников.

▲ Протеогликан — nгепарин.

Вторичные медиаторы nвключают два класса со­единений: липидные медиаторы и цитокины.

▲ Липидные nмедиаторы образуются благодаря последователь­ным реакциям, nпроисходящим в мембранах тучных клеток и при­водящим к активации фосфолипазы nА2. Она воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахидоновой кис­лоты. nИз арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.

Лейкотриены играют исключительно важную роль в патоге­незе реакций nгиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и D4 — самые сильные из известных nвазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз nактивнее гистамина при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой nмускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 обладает сильным хемотаксическим действием в nотношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.

Простагландин D₂образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и nповышенную секрецию слизи.

Фактор nактивации тромбоцитов (ФАТ) — вторичный nмеди­атор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, nповышение сосудистой проницаемости и расшире­ние кровеносных сосудов. Кроме nтого, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает nтоксическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких nконцентрациях он активирует клетки, участвующие в воспале­нии, вызывая их nагрегацию и дегрануляцию

▲ Цитокины играют nважную роль в патогенезе реакций гипер­чувствительности I типа благодаря их nспособности рекрутиро­вать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что nтуч­ные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некро­за опухоли а n(ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и nгранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ). В nэкспериментальных моделях по­казано, что ФНО-а является важным медиатором nIgE-зависимых кожных реакций. ФНО-а считают сильным провоспалительным nцитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их nпроникновению через стенки сосудов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 nнеобходим для рекрутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накапливающиеся nв местах развития реакции гиперчувствительности I типа, являются дополнительным nисточником цитокинов и гистаминвысвобождающих факторов, которые вызывают nдальней­шую дегрануляцию тучных клеток.

Таким образом, nгистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и nответственны за немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, nсекрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, nпредставленные лейкотриенами, ФАТ и ФНО-а, включаются в позднюю фазу ответа, nрекрутируя дополнитель­ное количество лейкоцитов — базофилов, нейтрофилов и nэозинофилов.

Среди клеток, nкоторые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Набор nмедиаторов в них столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, nдополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспалительный nответ без дополнительного поступления антигена.

Регуляция nреакций гиперчувствительности I типа цитокинами. Во-первых, особую роль в развитии реакций гиперчувстви­тельности I nтипа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, nпричем ИЛ-4 абсолютно необ­ходим для превращений IgE-продуцирующих В-клеток. nСклон­ность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции от­части nобусловлена их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, nнекоторые цитокины, образованные Т-хелпе-рами-1 (Th-1), например nгамма-интерферон (ИНФ-γ), снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью nреакций гиперчувствитель­ности I типа является повышенное содержание тучных nклеток в тканях, рост и дифференцировка которых зависят от некоторых цитокинов, nвключая ИЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для nобразования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые nэозинофилы.

Системнаяиместная nанафилаксия

Системная nанафилаксия возникает после введения nгетерологичных белков, например антисывороток, гормонов, ферментов, nполисахаридов и лекарственных веществ. Тяжесть заболевания зависит от уровня nсенсибилизации. Шоковая доза антигена, однако, может быть исключительно мала. nНапример, для кожного тестирования различных форм аллергии достаточно nминимального количества антигена. Спустя несколько минут после экспозиций nпоявляются зуд, крапивница и кожная эритема, затем через короткое время nразвивается спазм респираторных бронхиол и появляется респираторный дистресс. nРвота, спазмы в животе, понос и обструкция гортани могут закончиться шоком и nсмертью больного. На вскрытии в одних случаях обнаруживаются отек и nкровоизлияние в легких, тогда как в других — острая эмфизема легких с nрасширением правого желудочка сердца.

Местную nанафилаксию называют атопической аллергией. nОколо 10 % населения страдает от местной анафилаксии, возни­кающей nв ответ на попадание в организм аллергенов: пыльцы растений, перхоти животных, nдомашней пыли и т.п. К заболеваниям, в основе которых лежит местная nанафилаксия, относят крапивницу, ангионевротический отек, аллергический ринит n(сенная лихорадка) и некоторые формы астмы. Существует семейная nпредрасположенность к этому типу аллергии.

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ II ТИПА –ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ nРЕАКЦИИ

При реакциях nгиперчувствительности II типа в организме появляются антитела, которые nнаправлены против антигенов, рас­положенных на поверхности клеток или других nкомпонентов тканей. Антигенные детерминанты могут быть связаны с клеточной nмембраной или представляют собой экзогенный антиген, ад­сорбированный на nповерхности клеток. В любом случае реакция гиперчувствительности возникает как nследствие связывания антител с нормальными или поврежденными антигенами на nповерхности клетки. Описаны три антителозависимых механизма развития реакции nэтого типа.

