Острые лейкозы. Хронический миелоидный лейкоз. Хронический лимфоцитарный лейкоз

Острые лейкозы. Хронический миелоидный лейкоз. Хронический лимфоцитарный лейкоз

 

Этиология и патогенез острых и хронических nлейкозов.

Лейкемии – злокачественные опухоли кроветворной nткани с первичной локализацией в костном мозге со следующей дисеминацией в nпериферическую кровь, селезенку, лимфоузлы и другие ткани.

Этиология: в большинстве больных причину возникновения лейкемий установить нельзя. В nнастоящее время обсуждаются следующие этиологические факторы:

1. Роль ионизирующего излучения, под nвлиянием которого проходят хромосомные аномалии в бластных клетках, которые и nприводит к возникновению лейкемий.

2. Действие химических веществ: бензола, nпестицидов, гербицидов, цитостатиков.

3. Вирусная инфекция.

4. Генетические и наследственные факторы.

Патогенез

Основная роль принадлежит клоновой теории nвозникновения гемобластозов. Мутация родоначальной кроветворной клетки проходит nпод действием этиологических факторов, вследствие чего повреждаются ДНК и nгенетический аппарат. Большую роль играют также хромосомные аномалии, которые nприводят к изменению структуры клетки. Такая клетка склонна к гиперпролиферации nи теряет способность к дифференциации. Первый этап формирования лейкемий есть nобразование клона кроветворных клеток. Сначала первичный лейкозный клон nсосуществует с нормальными клетками, а позднее вытесняет их.

В патогенезе лейкемий важное значение nимеет нарушение апоптоза, вследствие чего формируется опухолевый клон клеток и nих метастазирование.

 

Классификация гемобластозов.

Острая лейкемия

(Классификация FAB n-франко-американско-британская, 1976-1982)

1. ОСТРАЯ ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛЕЙКЕМИЯ (ОЛЛ)

• L₁ – с малыми размерами nбластов

• L₂ – с большими размерами nбластов

• L₃ – с бластными клетками nтипа клеток при лимфоме Беркита

2. ОСТРАЯ nМИЕЛОБЛАСТНАЯ ЛЕЙКЕМИЯ (ГМЛ)

• острая миелоидная лейкемия с nминимальными признаками дифференцирования (недифференцированный) – М0

• острая миелоидная лейкемия без признаков nвызревания – М1

• острая миелоидная лейкемия с признаками nвызревания – М2

• острая промиелоцитарная лейкемия – М3

• острая миеломоноцитарная лейкемия – М4

• острая моноцитарная лейкемия – М5

• эритролейкемия – Me

• острая мегакариобластная лейкемия – М7

 

3. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧНИЙ СИНДРОМ (МДС)

• рефракторная анемия (РА)

• рефракторная анемия с излишком кольцевых nсидеробластов или сидеробластная анемия.

• рефракторная анемия с излишком бластов n(РАИБ)

• рефракторная анемия с излишком бластов и nбластной трансформацией (Раиб-трансф.)

• хронический миеломоноцитарный лейкоз n(ХММЛ)

 

Стадии острой лейкемии

1. Первая атака заболевания (1 стадия)

2. Ремиссия (II стадия)

3. Рецидив заболевания (III стадия)

4. Ремиссия больше 5 лет – выздоровление n(IV стадия)

5. Терминальная (V стадия)

 

Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ)- МКХ-С.92.1

Клиническая классификация болезни:

Клинические варианты ХМЛ

– типичная ХМЛ с филадельфийськой nфромосомою (Ph+)

– атипичная ХМЛ без филадельфийськой nфромосомы (Ph-)

– ХМЛ у детей

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЛЕЙКЕМИИ:

– Хроническая эозинофильная лейкемия;

– Хроническая базофильная лейкемия;

– Хроническая моноцитарная лейкемия;

– Хроническая нейтрофильна лейкемия.

Фазы клинического течения:

( за Koeffer Н.P..Gold D.V.,1981; Абдулкадиров К.М., 1998)

– хроническая

– прогрессирующая (акселерации)

– острая (бластный криз)

 

Примеры формулирования диагноза: Хроническая нейтрофильная миелоидная лейкемия, (Ph+), хроническая фаза.

 

Хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ)- (МКХ10) – С91.1

Клиническая nклассификация болезни:

Общепринятой есть классификация за Rai и Випet

Система клинических стадий ХЛЛ (Rai nStaging System, 1990)^А

 

Система клинических стадий ХЛЛ (Binet Staging nSystem, 1989)^А

 

Зоны поражения включают: шейные, nподчелюстные, подмышечные, паховые группы лимфоузлов, увеличение селезенки, nпечени, кольцо Вальдеера

Пример формулирования диагноза: Хроническая лимфоцитарная лейкемия, 3 стадия (Rai)

ВАРИАНТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ЛИМФОЦИТАРНОЙ ЛЕЙКЕМИИ

(за Файнштейн Ф.Е., 1987)

1. Типичный вариант

2. Опухолевый вариант

3. Волосатоклеточный лейкоз

4. Пролимфоцитарный

5. Селезеночная форма

6. Костномозковой вариант

7. Т-клеточный вариант

8. Синдром Сезари (грибовидный микоз)

9. Хронический лимфолейкоз с nпарапротеинемией

 К соматическим признакам лейкемии относят:

·                     nбыструю утомляемость

·                     nсонливость или бессонницу

·                     nухудшение мозговой деятельности: невозможность nсосредоточиться, ухудшения памяти

·                     nбледность кожных покровов, синяки под глазами

·                     nнезаживление ран: даже мелкие царапины начинают nнагнаиваться и долго не затягиваются

·                     nпоявление синяков (не спровоцированное ударом)

·                     nносовые кровотечения

·                     nчастые и долгие (свыше 3-х недель) ОРВИ, ангины

·                     nпоражения слизистых оболочек: гингивиты, стоматиты, nкольпиты, ларингиты

·                     nобострение хронических заболеваний: герпес, тонзиллит, nбронхит, пиелонефрит

·                     nувеличение лимфоузлов, селезенки или печени

·                     nбеспричинно повышенную температуру

Гематологические признаки лейкемии:

·                     nповышенная или пониженная СОЭ

·                     nлейкоцитоз любого вида

·                     nанемия, особенно не поддающаяся лечению лейкопения

·                     nтромбоцитопения

·                     nналичие бластных клеток

 

Диагностические критерии лейкемий

 

Диагностические критерии острой лейкемии n(ОЛ).

Клиническая картина ОЛ может быть разная и nзависит от угнетения нормального кровообразования.

В течении болезни различают три стадии:

1) Начальная – может диагностироваться ретроспективно.

2) Стадия развернутой клинической картины.

3)Терминальная стадия.

Различают несколько вариантов начальной nстадии:

Острое начало заболевания наблюдается у nполовины больных и характеризируется высокой температурой тела (иногда с nпризнаками), интоксикацией, воспалительной слабостью, болями в суставах, болями nв животе, болями при глотании. Начало заболевания может протекать как грипп, nангина, ревматизм, ОРЗ, острый аппендицит. Иногда больные по ошибке поступают в nинфекционное отделение.

 

n

Рис. Дебют заболевания ангиной

 

– Начало заболевания с выраженными nклиническими проявлениями наблюдаются в 10% и характеризируются профузными nкровотечениями (носовые, Ж К Т) и др.

– Медленное начало – проявляется общей слабостью, nутомляемостью, недомоганием, незначительными геморрагиями в виде синяков и nнезначительным увеличением лимфоузлов.

– Скрытый период протекания – наблюдается в n5 % пациентов, заболевания выявляется случайно (при исследовании периферической nкрови во время профилактических осмотров).

Для ОЛ характерны фазы протекания болезни:

1. Алейкемическая (без выхода бластных nклеток в кровь).

 2. nЛейкемическая ( с выходом бластных клеток в кровь).

 

Стадия развернутой клинической картины nвключает основные синдромы-

1) Гиперпластический.

2) Геморрагический.

3) Синдром опухолевой интоксикации.

4) Анемический синдром.

5) Иммунодефицитный.

6) Нейролейкемия.

7) Язвенно-некротических изменений.

 

Гиперпластический синдром :

характеризируется увеличением nлимфатических узлов, болями в костях, тяжестью и болями в левом и правом nподреберьях, гепатоспленомегалией, развитием язвенно-некротического синдрома. nМогут проявиться и другие симптомы, такие как головная боль, одышка, кашель, nрадикулит и др.

 
nРис. Спленомегалия

 

nРис. Пролиферативные изменения языка

 

Анемический синдром: характерно головокружение, мерцание мушек перед nглазами, одышка при физическойнагрузке, сердцебиение, шум в голове и ушах – симптомы, которые характерные при nанемии).

Геморрагический nсиндром:

Характерно: кожные геморрагии, nкровоточивость десен, носовые кровотечения (например, такие симптомы, как и при nтромбоцитопениях, геморрагическом васкулите). В анамнезе могут быть перенесены nинфекции – грипп, контакты с химическими препаратами, ядохимикатами .

 

Рис. Тромбоцитопения, nпетехиально-пятнистый тип кровоточивости

Синдром опухолевой nинтоксикации:

Характерно повышение температуры тела, nслабость, отсутствие аппетита, оссалгии, Такие симптомы дают возможность nзаподозрить инфекционные заболевания (туберкулез, сепсис и др. ).

Иммунодефицитный nсиндром характеризируется присоединением тяжелых пневмоний, nкоторые очень часто приводят к смерти больных так как наблюдается нарушение nклеточного и гуморального иммунитета .

Для острого лейкоза характерно развитие nпоражений других органов и систем:

1) Нейролейкемия: nхарактеризируется развитием лейкозной инфильтрации в оболочках и веществе nголовного и спинного мозга. Есть несколько форм нейролейкемии:

менингеальная;

энцефалитическая;

менингоэнцефалитическая;

диэнцефальная;

полирадикулоневротическая;

менингомиелическая.

Кроме этого может встретиться лейкозная nинфильтрация мозга, простаты, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, nпищевода, желудка, печени, почек, сердца.

 Основным критерием острой лейкемии есть наличие nбольше 30% бластных клеток в костном мозге (бластемия).

 

Рис. Бластные клетки (тотальный бластоз) в nпериферической крови.

