Лимфомы Ходжкинские и Неходжкинские. Миеломная болезнь

Лимфопролиферативные nзаболевания могут возникать фактически в любом органе и иметь различные гистологические черты, клинические проявления и nпрогноз. Лимфопролиферативные заболевания, nпервично возникающие в костном мозге, nобозначаются термином «лейкоз» (например, ХЛЛ). Если опухоль первично возникает в лимфоидной ткани, nрасположенной вне костного мозга (в лимфатических nузлах), то такое заболевание обозначается термином «лимфо-ма». При развитии лимфомы из лимфоидной ткани nкакого-либо органа (печени, толстой nкишки, головного мозга) к термину «лимфома» добавляется название органа, из лимфоидной ткани которого данная nопухоль происходит (например, «лимфома головного мозга»).

В— nи Т-клеточные Лимфопролиферативные заболевания (исключая В- и Т— клеточные лейкозы) объединяют в общую группу n- «неходжкинские лимфомы».

ВИДЫ ЛИМФОМЫ

Термином неходжкинские nлимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью nХоджкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе nнеходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического nисследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом nисследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки nБерезовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти nспецифические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы nимеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, nклиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют nмедленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют nспециального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. nРяд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим nколичеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы nназывают агрессивными. nВстречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный nрост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается nклассический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. nОднако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, nт.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных nорганах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы nназывают экстранодальными.

Долгое время во многих nстранах существовали различные классификации, включающие разные названия и nтермины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что nсоздавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 nмеждународное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и nбыла принята единая, так называемая классификация Всемирной организации nздравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем nклассификацию ВОЗ в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней nнастолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация nнеходжкинских лимфом
nВсемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников nВ-лимфоцитов:

·                     nВ-лимфобластная лимфома / лейкоз из nклеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из nклеток-предшественников).

·                     nВ-клеточные опухоли из nпериферических (зрелых) В-лимфоцитов:

·                     nВ-клеточный хронический nлимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)

·                     nВ-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

·                     nЛимфоплазмоцитарная лимфома

·                     nСелезеночная лимфома маргинальной nзоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)

·                     nВолосатоклеточный лейкоз

·                     nПлазмоклеточная миелома/плазмоцитома

·                     nЭкстранодальная В-клеточная лимфома nмаргинальной зоны MALT-типа

·                     nНодальная В-клеточная лимфома nмаргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты)

·                     nФолликулярная лимфома

·                     nЛимфома из клеток мантийной зоны

·                     nДиффузная В-крупноклеточная лимфома

·                     nМедиастинальная диффузная nВ-крупноклеточная лимфома

·                     nПервичная экссудативная лимфома

·                     nЛимфома / лейкоз Беркитта

Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов

·                     nТ-лимфобластная лимфома/лейкоз из nклеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из nклеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

·                     nТ-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

·                     nТ-клеточный лейкоз из крупных nгранулярных лимфоцитов

·                     nАгрессивный NK-клеточный лейкоз

·                     nТ-клеточная лимфома / лейкоз nвзрослых (HTLV1+)

·                     nЭкстранодальная NK/T-клеточная nлимфома, назальный тип

·                     nТ-клеточная лимфома, ассоциированная nс энтеропатией

·                     nГепатолиенальная Т-клеточная лимфома

·                     nТ-клеточная панникулитоподобная лимфома nподкожной клетчатки

·                     nГрибовидный микоз / синдром Сезари

·                     nАнапластическая крупноклеточная nлимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи

·                     nПериферическая Т-клеточная лимфома, nнеуточненная

·                     nАнгиоиммунобластная Т-клеточная nлимфома

·                     nАнапластическая крупноклеточная nлимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

Приведенные формы nнеходжкинских лимфом также подразделяются в зависимости от особенностей их nклинического течения на агрессивные и индолентные.

nДиагностика и лечение лимфом начинаются с консультации и осмотра гематолога. В nслучае, когда пациент жалуется на увеличение и припухлости лимфоузлов, а также nдругие симптомы лимфомы, эффективность лечения может быть обеспечено полным, nэффективным медицинским обследованием. Физикальное обследование включает в себя nосмотр лимфатических узлов шеи, паха и подмышечных впадин. Обязательно нужно nпроверить размеры печени и селезенки, не увеличились ли они.

nПациент должен предоставить врачу полную информацию о перенесенных инфекционных nи других болезнях. В современных клиниках тщательно проводят анализ крови, nрентгенографию и по показаниям другие необходимые исследования (компьютерную nтомографию, магнитно-резонансную томографию, лимфангиографию).
nЛимфангиография представляет собой обследование лимфатической системы с помощью nспециального контраста, что позволяет увидеть лимфатические узлы на рентгеновских nснимках. Биопсию проводят с целью определения, является ли увеличение nлимфатического узла лимфомой. На исследование берут небольшой образец кожи nпораженного участка.
nЦитологическое исследование
nОсновная задача цитологического исследования – подтвердить или отвергнуть nклинический диагноз “лимфома”. Для ее решения цитологу часто приходится nпроводить дифференциальный диагноз с выявлением морфофункциональных nособенностей клеточного субстрата с целью установления варианта лимфомы (из nклеток-предшественниц, клеток фолликулярных центров, зоны мантии и др.), nоценивая при этом прогностические факторы агрессивности опухоли (степень nдифференцировки клеток, признаки их анаплазии, количество митозов, признаки nапоптоза и др.).

 

nНа современном уровне цитологическое изучение клеток предполагает оценку их nгистогенетической принадлежности, а в случаях установления гемопоэтической природы nопухоли – оценку линейной принадлежности и уровня дифференцировки клеток. Эти nзадачи не всегда легко разрешимы, а порой могут вызывать большие затруднения.
nСравнительно легко распознаваемы как гистологически, так и цитологически лишь nте опухоли, клеточный субстрат которых имеет четкое сходство с морфологически nидентифицируемыми неопухолевыми аналогами: лимфобластная лимфома из nклеток-предшественниц, хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, nфолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, крупноклеточная В-клеточная лимфома, nкрупноклеточная анапластическая СD30+-лимфома, лимфома Ходжкина с наличием nтипичных клеток Березовского–Штернберга и клеток Ходжкина.
n
nТочность цитологического диагноза помимо прочих причин существенно зависит от nгистологической формы лимфомы и степени “схожести” морфологии опухолевой клетки nс постулируемым аналогом. Результативность цитологического метода во многом nопределяется правильным учетом его возможностей, качеством полученного nматериала, квалификацией врача-цитолога и объемом имеющейся клинической nинформации.

 

СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Определение стадии nлимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная nинформация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы nк лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно nотличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и nмногие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований n(цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его nвозраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии nзаболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с nобщепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор nпо названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: nI-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С nпомощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, nкоторые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной nпотливости и снижение веса. Если используют букву А – это означает, что nвышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б – это говорит о nналичии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено nчетыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные n(локальные, ограниченные) – I-я и II-я стадии и распространенные – III-я и IV-я nстадии.

I-я стадия – допускается вовлечение nв лимфомный процесс одной области лимфатических узлов

II-я стадия – допускается вовлечение nв процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы n(диафрагма – это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия – допускается поражение nлимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия – заболевание nраспространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, nпечень, почки, кишку, костный мозг и др.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Неходжкинские nлимфомы (часто для обозначения данной группы опухолей используют термин «лимфомы») являются nгетерогенной группой неопластических nзаболеваний, происходящих из иммунной системы.

Эпидемиология. nВ связи с выраженной гетерогенностью рассматриваемой nгруппы заболеваний сложно получить достоверные nэпидемиологические данные по каждойиз nнозологических форм. В целом на долю лимфом приходится около 10-15% от всех nнеопластических заболеваний системы крови.

Этиология nлимфом остается неизвестной. Дополнительно nследует остановиться на роли nвирусов, поскольку в ряде случаев развития лимфом прослеживается выраженная взаимосвязь между воздействием вируса и nопухолевым ростом. Так, было выявле­но, nчто у детей, больных эндемической африканской лимфомой Беркитта, в 95% случаев имеет место инфицирование вирусом nЭпштейна-Барра.

Патогенез. nПод действием этиологических факторов клетки nиммунной системы могут nподвергаться злокачественной трансформации. Лимфоидные клетки способныозлокачествляться на любом этапе nдифференцировки. При этом они пролиферируют и создают клон клеток, замерших на nопределенной стадии созревания.

Для nмногих В-клеточных опухолей характерно усиление экспрессии клеточного протоонкогена с-тус. Последний имеет решающее nзначение для перехода лимфоцитов, авозможно nи других клеток, из состояния покоя в последующие фазы клеточного цикла. nУсиление экспрессии с-тус является одним из ранних событий, связанных с nактивацией лимфоцитов. Прекращение nэкспрессии с-тус сопряжено с выходом из цикла и возвращением в фазу покоя.