Комплементзависимые nреакции (схема 26). Существует два nмеханизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать реакции nгиперчувствительности II типа: прямой лизис и опсонизация. В первом случае nантитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая nактивацию системы комплемента и приводя в действие мембраноатакующий комплекс, nкоторый нарушает целостность мембраны, “продырявливая” липидный слой. nВо втором случае клетки сенсибилизированы к фагоцитозу посредством фиксации nантитела или СЗЬ — фрагмента комплемента к поверхности клетки (опсонизация). nПри этом варианте реакции гиперчувствительности II типа чаще всего затрагиваются nклетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты), но антитела могут быть nнаправлены также против внеклеточных структур, например против гломерулярной nба-зальной мембраны.

 

 

Схема 26. Реакция гиперчувствительности II типа— nкомплементзависимые реакции

 

Клинически nтакие реакции возникают в следующих случаях:

▲ при nпереливании несовместимой крови, когда клетки донора реагируют с антителами nхозяина;

▲ при nэритробластозе плода, когда имеются антигенные разли­чия между матерью и nплодом, а антитела (IgG) матери, проникая сквозь плаценту, вызывают разрушение nэритроцитов плода;

 

 

 

Гемолитическая nболезнь новорожденного

 

▲ при nаутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда nпроисходит образование антител против собственных клеток крови, которые затем nразрушаются;

▲ при nнекоторых реакциях на лекарства образующиеся антитела реагируют с препаратами, nобразуя комплексы с эритроцитарным антигеном.

Антителозависимая связанная nс клетками цитотоксичность (схема 27) не сопровождается фиксацией nкомплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые nIgG-антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными nклетками, которые обладают Fc-рецепторами. Несенсибилизированные клетки nсвязывают клетки-мишени ре­цепторами для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток nпроисходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, nнейтрофилы, эозинофилы и естественные киллеры (NK). Хотя в большинстве случаев nв данном типе реакции участвуют антитела IgG; иногда (например, при связанной с nэозинофилами цитотоксичности против паразитов) задействованы IgE-антитела. Этот nвид цитотоксичности также имеет значение при реакции оттор­жения трансплантата.

 

 

Схема 27. Реакция гиперчувствительности II типа— nантителозависимая связанная с клетками цитотоксичность

 

Антителоопосредованная nклеточная дисфункция. В некоторых случаях nантитела, направленные против рецепторов на по­верхности клеток, нарушают их nфункционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. nНапример, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми nрецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая nнервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость. Наоборот, nпри антителоопосредованной стимуляции функций клетки развивается базедова nболезнь. При этом заболевании антитела против рецепторов тиреотропного гормона nна эпителиальных клетках щитовидной железы стимулируют клетки, что приводит к nгипертиреозу. Этот же механизм лежит в основе реакций инактивации и nнейтрализации.

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ III ТИПА –ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ nРЕАКЦИИ

Развитие реакций nгиперчувствительности III типа вызывают комплексы антиген — антитело, которые nповреждают ткань в связи с их способностью активировать различные медиаторы сы­воротки nкрови, главным образом систему комплемента (схема 28). Токсическая реакция nвозникает тогда, когда антиген связывается с антителом или в кровеносном русле n(циркулирующие иммунные комплексы), или вне сосудов, где антиген может осаж­даться n(иммунные комплексы in situ). Отдельные формы гломе-рулонефрита, при которых nиммунные комплексы образуются in situ, начинаются с имплантации антигена в nгломерулярную ба-зальную мембрану. Комплексы, образованные в кровотоке, nвызывают повреждение тогда, когда они попадают в стенки кровеносных сосудов или nоседают в фильтрующих структурах, таких как гломерулярный фильтр. Образование nкомплексов антиген — антитело еще не означает болезнь, так как они встречаются nпри многих иммунных процессах и могут представлять собой нор­мальный механизм nэлиминации антигена.

Известны два типа иммунокомплексных nповреждений: 1) при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный nбелок, бактерия, вирус) и 2) при образовании антител против собственных nантигенов (эндогенные). Заболевания, развитие которых обусловлено иммунными nкомплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образуются в nкрови и осе-Дают во многих органах, или местными, когда иммунные комплексы nлокализованы в отдельных органах, таких как почки (гломерулонефрит), nсуставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды  кожи (местная nреакция Артюса).

 

Схема 28. Реакции nгиперчувствительности III типа— иммунокомплексные реакции

 

 

Системная и местнаяиммунокомплексная nболезнь

Системная иммунокомплексная болезнь. Одной nиз ее разно­видностей является острая сывороточная болезнь, которая часто nвозникает в результате многократного введения большого количества чужеродной nсыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации.

Патогенез системной иммунокомплексной nболезни скла­дывается из трех фаз:

▲ образование в крови комплексов nантиген — антитело;

▲ осаждение иммунных комплексов в nразличных тканях;

▲ воспалительная реакция в разных nчастях тела.