 

 

 Количество их может достигать 80-90%. В nалейкемической фазе ОЛ бласты в крови могут отсутствовать. В таких случаях nдиагноз выставляют по результатам исследования костного мозга.

Кроме этого характерной особенностью есть: тромбоцитопения, лейкопения, nанемия нормохромного или макроцитарного типа. Реже развивается аутоимунная nгемолитическая анемия с желтухой, лихорадкой, ретикулоцитозом, повышение nсодержимого непрямого билирубина в крови, положительная проба Кумбса. В nнекоторых случаях наблюдается лейкоцитоз (гиперлейкоцитоз), часто лейкопения. В nлейкоцитарной формуле бластемия, гранулоцитопения, характерна также nтромбоцитопения. СОЭ – нормальная или умеренно повышенная.

Цитохимическая nдиагностика острых лейкозов

Форму острого лейкоза определяют с помощью nцитохимического исследования. Положительная реакция на пероксидазу nсвидетельствует о наличии нелимфобластного лейкоза, отрицательная – об остром nлимфолейкозе или остром недифференциированном лейкозе.

Цитохимические реакции nразрешают определить вещества, которые принимают участие в клеточном nметаболизме. Оценку цитохимических реакций проводят методом nподсчета 100 клеток с учетом интенсивности окраски цитоплазмы за четырехбальной nсистемой:

 (+++)- интенсивная окраска отвечает высокому nсодержимому;

(++)- среднему;

(+)- умеренному, незначительному nсодержимому вещества в клетке.

Отрицательная реакция nобозначается как 0 .

При проведении nцитохимической дифференциации определяется процент положительно реагирующих nклеток и средний гистохимический коэффициент (СГК), который вычисляют по nформуле:

 

СГК= ( ЗА+2Б+1В+ОГ): n100

 

где: цифры 3,2,1,0- мера интенсивности окраски n(от +++ до 0), буквы – число клеток с той или другой интенсивностью реакции. nЦифра 100- число подсчитанных клеток.

• Диагностику отдельных форм острого nлейкоза проводят с использованием определения активности в бластных клетках nмиелопероксидазы (МПО), альфа-нафтилацетатэстераз с ингибитором натрия фторида, nсодержимого липидов и гликогена (Шик-реакция).

• Дифференциальную диагностику nмиелопролиферативных заболеваний (МПЗ) и лейкемоидных реакций миелоидного типа nпроводят с учетом активности щелочной фосфтазы (ЩФ).

 

Цитохимическая характеристика форм nлейкозов

 

 

Для лимфобластов характерно гранулярное nоткладывание, для миелобластов – диффузное.

 

 

Рис. Пероксидазная реакция

 

Реакция используется главным образом с nцелью диагностики острых лейкозов. При острых миелобластных лейкозах активность nмиелопероксидазы в опухолевых клетках варьирует от слабой до выраженной в nзависимости от степени дифференцировки бластов. Так, при остром миелобластном nлейкозе с низкой степенью дифференцировки бластов (M1 по ФАБ-классификации), nколичество пероксидазоположительных бластов невелико (не превышает 10%), nстепень активности фермента в них невысокая. Тогда как при остром nпромиелоцитарном лейкозе (M3 по ФАБ-классификации) миелопероксидаза выявляется nпрактически в 100% бластных клеток, причем активность ее равнозначна таковой в nзрелых нейтрофилах. Однако отсутствие точных количественных способов оценки nцитохимических реакций не позволяет использовать их для верификации степени nдифференцировки бластных клеток, а следовательно, и более тонкой nдифференциальной диагностики острых лейкозов. Таким образом, с помощью nцитохимических реакций определяют линейную направленность, а не степень nдифференцировки бластов.

При острых nмонобластных лейкозах реакция на миелопероксидазу в опухолевых клетках слабая, nпри острых лимфобластных лейкозах — отрицательная.

Если диагноз ОЛ нельзя поставить при nпомощи выше перечисленных методов, то проводится трепанобиопсия подздошней nкости, при которой находят недифференцированные бластные клетки.

Среди инструментальных исследований nиспользуют томографию или рентгенографию грудной клетки, ЭКГ, УЗД, ФГДС, при nкоторых находят изменения, характерные для лейкозной инфильтрации nсоответствующих органов и тканей.

 

 

 Рис. Недифференцированые бласты

 

Критерии диагностики ОЛЛ:

Клинические: ОЛЛ характеризуется наличием непластичного синдрома n(лимфопролиферативный)- увеличенных периферических лимфатических узлов, печени nи селезенки, язвенно-некротичного синдрома, анемического, геморрагического та nинтоксикационного синдромов, наличием оссалгий, стерналгий, артралгий, иммунодефицита, nсептических осложнений, нейролейкоза.

Лабораторные:

1. Цитоморфологические:

Критерием постановки диагноза острой nлейкемии есть наличие в костном мозге больше 30 % бластов^А.

2. Цитохимические реакции в бластах при nОЛЛ:

– на пероксидазу в (МПО)- отрицательная;

– на гликоген (РА)- положительная в форме nзерен или гранул;

 

Рис. ШИК-реакция

 

– на липиды – отрицательная;

– на неспецифичную эстеразу- nотрицательная;

– на хлорацетатестеразу (ХАЭ)- nотрицательная;

• на кислую фосфатазу (КФ) положительная nпри Т-клеточном варианте.

3. Иммунологические:

• экспрессия на поверхности бластов В- или nТ-линейных маркеров.

 Пункция костного мозга

Пункция костного мозга — основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью nподтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, nцитогенетической) типа лейкоза. Аспирация костного мозга может быть затруднена nв связи с его гипоплазией (подавление гемопоэза) и увеличенным содержанием в nнём волокнистых структур.

Развитие В- и nТ-лимфоцитов и типы острого лимфобластного лейкоза

 

Миелограмма (количественная характеристика всех клеточных форм костного мозга) при nострых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток более 5% и до тотального nбластоза; морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение nчисла промежуточных форм лейкозных клеток; лимфоцитоз; красный росток nкроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты nотсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого nмегакариобластного лейкоза).

Цитохимическое исследование — основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью nвыявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при ОЛЛ nопределяется положительная ШИК-ре-акция на гликоген, отрицательная реакция на nлипиды, пероксидазу, хлора-цетат эстеразу. При острых миелобластных лейкозах — nположительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетат эстеразу.

Иммунофенотипирование бластов (проводят автоматизированным методом на проточном цитофлюориметре или nиммуноферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии). nИммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональных AT наличие nили отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёры). Его nпроведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ (см. табл. n21-7 и рис. 21-36), а также в случаях невозможности дифференциальной nдиагностики острых, морфологически не дифференцируемых лимфобластных и nмиелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.

Цитогенетическое исследование лейкозных nклеток позволяет определить хромосомные аномалии, уточнить nдиагноз и прогноз.

 

Диагностические критерии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

Хронический nлимфолейкоз, наиболее частая форма гемобластозов, – зрелоклеточная nопухоль иммунокомпетентной системы. Лейкозные клетки при хроническом nлимфолейкозе происходят из одного предшественника и предтавляют собой nмоноклоновую пролиферацию. Клеточный субстрат болезни состоит из морфологически nзрелых лимфоцитов, в основном лимфоцитов (приблизительно 95%), реже nТ-лимфоцитов. Особенность лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе – их nфункциональная неценность, нарушение механизма антителообразования, что nспособствует возникновению у больных различных инфекционных осложнений.

Хронический лимфолейкоз nне однороден. По морфологическим признакам различают следующие подтипы nВ-хронического лимфолейкоза мелкоклеточный (типичный, более 90% лейкозных nклеток представлены малыми лимфоцитами); пролимфоцитарно-лимфоцитарный (менее n90% малых лимфоцитов, более 10%, но менее 55% пролимфоцитов); смешанноклеточный n(менее 90% малых лимфоцитов, более 10% больших и менее 10% пролимфоцитов). У nряда больных В-хронический лимфолейкоз может трансформироваться в другие, более nзлокачественные лимфопролиферативные заболевания: синдром Рихтера (диффузная nкрупноклеточная, иммунобластная лимфома) (у 3-10% больных); пролимфоцитарный nлейкоз (у 5-10%); острый лимфолейкоз (у 2%); плазмоклеточный лейкоз, миеломную nболезнь. Т-клеточный фенотип представлен редко встречающимся Т-клеточным nвариантом.

В клиническом и nпрогностическом плане очень важно установить принадлежность лейкемических nклеток к Т- или В-фенотипам, так как Т-клеточные формы хронического nлимфолейкоза имеют более агрессивное течение и трудно поддаются лечению.

Наиболее характерный nвариант течения хронического лимфолейкоза – лейкемический (количество nлейкоцитов от 10 до 150×10⁹/л). Однако в ряде случаев nхронический лимфолейкоз, доказанный стернальной пункцией, от начала и до конца nболезни протекает с лейкопенией (1,5-З×10⁹/л). При развёрнутой nкартине лимфолейкоза содержание лимфоцитов доходит до 80% и даже 99% (при более nтяжёлом течении). Большинство клеток представлены зрелыми лимфоцитами, часто их nмикро- и мезогенерациями, но могут обнаруживаться пролимфоциты (5-10%), реже – nединичные лимфобласты. Увеличение содержания этих форм обычно свидетельствует nоб обострении процесса. Характерным для хронического лимфолейкоза является nприсутствие в мазках крови клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта); нередко nвстречаются также клетки Ридера (лимфоциты, имеющие почкообразное или nдвудольчатое ядро). Красная кровь в начальной стадии заболевания страдает мало, nоднако с течением времени развивается анемия, возможны аутоиммунные nгемолитические кризы, связанные с образованием антител против собственных nэритроцитов. Тромбоцитопения обычно появляется тогда, когда в красном костном nмозге обнаруживают массивную лимфоидную инфильтрацию. Однако в ряде случаев nтромбоцитопения возникает рано, что обусловлено тем же иммунологическим механизмом, nчто и развитие гемолитической анемии и лейкопении. В пунктате красного костного nмозга преобладают лимфоциты, содержание гранулоцитов и эритронормобластов резко nснижено. В тяжёлых случаях уже с самого начала болезни костный мозг содержит до n50-60% лимфоцитов. В более поздних стадиях, а также в терминальной фазе болезни nобнаруживают тотальную лимфатическую метаплазию красного костного мозга n(95-98%). При появлении аутоиммунной гемолитической анемии картина пунктата nможет меняться, так как в ответ на гемолиз увеличивается количеств эритроидных nклеток. По диагностической ценности стернальная пункции превосходит биопсию и nпункцию лимфатического узла, при которой характер гиперплазии лимфоидной ткани nне всегда можно установить. Признаки опухолевой прогрессии с выходом nпатологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов могут не nнаблюдаться на протяженней болезни. Терминальный бластный криз редок (в 1-4% nслучаев), чаще отмечается выраженный опухолевый рост лимфоузлов (но и этот nпереход сравнительно редок при хроническом лимфолейкозе). Терминальная стадия nхарактеризуется инфекционными осложнениями, истощением, иммунным nгеморрагическим синдромом и анемией.