Аномалии nхромосом часто встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях. Для большинства лимфом и лейкозов nхарактерны поломки хромосом, при которыхвозможны nтранслокации генов, расположенных вблизи локусов, кодирующих Ig в В-клетках nили антигенсвязывающие рецепторы в Т-клетках, но далеко не всегда в эти поломки вовлечены гены с-тус.

Утрата nконтроля над пролиферацией, вызванная нарушением регуляции экспрессии с-тус или другими аналогичными последствиями транслокаций nхромосомного материала, nоткрывает путь к неоплазии, но сама по себе недостаточна для злокачественной трансформации.

Поражение nкостного мозга при лимфоме (лейкемизация) приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения с nразвитием цитопении периферической крови.

Рост nопухолевых узлов может нарушать функцию близлежащих органов и вызывать их дисфункцию. Накопление опухолевой массы nприводит к общему истощению организма – кахексии.

Клиническая картина nпри лимфоме и интенсивность выраженности отдельных симптомов nзависят главным образом от степени дифференцировки клеток, составляющих морфологический субстрат опухоли. Опухоли, nсостоящие из зрелых клеток, будут давать менее выраженную клиническую симпто­матику, чем опухоли, состоящие из плохо nдифференцированных (незрелых) кле­ток. Тем не менее, клинические проявления при лимфоме не могут служить nдля заключения о степени злокачественности опухоли: опухоль из незрелых клеток может сопровождаться минимальной nсимптоматикой и наоборот, — зрелоклеточная nопухоль может сопровождаться бурной клинической картиной.

Наиболее часто в дебюте заболевания появляется опухоль nлимфатического узла nили любой другой локализации. Часто nсама опухоль не вызывает никаких субъективных nощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре. Общая симптоматика складывается из nобычных для неоплазий слабо­сти, nповышенной утомляемости, снижении массы тела. Специфичность этих симптомов мала.

Достаточно nпатогномонична для лимфопролиферативной опухоли триада при­знаков, состоящая из жалоб на проливные поты, nособенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохую переносимость nукусов кровососущих наскомых. В ряде случаев появление одного или нескольких nсимптомов из указанной триады nможет на несколько лет опережать развитие самой опухоли.

Нередко nу больных с лимфомой отмечаются серьезные иммунные расстройства, такие как увеличение уровня IgA, иммунная тромбоцитопения, nволчаночноподобныйсиндром.

Иммунологическая nнедостаточность у больных с лимфомами открывает ворота для присоединения бактериальных и вирусных инфекций. Бактериальные nагенты чаще всего вызывают развитие острой пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на nпервом месте стоят герпетические nинфекции.

Колонизация nкостного мозга опухолевыми клетками будет неизбежно приводить к сокращению «плацдарма» для нормального гемопоэза. nСледствием недостаточности костномозгового кроветворения является развитие nцитопе-нии периферической крови.

Диагностика. nДиагноз лимфомы основывается на особенностях nклинической симптоматики и исследовании морфологического субстрата опухоли – обнаружение немотивированного увеличения nлимфатического узла или более распространенной nлимфоаденопатии. Увеличение лимфатического узла более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 мес является nоснованием для его биопсии.

При nувеличении одной группы лимфатических узлов устанавливают I стадию nзаболевания, увеличение двух и более групп лимфатических узлов по одну сторону nот диафрагмы соответствует II стадии. nУвеличение двух и более групп лимфатических nузлов по разные стороны от диафрагмы – III стадия. Пораже­ние внутренних органов –IV стадия. Ряд авторов выделяют V стадию лимфомы – при поражении костного nмозга опухолевыми клетками.

С nвведением в практику моноклинальных AT появилась nвозможность классифицировать nлимфоидные злокачественные новообразования, исходя из иммунологического фенотипа опухолевых клеток. nПерестройка генов Ig является неотъемлемым и уникальным этапом в развитии nВ-лимфоцитов и не наблюдается в других клетках. Выявление реаранжировки генов Ig с помощью молеку-лярно-генетических методов исследования позволяет достоверно nустановить принадлежность опухолевых клеток к В-клеткам. Выявление определенных nпоследовательностей в реаранжировке генов Ig позволяет nразграничить различные варианты В-клеточных nнеоплазм.

Реаранжировка nгенов, кодирующих рецепторы Т-лимфоцитов, является уникальным свойством, отличающим Т- лимфоциты от nвсех остальных клеток.

Это nсвойство также используется для диагностики лимфопролиферативных опухолей Т-клеточного происхождения.

Таким nобразом, современная диагностика лимфом представляет собой комплексный процесс, сочетающий сразу nнесколько методов исследования. Только nтакой подход может обеспечить точную верификацию диагноза, являющегося основой выбора максимально эффективного лечения для nбольного.

Периферическая nкровь: умеренный лейкоцитоз за счет увеличения количества зрелых лимфоцитов. Часто у больных с nлимфомой наблюдается эозинофилия.

Костный nмозг: умеренное (около 20%) увеличение количества зрелых лимфоцитов. При лейкемизации костного мозга в nаспирате определяются клетки, морфологически схожие с nклетками первичного очага лимфомы.

 

Крупноклеточная лимфома

 

Неходжкинская лимфома FAB–L3

 

Гистологический препарат при лимфоме

 

Цитологическая диагностика лимфом – это nсамостоятельное направление исследований в онкологии, имеющее свою историю, nтрадиции, свои особенности и методические подходы, начиная с работ H. Martin и nE. Ellis (1930 г.) nза рубежом и монографии М.Г. Абрамова (1953 г.) в России.
nЗа последние 10 лет количество публикаций, посвященных этой проблеме, возросло nв геометрический прогрессии. Роль и возможности метода в установлении диагноза nи классификации вариантов лимфом широко обсуждаются в литературе и являются nпредметом дискуссий среди онкологов, гематологов, патоморфологов, цитологов, nиммунологов. Взгляды специалистов весьма противоречивы – от излишнего скепсиса nдо неоправданного энтузиазма.
nВыраженная гетерогенность и объективная сложность диагностики злокачественных nопухолей, происходящих из лимфоидной ткани, с одной стороны, и быстрое nнакопление знаний о молекулярно-генетических, цитогенетических, nиммуноморфологических, биохимических и клинических особенностях отдельных видов nновообразований – с другой, обусловили необходимость расширения круга nспециалистов, участвующих в установлении диагноза лимфомы и ее варианта.
nКардинальные изменения наших представлений о гемопоэзе сегодня с концепцией nпостулируемых нормальных аналогов опухолевых клеток определяют широкое nвнедрение иммунологических методов исследования.
nВместе с тем изучение морфологических особенностей клеточного субстрата лимфомы nостается незаменимым. Поэтому метод тонкоигольной аспирационной биопсии прочно nвошел в повседневную клиническую практику онкогематологов, а его nдиагностическое значение является сегодня общепризнанным.
nВ практической медицине диагноз лимфомы устанавливается по биопсийному nматериалу после гистологического исследования с иммунофенотипированием субстрата.

 

Рис. – Лимфобластная nлимфома из пре-пре-B-клеток,

 

Рис. – B-клеточный nхронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов,

 

Рис. – Фолликулярная nлимфома. а – клетки типа центроцитов,  б n– клетки типа центробластов.

 

Рис. – Крупноклеточная nB-клеточная лимфома. а – вариант иммунобластной лимфомы,  б – вариант первичной лимфомы серозных nполостей, в – вариант лимфомы с дольчатыми ядрами,

 

Рис. – Лимфома Беркитта.

 

Рис. – Крупноклеточная nанапластическая CD30+-лимфома

 

Рис. – Лимфома Ходжкина. nа – классическая, смешанный вариант, б – вариант нодулярного лимфоидного nпреобладания,

 

Рис. – Мелкоклеточная nлимфоидная пролиферация. а – фолликулярная гиперплазия,  б – фолликулярная лимфома, в – B-клеточный nхронический лимфолейкоз, г – лимфома зоны мантии,

 

Рис. – а – фолликулярная nгиперплазия, б – фолликулярная лимфома.

 

Рис. – а – иммунный nлимфаденит, б – периферическая Т-клеточная лимфома,

 

Рис. – “Лимфобластная nлимфома”. а – лимфома Беркитта; б – лимфома из B-предшественников.

 

Рис. – “Лимфобластная nлимфома”. а – фолликулярная лимфома из клеток с бластным хроматином, б – nлимфобластная лимфома из медуллярных лимфоцитов.

 

Рис. – Лимфома из nкрупных клеток. а – плеоморфная Т-клеточная лимфома, б – лимфома Ходжкина.

