Современные принципы диагностики и лечения опухолей, общие принципы онкологической деонтологии
Целью профилактического направления отечественной медицины является раннее выявление злокачественных новообразований. Различают первичную профилактику – проведение широких оздоровительных мероприятий среди населения, вторичную – выявление и лечение предраковых заболеваний, и третий вид профилактики – предотвращения прогрессирования злокачественного новообразования (развития рецидивов и метастазов). Успех лечения рака возможен на ранних стадиях заболевания. Безусловно, установления диагноза рака на ранних стадиях накладывает на врача большую ответственность, так как он должен досконально знать симптоматологию предраковых состояний, ранних форм рака, а при наличии развивающейся опухоли, определить стадию процесса (его распространение по органу, метастазирование в лимфатические узлы, прорастание в соседние органы или метастазирование в отдалённые органы). Кроме того, врач-онколог должен овладеть различными методами диагностирования, достаточно хорошо разбираться в рентгенологии, овладеть эндоскопическими методами и, безусловно, уметь читать и оценивать лабораторные исследования. В основу ранней диагностики рака должен быть заложен принцип онкологической настороженности, а в основу последнего – детальное обследование каждого больного, в сложных случаях необходима установка на подозрение онкологического заболевания, а для снятия диагноза – применение стандартов диагностики. Для наглядности следует отметить принципы ранней диагностики злокачественных опухолей:
I. Онкологическая настороженность, которая предусматривает:
1. Внимательное обследование каждого больного, обратившегося к врачу для выявления возможного злокачественного заболевания.
2. Выявления предопухолевых заболеваний, их лечение, диспансеризация больных.
3. Знание симптомов злокачественных опухолей на ранних стадиях.
4. Соблюдение требований организации онкологической помощи.
5. Освобождение всякого необоснованного оптимизма и в сложных случаях диагностики помнить о возможности нетипичного течения злокачественного процесса.
II. Систематическое обследование больного, которое позволяет получить все данные о заболевании. Систематичность и последовательность должны соблюдать при сборе анамнеза и объективном обследовании.
III. Глубокое изучение врачами симптомов заболевания, обеспечивает правильную диагностику при достаточной осведомленности о ходе болезни. Когда просто формально перечислить симптомы, маловероятно можно заподозрить рак, так как на ранних стадиях картина может быть очень размыта. Детальное изучение отдельных симптомов в динамике всегда информативно.
IV. Активный сбор анамнеза. Это обязывает врача помочь больному разобраться в своих ощущениях. Особенно это важно для внутренних локализаций рака, где объективный осмотр на ранних стадиях играет меньшую роль.
V. Жалобы и анамнез имеют характерные черты в запущенных случаях, но что касается ранней диагностики, следует обращать внимание на следующие особенности:
1. Анамнез может указывать на возможность злокачественного процесса при наличии вредных производственных факторов.
2. Злокачественные опухоли не возникают в здоровом организме. Поэтому требуется анализ перенесенных заболеваний, особенно предраковых.
3. Образ жизни и наследственность также необходимо учитывать во время сбора анамнеза.
4. Примеси крови в человеческих выделениях – нередко признак злокачественной опухоли.
5. Боль редко возникает на ранних стадиях. Чаще он незначительной интенсивности и его расценивают, как “неприятные ощущения”.
6. Непрерывный рост симптомов характерно для онкологических больных, но уменьшение и даже временное исчезновение не исключают наличия рака.
Первое место в ранней диагностике злокачественных новообразований занимает клиническое обследование больного. Для правильного установления диагноза общий осмотр больного имеет большое значение. Прежде всего, он даёт возможность оценить общее состояние больного. Можно обнаружить деформацию грудной клетки, которая чаще сопровождает рак лёгких, отёк лица и шеи с расширением подкожных вен грудной клетки, что указывает на сдавление сосудов средостения при опухолях этой локализации и лимфогранулематозе, вен стенки живота (“голова медузы”) при сдавлении воротной вены опухолью головки поджелудочной железы.
Рис. «Голова медузы»
Дальнейшее обследование больного заключается в пальпаторном и физикальном обследовании, имеет основополагающее значение для установления диагноза подавляющего большинства локализаций рака.