При Т-клеточном варианте хронического nлимфолейкоза лейкемические лимфоциты имеют полиморфные уродливые ядра, грубый nхроматин, в некоторых клетках выявляются крупные азурофильные гранулы. Такие nклетки при цитохимическом исследовании характеризуются высокой активностью nкислой фосфатазы, а-нафтилацетатэстеразы; по иммунологическим параметрам они nчаще всего имеют фенотип CD4+, CD8-, реже CD4+, CD8+ и крайне редко CD4-, CD8+. nТечение заболевания чаще быстро прогрессирующее, с возможным переходом в nбластный криз, но может быть и доброкачественным.

Предложено несколько nклассификаций хронического лимфолейкоза по стадиям развития заболевания. В nклассификации RAI (1975) выделяют нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови nи красном костном мозге и последующие 4 стадии, отражающие распространение nпроцесса по лимфатическим узлам, селезёнке и печени. К последним стадиям nотносятся процессы с цитопенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от nлимфатической инфильтрации органов.

Диагноз обычно ставится на основании nрезультатов общеклинического обследования больного и морфологического анализа nмазков периферической крови. В течении ХЛЛ различают начальную, развернутую и nтерминальную стадию болезни (за старой классификацией).

Начальная стадия ХЛЛ – nумеренная лимфоаденопатия, клиника развивается медленно и незаметно. Жалобы носят в основном астенический характер.

Заболевание на этой стадии выявляется nслучайно при проведении рутинного анализа крови, когда при незначительном nлейкоцитозе отмечается увеличение относительного (40-50%) и абсолютного nколичества лимфоцитов.

Нужно подчеркнуть, что “беспричинных” nлимфоцитов не бывает, а лейкемоидные реакции лимфоидного типа (инфекционный nмалосимптомний лимфоцитоз, лимфоцитоз при коклюше, краснухе) встречаются nисключительно у детей, инфекционный мононуклеоз – болезнь также преимущественно nмолодого возраста – диагностируется по картине крови. В которой находят nлимфоциты, которые отличаются от обычных большими размерами, широкой nцитоплазмой вокруг ядра и ее более яркой окраской.

Увеличение абсолютного и относительного nчисла лимфоцитов всегда должно настораживать врача.

Большинство клеток периферической крови nпредставленные созревшими лимфоцитами. Можно также выявить одиночные тени nБоткина – Гумпрехта (полуразрушенное ядро лимфоцитов с остатками ядрышек). Они nобразуются при нанесении мазка крови на предметное стекло, когда легкоранимые nопухолевые лимфоциты раздавливаются, теряя цитоплазму.

Развернутая стадия

(выраженных клинико-гематологических проявлений).

В этой стадии усиливаются астенические nжалобы. Характерный лимфопролиферативный синдром: происходит генерализованное nпоражение лимфоузлов в такой последовательности: сначала шейные, потом nаксилярные, потом появляются конгломераты узлов в середостиннии, в брюшной nполосте и паховыхобластях. Лимфатические узлы тестовато – эластичной nконсистенции. Чаще безболезненные, не спаянные между собой и с кожей, без язв и nне нагнаиваються.

Характерный гепатоспленомегаличный nсиндром. Изменения в легких проявляются частыми банальными пневмониями и nспецифической лейкозной инфильтрацией. Поражается сердечно-сосудистая система, nжелудочно-кишечный тракт, моче-половая система.

При ХЛЛ часто наблюдается инфильтрация nчерепно – мозговых нервов со снижением слуха, ощущением заложенности, шумом в nушах.

Терминальная стадия – характерно истощение, значительное ухудшение общего nсостояния больного, развитие осложнений, нарастание анемии (не только nвследствие угнетения эритропоэза, но и вследствие возникновения случаев nаутоимунной гемолитической анемии), появление геморрагического синдрома, nзначительное увеличение лимфатических узлов и селезенки, рефрактерност к nпроведенной терапии. Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще nсопровождается саркоматозным ростом в лимфатическом узле.

Такие лимфатические узлы начинают быстро nувеличиваться, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают nсоседние ткани, вызывая отек и болевой сидром. Часто саркоматозный рост в nлимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы nразмещаются в подкожной клетчатке лица, туловища, под слизистой оболочкой в nполосте рта, носа. Одним из проявлений терминальной стадии болезни может быть nтяжелая почечная недостаточность в результате инфильтрации паренхимы органа nопухолевыми клетками. Тяжелой, нередко со смертельным исходом есть nгерпетическая инфекция.

В клинической картине выделяют 2 синдрома:

1. лимфопролиферативный, обусловленный лимфоаденопатией, nспленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные nинтоксикацией, разрастанием лейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный nзуд, лихорадка. потливость, болль в костях, селезенке и печени);

б) гепато- и спленомегалия;

в) лейкемические инфильтраты в коже n(лейкемиды);

г) симптомы связаны с увеличением nрегионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентериальных);

д) характерные изменения в костном мозге и nпериферической крови.

2.Синдром осложнений:

а) гнойно – воспалительных;

б) аутоимунных (аутоиммунная nгемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения).

в)Анемический, геморрагический синдромы обусловлены nпоражением костного мозга и появлением AT к эритроцитам и тромбоцитам.
nг)Инфекционные осложнения вызваны гипогаммаглобулинемией, нарушениями nклеточного звена иммунитета, миграции и хемотаксиса гранулоцитов. Часто nотмечаются бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.

 

Непосредственными причинами гибели больных nна ХЛЛ чаще всего есть интеркурентная инфекция, выраженная анемизация, nкровоизлияния в жизненноважные органы и интоксикация.

Диагностика ХЛЛ:

Лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом в крови. nБольше 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфоидной nгиперплазии в трепанате костного мозга.

 

nРис. ХЛЛ, периферическая кровь

 

Увеличение лимфатических узлов и селезенки n- необязательная симптоматика ХЛЛ, но при втягивании в процесс этих органов nнаблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов.

Дополнительный диагностический признак – nтени Гупрехта в мазке крови.

Формы ХЛЛ:

1. доброкачественная;

2. прогрессирующая (классическая);

3. опухолевая;

4. спленомегалическая;

5. костно-мозговая;

6. пролимфоцитарная;

7. ХЛЛ, протекающий с парапротеинемией;

8. волосатоклеточная ХЛЛ;

9. Т-клеточная.

Доброкачественная форма ХЛЛ вызывает очень nмедленное, заметное лишь на протяжении многих лет, но не месяцев нарастания nлимфоцитов в крови параллельно с ростом лейкоцитов.

Нарастание лимфоцитоза и заметное nувеличение лимфоузлов может длиться годами и десятилетиями. Все это время nбольные находятся на “Д” учете, и могут не нуждаться в цитостатической терапии.

Прогрессирующая (классическая) форма.

ХЛЛ начинается как доброкачественная, но nколичество лейкоцитов нарастает от месяца к месяца вместе с величиной nлимфоузлов.

Опухолевая форма ХЛЛ.

Особенностью этой формы есть значительное nувеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком nлейкоцитозе.

Спленомегалическая nформа ХЛЛ, характерезуеться преобладающим увеличением селезенки при nраспространенном увеличении лимфоузлов и разным уровнем лейкоцитоза. Эта форма прогностически более благоприятная.

Кистково-мозговая форма nХЛЛ. Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещения nкостного мозга зрелыми лимфоцитами. Лимфоузлы не увеличены, селезенка за редким nисключением также не увеличена, печень также нормальных размеров. nПрогностически неблагоприятная форма.

Хронический лимфолейкоз, осложненный nцитолизом. Возможно как значительное увеличение лимфоузлов, так и отсутствие nлимфоаденопатий. Высокий лимфоаденоцитоз или болезнь протекает за опухолевым nсублейкемическим вариантом.

Гемолиз документируется ретикулоцитозом, nповышением уровня билирубина и увеличением эритрокариоцитов в костном мозге, а nиммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса, повышенный лизис nтромбоцитов определяется тромбоцитопенией, пролимоцитарная форма ХЛЛ отличается nпрежде всего морфологией лимфоцитов, которые имеют большую четкую нуклеолу, nконденсацию хроматина в ядре. Клиническими особенностями данной формы есть nбыстрое развитие, значительная спленомегалия и умеренное увеличение nпериферических лимфатических узлов, гипертермия, гиперлекоцитоз до 1000.

ХЛЛ с парапротеинами сопровождается моноклональною М или G гаммапатией. В первом случае принято nговорить о болезни Вальденстрема.

Волосатоклеточный ХЛЛ. Характерными особенностями есть

 спленомегалия, отсутствие увеличенных nпериферических лимфоузлов, панцитопения и появление в крови клеток с типичными nморфологическими особенностями (так называемыми «волосатыми» клетки диаметром n15-20 мкм с экцентрично расположенным ядром и характерной пенистой цитоплазмой, nотростками цитоплазмы в виде ворсинок

Хотя волосатоклеточный лейкоз встречается nредко (на него приходится всего 2% всех лейкозов), о нем следует помнить и nпотому, что его лечения принципиально отличается от лечения ХЛЛ.

 

Критерии диагноза ХЛЛ

(предложенные Международным рабочим nсовещанием с ХЛЛ, 1989):

абсолютное количество лимфоцитов в nпериферической крови > 10 Г/л; преимущественно зрелых лимфоцитов;

количество лимфоцитов в костном мозге > n30 % всех ядровместимых клеток;

лимфоциты имеют иммунологические маркеры, nкоторые подтверждают их принадлежность к В-клеточному клону лейкозных клеток.