Первая фаза начинается с попадания антигена nв кровь и его взаимодействия с иммунокомпетентными клетками, приводящего к nобразованию антител. Приблизительно через 5 дней после введения сыворотки nвырабатываются антитела против ее компонентов, которые, еще находясь в nкровотоке, образуют комплексы антиген — антитело. Во вторую фазу эти комплексы nоседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора: n1) размеры иммунных комплексов и 2) состояние системы моноцитарных фагоцитов n(СМФ).

Очень крупные комплексы образуются при nзначительном избытке антител, быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относительно nбезвредны. Наиболее патогенны мелкие и средних размеров комплексы, которые nобразуются при незначительном избытке антител, дольше циркулируют и не так nжадно захваты­ваются фагоцитирующими клетками.

В связи с тем что СМФ в норме разрушает nциркулирующие иммунные комплексы, ее перегрузка или существенная дисфункция nувеличивает возможность персистенции иммунных комплексов в кровотоке и их nосаждение в тканях.

Кроме того, такие факторы, как заряд nиммунных комплексов (анионный или катионный полюс комплекса), валентность анти­гена, nавидность антитела, аффинность антигена к компонентам различных тканей, nтрехмерная структура комплексов (решетка) и гемодинамические факторы, влияют на nосаждение иммунных комплексов в тканях. Чаще всего иммунные комплексы оседают в nпочечных клубочках, а также в суставах, коже, сердце, серозных оболочках и nмелких кровеносных сосудах.

Для того чтобы комплексы покинули систему nкровообраще­ния и осели в тканях, должна увеличиться проницаемость сосудистого nрусла. Во-первых, IgE-антитела, образовавшиеся вскоре после поступления в кровь nантигена, связываются с циркулирую­щими базофилами, и происходит выброс nгистамина и ФАТ. Эти медиаторы раздвигают эндотелиальные клетки, и иммунные nкомплексы проходят сквозь стенку сосудов. Как только иммун­ные комплексы nоседают в тканях, они вызывают острую воспалительную реакцию. В эту фазу n(приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические nпроявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличе­ние nлимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов nпроисходит активация системы компле­мента с образованием его биологически nактивных компонентов.

Активация системы комплемента nсопровождается провоспалительными эффектами: выбросом С3b-опсонина, nспособствующего фагоцитозу; образованием хемотаксических факторов, вы­зывающих nмиграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов (С5, С5Ь67); выбросом nанафилотоксинов (С3а и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и nвызывают сокращение гладких мышц; образованием мембраноатакующего комплекса n(С5—9), вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз.

Фагоцитоз комплексов антиген — антитело nлейкоцитами при­водит к выбросу или образованию различных дополнительных nпровоспалительных веществ, включая простагландины, сосудорасширяющие белки и nхемотаксические вещества, например некоторые лизосомальные ферменты, в том nчисле протеазы, спо­собные растворять базальную мембрану, коллаген, эластин и nхрящ. Повреждение тканей опосредуется также свободными радикалами кислорода, nпродуцируемыми активированными нейтрофилами.

Иммунные комплексы вызывают агрегацию nтромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению nвоспалительного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются nваскулит, гломерулонефрит, артрит и т.п.

Все эти повреждения возникают при участии nкомплементсвязанных антител (IgG и IgM). Однако, так как IgA может активировать nкомплемент по альтернативному пути, IgA-содержащие комплексы также могут nвызывать тканевые повреждения. Важная роль комплемента в патогенезе тканевых nповреждений подтверждается наблюдением, что истощение комплемента в сыворотке nкрови (в эксперименте) обычно уменьшает выраженность повреждений.

В морфологической картине nиммунокомплексного повреждения доминирует острый некротизирующий васкулит с nобразованием фибриноида и экссудацией нейтрофилов. Например, пораженные nклубочки почки всегда увеличены вследствие набухания и пролиферации nэндотелиальных и мезангиальных клеток, ин­фильтрации нейтрофилами и моноцитами. nПри иммунофлюоресцентной микроскопии иммунные комплексы видны в виде nгранулярных депозитов иммуноглобулина и комплемента, а под электронным nмикроскопом — в виде электронно-плотных депозитов вдоль гломерулярной базальной nмембраны. Если заболевание возникает после разовой массивной экспозиции nантигена, напри­мер при остром постстрептококковом гломерулонефрите и острой nсывороточной болезни, то все повреждения имеют тенденцию к разрешению благодаря nкатаболизму иммунных комплексов.

Для развития хронической иммунокомплексной nболезни необходима постоянная антигенемия, так как иммунные комплексы чаще nвсего оседают в сосудистом русле. Это наблюдается при некоторых заболеваниях, nтаких, как системная красная волчанка, которая обусловлена персистенцией nаутоантигенов. Часто, однако, несмотря на наличие характерных морфологических nизменений и других признаков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной nболезни, антиген остается неизвестным, например при ревматоидном артрите, nузелковом периартериите, мембранозном гломерулонефрите и некоторых васкулитах.