 

nРис. – Злокачественная опухоль, лимфома? а – эстезионейробластома,  б – лимфобластная лимфома из кортикальных nлимфоцитов.

 

Цитологическое исследование традиционно nрассматривается как хороший дополнительный метод, целью которого является выбор nузла или патологического очага для хирургической биопсии, исследование при nрецидиве болезни, у неоперабельных больных, а также как незаменимый метод в nэкстренных и сложных клинических ситуациях.
nМежду тем в последние годы возможности цитологического исследования в качестве nсамостоятельного метода в морфологической верификации диагноза существенно nвозросли. Связано это не только с более совершенным способом получения nадекватного клеточного материала (методика цитоспина, пистолетная пункция nсредостения и др.), но и с возросшими требованиями клиники, а также с nнеудержимым расширением наших знаний о молекулярно-биологическом и nморфофункциональном состоянии клетки и ее окружения, что существенно nсказывается на интерпретации цитологических картин.
n   Часто цитологическое исследование nявляется связующим звеном между клиницистом, иммунологом и патоморфологом, nособенно в случаях, когда раздельное изучение гистологических и цитологических nпрепаратов вызывает большие затруднения, а одновременное параллельное их исследование nможет разрешить возникающие сомнения.
nСледует отметить, что такие прогностически важные признаки, как характер и тип nроста лимфомы (нодулярный, диффузный и др.), определяются преимущественно по nматериалу биопсии, тогда как особенности морфологии опухолевой клетки (ведущий nдифференциально-диагностический и прогностический критерий лимфомы) лучше видны nпри цитологическом исследовании.
nИтак, основная задача цитологического исследования, стоящая сегодня перед nпрактикующим врачом-цитологом, – подтвердить или отвергнуть клинический диагноз n“лимфома”. Именно для ее решения цитологу часто приходится проводить nдифференциальный диагноз с выявлением морфофункциональных особенностей nклеточного субстрата с целью установления варианта лимфомы (из nклеток-предшественниц, клеток фолликулярных центров, зоны мантии и др.), nоценивая при этом прогностические факторы агрессивности опухоли (степень nдифференцировки клеток, признаки их анаплазии, количество митозов, признаки nапоптоза и др.).
nТаким образом, в настоящее время цитологическое исследование широко применяется nне только в диагностике лимфом, а также для прогноза и определения минимальных nморфологических проявлений остаточной болезни.
nНа современном уровне цитологическое изучение клеток предполагает оценку их nгистогенетической принадлежности, а в случаях установления гемопоэтической nприроды опухоли – оценку линейной принадлежности и уровня дифференцировки nклеток. Эти задачи не всегда легко разрешимы, а порой могут вызывать большие nзатруднения.
nВ настоящее время установление стадии дифференцировки неопластических клеток nпри неходжкинских лимфомах (опухоли из предшественников, опухоли из nпериферических клеток), оценка их линейной принадлежности, степени активации – nэто прерогатива специалистов-иммунологов. Однако накопленный в Онкологическом nцентре многолетний опыт параллельного изучения цитоморфологии, иммунофенотипа и nгистоструктуры лимфом позволил цитологам значительно расширить круг своих nвозможностей в уточняющей диагностике их вариантов.
nНа основании этого опыта можно сказать, что сравнительно легко распознаваемы nкак гистологически, так и цитологически лишь те опухоли, клеточный субстрат nкоторых имеет четкое сходство с морфологически идентифицируемыми неопухолевыми nаналогами: лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц, хронический nлимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, лимфома nБеркитта, крупноклеточная В-клеточная лимфома, крупноклеточная анапластическая nСD30+-лимфома, лимфома Ходжкина с наличием типичных клеток nБерезовского–Штернберга и клеток Ходжкина. Однако справедливости ради следует nотметить, что даже среди перечисленных вариантов так называемых узнаваемых nлимфом довольно часто приходится сталкиваться с ситуацией, требующей детальной nморфологической характеристики и применения иммунологического исследования.
nНаиболее частыми диагностическими проблемами, продиктованными задачами nклинической онкологии и вызывающими затруднения при трактовке цитограмм, были:
n• дифференциальная диагностика периферической лимфомы и лимфомы из nклеток-предшественниц;
n• дифференциальная диагностика лимфомы (НХЛ и ХЛ) с различными вариантами nреактивных изменений лимфоидной ткани ;
n• дифференциальная диагностика лимфомы с опухолями не гемопоэтической природы – nмеланома, рак, герминогенные опухоли, примитивная нейроэктодермальная опухоль и nт.д.;
n• установление варианта периферической мелкоклеточной лимфомы;
n• установление варианта периферической лимфомы из крупных клеток,
nа также вся группа MALT-лимфом, группа Т-клеточных и медиастинальных лимфом.
nИзучив причины ошибочной цитологической диагностики, включая наблюдения с nнеоднозначными цитологическими заключениями, можно сказать, что существенная nчасть из них обусловлена неправильной интерпретацией цитологических данных и, в nчастности, с недостаточно пристальным вниманием к особенностям морфологии nисследуемых клеток. Трудности дифференциальной цитологической диагностики nвариантов лимфом на светооптическом уровне во многом связаны с формальным nсходством морфофенотипа лимфоидных элементов на разных стадиях лимфопоэза, разной nлинейной принадлежности, а также с объективно существующими проблемами в nгистологической верификации диагноза с уточнением варианта лимфомы в связи с nвнедрением новой классификации ВОЗ (2001 г.).
nТочность цитологического диагноза помимо прочих причин существенно зависит от nгистологической формы лимфомы и степени “схожести” морфологии опухолевой клетки nс постулируемым аналогом.
nРезультативность цитологического метода во многом определяется правильным nучетом его возможностей, качеством полученного материала, квалификацией nврача-цитолога и объемом имеющейся клинической информации. Вот почему nдостоверность и воспроизводимость цитологического диагноза в практической nмедицине значительно варьируют, что не позволяет однозначно объективно оценить nвозможности этого метода.
nАнализ материала исследований, проведенных в течение последних 5 лет у больных nлимфомами в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, показал, что традиционная цитология nпозволяет установить диагноз лимфомы без уточнения ее варианта в 78% nнаблюдений. Причем перечень цитологически диагностируемых заболеваний по мере nразвития метода и накопления опыта с каждым годом увеличивается, включая nнаиболее сложные разделы, такие как лимфаденопатии и Т-клеточные лимфомы.
nГлавной причиной неэффективности цитологического исследования, исходя из нашего nопыта, является скудность или плохое качество клеточного материала, в nзначительной степени зависящие от неправильного выбора места забора и различных nтехнических погрешностей при выполнении манипуляций, включая приготовление и окраску nцитологического препарата.
n   Реже ошибки бывают связаны с nобъективными трудностями оценки выявляемых данных, характером самого nпатологического процесса (детрит, слизеобразование, фиброз и пр.) или с nнеправильной интерпретацией цитологической картины.
nВо всех случаях “трудных лимфом” диагноз должен основываться на совокупности nклинико-гематологических, цитологических, гистологических и иммунологических nданных.
nСледуя постулату о том, что иммунофенотип и цитогенетические признаки nлимфоидной клетки, в том числе и опухолевой, определяют своеобразие ее nморфологии, можно сказать, что существующие в настоящее время трудности nсветооптической цитологической идентификации варианта лимфомы вполне разрешимы nи настоятельно требуют разработки и внедрения в практику цитологического nисследования методов иммунофенотипирования, молекулярной биологии и генетики. nОсобо хотелось бы отметить, что надежность цитологического диагноза nобеспечивается специальной подготовкой и широтой междисциплинарных знаний nврача-цитолога. Перспектива развития цитологического метода в онкогематологии nпредполагает широкое комплексное использование методов рутинной цитологической nдиагностики, иммунофенотипирования, генетического анализа и nмолекулярно-генетических методов исследования на цитологическом материале n(пункционная биопсия, мазки-отпечатки, биологические жидкости и пр.), что nпозволит объективизировать цитоморфологические критерии, определяющие степень nзрелости лимфоидной клетки, ее линейную направленность и функциональную nдифференцировку. Необходимости сочетанного использования двух морфологических nметодов (цитологического исследования пунктата и мазков-отпечатков и гистологическогоисследования nбиопсийного материала) для улучшения и облегчения диагностики nлимфопролиферативных заболеваний, уменьшения вероятности ошибочного nдиагноза и обеспечения адекватного выбора лечебно-диагностических nмероприятий.

Дифференциальная nдиагностика. В дебюте nзаболевания дифференци­альную nдиагностику лимфопролиферативной опухоли чаще всего приходится проводить с неспецифической лимфоаденопатией. nВ первую очередь необходимо исключить nбактериальную и вирусную инфекции как причину лимфоадено­патии. Во всех сомнительных случаях nоправданно выполнение морфологичес­кого nисследования (биопсия лимфатического узла).