Диагноз относится при наличии 3 критериев, nкогда лимфоцитов меньше 10 Г/л, диагноз ХЛЛ ставится при наличии второго и nтретьего критерия.

 Предложено несколько классификаций nхронического лимфолейкоза по стадиям развития заболевания. В классификации RAI n(1975) выделяют нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови и красном костном nмозге и последующие 4 стадии, отражающие распространение процесса по nлимфатическим узлам, селезёнке и печени. К последним стадиям относятся процессы nс цитопенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от лимфатической nинфильтрации органов.

RAI-классификация хронического лимфолейкоза

■ Стадия 0. Лимфоцитоз в периферической крови более 15х10⁹/л, nв костном мозге >40%.

■ Стадия I. Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов.

■ Стадия II. Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов или без nстадии I с гепато- и/или спленомегалией.

■ Стадия III. Стадия 0 с увеличением лимфоузлов или без стадии I или nII с анемией (Hb менее 110 г/л).

■ Стадия IV. Стадия 0 с или без стадии I, II, III, с тромбопенией n(тромбоциты менее 100х10⁹/л).

По Международной системе [Binet и др., 1981] хронический лимфолей-коз делят nна стадии А, В и С. Первые две стадии соответствуют процессу, распространённому nпо трём (А) и более (В) лимфатическим полям — лимфатические узлы всех nпериферических групп, селезёнка, печень, а третья (С) — процессу с цитопенией n(анемия, тромбоцитопения).

Международная классификация хронического лимфолейкоза

A. Лимфоцитоз в периферической крови более 4х10⁹/л, в красном nкостном мозге — боле 40%. Hb 100 г/л, тромбоциты более 100,0х10⁹/л; nраспространение процесса — до двух регионов увеличенных лимфатических узлов n(шейные, подмышечные, паховые, печень, селезёнка).

B. Hb более 100 г/л, тромбоциты более 100х10⁹/л, распространение nпроцесса — более трёх областей увеличенных лимфатических узлов.

C. Hb менее 100 г/л и/или тромбоциты менее 100,0х10⁹/л, nнезависимо от регионов увеличенных лимфатических узлов.

 

Рис. Болезни стволовых клеток, их nвзаимосвязи и возможные направления трансформации
n
n

 

РЕКОМЕНДАЦИИ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ИНСТИТУТА РАКА США (1988) ДЛЯ nУСТАНОВКИ ДИАГНОЗА ХЛЛ:

– количество лимфоцитов в периферической nкрови > 5 Г/л;

– лимфоциты экспрессируют маркеры nВ-лимфоцитов; легкие цепи иммуноглобулинов; антигены CD₁₉, CD_{20 n}и CD₅;

– в костном мозге > 30 % лимфоцитов от nвсех ядросодержащих клеток.

 

Клинические:

а) лимфоаденопатия- наличие увеличенных nлимфоузлов тестообразной консистенции, не спаянных с окружающими тканями, nбезболезненных, которые подвижны при пальпации;

б) гепатомегалия, спленомегалия;

В более поздних стадиях болезни nприсоединяются анемия, тромбоцитопения и иммунодефицит.

Лабораторные критерии:

 1) nабсолютный лимфоцитоз в периферической крови (>5 Г/л), в мазках крови nдоминируют зрелые малые лимфоциты, процент их предшественников (лимфобластов и nпролимфоцитов) не превышает 10;

2) в костном мозге > 40 % лимфоцитов;

3) низкая плотность поверхностных nиммуноглобулинов;

4) иммунологический фенотип лейкемических nВ-лимфоцитов: CD5⁺ СDИ9⁺ СD20⁺СD 22-СD24⁺СD n25-сDslg23⁺, коэксспресия СD5⁺/СD19^+;

При Т-клеточной ХЛЛ преобладает экспрессия nТ-клеточных маркеров: СD2⁺СD3⁺ СD5⁺СD7⁺ nСD4^+/-СD8^-/+.

 

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

В отличие от многих других опухолей, считают, nчто при хроническом лимфолейкозе не целесообразно проведение терапии в ранних nстадиях заболевания. Это обусловлено тем, что у большинства пациентов в nначальных стадиях хронического лимфолейкоза заболевание носит n”тлеющий” характер, и больные могут долгое время обходиться без nлечения, нормально себя чувствуя и сохраняя привычный образ жизни. Лечение nнеобходимо начинать лишь при появлении признаков прогрессирования заболевания, nк которым относят:

·                     nБыстрое нарастание числа лимфоцитов в nкрови

·                     nПрогрессирующее увеличение лимфатических nузлов

·                     nЗначительное увеличение селезенки

·                     nНарастание анемии и тромбоцитопении

·                     nПоявление симптомов опухолевой nинтоксикации – лихорадки, ночных потов, потери веса, выраженной слабости

Основным методом лечения хронического лимфолейкоза nявляется сдерживающая химиотерапия. При отсутствии выраженных клинических nсимптомов, хорошем общем самочувствии чаще всего ограничиваются мероприятиями nобщего характера: режим труда и отдыха, достаточное содержание витаминов в nпище; необходимо исключить пребывание на солнце и парных банях, запрещается nфизиотерапевтическое лечение. В связи с нарушениями в иммунной системе nнеобходимо избегать контактов с инфекционными больными. Один из важнейших nвопросов терапии ХЛЛ касается оптимального срока начала терапии. В отличие от nострого лейкоза или хронического миелолейкоза у 15-20% больных ХЛЛ в течение nмногих лет не наблюдается прогрессирования заболевания. Поскольку nисследованиями показано, что раннее начало терапии не увеличивает nпродолжительность жизни при ХЛЛ, считается, что лечение может быть отложено до nтех пор, пока сохраняется стабильная картина при минимальных проявлениях nболезни.

Показанием к началу терапии считается наличие n”общих симптомов” (слабость, потливость, потеря веса), подверженность nповторным бактериальным инфекциям, развитие анемии или тромбоцитопении, nобусловленной инфильтрацией костного мозга патологическими лимфоцитами или nаутоиммунным процессом, массивная лимфаденопатия или спленомегалия, выраженная n(80% и более) инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами, быстрое nувеличение числа лимфоцитов в крови. В редких случаях применяется nтрансплантация стволовых клеток, однако эффективность данного метода еще не nдоказана.

§                     nХимиотерапия препаратом хлорбутин до недавнего времени являлась стандартным методом nлечения хронического лимфолейкоза. В настоящее время доказана более эффективно nиспользование новой группы препаратов, так называемых пуриновых аналогов, nпредставителем которой является Флудара.

§                     nК эффективным методам лечения хронического nлимфолейкоза относят биоиммунотерапию с применением моноклональных антител. nВведение этих препаратов позволяет селективно уничтожать опухолевые клетки, не nповреждая здоровые ткани организма.

§                     nПри неудовлетворительной эффективности nдругих методов лечения, может быть осуществлена высокодозная химиотерапия с nтрансплантацией кроветворных стволовых клеток.

§                     nЛучевая терапия применяется в качестве вспомогательного метода лечения при наличии большой nопухолевой массы.

§                     n” Удаление селезенки (спленэктомия) nиногда показана при значительном увеличении этого органа.

Выбор метода лечения – это очень важное решение, которое должно основываться на точных данных, nкасающихся диагноза, с учетом индивидуальных особенностей больного. Обсуждение nвопросов лечения с больным и, по его желанию, с его близкими является nнеотъемлемым элементом утверждения общей программы лечения.

ХРОНИЧЕСКАЯ nМИЕЛОИДНАЯ ЛЕЙКЕМИЯ

Диагностические критерии хронического nмиелолейкоза (ХМЛ)

Хроническая миелоидная лейкемия – это классическое nгематологическое заболевание, которое проходит три стадии развития: хроническую nстадию, стадию акселерации и стадию трансформации в острую лейкемию.

 

 

Образование клеток крови. Перед тем, как из стволовой клетки крови образуется полноценный nэритроцит, тромбоцит или лейкоцит, данная стволовая клетка крови должна пройти nнесколько этапов созревания.

При ХМЛ из стволовых nклеток крови обычно развивается один вид лейкоцитов, называемые гранулоцитами. nЭти гранулоциты аномальны и из них не могут образовываться здоровые полноценные nлейкоциты. Такие клетки также называют лейкозными клетками. Лейкозные клетки nмогут накапливаться в костном мозгу и крови и вытеснять полноценные лейкоциты, nэритроциты и тромбоциты. Вследствие этого процесса снижается количество nздоровых клеток крови и у пациентов наблюдаются более частые инфекционные nзаболевания, анемия и легко возникают кровотечения.

 

Диагностика хронической фазы

ХМЛ развивается преимущественно скрыто. nКлиническая картина проявляется разнообразными симптомами. Типичные осложнения nизредка демаскируют ХМЛ.

1. Обстоятельства выявления

-Большей частью заболевания обнаруживают nслучайно или благодаря систематическому общему анализу крови.

– Общие симптомы: астения; похудение; nощущение дискомфорта в левом подреберье; ухудшение общего состояния разной nстепени выражения, но достаточного для назначения общего анализа крови.

– Клиническое обследование. Основным nклассическим симптомом есть доступная для пальпации спленомегалия. Теперь этот nсимптом случается каждый раз реже через раннюю диагностику заболевания.

– Осложнение: приапизм, приступ подагры, nинфаркт селезенки, геморагические симптомы.

Хроническому миелолейкозу (синоним: миелоидный лейкоз, миелоз, nлейкемия миелоидная) свойственно изменение кроветворения в виде nгиперпролиферации и нарушения дифференциации на уровне промиелоцитов и nмиелоцитов. В самой начальной фазе заболевания другие ростки кроветворения (за nисключением гранулопоэза) могут развиваться нормально. По мере развития nпроцесса эритробластический росток костного мозга резко суживается, а nгранулоцитарный миелопоэз и мегакариоцитарный ростки расширяются. При этом лейкозные nмиелоидные инфильтраты выходят за пределы костного мозга и развиваются в nселезенке и печени. Миелоидная метаплазия в лимфатических узлах мало выражена. nПо мере прогрессирования болезни при развитии резистентности к современным nметодам лечения все более проявляется тенденция к дедифференциации миелоидных nэлементов вплоть до гемоцитобластов и ретикулярных клеток, и тогда процесс nприобретает черты острого лейкоза — гемоцитобластоза или ретикулеза.