Пальпация местного очага должна всегда сочетаться с пальпацией регионарных и отдалённых лимфоузлов в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, при наличии рака губ, языка и полости рта должны быть осмотрены лимфоузлы подчелюстной области и т.д.
Рис. Увеличение л/узлов левой шейно-надключичной области
Пальпация первичной опухоли для диагностики рака молочной железы, рака щитовидной железы имеет ведущее значение.
Лабораторные и биохимические исследования крови хотя и не отражают специфических изменений, однако имеют очень большое значение для установления диагноза. Лабораторные исследования крови включают в себя определение уровня гемоглобина, количества и качества эритроцитов и лейкоцитов, изучение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Оценка каждого из этих элементов как отдельно, так и в совокупности в связи с определенной клинической картиной заболевания имеет большое значение. Методы ранней диагностики рака по крови – осадочная реакция на рак (ОРР), онкотест, позволяющий насторожить специалиста в плане онкопатологии, однако отсутствие специфичности анализов является существенным недостатком. Вопрос специфичности диагностики решают онкомаркеры – тесты, основанные на применении моноклональных антител. Кроме того, маркеры играют значительную роль при обследовании больных раком. Значение количественного определения маркеров:
1. скрининг категорий людей с риском
2. установления диагноза злокачественного заболевания
3. контроль эффективности лечения
4. раннее выявление рецидива
5. иммунодетекция зон метастатического поражения с помощью меченых радиоактивными веществами АО к соответствующим маркерам.
Рис. Цитологические препараты
Благодаря простоте исследования и возможности быстрого получения достоверных ответов цитологическое исследование приобретает все большее распространение.
Гистологическое исследование необходимо не только для установления диагноза, а также и во вполне понятных для клинициста случаях для уточнения формы опухоли, определения её генеза, прогностических факторов (рецепторы гормонов, маркеры пролиферации, степень злокачественности). Существует несколько видов биопсий:
1. эксцизионная
2. инцизионная
3. трепанобиопсия
4. пункционная (аспирационная)
5. метод соскоба, отпечатка
6. эксфолиативная
7. кюретаж
8. щипцевая.
Эксцизионная биопсия – иссечение всей небольшой опухоли или лимфатического узла. При этом желательно проводить биопсию так, чтобы для исследования попала ткань на границе здоровых тканей и патологическое измененных тканей с тем, чтобы можно было видеть инвазию опухолевых клеток в здоровую ткань.
Инцизионная биопсия – иссечение одного или нескольких кусков опухоли. Выполняют при опухолях больших размеров и как правило в случае сарком мягких тканей.
Трепанобиопсия – метод получения столбика ткани с помощью иглы – для трепанобиопсии с мандреном.
Рис. Трепан
Пункционная биопсия проводится в случаях глубокого залегания опухоли, чаще всего она проводится в случаях рака молочной железы, при опухолях мягких тканей, костей, печени, при лейкозах и лимфосаркомах и т.д. Для пункционной биопсии лучше пользоваться специальными иглами диаметром 1-
Рис. Пункционная биопсия опухоли молочной железы под УЗ-контролем
Биопсия путем соскоба выполняется при новообразованиях кожи, губы, мягких тканей, молочной железы и других. Для получения достаточного количества тканей скальпелем выполняют соскоб, и материал размазывают на предметном стекле, а кусочки тканей направляют в лабораторию для гистологического исследования.
Отпечаток получают из поверхностно расположенных опухолей, сопровождающихся распадом, или поверхность которых имеет эрозии. Отпечаток можно приготовить с поверхности разреза опухоли или лимфатического узла во время операции. Получают путём непосредственного соприкосновения опухоли и предметного стекла.
Эксфолиативная биопсия выполняется при подозрении на рак. После эксфолиации (отделение эпителия полых органов с помощью специальных механических устройств или растворов) жидкая среда – слюна, мокрота, моча, смывы, сок желудка подвергают специальной обработке, после чего материал наносят на предметное стекло. Для этого делают фиброгастроскопию и под визуальным контролем специальными щеточками выполняют соскоб ткани, которая наносится на предметное стекло.