Дифференциальная nдиагностика различных подвариантов лимфом, а так же nлимфом и других неопластических состояний основывается на результатах морфологического, иммунологического и nмолекулярно-генетического ис­следований, nпозволяющих установить окончательный морфологический ди­агноз.

Лечение. nСовременная терапия лимфом основывается на nточной верифи­кации подварианта опухоли. nУпрощенная диагностика лимфом, не позволяю­щая nпоставить точный диагноз и формирующая лишь «групповой» диагноз (на­пример, «лимфома высокой степени nзлокачественности»), существенно ухуд­шает возможность оказания помощи nбольному.

В зависимости от нозологического диагноза и стадии nзаболевания лечение лимфом строится на использовании программ полихимиотерапии nи лучевой терапии. В nкачестве цитостатических агентов чаще всего используются циклофосфан, nрубомицин, винкристин, преднизолон (программа CHOP – см. «лечение ОЛ») и некоторые другие nпрепараты.

При nотсутствии лейкемизации заболевания имеется хорошая возможность проведения интенсивной химиотерапии с nпоследующей трансплантацией ауто-логичного nкостного мозга, заготовленного у больного до интенсивного лече­ния. Кроме nаутотрансплантации, при наличии соответствующих условий, для лечения лимфом применяется аллогенная трансплантация костного nмозга.

Исходы  лечения.

– Первичная nполная ремиссия: отсутствие признаков лимфомы, подтвержденное на момент nобследования.

– Полная nремиссия: отсутствие признаков лимфомы в течение 1 месяцапосле констатации первичной полной ремиссии.

– Частичная nремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до nначала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии увеличения других опухолевых nобразований.

– Менее чем частичная ремиссия: nуменьшение размеров опухолевого образования, nнаибольшего до начала лечения, менее чем на 50% (при измерении двух диаметров) nпри отсутствии увеличения других опухолевых образований.

– Стабилизация nзаболевания: отсутствие изменений размеров опухолевыхобразований.

– Прогрессирование nзаболевания: увеличение размеров опухолевых образований или появление новых опухолевых образований, несмотря на проводимую терапию.

– Рецидив: nпоявление новых опухолевых образований или увеличение болем чем nна 25% размеров какого-либо опухолевого образования (при измерении 2-х диаметров) nпо сравнению с его размерами во время их максимального уменьшения.

Современное nлечение лимфом, базирующееся на точном морфологическом диагнозе, позволяющее nпродлевать и сохранять жизнь больным, требует слаженной работы многих специалистов, привлечения наукоемких и ресурсоемких технологий и, безусловно, зависит от nэкономической политики государства в nобласти здравоохранения.

Прогноз. nОбщий прогноз неходжкинских лимфом неблагоприятен. nИндивидуальный прогноз зависит от подварианта nлимфомы и возможности проведения адекватного лечения. nПарадокс состоит в том, что современные методы лечения могут обеспечить длительную выживаемость и излечение больных с nлимфомой высокой степени злокачественности и практически не влияют на течение nлимфом низкой степени злокачественности.

Профилактика. nЭффективной профилактики лимфом не nсуществуют. Общие рекомендации nсводятся к исключению контактов с потенциально мутагенными факторами.

 

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

(болезнь Ходжкина)

Лимфогранулематоз nявляется первичным опухолевым заболеванием, ха­рактеризующимся злокачественной гиперплазией лимфоидной ткани с образо­ванием в лимфатических узлах и внутренних nорганах лимфогранулем.

Эпидемиология. Частота лимфогранулематоза составляет около 3 случаев на 1 млн. населения в год. Заболевание встречается во nвсех возрастных группах. Кривая забо­леваемости nимеет два пика—в возрастной группе 16-30 лет и у лиц старше 50 лет. Мужчи­ны болеют лимфогранулематозом чаще женщин.

Этиология лимфогранулематоза неизвестна.

Патогенез. При лимфогранулематозе в пораженном лимфатическом узле обна­руживаются гигантские двух- и многоядерные клетки nРид-Штернберга и крупные одноядерные nклетки Ходжкина. Опухолевые клетки составляют малую часть опухоли, в основном она образована неопухолевыми поликлональными nТ-лимфоцитами (СП4+-клетки, Т-хелперы), nплазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Это связано с nтем, что клетки Рид-Штернберга активно секретируют многочисленные цито-кины и nфакторы хемотаксиса.

На основании морфологического субстрата опухоли выделяют nнесколько вариантов заболевания: nлимфоидное преобладание; нодулярный склероз; смешанноклеточныйвариант; лимфоидное истощение.

Клиническая картина nлимфогранулематоза весьма разнообразна. Заболевание может начаться на фоне полного nблагополучия, больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических nузлов. Шейные, надключичные и (реже) аксиллярные лимфатические узлы nувеличиваются уже в дебюте патологического nпроцесса. В 15-20% случаев увеличиваются лимфатические узлы средостения. Лимфогранулематоз отличает строгое nпоследовательное распространение nпроцесса от одной группы лимфатических узлов к другой.

Частыми nсимптомами являются лихорадка (перемежающаяся, волнообрного типа, с хорошим эффектом от приема nНПВП), необъяснимое уменьшение массы nтела на 10% и более, профузные ночные поты. Примерно у трети больных — кожный зуд. Имеют место гепато- и nспленомегалия. Клинические проявления поражения того или иного органа дополняют nкартину заболевания. Экстранодальные nпоражения при лимфогранулематозе локализуются в легочной ткани (пневмонии с дыхательной nнедостаточностью, лимфогранулемы в легких nи плевре, экссудативный плеврит).

Могут nувеличиваться внутригрудные лимфоузлы, что проявляется синдромом сдавления nверхней полой вены: отечностью и гиперемией, расширенными венами верхней nполовины туловища. Увеличенные лимфоузлы брюшной и тазовой области приводят к nвыраженному отеку бедер, голени, мошонки. Клинический синдром лимфоаденопатии nне является единственным в клинике лимфогранулематоза. Гиперпластический nсиндром сопровождается как нарушением функции внутренних органов так и nпроявлениями вторичной инфекции. Может быть лимфогранулема-тозное поражение nкожи (образование папул). Кроме того, вследствие лимофо-стаза может быть nотечность передней брюшной стенки.

Также может nпоражаться глазное дно, что проявляется специфической ин-фильтрацией клетками nReed-Steinberg. Также наблюдаются герпетические пора-жения.

ГИСТОЛОГИЯ. Клетки nReed-Sternberg – большие, многоядерные клетки. Выделяют 4 основных nгистологических варианта болезни Ходжкина.

Лимфоидное nпреобладание обязательно присутствуют клетки Reed-Sternberg, но при этом они nокружены большим количеством лимфоцитом. Этот тип прогностически более nблагоприятен. Многие считают что здесь имеется очень хорошая реакция иммунной nсистемы.

Нодулярный склероз nобязательно должны быть клетки Reed-Sternberg. Опухолевая масса образована в nузелки, которые друг от друга отделены массивным склерозом.

Смешан-но-клеточ-ный nвариант обязательно должны быть клетки Reed-Sternberg меж-ду которыми находятся nразличные клеточные элементы – прежде всего это лимфоциты, но могут быть и nэози-нофилы, моноциты и макрофаги.

Лимфоид-ное nистощение очень большое количество клеток Reed-Sternberg, ме-жду которыми nнаходятся небольшие вкрапления лимфо-цитов.

Прогностически nналичие этих признаков интоксикации является плохим.

Верификация стадии nзаболевания дополнительными методами исследования, ко-торые включают:

” сбор подробного nанамнеза и врачебный осмотр

” nрентгенография грудной клетки

” чрезкожная nбиопсия костного мозга

” сканирование nпечени, селезенки и радионуклидное сканирование с помощью Ga67/

” контрастная nангиография

” большинству больных nна стадиях 1,2, 3А рекомендованы лапаротомия (с взя-тием ткани лимфатических nузлов для гистологичпеского исследования), спле-нэктомия, биопсия печени. У nбольных со стадиями 3В и 4 эти процедуры вы-полнять не обязательно.

Специфическое nпоражение костного мозга встречается редко (около 10% случаев). Оно может nпротекать бессимптомно или приводить к недостаточно­сти костномозгового кроветворения с развитием nцитопений в периферической крови.

По системе Энн nАрбор в течении лимфогранулематоза выделяют 4 стадии.