Местная иммунокомплексная болезнь. Ее nеще называют реакцией Артюса. Она заключается в местном некрозе ткани, nвозникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. реакцию можно nвызвать в эксперименте путем внутрикожного введения антигена иммунному nживотному, которое имеет цирку­лирующие антитела против антигена. Вследствие nизбытка антител, когда антиген проникает в стенки сосудов, образуются крупные nиммунные комплексы, которые вызывают воспалительную реакцию. В отличие от nIgE-опосредованных реакций гиперчувствительности I типа, которые возникают nнемедленно, реакция Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает nпика через А—10 ч после инъекции. При иммунофлюоресцентном nокрашивании удается выявить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, nосажденные в стенках сосудов, обычно венул; при светооптическом исследовании — nфибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к возникновению nкровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, способствующий развитию местных ишемических nповреждений.

 

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ nIV ТИПА ИММУНОКЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Реакции гиперчувствительности IV типа nвызывают специфи­чески сенсибилизированные Т-лимфоциты. К реакциям этого типа nотносятся классические замедленные реакции гиперчувствительности, вызываемые nСD4⁺Т-лимфоцитами, и прямая клеточная цитотоксичность, nопосредованная СD8⁺Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа nна различные внутриклеточные патогенные агенты, особенно микобактерии nтуберкулеза, а так­же на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Другими nпримерами являются контактная кожная чувствительность к химическим веществам и nреакция отторжения. Описаны два варианта реакций гиперчувствительности IV типа.

Гиперчувствительность замедленного nтипа (схема 29). Хоро­шо известным примером такого nварианта является реакция на введенный внутрикожно туберкулин — nбелково-липополисахаридный компонент микобактерии туберкулеза. У сенсибилизиро­ванного nпациента через 8—12 ч возникают покраснение и уплот­нение в месте введения, а nпик реакции наступает через 24—72 ч. сильно сенсибилизированных больных в месте nинъекции может развиться некроз. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) nхарактеризуется накоплением мононуклеарных клеток в дерме и подкожной основе n(подкожно-жировая клетчатка). Наблюдается преимущественное накопление клеток nвокруг мел­ких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. nУвеличение сосудистой проницаемости сопровожда­ется образованием пор между nэндотелиальными клетками. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла nувеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. С nпомощью иммунопероксидазного метода в участках поврежде­ний обнаруживается nпреобладание СD4⁺Т-лимфоцитов-хелперов.

 

 

 

Схема 29. Реакции nгиперчувствительности IV типа— гиперчувствительность замедленного типа

 

 

 

При персистенции антигена макрофаги часто nтрансформиру­ются в эпителиоидные клетки, которые окружает вал из лимфоцитов — nформируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для реакций nгиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным воспалением.

Последовательность событий при ГЗТ можно nрассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой nвстречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. CD4⁺T-лимфоциты nраспознают белки туберкулезной микобактерий, связанные с молекулами II класса nна поверхности моноцитов или других антигенпредставляющих клеток. Эта первая nвстреча вы­зывает дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1-клетки. nОбразование Th-1 -клеток является важным звеном в патогенезе ГЗТ, _так nкак ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секретируются nTh-1-клетками. У неиммунизированного хозяина микроорганизмы впервые nподвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции nИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1. nТаким образом, развитие ГЗТ может быть связано с продукцией ИЛ-12. nСенсибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остаются там длительное nвремя, иногда годами. В ответ на инъекцию туберкулина индивидууму, который имел nраньше контакт с микобактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1-клетки nвза­имодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и nактивируются, например подвергаются бласттрансформации и пролиферации. Эти nизменения сопровождаются секрецией цитокинов, ответственных за ГЗТ.

ИФН-7 является наиболее важным медиатором nГЗТ и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги обладают способностью nк фагоцитозу и уничтожают микроорга­низмы. На поверхности макрофагов имеются nмолекулы II класса, с помощью которых они способствуют представлению антигена. nВозрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. nМакрофаги секретируют некоторые полипептидные факторы роста, такие как nтромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Последний nстимулирует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллагена. Таким nобразом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если nактивация продолжается, то способствуют развитию фиброза и его отграничению.

ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную nпролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития ГЗТ, причем nвключение в инфильтрат антигенспецифических CD4+T-лимфоцитов активируется ИЛ-2.

ФНО-а и лимфотоксин являются цитокинами, nоказывающими воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секреция nпростациклина эндотелиальными клетками приводит к увеличению кровотока в nрезультате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии nадгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению при­шлых nлимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных nхемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии nспособствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пределы сосудистого русла в места nразвития реакции ГЗТ. ФНО-а также играет важную роль в образовании гранулем.