 

 

 

Рис. Периферическая кровь при хроническом nмиелолейкозе до лечения.

 

В период начальных проявлений хронического миелолейкоза больной чувствует nсебя вполне удовлетворительно, печень и селезенка не увеличены, анемии нет. nСимптомы общей интоксикации не выражены. Диагноз устанавливают большей частью nпри случайном исследовании крови. Обнаруживают умеренное повышение числа nлейкоцитов (до 15 000—20 000) со сдвигом в гемограмме до миелоцитов. Постепенно nувеличиваются размеры селезенки, развивается общая слабость, периодически nповышается температура. В селезенке развиваются инфаркты, перисплениты.

 

Развивается функциональная недостаточность печени, почек, сердца, связанная nс измененными условиями питания и кровообращения, иногда с лейкозной nинфильтрацией в этих органах. В крови часто неуклонно увеличивается количество лейкоцитов n(цветн. рис. ), в основном незрелых гранулоцитов, нарастает анемия, развивается nв одних случаях гипертромбоцитоз, в других — тромбоцитопения с соответствующими nосложнениями.

У отдельных больных число лейкоцитов в периферической крови за весь период nболезни остается на сублейкемическом уровне (60 000—75 000). Часто это nсочетается с развитием очагового миелофиброза и резко выраженной nспленомегалией. Постепенно нарастает истощение вследствие белковой nнедостаточности и хронической лейкозной интоксикации, активируются nсопутствующие хронические инфекции. Эти симптомы характеризуют период nразвернутых клинических проявлений хронического миелолейкоза, который в nдальнейшем сменяется третьим, терминальным, периодом, когда клеточная анаплазия nвыражена максимально, а малигнизация кроветворной ткани достигает пределов, nпочти не совместимых с жизнью. В подавляющем большинстве органов происходят nлейкозные разрастания, состоящие, как правило, из гемоцитобластов и nретикулярных клеток, резистентных ко всем видам терапии. Состав крови nхарактеризуется преобладанием среди ядерных форм гемоцитобластов и миелобластов n(бластный криз), выраженной анемией и тромбоцитопенией. Пункция костного мозга nобнаруживает почти тотальное гемоцитобластное его превращение.

Гранулоцитарный нейтрофильный nгиперлейкоцитоз с миелемиею должен насторожить врача. Подозрение на ХМЛ nподтверждают еозинофилия, базофилия и гипертромбоцитемия. Окончательный диагноз nустанавливают после выявления филадельфийськой хромосомы или ее молекулярного nэквивалента – гена.

 

Рис. Костный мозг при ХМЛ

Дополнительное обследование

– Для установления диагноза чаще всего nдостаточно обычного общего анализа крови. Он обнаруживает значительный nгиперлейкоцитоз, часто свыше 50 х 109/л. Гиперлейкоцитоз связан с ростом nабсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов. Менее пропорциональным есть nрост абсолютного количества базофилов и особенно эозинофилов. Миелемия состоит nпреимущественно из зрелых клеток предшественников (миелоциты и метамиелоциты). nИзредка случаются молодые клетки (про-миелоциты и миелобласты). Абсолютное nколичество других лейкоцитов крови остается неизменным, хотя в процентном nсоотношении их количество значительно уменьшается. К другим отклонениям общего nанализа крови принадлежит незначительная нормоцитарная анемия. Значительно nвыраженым есть рост количества тромбоцитов свыше 500 х 109/л. Во время nустановления диагноза тромбоцитопения случается редко.

 Биохимический анализ крови обнаруживает nпропорциональную к гиперлейкоцитозу гиперурикемию и высокий уровень nлактатдегидрогеназы. В гранулоцитах при ХМЛ значительно сниженный уровень nщелочной фосфатазы нейтрофилов, энзиматическую активность которой определяют на nкровяных мазках из расчета на 100 нейтрофилов. Выявление сниженного уровня nщелочных лейкоцитарных фосфатаз недостаточно для окончательной диагностики ХМЛ. nМетод имеет много псевдонегативных погрешностей и не является специфическим. В nклассических случаях ХМЛ обнаруживают повышенный уровень витамина В12 и nгистамина.

– Коагуляция и гомеостаз. Удлинение nвремени кровотечения отображает приобретенную тромбоцитопатию, которая nслучается также в случаях других миелопролиферативных синдромов. Удлинение nвремени Квика можно связать с дефицитом У-го фактора.

– Миелограмму необходимо сделать, хотя она nнезначительно помогает в подтверждении диагноза. Миелограмма обнаруживает лишь nрост целюлярности костного мозга с выраженным преимуществом элементов nнейтрофильного ряда. Она помогает во время дифференциальной диагностики и есть nособенно важной для изучения кариотипа.

– Биопсия костного мозга подтверждает nдиагноз миелопролиферативного синдрома с сужением жировых депо. На момент nустановления диагноза она не обнаруживает значительного фиброза (отсутствуют nявления колагенного фиброза, но есть ретикулярный фиброз).

Наличие в периферической крови клеток nмиелоидного ряда. Клетки первых четырех рядов современной схемы nкровообразования. Совокупность эозинофилов, базофилов и нейтрофилов.

Исследование факторов внешнего пути nсвертывания крови в присутствии избыточного тканевого тромбопластина. Формула nклеточных элементов костного мозга.

• Хроническая nмиеломоноцитарная лейкемия. Дифференциальная диагностика иногда nчрезвычайно трудна. Лишь кариотип или молекулярно-биологическое исследование nразрешают установить правдивый диагноз. В клинической практике необходимо nразличать хронический миеломоноцитарный синдром, который принадлежит к группе nмиело-дисплазий, и хроническую миеломоноцитарную лейкемию, которая принадлежит nк миелопролиферативным синдромам. Клинические симптомы лейкемической прогрессии nчетко выраженные (экссудативные серозиты, специфические поражения кожи}, кроме nтого, очень часто диагностируют недостаточность костного мозга (анемия, nтромбоцитопения). Общий анализ крови обнаруживает анемию, моноцитоз, nнезначительную миелемию и тромбоцитопению. Миелограмма и биопсия костного мозга nподтверждают диагноз. Лизоцим крови и мочи значительно повышен.

Течение заболевания

В случае отсутствия лечения ХМЛ длится 3-5 nлет и всегда заканчивается летально. Заболевание проходит три стадии.

Хроническая nмиелоцитарная стадия, или стадия миелопоэтической гиперактивности. Патологические изменения в костном мозге и селезенке вызывают значительный nлейкоцитоз с сохраненной функциональной активностью гранулоцитов. ХМЛ на этой nстадии большей частью удается контролировать применением стандартного лечения nгидро-оксимочевиной или бусульфаном, Тем не менее относительное количество клеток nс филадельфийской хромосомой остается повышенной, а эффективность лечения со nвременем уменьшается.

– Стадия акселерации развивается не nвсегда. Чаще всего она характеризируется симптомами недостаточности костного nмозга и значительной резистентностью к стандартному лечению. Вдоль 1-18 месяцев nона переходит в следующую стадию.

– Стадия острой nтрансформации, или бластного криза. Клиническая картина проявляется nвыраженными симптомами лейкемической прогрессии и признаками недостаточности nкостного мозга. Она заканчивается смертью пациента после 3-6 месяцев.

1. Диагностика стадии nакселерации

– Клиническая картина характеризируется nповышением температуры, ухудшением общего состояния и болями в костях. Размеры nселезенки увеличиваются.

– Дополнительное обследование. Общий nанализ крови обнаруживает гиперлейкоцитоз, объединенный с уменьшением nколичества представителей других рядов гемопоэза (тромбоцитопения, анемия), и nрост количества базофилов и эозинофилов. Количество бластних клеток в nпериферической крови и костном мозге возрастает, хотя и не превышает 30% nклеточного состава костного мозга,

– Кариотип клеток костного мозга отображает дополнительные аномалии, nобъединенные с филадельфийской хромосомой. В классических случаях обнаруживают n8-трисомию 1 хромосомы, 17-в изохромосому, вторую филадельфийскую хромосому n(так называемое удвоение филадельфийской хромосомы). Все названные аномалии nподтверждают клональную эволюцию заболевания.

 

Рис. Филадельфийская хромосома

 

Филадельфийская хромосома. Участок хромосомы 9 и участок хромосомы 22 nотрываются и меняются местами. Участок хромосомы 9 присоединяется в месте nразрыва к 22 хромосоме, а участок хромосомы 22 – в месте разрыва к 9 хромосоме. nВследствие присоединения участка хромосомы 9 к 22 хромосоме образуется ген nbcr-abl. Образовавшаяся измененная хромосома 22 и называется Филадельфийской nхромосомой.
n 2. Критерии подтверждения стадии nакселерации

– Уровень бластных клеток в периферической nкрови или костном мозге превышает 10%.

– Уровень бластных клеток в периферической nкрови и промиелоцитов превышает 20%.

Базофилия равняется 20% или более.

– Анемия, Тромбоцитопения ниже 100г/л, или nстойкий гипертромбоцитоз (у пациентов без спленэктомии).

– Увеличение размеров селезенки.

Появление новых цитогенетических аномалий.

– Развитие колагенового миелофиброза или nхлоромии.

Бластная трансформация – это рост количества nбластных клеток до тридцати или более процентов от клеточного состава nпериферической крови или костного мозга.

3. Острая стадия

Симптомы недостаточности костного мозга в nобъединении с симптомами лейкемической прогрессии доминируют в проявлениях заболевания. nК ним принадлежат:

– трансформации в миелобластные лейкемии n(70%) со всеми клиническими и биологическими симптомами острых миелоидных nлейкемий;

 

Рис. Бластная фаза ХМЛ
n

 Трансформации в лимфобластные лейкемии (25%) nсо всеми клиническими и биологическими симптомами острых лимфобластических nлейкемий;

Трансформации в мегакариобластные nлейкемии, которые случаются редко (5%).

 

Дифференциальная диагностика лейкемий

Дифференциальный диагноз между ХМЛ и ОЛ.

Абсолютно патогномонических симптомов при nОЛ не существует. Для постановки диагноза ОЛ важным признаком являются nвыявления в стернальном пунктате бластных клеток в количестве, которое nпревышает 30%.