I стадия— вовлечение nодной группы лимфоузлов с одной стороны диафрагмы; nнепосредственное поражение ограниченной области или одного экстранодального очага;

II стадия- вовлечение двух или более групп nлимфоузлов по одну сторону диафрагмы; nвозможно вовлечение селезенки при поражении лимфоузлов ниже диафрагмы;

III  стадия- nвовлечение групп лимфоузлов по обе стороны диафрагмы;

возможно nпоражение селезенки;

IV стадия – вовлечение экстранодальных областей и nорганов.

При nпоражении печени и костного мозга всегда устанавливают IV стадию заболевания.

Все nстадии подразделяются на А (бессимптомное течение) и В (симптомы интоксикации: nуменьшение массы тела более чем на 10% за последние 6 мес, лихорадка выше 38°С не менее 3-х дней подряд nпри отсутствии реактивного воспаления, nусиленное потоотделение по ночам). Поражение селезенки обозначают буквой S, локализованные экстранодальные поражения – nЕ, группы лимфоузлов – N.

Специфическое nпоражение костного мозга при лимфогранулематозе встречается редко (примерно в 10% случаев). Оно nможет протекать бессимптомно или nприводить к недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопений в периферической крови.

Классификация болезни Ходжкина, по Rye

* RS – клетка nРида-Штернберга.

Источник: nFreedman F.S., Nadler L.M.: HPIM13, p.1785.

 

Диагностика nлимфогранулематоза возможна только на nосновании гистологического nизучения материала, полученного из пораженного лимфатического узла или органа. Необходимо обнаружить клетки nРид-Штернберга.

Гистологические nварианты, вероятно, представляют собой последовательные стадии nлимфогранулематоза:

–  nЛимфоидное преобладание. nОбнаруживают большое количество неопухолевых nлимфоцитов и гистиоцитов и единичные клетки Рид-Штернберга и
nХоджкина.

–  nПопулярный склероз. Обнаруживают nплотные фиброзные перемычки, разделяющие nскопления клеток реактивного воспаления и клеток Ходжкина и Рид-Штернберга.

–  nСмешанноклеточный вариант. nОбнаруживают клетки Рид-Штернберга в значительном количестве и клетки гетерогенной nпопуляции реактивного воспаления.

-Лимфоидное nистощение. Обнаруживают множество гигантских полиморфных анаплазированных nклеток Ходжкина, многоядерные клетки, митозы и апоптозы опухолевых клеток. Количество лимфоцитов уменьшено, часто присутствуют диффузный фиброз и очаги некроза.

Стадия nразвития лимфогранулематоза имеет принципиальное значение в определении тактики лечения больного.

Клиническое nобследование позволяет обнаружить увеличение лимфатических узлов, а также печени и селезенки. Наличие nили отсутствие таких симптомов, как nпотливость, фебрильная лихорадка, потеря массы тела, имеют большое значение как для определения прогноза nзаболевания, так и для выбора варианта лечения.

Периферическая nкровь: умеренный нейтрофильный лейкоцитоз иногда с легким палочкоядерным сдвигом в лейкоцитарной nформуле влево. Примерно у 20% больных nотмечается эозинофилия, а у 2% больных она может быть значительной. На поздних этапах заболевания имеет место лимфопения.

При nбиохимическом исследовании крови выявляется повышение концентрации ЛДГ, Р₂-микроглобулина. При nпоражении печени имеют место повышение nактивности трансфераз, уменьшение концентрации альбумина и диспротеи-немия. Иногда отмечается повышение гаптоглобина.

Миелограмма nу больных с лимфогранулематозом не имеет существенных отклонений от нормы. Для nвыявления возможного поражения костного мозга необходимо гистологическое nисследование.

Рентгенологическое nисследование проводят для выявления увеличенных лимфатических узлов средостения и корней легких. В ряде случаев nнеобходи­мо использовать лимфографию nи КТ. Для выяснения состояния костного мозга выполняют его гистологическое исследование.

Иногда nпри лимфогранулематозе проводится диагностическая лапаротомия для взятия биоптатов мезентериальных и nпарааортальных лимфатических узлов.

Дифференциальная nдиагностика. Дифференцировать nлимфогранулематоз необходимо практически от всех состояний, сопровождающихся nлимфоа-денопатией. В первую очередь, исключают наиболее часто nвстречающиеся причины лимфоаденопатий – nбактериальные и вирусные инфекции. Во всех со­мнительных случаях или при первичном подозрении на опухолевый процесс nответ необходимо искать с помощью морфологического исследования.

Дифференциальную nдиагностику лимфогранулематоза и неходжкинских лим-фом проводят с использованием методов nиммунофенотипирования и молеку-лярно-генетического nисследования.

Лечение Обычно используют полихимиотерапию и лучевую те­рапию. Вид полихимиотерапии и её объём зависят от стадии nзаболевания. Плохой прогноз в пожилом nвозрасте, у мужчин, при массивных очагах поражения (более 10 см), поражении nлимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоцитозе с лимфопенией, анемии.

В nнастоящее время используют критерии Хасенклевера-Диля, они включают: концентрация альбуминов менее 4 г/л; nконцентрация НЬ менее 105 г/л; мужской пол; nIVстадия заболевания; возраст старше 45 лет; nлейкоцитоз более 16хЮ⁹/л; лимфопения менее 0,6х10⁹/л (или nменее 8%).

Схемы лечения. nПри 1-Ш_А стадиях заболевания проводят 6 курсов по­лихимиотерапии по схеме ABVD в комбинации с лучевой терапией. Схема ABVD: в 1-й и 14—и дни вводят доксорубицин n(адриамицин) 25 мг/м² в/в, бле-омицин n10 мг/м² в/в, винбластин 6 мг/м² в/в, дакарбазин 375 мг/м² nв/в.

При II_B–IV_B стадиях проводят 6-8 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по nсубрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны nдиафрагмы, за исключением пахово-подвздошных областей) или радикальной программе (в том числе и пахово—подвздошных областей),

УЗИ nсредостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгено­графию грудной nклетки – после II, IV и VI курсов. nПосле IV курса полихимио­терапии проводят n«рестадирование» (контрольное обследование) – повторное полное обследование nбольного для уточнения размеров остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии.

При наличии 3 nи более прогностических признаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР: циклофосфамид 650 мг/м² nв/в в 1-й день, доксорубицин (адриамицин) 25 мг/м² nв/в в 1-й день, этопозид 100 мг/м² в/в в 1-3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м² внутрь nв 1-7-й дни, преднизолон 40 мг/м² внутрь в 1-14-й дни, nвинкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м² в/в на 8-й день. nНовый курс начинают на 22-й день. Кур­сы лечения следует проводить в nусловиях стационара, так как используемые препараты обладают значительной nмиелотоксичностью.

При nпрогностически плохом течении заболевания лечение проводят по уси­ленному протоколу ВЕАСОРР: циклофосфамид 1250 nмг/м² в/в в 1-й день, доксорубицин n35 мг/м² в/в в 1-й день, этопозид 200 мг/м² в/в в 1-3-й nдни, прокар-базин (натулан) 100 мг/м² nвнутрь в 1-7-й дни, преднизолон 40 мг/сутки внутрь в 1-14-й дни, винкристин 2 мг в/в на 8-й nдень, блеомицин 10 мг/м² в/в на 8-й день. Используемые препараты обладают значительной миелотоксичностью, nпоэтому необходимо назначить гранулоцитарный или гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующий фактор -ленограстим n(граноцит), филграс-тим n(нейпоген), молграмостим (лейкомакс).

При nпрогрессировании заболевания на фоне лечения или при отсутствии положительной динамики больного переводят на nболее интенсивную терапию с nприменением ломустина (белустин), этопозида, мелфалана, цитараби-на, препаратов nплатины, больших доз дексаметазона. После полихимиотерапии перед началом nлучевой терапии осуществляют контрольное обследование.

Метод выбора nпри лечении рефрактерных форм заболевания и ранних рецидивов (в течение года после окончания nлучевой терапии) — высокодозная полихимиотерапия nс мобилизацией стволовых клеток крови или костного мозга и их последующей аутотрансплантацией или nтрансплантацией аллогенного костного мозга.

Лечение поздних nрецидивов (через год после полной ремиссии) проводят по схеме, при помощи которой ранее удалось nдостичь полной ремиссии.

Монохимиотерапия n- паллиативное лечение для ослабленных больных nпожилого возраста, а также в случаях, когда возможности полихимиотерапии можно считать nисчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения nлимфогранулематоза – например, винкристин, nвинбластин, хлорамбуцил (хлорбутин), гемцитабин.

Исходы лечения n- см. «Неходжкинские лимфомы».

Диспансерное nнаблюдение. Контрольные обследования проводят 1 раз в 3 мес в 1-й год после завершения терапии, 1 раз nв 6 мес во 2-й год, 1 раз в год на 3-м nгоду наблюдения и позже. Контроль показателей общего и биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес. nРентгенографию грудной клетки выполняют 1 nраз в год в течение 10 лет. Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания nтерапии.