Этот тип гиперчувствительности является nглавным механизмом защиты от различных внутриклеточных патогенных агентов, nвключая микобактерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в nотторжении трансплантата и опухо­левом иммунитете.

 

Цитотоксичность, опосредованная nТ-лимфоцитами. При дан­ной цитотоксичности nсенсибилизированные СD8⁺Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, nкоторые являются носителями антигена. Такие эффекторные клетки называют nцитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против nантигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении nтрансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, nпораженных вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами I класса и в виде nкомплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается nCD8⁺ЦТЛ. Лизис зараженных клеток за­вершается до репликации вируса, nчто приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены nтакже могут быть представлены на поверхности клеток, а ЦТЛ могут участвовать и nв противоопухолевом иммунитете.

Отторжениетрансплантата

В отторжении трансплантата принимают nучастие некоторые реакции гиперчувствительности (схема 30). Реакция отторжения nзависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чужеродной. nАнтигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены nглавного комплекса гистосовместимости (HLA). Отторжение трансплантата — сложный nпро­цесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и nциркулирующие антитела.

Схема 30. nОтторжениетрансплантата

Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Активированные nСD4⁺Т-хелперы участвуют в активации CD8+ ЦТЛ. Развитие реакций, опосредованных nТ-лимфоцитами, происходит при встрече лимфоцитов реципиента с антигенами HLA nдонора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические nклетки в донорских органах. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими nклетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические nузлы. Предшественники СШ+ЦТЛ (прекиллеры Т-клеток), обладающие рецепторами к nHLA-антигенам I класса, дифференцируются в зрелые ЦТЛ. Процесс дифференцировки nсложен и не совсем понятен. В нем участвуют антигенпредставляющие клетки, nТ-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Зрелые ЦТЛ лизируют пересаженную nткань. Кроме специфических ЦТЛ, образуются лимфокинсекретирующие СО4⁺Т-лимфоциты, nкоторые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при nзамедленной реакции гиперчувствительности, активированные СО4⁺Т-лимфоциты nвыделяют цитокины, вызывающие повыше­ние сосудистой проницаемости и местное nскопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, nпроявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является nнаиболее важным механизмом деструкции трансплантата. Более вероятно, однако, nчто относительная важность цитотоксичности, связанной с СБ8⁺Т-лимфоцитами, nпо сравнению с реакциями, обусловленными СО4⁺Т-лимфоцитами, зависит nот природы несоответствия HLA донора и HLA реципиента.

Реакции, обусловленные антителами. Эти nреакции могут протекать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается в nтом случае, если в крови реципиента имеются антитела против донора. Такие nантитела могут встречаться у реципиента, у которого уже было отторжение nтрансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA-неидентифицированных nдоноров также могут привести к сенсибилизации вследствие того, что тромбоциты и nлейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких случаях отторжение nразвивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела nобразуют иммунные комплексы, которые оседают в эндотелии сосудов пересаженного nоргана. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

У реципиентов, которые не были nпредварительно сенсибили­зированы к антигенам трансплантата, экспозиция nдонорских HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием антител. nАнтитела, образованные реципиентами, могут вызывать повреждение с помощью nнескольких механизмов, в том числе комплементзависимой цитотоксичности, nантителозависимого, обусловленного клетками цитолиза и выпадения комплексов nантиген — антитело. Изначально мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата, nпоэтому феномен антителозависимого отторжения (например, в почке) представлен nваскулитом.

 

Обнаружить nсостояние сенсибилизации организма можно с помощью клинических аллергических nпроб.

         nПробы    in vivo

   n1. Епикутанная проба

   n2. Cкарификационная кожная проба

   n3. Аппликационная проба

   n5. Внутрикожные пробы.

   n6. Конъюктивальная проба

   n7. Назальная провокационная проба.

             nПробы         in vitro

    n1. Реакция повреждения нейтрофилов-лейкоцитолиза

    n2. Реакция агломерации лейкоцитов.

    n3. Реакция дегрануляции базофилов по Шелли.

    n4. Реакция специфической  бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ)

 

Аллергическая проба

 

Иммунологическая толерантность

Иммунная система сурово контролирует антигенную стабильность nорганизма, быстро реагирует на инородные агенты, которые проникают в организм, элиминируя nи уничтожая их. В то же время она не реагирует на антигены собственного nорганизма. Таким образом иммунная система терпима, толерантна к своим nвеществам, но нетерпимая к веществам не свойственных собственному организму.

Такой вид реакции организма, который оберегает n”своё” и элиминирует “чужое” получил название природной толерантности. Основная роль nприродной толерантности – сохранение биологической характеристики индивида.