Для ХМЛ характерные следующие варианты nпротекания:

1. Типическая ХМЛ с филадельфийской nхромосомой.

2. Атипическая ХМЛ без филадельфийской nхромосомы.

Согласно классификации при ХМЛ различают nначальную фазу, фазу акселерации и фазу бластного криза. Для ХМЛ, как и для ОЛ, nхарактерные также анемический, интоксикационный, имунодефицитный синдромы, но nвыраженые они в меньшей степени. О наличии у больного ОЛ говорят данные nпериферической крови и пунктата костного мозга. Основным критерием в миелограме nесть увеличения бластов от 20 % к тотальному бластозу. В отличие от ОЛ, при ХМЛ nхарактерны следующие изменения в периферической крови – лейкоцитоз с появлением nв лейкоцитарной формуле миелобластов и промиелоцитов, а также дозревающих nгранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов). Характерная базофильно – nэозинофильная ассоциация. При ХМЛ количество лейкоцитов колеблется и nувеличивается к высоким цифрам – 100-200 • 10⁹ и более. Хотя на терминальной nстадии количество лейкоцитов может уменьшаться даже к возникновению лейкопении. nХарактерный также тромбоцитоз, в отичии от ОЛ при котором характерная nтромбоцитопения. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение nлейкоциты-еритроциты достигает 10:1, 20:1за счет увеличения гранулоцитов, nбольшое количество мегакариоцитов. При проведении пункции увеличенной селезенки nпреобладают миелоидные клетки, что характерно для ХМЛ. nДиференциально-диагностическим критерием между ОЛ и ХМЛ есть цитогенетические nпризнаки: при ХМЛ характерное наличие филадельфийской хромосомы – она nоказывается в 95% больных.

 

Дифференциальный диагноз хронической nлимфоцитарной лейкемии и лимфогранулематоза.

Начальный период заболевания при ХЛЛ nсопровождается общим интоксикационным синдромом, который наблюдается также и nпри лимфогранулематозе. Уже в этом периоде характерный лимфопролиферативный nсиндром. При ХЛЛ отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, сначала nувеличиваются шейные, дальше аксилярные, и в период развернутой клинической nкартины – другие группы лимфатических узлов. Размеры их разные: от небольших до nзначительных, они безболезненные, не спаянные с кожей и между собой, не nнагнаиваються и кожа над ними не изменяется, эластично-тестоватой консистенции.

При лимфогранулематозе в начальной стадии nнаблюдается увеличение лимфатических лимфоузлов. При чем лимфатические узлы nувеличиваются в 60-70 % больных и сначала диагностируются увеличенные nшейно-надключичные, реже – в 6-20% – паховые. аксилярные- в 6-10 % больных. nУвеличенные лимфоузлы сначала подвижные, плотноэластичные, не спаянные с кожей и безболезненные. При nпрогрессировании заболевания лимфоузлы сливаются между собой и образуют большие nконгломераты, плотность их увеличивается с гиперемией кожи над ними, но не nспаянные с кожей. В некоторых больных они могут быть болезненными. nУвеличиваются также лимфоузлы средостения. При этом характерно наличие nсухого кашля, одышки, набухание шейных вен и т.п.. Интоксикационный синдром, nсопровождается повышением температуры тела, потливостью – особенно ночью, n“ночные поты” – быстрым похудением больного. Появление ночных потов не nхарактерно для ХЛЛ. При чем для лимфогрануломатоза характерный перемежающийся nтип температуры, т.е. колебание утренней и вечерней температуры тела и nволнообразный тип. Особенностью является то, что в период повышения температуры nтела припухлость лимфоузлов увеличивается. Перечисленные данные не являются nхарактерными для ХЛЛ.

 

Дифференциальный диагноз при ХМЛ и ХЛЛ

ХМЛ необходимо дифференцировать с ХЛЛ. В nклинической картине обеих заболеваний различают три стадии: начальную, nразвернутую, терминальную. Для ХМЛ характерный миелопролиферативний синдром, nкоторый обусловлен миелоидной пролиферацией костного мозга. Он включает такие nсимптомы, вызванные интоксикацией, разрастанием лейкозных клеток в костном nмозге, селезенке, печени (потливость, слабость, недомогание, тяжесть в левому и nправому подреберье), гепатоспленомегалия,

характерные изменения в крови.

Для ХЛЛ в начальной стадии характерный nлимфопролиферативный синдром, который обусловлен лимфоаденопатией, nспленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга. Также характерные: nинтоксикация, разрастание лейкозных клеток в костном мозге, селезенке. При этом nбудет возникать кожный зуд, лихорадка, потливость, а также болевые симптомы: nболь в левому и правому подреберье, в костях, чего не наблюдается при ХМЛ. nХарактерна гепотоспленомегалия, лейкемические инфильтраты на коже (лейкемиды), nсимптомы, связанные с увеличением лимфатических узлов, чтоне характерно для nмиелоидной пролиферации.

Синдром осложнений характерный как для ХМЛ nтак и для ХЛЛ. Он включает геморрагический синдром, синдром воспалительных nизменений, интоксикационный, анемический.

Со стороны периферической крови для ХМЛ nхарактерны увеличение общего количества лейкоцитов высокий, сдвиг лейкоцитарной nформулы влево, появляются молодые формы гранулоцитов, промиелоциты, миелоциты в nнебольшом количестве,увеличение базофилов до 3-4 %, одновременное увеличение nбазофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная диссоциация).

Количество эритроцитов и гемоглобина nуменьшается.

Для ХЛЛ в начальном периоде основными nкритериями есть умереннное увеличение нескольких лимфоузлов одной или двух nгрупп, лейкоцитоз, не больше 50• 10^9., отсутствие нарушения других nорганов и систем – состояние компенсации.

В период выраженных клинических проявлений nрезко увеличиваются лимфоузлы, увеличенные практически все группы лимфоузлов: nот величины горошины до куриного яйца, иногда могут образоваться конгломераты, nкоторые не спаяны между собой и кожей. При ХМЛ лимфоузлы увеличены nнезначительно, до 1 см nв диаметре.

Гепатоспленомегаличний синдром характерный nдля ХМЛ и ХЛЛ, но увеличение при ХМЛ значительно большее. Если при ХМЛ nселезенка занимает 1/3 или 1/2 левой половины живота, то при ХЛЛ доходит лишь к nпупку. Может развиваться периспленизм и инфаркт селезенки и сопровождается nболевыми ощущениями. Увеличение печени характерно также для обеих заболеваний, nоднако при ХЛЛ, вследствие значительного увеличения лимфоузлов в области nворотной вены, возможное развитие синдрома портальной гипертензии с появлением nасцита.

Для ХЛЛ характерно резкое увеличение nколичества лимфоцитов в периферической крови, а также появление клеток nБоткина-Гумпрехта – это полуразрушенные ядра лимфоцитов. По мере nпрогрессирования заболевания в крови появляются пролимфоциты и лимфобласты. nБластемия наблюдается в терминальном периоде во время развития бластного криза. nПри исследовании пунктата костного мозга характерно наличие лимфоидной nинфильтрации.

Для уточнения диагноза иногда проводят nпункцию фенотипирование.

Как для ХЛЛ так и для ХМЛ характерно nналичие бластного криза. При ХМЛ бластний криз может наступить вслед за фазой nакселерации, которая переходит в терминальную стадию. При этом состояние nбольных крайне тяжелое, может возникать острая почечная недостаточность. При nХМЛ в терминальной стадии (бластная фаза) возможное развитие нейролейкемии, nнарастание анемии, тромбоцитопении, возникновение явлений геморрагического nдиатеза. Основным в диагностике ХМЛ есть цитогенетическое исследование, при nкотором в 90% обнаруживают наличие филадельфийськой хромосомы.

Лечение острых лейкозов (принципы лечения, nэтапность, лечение разных вариантов, осложнение терапии, симптоматичное nлечение).

Тактика и программное лечение острых nлейкозов

Лечебная программа при остром лейкозе nвключает патогенетическую и симптоматичную терапию:

1. Лечебный режим

2. Цитостатическая терапия.

3. Дезинтоксикационная терапия.

4. Предупреждение синдрома бластного nкриза.

5. Иммунотерапия.

6. Трансплантация костного мозга.

7. Лечение инфекционных осложнений.

8. Лечение анемий.

9. Лечение геморрагического синдрома.

10.Лечение цитостатической болезни.

Лечебный режим предусматривает пребывание nбольного в гематологическом отделении, где проводится верификация диагноза и nпрограммное стационарное лечение. В зависимости от общего состояния больного nему может назначаться кроватный режим, который постепенно расширяется в nзависимости от виражености тех или других симптомов. Важно то, что больные должны nнаходиться в асептической палате с целью предупреждения возникновения nинфекционных осложнений.

Питание должно быть высококалорийным, nсодержать в достаточном количестве микроэлементы и витамины.

Патогенетическая терапия.

При проведении химиотерапии нужно придерживаться nпринципов:

1. Комбинация фазово- и циклоспецифических nпрепаратов.

2. Применение химиопрепаратов nпредопределяет соответствующую динамику лейкемического процесса, которую nнеобходимо учитывать во время назначения тех или других препаратов.

3. а) индукция ремиссии:

– при первой атаке острого лейкоза и nрецидивах назначают различные комбинации препаратов на протяжении 4-6 дней;

– б) консолидация (закрепление) nремиссии – 2-3 курсы лечения теми препаратами, которые вызвали ремиссию;

– в) протирецидивная терапия (терапия nподдержания ремиссии)

– проводится на протяжении всего периода nремиссии

4. Профилактика нейролейкемии.

Во время протирецидивной терапии nнеобходимо проводить систематический контроль за показателями крови:

– общий анализ крови;

– количество тромбоцитов;

– пункция костного мозга 1 раз в 3 месяца.

5. Комбинацию препаратов составляют в nзависимости от формы острого лейкоза и возраста больного.

 

Лечение острых лимфобластних и nнедеференцированных лейкозов.

Индукция ремиссии: используют 8 – недельную nдвохфазную программу, или 4-6 недельную.

А. Индукция по 8 – недельной двохфазной nпрограмме.