Прогноз. Без специального лечения прогноз nлимфогранулематоза абсолютно nнеблагоприятный. Индивидуальный прогноз определяется стадией заболевания и достаточно оптимистичен у nбольных с I и II стадиями, nно и на более высоких стадиях заболевания адекватная nтерапия позволяет добиваться неплохих nрезультатов.

Профилактика. Эффективной профилактики лимфогранулематоза nне существует.

 

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (МБ)

( БОЛЕЗНЬ РУСТИЦЬКОГО – КАЛЕРА)

 (КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЕКСЕЕВ nТ.А. И АНДРЕЕВА Н.Е.,1966)

1. nДиффузно-очаговая форма

2. Диффузная форма

3. Очаговая форма

4. Солитарная nмиелома

Имунохимические варианты миеломной болезни

1. G – миелома

2. А – миелома

3. Д – миелома

4. Е – миелома

5. Болезнь легких nцепей (миелома Бенс-Джонса)

6. Несекретирующая nмиелома

7. Диклоновая nмиелома

8. М – миелома

 

ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

·                     nБоли в костях и позвоночнике

·                     nСлабость, утомляемость

·                     nСклонность к инфекциям

·                     nНарушения функции почек

·                     nПроявления миеломной болезни

·                     nМиеломная болезнь может длительно протекать nбессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ в общем анализе крови. В nдальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Внешние проявления nмогут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений nв почках, анемии, повышения вязкости крови.

·                     nБоли в костях являются наиболее частым признаком nмиеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и nребрах, возникают главным образом при движении. Непрекращающиеся локализованные nболи обычно указывают на переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено nразрастанием опухолевого клона. Разрушение костей приводит к мобилизации nкальция из костей и развитию осложнений (тошнота, рвота, сонливость, кома). nОседание позвонков обусловливает появление признаков сдавления спинного мозга. nНа рентгенограммах выявляют либо очаги разрушения костной ткани, либо общий nостеопороз.

·                     nЧастым признаком миеломной болезни является nподверженность больных инфекциям в связи со сниженными показателями иммунной nсистемы. Поражение почек наблюдается более чем у половины больных.

·                     nПовышенная вязкость крови обусловливает nневрологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, поражение nсетчатки глаз. У некоторых больных отмечаются чувство “мурашек”, nонемения, покалывания в кистях рук и стопах.

·                     nВ начальной стадии болезни изменения крови могут nотсутствовать, но с развитием процесса у 70 % больных развивается нарастающая nанемия, связанная с замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением nкроветворения опухолевыми факторами. Иногда анемия является начальным и основным nпроявлением заболевания.

·                     nКлассическим признаком миеломной болезни является nтакже резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80–90 мм/ч. Количество nлейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине nзаболевания возможно уменьшение количества лейкоцитов (нейтрофилов), иногда в nкрови можно выявить миеломные клетки.

Основные nсиндромы развернутой клинической картины множественной миеломы

 

• При этом заболевании опухолевые поражения носят множественный характер. Только в 2- 10 % случаев выделяют солитарные плазмоклеточные опухоли, которые выглядят как кисты в мягких тканях, в дыхательном тракте, полости рта, почках, яичниках, кишечнике. Однако по прошествии определенного времени у большинства больных, даже после радикального иссечения или облучения очага, развивается диффузная форма болезни.

• При длительном течении процесса увеличиваются селезенка (в 15- 31,2% случаев), печень (в 17-46% случаев), лимфатические узлы, поражаются почки, реже – щитовидная железа, надпочечники, яичники, легкие, перикард и желудочно-кишечный тракт.

• При гистологическом исследовании печени наряду со специфической плазмоклеточной инфильтрацией обнаруживают и неспецифические изменения по типу «мускатной» печени, ее жировой дистрофии. Увеличение селезенки обусловлено плазмоцитарной инфильтрацией по ходу синусов или разрастаниями плазмоцитомных узлов.

• В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, обусловленный большой реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев вследствие фильтрации гломерулами больших количеств протеина Бенс-Джонса.

• Гиперурикемия, обусловленная повышенным клеточным распадом, который часто усиливается на фоне химиотерапии, приводит к отложению клисталлов мочевой кислоты в дистальных отделах канальцев, мочеточниках, уретре. Предварительная подготовка дегидратацией перед внутривенной пиелографией, применение некоторых контрастных препаратов могут вызвать острую почечную недостаточность.

• В 2-5% случаев обнаруживается криоглобулинемия. Клиническим проявлением ее являются симптом холодовой аллергии, акроцианоз, «пощипывания», онемение конечностей и истинный феномен Рейно. Иногда наблюдаются трофические изменения конечностей, гангрена пальцев, геморрагии, тромбозы крупных кровеносных сосудов.

• У 10-20% больных множественной миеломой развивается параамилоидоз. Для его подтверждения необходимо исследование биоптатов кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов, мышц и других тканей. В 10-12% случаев он может быть причиной смерти.

• Типичные миеломные клетки характеризуются округлой или овальной формой, ядра круглые, располагаются эксцентрично и содержат одну или несколько нуклеол. Иногда это клетки большего диаметра и содержат 2-3 ядра, цитоплазма их базофильна или ярко-голубая с различными оттенками. В костном мозге обнаруживаются также гистиоциты, лимфоциты и лимфоидные клетки с базофилией цитоплазмы.

• В подавляющем большинстве случаев множественной миеломы определяют типичный М-компонент и(или) протеин Бенс-Джонса. Существуют редкие формы болезни, при которых миеломные клетки не секретируют моноклональный аномальный иммуноглобулин («несекретирующие миеломы»). Структурная идентификация М-компоиента устанавливается методами иммуноэлектрофореза и иммунодиффузии.

• Для парапротеинемических гемобластозов характерна простая форма криоглобулинемии, симптоматика которой соответствует синдрому повышенной вязкости крови. Смешанная форма криоглобулинемии встречается при лимфопролиферативных В-клеточных опухолях, аутоиммунно агрессивных, инфекционных и паразитарных заболеваниях.

n

 

ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Диагноз множественной миеломы помогают поставить:

1. Врачебный осмотр

2. Общий и биохимический анализы крови

3. Рентгенологическое обследование костей черепа, таза, nпозвоночника и др.

4. Исследование костного мозга (аспирационная биопсия и nтрепанобиопсия)
nВ образце костного мозга, получаемом из грудины или подвздошной кости, при nмножественной миеломе выявляют замещение нормальных клеток опухолевыми: nплазматическими клетками с аномальными признаками.

5. Специальное nиммунологическое исследование – иммуноэлектрофорез белков крови и мочи.
nИммуноэлектрофорез проводится методом разделения белков на фракции в геле с nиспользованием моноклональных антител к иммуноглобулинам, вырабатываемым nопухолевыми клетками, и позволяет определить, к какому типу множественной nмиеломы принадлежит данное заболевание, что имеет важное значение в определении nпрогноза и выборе оптимального nлечения.

6. Исследование nособого белка β₂ -микроглобулина.

7. Дополнительные nисследования множественной миеломы: цитогенетические, nмолекулярные и др.

 

ВАРИАНТЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Выделяют несколько видов множественной миеломы.

Множественная миелома может быть представлена формами с очаговым, диффузным или nдиффузно-очаговым поражением костей скелета. Прогноз во многом зависит от nстадии заболевания.
nМножественная миелома может nпротекать как вялотекущая (“тлеющая”), активная или агрессивная. nПодбор оптимальной программы лечения возможен только на основании точного nдиагноза заболевания.

В течении множественной nмиеломы выделяют три стадии, что позволяет прогнозировать продолжительность nжизни больных и решать вопрос о тактике лечения. Критерии, используемые для nопределения стадии заболевания, представлены в ниже.

Стадии множественной миеломы по Durie и Salmon, 1975.

Стадия I: Низкая масса nопухолевых клеток (менее 0.6 х 10¹² клеток/м^2). Критерии: совокупность nследующих признаков:

— гемоглобин выше 100 nг/л;

— кальций сыворотки nменьше 3 ммоль/л;

— рентгенологически определяется nнормальная структура костной ткани или только солитарный очаг;

— уровень продукции nМ-компонента:

а) IgG менее 50 г/л

б) IgA менее 30 г/л

в) экскреция легких цепей nс мочей менее 4 г/сут;

Стадия II: Средняя масса nопухолевых клеток (0.6 — 1.2 х 10¹² клеток/м). Критерии: nпромежуточное значение показателей между величинами I и III стадий.