Толерантность всегда развивается только на конкретный nантиген, который ее индуктировал. Организм не отвечает на него видимой nреакцией. В то же время организм хранит способность реагировать иммунным nответом на какой-нибудь другой инородный фактор.

Такая закономерность объясняется тем, что способность nразличать свои и чужие антигены возникает у животных, как правило, после nрождения. В эмбрионном и раннем постнатальном периодах иммунная система nвоспринимает введенные в организм инородные антигены как свои.

 

Аутоиммунный процесс – это такое nсостояние, при котором появляются антитела или сенсибилизовани лимфоциты к nантигенам собственных тканей.

В зависимости от локализации nпатологического процесса аутоиммунные заболевания разделяют на nорганоспецифические и неорганоспецифические.

Аутоиммунными заболеваниями считаются такие nпатологические процессы, при которых аутоиммунние реакции играют основную nпатогенетическую роль.

Аутоантитела можно выявить в здоровых nлюдей, например, против ядер клеток эпителия щитовидной железы, миоглобина, nтиреоглобулина, клеток гладкой мускулатуры и другие. Количество аутоантител nувеличивается с возрастом, причём у женщин в большей мере, чем у мужчин.

 

При органоспецифичних nвыявляют аутоантитела специфические к антигену соответствующего органа. К таким nзаболеваниям относят аутоиммунные болезни крови, щитовидной железы, nполиэндокринопатии, поражения центральной нервной системы и глаз.

Для всех этих заболеваний характерное nдеструктивное поражение определенного органа, обусловленное иммунным клеточным nответом (в основном аутореактивными Т-лимфоцитами).

 

К неорганоспецифическим системных nзаболеваний относят системную красную волчанку, псориаз, болезни соединительной nткани. У таких больных образуются аутоантитела к разным клеточным и nвнеклеточным структурам (ядер, митохондрий и тому подобное). Тканевые nповреждения часто развиваются в результате образования иммунных комплексов.

Критерии подтверждения аутоиммунной nпатологии:

1) наличие аутоантигенов;

2) наличие соответствующих аутоантител или nсенсибилизованих лимфоцитов;

3)  пассивное протекание заболевания.

 

  nМиастения гравис. Антитела против ацетилхолинового рецептора

 

Классификация иммунодефицитов

Первичные                                                           n Вторичные

 

1. Иммунодефициты В-системи

2. Иммунодефициты Т-системы

3. Комбинированные nиммунодефициты

4. Дефициты системы фагоцитоза

5. Дефициты системы комплемента

ПЕРВИЧНЫЕ n(ВРОЖДЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

ИММУНОДЕФИЦИТЫ В – nсистемы иммунитета

         

 

 

Агаммаглобулинемия предопределена  дефектом в одном из генов на Х хромосоме. Мальчики, nимея только одну Х хромосому, при ее повреждении  болеют разными nбактериальными инфекции, потому что их пре-В-лимфоциты не созревают к nВ-лимфоцитив и впоследствии последние не превращаются в плазматические клетки. nЭто предопределено дефектом цитоплазматической тирозин киназы, которая передает nактивирующий сигнал в ядро клетки для ее превращения в зрелый В-лимфоцит. nОтсутствие В-лимфоцитов и плазматических клеток является причиной  низкого nуровня иммуноглобулинов всех классов. Чаще всего среди возбудителей гнойных nрецидивирующих инфекционных поражений кожи, легких, уха, нервной системы у этих nдетей выделяют стафилококки, стрептококки, гемофильные бактерии и тому nподобное.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ  Т- nсистемы иммунитета

Синдром nДи Джордже. Болезнь характеризуется дефектом развития nзагрудинной, паращитовидной и щитовидной желез. Такие дети быстро погибают от nсердечных осложнений или от хронических вирусных, паразитарных или грибковых nинфекций. Наиболее ранним проявлением болезни является развитие судорог, что nсвязано с гипокальциемией страждают чаще девочки. При иммунологическом nисследовании обнаруживают уменьшение количества и активности Т-лимфоцитов, nотсутствием реакций гиперчувствительности замедленного типа Единственное nспасение дает трансплантация эмбрионного тимуса, который является источником nТ-лимфоцитов.

 

 

Синдром Незелофа  – наследственная nпатология. Блокада в развитии Т-лимфоцитов происходит на уровне nТ-предшественников, которые не продуцируются ствольными клетками. Таким nобразом, невзирая на нормально развитой тимус, Т-клетки в организме nотсутствуют. В- клеток в организме есть достаточное количество, но синтез nиммуноглобулинов нарушен в связи с отсутствием Т- хелперов. Потому в лечении nэтой болезни кроме постоянного использования антибиотиков, применяется nгамма-глобулин. Такие дети постоянно страдают вирусными, грибковыми, протозойными nи бактериальными инфекциями и абсолютно беззащитные перед вирусами осповакцины, nвакцинными штаммами вирусов кори, полиомиелита, а также противотуберкулезной nвакциной (BCG).