Первая 4- недельная фаза включает 4 nпрепарата:

– винкристин – в/в 1.5 мг/м² 1 nраз внеделю на протяжении 4 недель в 1-, 8-, 15-,22 – ий дни;

– преднизолон – 40 мг/кг весы per /os на nпротяжении 28 дней;

– рубомицин – в/в 25 мг/м² 1 nраз в неделю,

– L – аспарагиназа – в/в 6000 ОД/м² nс 15 по 28 день – т.е. 14 дней подряд.

Вторая 4 – недельная фаза индукции nремиссии начинается свведения:

– циклофосфамида – в/в 650 мг/м² nна 29 день программы, позднее вводится на 43–й и 57- й дни индукции;

– цитозар – в дозе 75 мг/м² в/в nили п/к (если достигнутая ремиссия после первой фазы и нет агранулоцитоза и nтромбоцитопении) на протяжении 4 дней каждой из 4-х недель: в 31-34 -ый, 38-41 n-ый, 45-48 -ый,52-55 -ый дни.

– 6 – меркаптопурин – 60 мг/м² nper /os ежедневно, начиная с 29-го по 57-ый день (28 дней).

Терапия в стадии ремиссии для взрослых по nэтой же программе включает как этап консолидации так и поддерживаемую терапию.

 Лечение nострого лимфобластного лейкоза

 Учитывая, что в Украине в большинстве nгематологических отделений отсутствуют условия для проведения високодозовой nтерапии, больным с сопутствующей патологией и лицам старшего возраста nпроводится стандартное лечение за протоколом Hoelzer.

Для лечения применяют nсхемы полихимиотерапии (ПХТ), в которые входят цитостатические средства с nучетом выборочного действия их на фазы клеточного цикла и гистогенез опухолевых nклеток.

Основными препаратами, nкоторые используют при ОЛЛ есть винкристин, L-аспарагиназа, даунорубицин, nциклофосфан, цитозар, этопозид , 6-меркаптопурин, тиогуанин, метотрексат. Доза препаратов подбирается за шкалой в nзависимости от роста и массы тела больного

 

ГРУППА “СТАНДАРТНОГО РИСКА”^А

Протокол ПХТ n(В.Ноеlzег еt аl., 1988 г.)

 

Профилактика nнейролейкемии

Всем больным проводится диагностическая nлюмбальная пункция с введением 15 мг метотрексата.

Как альтернативой при nнепереносимости люмбальних пункций и в больных после 50 лет для профилактики nнейролейкемии есть облучения головы в дозе 24 Гр. за 15-18 сеансов (по 1,5 Гр. nза сеанс) с обеих латеральных сторон.

Сопроводительная nтерапия

Обязательным в nлечении ОЛЛ есть симптоматическая сопроводительная терапия, которая направлена nна профилактику лечения инфекционных осложнений, интоксикационного, nанемического и геморрагического синдромов.

Профилактика nинфекционных осложнений проводится антибактериальная терапия в асептических nусловиях одноместного бокса антибиотикам широкого спектру действия.

Для профилактики nострого синдрома клеточного лизиса назначается аллопуринол 10 мг/кг на 3-8 nдней, гидратация до 3л через сутки (5% раствор глюкозы с изотоничным раствором nхлорида натрия в соотношении 1:1.Алкализация мочи nпроводится бикарбонатом натрия для поддержания рн мочи на уравне 7,0.

При возникновении цитопений проводится замещение дефицита эритроцитов при уровне nгемоглобина меньше 70 г/л, но не при nгиперлейкоцитозе; для замещения nдефицита тромбоцитов вводят тромбоконцентрат не меньше 70 Г/л;

 

 Лечение nострого нелимфобластного лейкоза (ОНЛ).

Используют такие программы лечения ОНЛ:

Программа “7+3”.

Индукция ремиссии.

Используют цитозар 100 мг/м² в/в инфузийно 7 дней, или каждые 12 ч, шприцем.

Рубомицин 45 мг/м² для лиц nмладше 60 лет или 30 мг/м² для лиц старших 60 лет в/в на протяжении n3 дней.

После достижения положительного эффекта nкурс индукции ремиссии повторяют.

Если же ремиссия отсутствующая после 2-ох nкурсов индукции больного переводят на другую схему лечения.

После курса индукции проводят курс nконсолидации ремиссии, которая проводится по той же схеме, которая и индукция n“7+3”.

Поддерживаемая терапия проводится по nпрограмме ”7+3” nили “10+3” nс неперывным введением рубомицина. Эта программа включает 7 или 10 дневные nвведения цитозара в дозе 50 мг/м²/ пор в 1-ий – 2 ий – 3 ий дни.

Для достижения ремиссии курс повторяют nдважды. При отсутствии ремиссии проводят терапию индукции по программе ТЛД₉ nили по другой схеме, которые рекомендуются для резистентных форм и рецидивов nОНЛ, программа ТАД₉ включает тиуганин, алексан (цитозар) и nдауномицин (рубомицин).

Симптоматическая терапия.

Дезинтоксикационная и противорвотная nтерапия.

С этой целью используют:

– изотонический раствор натрия хлорида n0,9% 500,0 мл;

– раствор глюкозы 5% 500,0

– раствор реосорбилата 200,0

Если возникает тяжелая форма интоксикации проводят nкомплекс “метаболической реанимации”, которая включает:

– гемодилюцию;

– форсированный диурез;

– гемосорбцию;

– плазмосорбцию.

Гемодилюцию и форсированный диурез nпроводят в 3 этапа:

– В/в введение 5 % раствора глюкозы в дозе n12-15 мл/кг весы тела;

– п/к 6 ОД инсулина;

– изотонический раствор натрия хлорида n(6-8 мл на 1 кг nвесы тела)

2. В/в введение гипертонических растворов nпроводят ч/з 40-50 мин после первого этапа. Вводится:

-10% раствор альбумина 2-3 мл/кг веса в/в nкрапельно;

– 10 % раствор натрия хлорида 200,0 в/в nкрапельно;

– 10% раствор глюкозы 400,0 в/в крапельно

– 40% раствор в/в струйно.

3. Форсированный диурез ч/з 50-60 мин nпосле окончания 2-го этапа:

– раствор эуфилин 2,4 % 5-10 мл в/в nструйно;

– 2-4 мл лазикса (фуросемида).

Если эффекта нет проводят гемосорбцию 1-6 nсеансов с интервалами в 3-4 дня.

Эффективно применение плазмофореза и nплазмосорбции.

Больным с гиперлейкоцитарными вариантами nОЛ целесообразно проводить бластаферез (удаление из крови лейкоцитов вместе с nбластами) 2-3 сеанса.

Тошнота и рвота корректируется назначением nпротиворвотных препаратов.

1. Препараты центрального действия, nблокируют дофаминовые рецепторы:

– церукал; мотилиум – 10 мг ·3 рази на nсутки до еди, или перед введенням цитостатиков.

2. Препараты, блокирующие дофаминовые и nхолинергические рецепторы:

– димедрол; супрастин; эглонил.

3. Нейролептики: – галоперидол 1таб. 3 nрази на сутки.

4. Препараты центрального действия, nблокирующие серотониновые рецепторы:

– наиболее эффективный препарат с этой группы n- зофран (ондансетрон) – по 8 мг 2 раза на день на протяжении 5 дней.

Предупреждение синдрома “бластного лизиса n“.

Для предупреждения данного синдрома nназначают препараты, которые выводят соли мочевой кислоты:

– аллопуринол 1 т. 3 рази на сутки; лужное nпитье.

 

Иммунотерапия.

Для максимальной мобилизации nиммунологической системы организма больного используют интерферон n(альфа-интерферон или реаферон), который имеет противовирусное действие, nусиливает активность Т – лимфоцитов – киллеров по отношению к лейкозным n(бластным клеткам). Рекомендуется назначать реаферон в дозе 50000000 МЕ на nпротяжении недели.

Трансплантация костного мозга (ТКМ).

Существует 2 вида ТКМ: 1)аллогенная и 2) nаутологическая.

Показы к проведению ТКМ.

1) в больных с неблагоприятными факторами nпрогноза:

– резистентные формы,

– рецидивы,

– миелодисплазия,

– острый монобластный лейкоз,

– острый эритромиелоз.

– с филадельфийской хромосомой,

– с гиперлейкоцитозом,

2) После первой ремиссии.

3) У больных до 40 лет, которые имеют nдобрый соматический статус.

 

Лечение инфекционных осложнений.

Программная цитостатическая терапия nзначительно снижает количество гранулоцитов и оказывает содействие развитию nинфекционных осложнений.

При присоединении пневмонии назначают антибиотики: nаминогликозиды+ цефалоспорины, полусинтетические пеницилины+ цефалоспорины и nдр. Если эффект не наступает назначают противогрибковыые препараты n(амфотирецин, дифлюкан).

В случае присоединения герпетической nинфекции используют антивирусные препараты – ацикловир (зовиракс), видарабин. nЛечение местное (раствор брильянтового зеленого, Люголя).

Лечение анемий.

С целью лечения анемического синдрома nпроводят гемотрансфузию: переливание эритроцитарной массы.

Показами является количество эритроцитов nменьше 2,5 Г/л и гемоглобина ниже 80 г/л, а также появление одышки и nтахикардии.

Лечение геморрагического синдрома включает nпереливание тромбоцитарной массы, если количество тромбоцитов меньше 20 Г/л. nВводиться так называемый тромбоцитаферезный концентрат (тромбоциты одного nдонора).

Лечение цитостатической болезни (ЦТХ)

Основными клиническими проявлениями ЦТХ nесть:

 1) nГранулоцитопения и как следствие, возникновение ангин, пневмоний.

2) Тромбоцитопения – геморрагический nсиндром

3) Высокая температура тела, септицемия, nинтоксикация с проливными потами.

 4) nнекротическая энтеропатия.

Лечения назначают соответственно nосложнению.

В 1985 году был открытый nгранулоцитарно-макрофагальный колониестимулюючий фактор (ГМ-МСФ лейкомакс). Он nпродуцируеться Т-лимфоцитами, моноцитами, нейтрофилами ГМ – ускоряет nпролиферацию, деференциацию клеток предшественников гемопоеза, что приводит к nобразованию гранулоцитов, эозинофилов, макрофагов, усиливает фагоцитоз.