Стадия III: Высокая масса nопухолевых клеток (более 1.2 х 10¹² клеток/м). Критерии: любой из nследующих признаков:

— гемоглобин ниже 85 nг/л;

— кальций сыворотки более n3 ммоль/л;

— рентгенологически nопределяется выраженный остеодеструктивный процесс;

— уровень продукции nМ-компонента:

а) IgG более 70 г/л

б) IgA более 50 г/л

в) экскреция легких цепей nс мочей более 4 г/сут;

Подстадия А : Почечная nнедостаточность отсутствует, креатинин сыворотки менее 20 мг/л

Подстадия Б : Почечная nнедостаточность, креатинин сыворотки более 20 мг/л

Наибольшие количество nдиагностических ошибок возникает в тех случаях миеломной болезни, когда nотсутствуют выраженное ускорение СОЭ, повышение уровня общего белка сыворотки nкрови и не определяется М-градиент в сыворотке крови. Такая ситуация наиболее nчасто встречается при миеломе Бенс-Джонса и миеломе IgD. Как правило такие nбольные попадают в поле зрения врача в связи с выявлением протеинурии.

Количество теряемого nбелка может быть от незначительного количества до 30 и более грамм в сутки. nПротеинурия отличается постоянством и стойкой тенденцией к увеличению по мере nпрогрессирования опухоли. Несмотря на очень большое количество теряемого белка нефротический nсиндром не развивается. Не бывает артериальной гипертензии и связанных с ней nосложнений.

Более половины всех nбольных отмечают в качестве первой жалобы появление болей в позвоночнике. Часто nу таких больных в качестве первичного представления рассматривают nпояснично-крестцовый радикулит, спондилоартроз или болезнь Бехтерева.

Очень трудны для nраспознования варианты множественной миеломы, протекающие с амилоидозом. nЗначительные отложения амилоида могут наблюдаться при недлительно существующей nопухоли (“большой амилоидоз встречается при маленькой миеломе”). В nтаких случаях клинической картине заболевания над проявлениями миеломной nболезни могут превалировать признаки поражения амилоидом того или иного органа nили системы органов.

Для успешного решения nдиагностической и дифференциально-диагностической задач необходимо выполнить nряд обязательных условий.

Во-первых, врач должен nбыть готов увидеть за кажущимся на первый взгляд банальным симптомокомплексом n”неопасного” заболевания более серьезную патологию. Решение этой nзадачи возможно при тщательном анализе всех имеющихся данных и стремлении nпонять и объяснить происхождение каждого симптома. Если хотя бы один симптом nвыбивается из общего строя сформированного предстовления о диагнозе, это nпредставление должно быть подвергнуто строгой переоценке, а n”неправильный” симптом должен в итоге получить свое объяснение.

Во-вторых, формирование nпредставление о множественной миеломе возможно, если врач знаком с клиническими nпроявлениями данной опухоли. Трудно поймать черную кошку в темной комнате, nособенно если ее там нет. Трудно заподозрить заболевание не зная его nпроявлений.

В-третьих, при подозрении nна миеломную болезнь должны быть обязательно выполнены следующие исследования:

— морфологическое n(гистологическое и цитологическое) исследование костного мозга;

— рентгенологическое nисследование костей скелета (исключение может быть сделано для дистальных nотделов конечностей от средней трети и ниже, то есть для тех мест, где nмиеломные очаги практически не встречаются);

— иммуноэлектрофорез nсыворотки и мочи.

Выполнение предложенных nусловий обеспечивает достаточно надежное и своевременное выявление миеломной nболезни.

 

Диагностические nкритерии миеломной болезни.

В протекании этого заболевания nразличают несколько стадий:

1) безсимптомный период;

2)стадию развернутой клинической nкартины;

3)терминальную стадию.

Безсиптомный период всегда предшествует развитию клинической картины. Он может nдлиться от 5 до 15 лет. В этот период больные чувствуют себя удовлетворительно. nНо у них сниженная трудоспособность. повышенная общая утомляемость. При nслучайных обследованиях обнаруживают повышение РОЕ, протеинурию. Иногда больных nмогут беспокоить боли в поясничном участке, которые напоминают боли при nрадикулите.

Стадия развернутой клинической картины характеризируется следующими симптомами:

– синдром костной nпатологии;

_– неврологический синдром;

– синдром nгематологических изменений;

– синдром белковой nи висцеральной патологии;

–  синдром вторичного иммунодефицита;

– nгиперкальцийэмический синдром; синдром миеломной нефропатии.

Синдром костной патологии. Характеризируется деструкцией костей (в первую очередь плоских: nчереп, таз, грудина, ребра) и позвоночника, реже – трубчастые – эпифизы. nСиндром включает триаду симптомов: 1) боль; 2) опухоль интоксикацию 3) nпатологические переломы.

Оссалгии наблюдаются в 80-90% nбольных. Сначала боли незначительные, а по мере прогрессирования заболевания nинтенсивность болей увеличивается. Появление острых болей может nсвидетельствовать о возникновении патологических переломов костей. Со временем nу больных уменьшается рост в результате уплотнение тел позвонков. Важное nзначение для диагностики имеет рентгенологическое исследование костей. Наиболее nчетким критерием является наличие симптома “пробойника” – “дырявый череп” – nт.е. деструкция плоских костей, в частности черепа (дефекты в диаметре 2-5 см и более).

Рентгенограмма, nдемонстрирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные nмиеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.

 

Очаг деструкции и nостеолиза оказываются и в других плоских костях – лопатках, ребрах. тазовых nкостях по типу “пчелинных сот”. Деструктивные процессы характерны также и для позвоночника n_ форма позвонков изменяется (“рыбьи позвонки”). Возникает не только остеолиз, nно и остепороз диффузный, который приводит к патологическим переломам.

“рыбьи позвонки”

 

 

 Плазмоцитома

 

 Наиболее типичные nклинико-рентгенологические варианты миеломной болезни.

С. А. Рейнберг различает три клинико-рентгенологических типа:

– множественно-очаговый;

– диффузно – поротический;

– изолированный.

А. А. Лемберг рентгенологические изменения при миеломной болезни делит на 6 основных nгрупп:

– очаговые;

– узловатые;

– остеолитические;

– сетчатые;

– остепоротические;

– смешанные.

Г.И. Володина выделяет следующие рентгенологические варианты изменений костей при nмиеломатозе:

– очаговый;

– остеопоротический;

– мелкоячеистый;

– смешанный.

Очаговые изменения – участки деструкции костной ткани округлой, реже – неправильной формы nдиаметром от 2 мм nдо 5 см и nболее.

 

Изменения со стороны периферической nкрови проявляются в виде нормохромно-нормоцитарной анемии, наблюдается nускоренное СОЭ, а в период приема химиопрепаратов – тромбоцитопения и nнейтропения. Таким образом может наблюдаться синдром панцитопении.

Исследование пунктата костного nмозга.

В стернальному пунктате отмечается nпролиферация плазматических клеток, их количество больше 15%. Характерный nполиморфизм клеток: плазмобласты, преплазмоциты, зрелые плазматические клетки. nЧем больше встречается молодых клеток, которые представляют субстрат опухоли, nтем прогноз неблагопреятный.

 

 

Синдром белковой патологии.

обусловленный гиперпродукцией nплазматическими клетками парапротеинов – патологических иммуноглобулинов, или nбелка Бенс – Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов).

Сюда относятся следующие проявления:

– гиперпротеинемия – содержимое nобщего белка больше 90-100 г/л, иногда 150-180 г/л. характерная nгиперглобулинемия, количество альбуминов в крови снижено;

– снижение содержимого нормального nгамма- глобулина;

– появление дополнительного компонента nв участке γ-β реже α_{2 –} глобулиновой фракции;

– стойкая протеинурия;

– развитие амилоидоза.

Амилоид откладывается в органы и nткани, которые содержат колаген (мышцы, околосуставные сумки, кожу, суставы, nсухожилия), внутренние органы (сердце, легкие, почки, миокард) с развитием nсоответствующей симптоматики. Поражение почек наблюдается чаще всего и nразвивается миеломная нефропатия для которой характерно: протеинурия, патология nмочевого осадка и хроническая почечная недостаточность.

Терминальная стадия.

Характеризируется трудным клиническим протеканием. nПрогрессированием ХНН вплоть до развития уремической комы, присоединением nинфекционных осложнений, которые протекают в трудной форме. Миелома прорастает nв окружающие ткани, внутренние органы, мозговые оболочки. Возможна nтрансформация болезни в лимфосаркому, или острый плазмобластный лейкоз. В nпериферической крови содержатся в повышенном количестве плазматические клетки.