Комбинированные  nИММУНОДЕФИЦИТЫ

Ретикулярная дисгинезия. Тяжелая nформа иммунодефицита, которая обусловлена дефектом дифференциации ствольной nклетки. Чаще всего все дети погибают в первые месяцы жизни от тяжелого nсептического процесса, потому что у них не образуются ни Т -, ни В – лимфоциты.

Синдром Луи бар характеризуется nмозжечковой атаксией, телеангиектазией склеры и кожи, значительной склонностью к nинфекционным заболеваниям, задержкой физического развития на фоне nпрогрессирующего поражения  нервной, эндокринной и сосудистой систем. nОтмечается гипоплазия тимуса, атрофия лимфатических узлов, селезенки, миндалин.

     nПри иммунологическом исследованные наблюдают нарушение функции Т- и В- nлимфоцитов и синтеза IgA, IgG, IgЕ. Болезнь наследственна, передается за nаутосомно-рецессивным типом.

Синдром Вискота-Олдрича – иммунологическая nнедостаточность с экземой, тромбоцитопенией и пиогенными инфекциями, передается nза аутосомно-рецессивным типом. Характеризуется нарушением функциональной nактивности Т-хелперив и Т- киллеров, уменьшением продукции IGM, повышением nсинтеза IgA и IgE nпри нормальном количестве IgG.

 

 

Иммунодефицитными состояниями называют нарушения иммунного статуса nи способности к нормальному иммунному ответу на разные антигены. Эти nнарушения обусловлены дефек­тами одного или нескольких звеньев иммунной nсистемы.

В основу классификации иммунодефицитных состояний могут быть nположены разные принципы (табл. 18.1). Прежде всего их подразделяют на nврожденные и приобретен-н ы е. Первые часто связаны с генетическим блоком nразвития иммунной системы в онтогенезе, с предетерминированным нару­шением nпроцессов пролиферации и дифференциации иммуноком-петентных клеток.

Приобретенные nиммунодефицитные состояния возникают вследствие нарушений иммунорегуляции, nсвязанных с перенесен­ными инфекциями, травмами, лечебными воздействиями и nдругими причинами.

Другой принцип классификации иммунодефицитов связан с уровнем дефекта nим м.у иной системы, ее дефект­ного звена. Наиболее тяжелыми являются nкомбинированные дефекты Т- и В-систем иммунитета. Чаще встречаются преиму­щественные nдефекты либо Т-, либо В-системы. Примером врожден­ного дефекта Т-системы nиммунитета является синдром аплазии тимуса.

Преимущественные дефекты В-системы иммунитета выявляют­ся как nсиндромы гипогаммаглобулинемии или агаммаглобулине-мии. Причем снижение уровня nиммуноглобулинов в сыворотке крови может касаться либо всех классов Ig, либо nизбирательно — одного-двух классов. Чаще других наблюдается избирательная nнедостаточность SIgA, с чем бывают связаны грубые нарушения местной защиты nслизистых оболочек.

Для некоторых иммунодефицитных состояний характерна чрезвычайно nвысокая избирательность дефекта. Примером явля­ется СПИД, возбудитель которого n— вирус HIV — избирательно поражает и выводит из строя лишь одну из nсубпопуляций Т-лим-фоцитов — Т-хелперы. Однако даже такой избирательный дефект nотражается как на клеточных, так и на гуморальных механиз­мах защиты организма, nтак как Т-хелперы являются одной из иммунорегуляторных субпопуляций nТ-лимфоцитов.

Следует учитывать, что один и тот же синдром, например nгипогаммаглобулинемия, может быть следствием дефекта разных звеньев иммунной nсистемы. В одном случае причиной может быть дефект В-лимфоцитов, в других — nдефект антигенпредставляю-щей функции макрофагов, или дефект Т-хелперов.

Третий принцип классификации иммунодефицитных состояний осно.ван nна анализе конкретных причин их возникновения. Генетически детерминированные nиммунодефицитные состояния выявляются в основном у детей первых месяцев жиз­ни, nкоторые редко доживают до года без проведения активного лечения с замещением nвыявленных дефектов.

Гораздо чаще встречаются у детей и взрослых приобретен­ные иммунодефицитные nсостояния инфекционной природы. Они возникают вследствие размножения nвозбудителей непосредствен­но в клетках иммунной системы. Персистирующие и nразмножаю­щиеся в иммунокомпетентных клетках вирусы, риккетсии, грибы, nпростейшие, бактерии могут вызыать разрушение этих клеток или нарушение их nфункций. Например, вирус СПИДа репродуци­руется в Т-хелперах, вирус nинфекционного мононуклеоза Эпстайна — Барра избирательно поражает В-лимфоциты.