Он используется для лечения нейтропений nпри этой болезни. Вводится п/к или в/в в дозе 5 мкг/кг массы тела на протяжении n7-10 дней.

Критерии качества лечения.

Положительным результатом лечения у nбольных ОЛЛ есть полная ремиссия, которая оценивается после фазы nиндукции ремиссии. Часто несмотря на лечение в больных на ОЛЛ возможное nпоявление клинических и/или цитоморфологичних проявлений лейкемии (наличие nбластов в костном мозге), что расценивается как рецидив заболевания.

Критерии ремиссии:

· Отсутствие клинической симптоматики nболезни, симптомов интоксикации и нормализация показателей крови и костного nмозга:

· гемоглобин > 120 г/л в мужчин и > n110 г/л у женщин;

· тромбоциты > 100 Г/л;

· отсутствие бластов в периферической nкрови;

· бласты в костном мозге < 5 %;

· клеточность костного мозга > 20 %.

 

 

Диспансерное наблюдение, МСЭ при острых nлейкозах

Диспансерное наблюдение. Больные на ОЛ nподлежат диспансерному наблюдению. Им необходимо 1 раз в 2-3 недели в nзависимости от состояния пациента с обязательной сдачей анализа крови nобращаться в поликлинику к гематологу. Трудоспособность больных зависит от nформы, периода болезни и характера цитостатической терапии. Во время ремиссии nбольные могут работать (если желают). Работа должна быть без переохлаждения, nинсоляции и большой физической нагрузки. При ухудшении состояния здоровья, nкоторое проявляется в появлении бластных форм в периферии, нарастание анемии, nналичия геморрагических проявлений, повышение температуры тела больного nнеобходимо госпитализировать на стационарное лечение в гематологическое nотделение.

Все больные имеют право на инвалидности.

 

 

Лечение хронического миелолейкоза.

Стандартная химиотерапия.

С 1980 года гидроксисечовина и бусульфан nесть основными средствами лечения ХМЛ. Эти медикаменты разрешают достичь nстабильной гематологической ремиссии в 70-80% пациентов, которые имеют nхроническую стадию заболевания. Тем не менее они не сдерживают неминуемой nтрансформации в острую стадию.

Интерферон-альфа.

 Интерферон является модификатором nбиологического ответа с выраженной антивирусной, иммуномодулирующей и nантипролиферативной активностью. Исследования, проведенные на протяжении nпоследнего десятилетия, довели, что интерферон дает возможность достичь nгематологической ремиссии и частичных (даже полных) цитогенетических ремиссий. nНаилучшие результаты получают в случаях начала лечения сразу после установления nдиагноза хронической стадии ХМЛ при низком или среднем индексе Сокала n(5баллов).

Пересадка костного nмозга. Пересадка алогенного костного nмозга – это единственный радикальный метод лечения ХМЛ. Тем не менее ее nцелесообразнее применять лишь у пациентов возрастом до 50-ты лет и при наличии nидентичного донора среди близких родственников. В случае отсутствия идентичного nдонора некоторым пациентам пересаживают костный мозг от доноров, неидентичных nза антигеном гистосовместимости. На современном этапе автотрансплантацию nприменяют у пациентов с хронической стадией заболевания. Основная цель – nуменьшить массу лейкемических клеток, значительно улучшить эффективность nинтерферона и существенно продолжить жизнь пациентам.

· Прогноз. После окончательного установления диагноза nнеобходимо оценить ряд прогностических факторов.

· Возраст свыше 60 лет.

· Селезенка выступает из-под реберной дуги более как на 10 см.
nКоличество бластних клеток в периферической крови или костном мозге превышает n3%.

· Базофилия высшая 7% в костном мозге и (или) 3% в периферической крови.

· Количество тромбоцитов высшее 700 000/гг³.

Прогноз ХМЛ устанавливают после учета ряда nпараметров: возраста в годах, величины селезенки 2 см ниже реберной дуги), nколичества тромбоцитов, процента бластных клеток в крови, стать, гематокрит.

Оценку прогноза проводят с помощью индекса nСокала:

 Степень риска: Низкий < 0,8 Средний 0,8- n1,2 Высокий >2,

 который дает возможность выделить три основные nгруппы риска.

Установить точный прогноз хода ХМЛ тяжело, nтем более что нет единого мнения относительно лечения этой болезни. Медиана выживания nпациентов с низким индеском Сокала составляет 60 месяцев, а с высоким – 32 nмесяца. Такие строки наблюдают в случаях применения стандартного лечения.

 

Лечение хронического лимфолейкоза.

• хлорамбуцил остается стандартным nлечебным средством. Его применяют или продолжительно, прерывчатыми циклами n(ежемесячно 5- дней по 0,3 мг/кг/день, часто в сочетании с кортикостероидами). nЛечения прекращают в случае достижения максимальной регрессии и возобновляют nпри рецидиве.

• “Агрессивная” nхимиотерапия базируется на трех группах медикаментов:

• циклофосфамид применяют часто nвнутривенно, например, в составе схемы СОР: циклофосфамид, винкристин, nкортикостероиди. Сравнительно с терапией хлорамбуцилом названная схема дает nбольше осложнений без доказанной высшей эффективности;

• антрациклины, в частности доксорубицин, nвходит в состав схемы СНОР: доксорубицин и винкристин внутришньовенно на 1-и nдень, циклофосфамид и кортикостероиды рег os 0,5 с 1-го по 5-й день. Названная схема эффективная в случаях ХЛЛ с nцитопенией или неопластическим синдромом;

• Аналоги пуринов. Флюдарабин вводят 5- дней ежемесячно. Этот медикамент не имеет типичной nтоксичности, характерной для цитостатиков (тошнота, рвота, алопеция и т.д.), но nприводит к продолжительной цитопении и иммунодепресии с инфекционными n(пневмония, герпес и т.д.) и иммунологическими (аутоиммунная гемолитическая nанемия) осложнениями. Непосредственная эффективность флюдарабина высокая, nособенно в ранее не леченных пациентов. Количество полных регрессий достигает nзначительных величин, учитывая полную медулярную регрессию, иногда с полным n”исчезновением” злокачественного клона.

• Пересадка костного мозга. nПрименяют алогенную трансплантацию от членов семьи и пересадку костного мозга. nПодготовительное лечение базируется, обычно, на объединении циклофосфамида с nтотальным облучением тела пациента.

• Спленэктомию проводят для уменьшения nмассы опухоли, коррекции гиперспленизма или резистентной к кортикостероидам nиммунной цитопении.

• Лучевую терапию проводят как паллиатив в nслучаях увеличения лимфатических узлов, неоперабельной спленомегалии с болевым nсиндромом. Гемикорпоральное облучение в комбинации с факторами роста у nпациентов, резистентных к химиотерапии, находится в фазе клинических nисследований.

• Интерферон при ХЛЛ применяют редко.

Показания к лечению:

• Лишь наблюдение в случаях начальных форм n(стадия А за классификацией Бинет.

• Спленэктомия в случаях гиперспленизма, nособенно когда поражение костного мозга незначительное, а селезенка является nосновным проявлением неопластического синдрома.

• Трансплантацию костного мозга применяют nв случае наличия клинических симптомов у лиц, младших 50 лет.

• Хлорамбуцил используют при nнеопластическом синдроме у лиц возрастом свыше 70-75 лет.

Другие неопластические и (или) nцитопенические формы требуют “агрессивной” химиотерапии. Роль nфлюдарабина определят будущие исследования. Его предлагают применять как первую nлинию терапии или как другу линию после рецидива, или в случае неэффективности nантрациклинав.

Симптоматическое лечение:

• Лечение гиперурикемии (гипергидратация и nаллопуринол).

• Лечение инфекционных осложнений состоит nпреимущественно из применения антибиотиков широкого спектра действия.

• Поливалентные гаммаглобулина в случаях nцитопений (эритробластопения в частности) или для коррекции гипогаммаглобулинемии, nкоторая вызывает повторные инфекционные осложнения.

• Вакцинация против пневмококов и вирусов nгриппа. Необходимая, но, учитывая иммунодефицит, реакция на вакцинацию иногда nслабая, с уменьшенным защитным эффектом.

 

Критерии качества лечения:

 Критерии ремиссии при ХЛЛ (за NCI-WG):

1. Отсутствие клинической симптоматики nзаболевания (лимфоаденопатии, гепато- и спленомегалии, интоксикационного nсиндрома).

2. Нормализация показателей крови (на nпротяжении не менее двух месяцев): гранулоцитов> 1,5 Г/л; лимфоцитов < n4,0 Г/л; гемоглобин > 110 г/л; тромбоцитов> 100 Г/л.

5. Нормальная клеточноть костномо мозга.

6. Отсутствие очагового или диффузного nроста в трепанобиоптате.

7. Количество экспресирующих CD5+CD19+ nлимфоидних клеток в костном мозге < 10 %.

 

Если через год после ремиссии возник nрецидив ХЛЛ то проводят лечение, которое привело к ремиссии. При ремиссии nменьше 12 месяцев применяют альтернативный цикл.

Диспансеризация. Во время ремиссии больной наблюдается гематологом 1 раз в квартал, во время nобострения- за показами, а терапевтом, невропатологом, отоларингологом- 1 раз в nгод. При ремиссии общий анализ крови с тромбоцитами и ретикулоцитами делают 1 nраз в квартал, стернальную пунцию, биохимический анализ крови и рентгенографию nорганов грудной клетки- 1 раз в год, при обострении- за показаниями. Пробу nКумбса, определение иммуноглобулинов проводят 1 раз в 2 года.

 

 

Источники информации:

а) Основные:

1.  Бэйн Б.Дж., Гупта Р. Справочник гематолога. nA–Z – М.: Изд-во БИНОМ. Лабораториязнаний, 2004. – 280 с.

2.  Анемический синдром// учебно-методическое пособие// nпод редакцией академика НАМН Украины Г.В,Дзяка, Днепропетровск «ИМА-пресс» n2012. – 382 с.

3.  оробьев А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва. – 2003. – Т.1

4. The Merck Manual. nРуководство по медицине. Диагностика и лечение. / гл. nред. Марк Х.Бирс ; пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалин. n– Литтерра, 2011. – 3695 с.

б) дополнительные:

Руководство по гематологии. Под nредакцией А.И.Воробьева. Москва, 2009, стр. 262