Наиболее частые симптомы миеломной болезни это nболь в костях (особенно позвоночника, ребер, таза, плечевых и бедренных) и их nпатологические переломы, в частности компрессионные переломы позвоночника n(вследствие чего рост больных иногда уменьшается), признаки гиперкальциемии, nпоражение почек, нормохромная анемия, бактериальные инфекции (преимущественно nграмположительные, в частности пневмококковая). Реже бывают такие симптомы nмиеломной болезни как геморрагические проявления, гипервискозный синдром, nамилоидоз.
nКостная боль при миеломе обусловлена повышенной nрезорбцией кости вследствие инфильтрации миеломных клеток и активации nостеокластов. Наблюдается системный остеопороз с остеолитическим очагами без nкраевого новогo костеобразования, характерногo для метастазов. Чаще nдеструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, а также в nпроксимальных отделах длинных трубчатых костей. Компресии подлежат
nв основном грудной и поясничный отделы nпозвоночника, случаются
nдеформации по типу рта рыбы.
nСимптомы миеломной болезни могут включать nкомпрессию спинного мозга в результате проникновения опухолевых масс через nмежпозвонковые отверстия с параспинальных участков или путем прорастания nнепосредственно с пораженного позвонка. Клинические симптомы миеломной болезни nпри компрессии: радикулярная боль, которая усиливается при кашле и чихании, nмоторные и сенсорные нарушения функций мочевого пузыря и кишечника, параплегия.
nГиперкальциемия связана с продукцией миеломными nклетками остеокласт-активирующего фактора. Важен уровень не общегo, а nионизованогo кальция: длительная бессимптомная гиперкальциемия может быть nвызвана связыванием кальция парапротеинами, когда уровень ионизованогo кальция nостается нормальным.Симптомы гиперкальциемии: полиурия, запоры, тошнота и nрвота, летаргия, мозговые нарушения, дегидратация, кома.
nМиеломная нефропатия, которая является nсвоеобразной формой нефротического синдрома, одна из самых частых и значимых nнеблагоприятных прогностических признаков при этом заболевании. Главным nфактором является протеинурия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия, nинфекции, амилоидоз. Амилоидоз чаще встречается при миеломе Бенс-Джонса. nКлинически миеломная нефропатия протекает в виде резистентной протеинурии с nнарастающей почечной недостаточностью. Классические нефротические симптомы n(отеки, артериальная гипертензия, ретинопатия) для “миеломной почки” nне характерны.
nАнемия при множественной миеломе преимущественно nнормохромная и обусловлена главным образом поражением костногo мозга с nвытеснением ростков нормальногo гемопоэза миеломными клетоками. Другим nсущественным компонентом анемического синдрома при миеломной болезни является nнедостаточная продукция эритропоэтина, в частности, в случаях почечной nнедостаточности.
nНаиболее характерные симптомы миеломной болезни nв общем анализе крови это резкое повышение СОЭ, как правило, до 60-80 мм / час. Что является nследствием выраженной парапротеинемии. Значительное повышение СОЭ во всех nслучаях должно побудить к исследованию протеинограмы белков крови.При миеломе nБенс-Джонса, сопровождающейся выделением парапротеина с мочой и могущей nпротекать без парапротеинемии, и в случае жидкой несекретирующей миеломы nувеличение СОЭ не характерно.
nЧастые бактериальные инфекции при множественной nмиеломе являются проявлением иммунодефицита, в основе которого прежде лежит nсиндром недостаточной продукuии антител, что коррелирует с низким содержанием nнopмaльных иммуноглобулинов в крови. Чаще наблюдаются инфекции nмочевыделительной системы, связанные с многофакторным поражением почек при этом nзаболевании. Инфекционные осложнения занимают одно из ведущих мест среди причин nсмерти больных миеломой.
nГеморрагические симптомы миеломной болезни могут nбыть связаны с приобретенным дефицитом факторов свертывания крови, вследствие nантительной активности парапротеину и с нарушением функции тромбоцитов.
nГипервискозный синдром, который появляется в nрезультате роста вязкости плазмы крови, кроме геморрагических проявлений n(синяки и пурпура на коже, кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, nматки др.), сопровождается неврологическими расстройствами, офтальмологическими nсимптомами, признаками гиперволемии.

Осложнения

Множественная миелома может вызвать следующие nосложнения:

Нарушение иммунитета. Множественная миелома может затормозить производство антител, nнеобходимых для нормального иммунитета. У человека, больного множественной nмиеломой, гораздо больше шансов заразится инфекциями, например: пневмония, nсинусит, инфекция мочевого пузыря или почек, опоясывающий лишай.

Проблемы с костями. Множественная миелома может сказаться на здоровье костей, вызвав nэрозию и дробление костной массы. Возможна даже компрессия спинного мозга, nпризнаками чего могут быть слабость или паралич ног.

Нарушение функции почек. Множественная миелома может вызвать нарушение работы почек nвплоть до их отказа. Эрозия костей вызывает повышение уровня кальция в крови, nчто, в свою очередь, негативно влияет на фильтрацию крови в почках. Протеины, nкоторые производят больные клетки, также могут вызвать похожие проблемы, nособенно если в организме недостаток влаги.

 

Химиотерапия

Химиотерапия — nосновной метод лечения. До середины XIX века эффективных лекарственных средств nне было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи nпротивоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с nразработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и nодновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана nв 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток n(ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих nлет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть nвыполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С nначала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных nхимических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, nвинка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость nбольных существенно не улучшается. При nТГСК — полные ремиссии у 50 % первичных больных, медиана выживаемости — 4-5 nлет, однако только 5 % пациентов трансплантируются (противопоказание — тяжелое nсоматическое состояние). Причина злокачественного течения ММ — развитие nхимиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с nпринципиально новыми механизмами действия — ингибиторами апоптоза (бортезомиб), nпротивоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).

·                     nМоно- и полихимиотерпия.

·                                             nМелфалан. Первое nлекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в n60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в nмонотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения nпожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных nмножественной миеломой.

·                     n

 

·                                             nЦиклофосфан. Чаще используется nследующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или nпо 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в nкомбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при nиспользовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, nленалидомидом) и стероидами.

·                                             nБортезомиб. Основной механизм nдействия — обратимое подавление апоптоза. Ответ наступает в 43 % случаев у пациентов nс рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии n(время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как nв монотерапии так и в сочетании с nдругими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован nдля лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов nболезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение nне исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, nпредпочтительно в стационарных условиях.

·                                             nЛеналидомид. Имеет nдвойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к nгибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем nиспользовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до nпрогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость — до 42 месяцев. Эффективен у 60 % пациентов. При длительном nприменении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 nмесяца (San Miguel, 2010). Применяется nв комбинации со стероидным гормоном — дексаметазоном, а также алкилирующими nагентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой nэкспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет nпероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

·                     nПрограмма ВАД (VAD):

·                     nПрограмма M2 (VBMCP):

·                     nПрепараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато nремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность nремиссий.

·                     nУ больных молодого возраста при nплохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- и nаутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения увеличивает nбезрецидивную и общую выживаемость.

Симптоматическое лечение

Адекватная коррекция гиперкальциемии, nиспользование анальгетиков, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь.

Хирургическое лечение

Показано при солитарной nмиеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.

Лучевая терапия

Показана как паллиативное nлечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности nопухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных костных nпоражениях.

Диспансерное nнаблюдение.

Больные подлежат диспансерному nнаблюдению. Поддерживащую терапию цитостатиками и глюкокортикоидами (при nнеобходимости), а также анаболическими гормонами, витаминами Д₂ nможно проводить в амбулаторных условиях.

Посещение гематолога или участкового nтерапевта необходимо проводить 1 раз в месяц.

Ухудшение состояния здоровья nбольного и показателей крови, появление новых очагов деструкции – есть nпоказаниями к госпитализации больных. Такие пациенты являются инвалидами 1-2 nгрупп (причем ранняя инвалидность).

Прогноз.

Общий прогноз при nмножественной миеломе неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни в nзависимости от стадии заболевания представлена ниже.

Стадия I А — 62 месяца.

Стадия I Б — 58 месяцев.

Стадия II А,Б — 55 nмесяцев.

Стадия III А — 30 nмесяцев.

Стадия III Б — 15 nмесяцев.

 

 

Источники информации:

а) Основные:

1. Бэйн Б.Дж., Гупта Р. Справочник гематолога. nA–Z – М.: Изд-воБИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. – 280 с.

2.Анемический синдром// учебно-методическое пособие// nпод редакцией академика НАМН Украины Г.В,Дзяка, Днепропетровск «ИМА-пресс» n2012. – 382 с.

3.Воробьев А.И. nРуководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва. – 2003. – Т.1

4. The Merck Manual. nРуководство по медицине. Диагностика и лечение. / гл. nред. Марк Х. Бирс ; пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалин. n–Литтерра, 2011. – 3695 с.

б) дополнительные:

Руководство по гематологии. Под nредакцией А.И.Воробьева. Москва, 2009, стр. 262