Инфицированные nиммунокомпетентные клетки могут разру­шаться под действием самого возбудителя, nего компонентов или продуктов (токсинов, ферментов). Причиной гибели зараженных nклеток может явиться также специфическая иммунная реакция организма, nнаправленная против микробных антигенов, включен­ных в клеточную мембрану. nЧасто иммунокомпетентные клетки утрачивают определенные функции или приобретают nновые в результате их инфицирования. Например, наблюдается поликло-нальная nактивация В-лимфоцитов после инфицирования клеток вирусом Эпстайна — Барра n(EBV).

 

Дефекты системы фагоцитоза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еще более многочисленную группу составляют иммунодефи­цитные состояния, nкоторые развиваются вследствие нарушения процессов иммунорегуляции в ходе nперенесенной инфекции. Да­же сравнительно небольшое нарушение соотношений nрегуляторных субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров может вывести иммунную nсистему из строя. Временное увеличение доли Т-суп­рессоров и повышение их nфункциональной активности при боль­шинстве инфекций является нормальной nиммунорегуляторнои ре­акцией, направленной на ограничение чрезмерного усиления nме­ханизмов специфического иммунного ответа. Однако активация Т-супрессоров nнередко приобретает стойкий характер и не под­дается обратному развитию. Такая nпостинфекционная или пост­вакцинальная иммуносупрессия может носить как nантигенспеци-фический, так и антигеннеспецифический характер, чем и опреде­ляется nспектр ее иммунопатологических последствий.

Достаточно частой причиной развития вторичных иммунодефицитных nсостояний являются первичные (врожденные или при­обретенные) метаболические или nгормональные дефекты. Дефек­ты метаболизма встречаются при диабете, ожирении, nатероскле­розе, уремии, истощении, на фоне которых развиваются вторич­ные nдефекты иммунокомпетентных клеток.

Нередкой причиной формирования вторичных иммунодефицитных nсостояний являются иммунопролиферативные заболева­ния, а также применение иммуносупрессирующих nвоздействий и препаратов с целью лечения опухолевых или иммунопатологичес­ких nпроцессов.

Чаще всего иммунодефицитные состояния приводят к возник­новению nоппортунистических инфекций, вызванных условно-пато­генными микроорганизмами, nпредставителями аутохтонной мик­рофлоры кожи, слизистых оболочек дыхательных nпутей или же­лудочно-кишечного тракта. На фоне преимущественных nдефектов гуморального иммунитета (В-звена) преобладают бактериальные n(стафилококковые, стрептококковые и др.) инфекции. На фоне преимущественных nдефектов клеточного иммунитета (Т-звена макрофагов) проявляются в основном nвирусные инфекции (гер­пес, цитомегаловирусная инфекция и др.), кандидозы, nмикобак-териозы и др.

Иммунодефицитные nсостояния могут приводить к возникно­вению опухолей, о чем свидетельствует nнеобычайно высокая час­тота развития саркомы Капоши у больных СПИДом. Это объяс­няется nдефектом, иммунологического противоопухолевого над­зора. Иммунодефицитные nсостояния могут проявляться также в виде аллергических и аутоиммунных nзаболеваний. Так, например, повышение частоты аутоиммунных заболеваний в nстарческом возрасте связано с нарастанием Т-дефицита, иногда с избира­тельным nнарушением функции Т-супрессоров. Для лабораторной диагностики иммунодефицитных nсостояний проводится поэтапная оценка иммунного статуса организма с целью nвыявления уровня дефекта и уточнения дефектного звена

Иммуномодуляторами считают nте средства, которые могут влиять на иммунную систему как в положительном, так nи в негативном направлениях, устраняя ее дисбаланс.

К этой группе медикаментозных nсредств относят гормоны и экстракт тимусу, миелопиды, монокины, которые nвыделяются макрофагами, лимфокины что синтезируются лимфоцитами, интерфероны, а nтакже иммунотоксины.

 

Иммунокорректирующими nпрепаратами являются гормоны тимуса, nлимфокины, трансфер-факто. Широко употребляются левамизол, препараты дрожжевой nДНК (нуклеинат натрия). Левамизол способствует дифференциации Т-клеток, nкорректирует гипофункцию Т-лимфоцитов и фагоцитоз. Нуклеинат натрия стимулирует nмиграцию ствольных клеток, кооперацию Т- и В-лимфоцитов,  индуктирует nсинтез интерферона.

 Вещества, которые nподавляют иммунитет (иммунодепрессанты), приобрели особенную актуальность в nсвязи с увеличением числа пересадок аллогенних органов, тканей, клеток. К ним nотносятся алкилирующие препараты,  антиметаболиты, цитостатики, стероиды.

Ориентировочные показатели nиммунного статуса человека

 

Фагоцитоз

 

Реакция бласттрансформации

 

Комплемент