Кюретаж – получение материала путём выскабливания (полости матки или гайморовой полости).
Щипцовая биопсия – получение материала (кусочка ткани) с помощью специальных устройств – щипцов, например во время эндоскопических исследований.
Рис. Щипцовая биопсия опухоли желудка
В настоящее время прочно вошел в клинику метод безотлагательного (субоперационного) гистологического исследования. Она проводится в случаях непонятного клинического диагноза, когда необходимо решать вопрос о характере и объёме оперативного вмешательства. Поэтому после исследования опухоли (например, молочной железы), не снимая больного с операционного стола, ткань направляется в гистологическую лабораторию для установления диагноза. В случае наличия рака оперативное вмешательство продолжается в расширенном, радикальном объёме.
ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА.
Длительное время этот метод был основным при исследовании онкопатологии. Широкое применение получили томофлюорография , компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Последние имеют единственный недостаток – высокая дороговизна исследования.
Рис. Компьютерная томография Рис. Опухоль левой почки
Рис. Магнито-резонансный томограф Рис. Опухоль бедренной кости
Высокоэффективным является рентгеновское исследование с применением контрастных методов исследования. Чаще контрастом является кислород, воздух или закись азота, вводимые в брюшную полость (пневмоперитонеум), в забрюшинное пространство (ретропневмоперитонеум), за грудину (пневмомедиастинум), в околопочечную клетчатку (пневморен) для диагностики опухолей и их метастазов в средостении, в брюшной полости, почках и т.д. Для контрастирования, кроме газов и бария, также применяются йодистые препараты (йодолипол, йодинин, растворимые в масле), соли и окиси тяжелых металлов (двуокись тория, неорганические соединения тантала и олова, коллоидное золото и т.д.), водорастворимые органические соединения йода (йодорон, уроселектан, кардиотраст, урографин, уротраст и др.), а также эмульгированные галогенные масла.
Рис. Ирригограмма (контрастирование сульфатом барию).
Рак поперечно-ободочной кишки
Рис. Рентгенограмма желудка. Опухоль дистального
отдела желудка со стенозом
Некоторые контрастные вещества применяются перорально (билитраст для контрастирования желчного пузыря), другие вводят в различные полости (йодолипол), пропилйодон для контрастирования бронхов, полости матки.
Рис. Рак пищевода, осложнённый пищеводно-бронхиальным свищём (заброс контраста в трахею и бронхи)
Однако большинство вводится внутривенно: для контрастирования почек, мочевого пузыря, сосудов (билигност, сергозин, двуокись тория и др.).
Рис. Экскреторная цистография мочевого пузыря.
Дефект наполнения по левой боковой стенке
В ряде случаев применяются комбинированное контрастирования органов, при котором используют две контрастные вещества, например, для исследования толстой кишки используют двойное или тройное контрастирование.
За последнее время все больше входит в практическую деятельность врача-онколога контрастное исследование кровеносных сосудов и лимфатической системы: ангиография, лимфография.
Рис. Ангиография
Рис. Целиакограмма. Множественные метастазы в печени и селезёнке
Рис. Ангиограмма. Гигантоклеточная опухоль плеча
Рис. Гистеролимфограмма. «М» в подвздошные л/узлы
Ангиография делится на артериографию и флебографию, предназначенные для обнаружения и дифференциальной диагностики опухолей костей, средостения, головного мозга, лёгких, почек и мягких тканей. По типу ветвления сосудов, их целостности и расположении можно судить о наличии новообразования, изучить особенности его расположения, взаимоотношения с окружающими тканями, о наличии метастазов, например в печени.
В целом рентгеновская семиотика злокачественных опухолей включает следующие синдромы:
1. Синдром уплотнения тканей (опухоли в виде круглых теней, ателектаз, вызванный опухолевым стенозом бронха).
2. Синдром деструкции тканей (разрушение костной структуры, распад опухоли лёгких и др.).
3. Синдром деформации полых и трубчатых органов (сужение, расширение, дефекты наполнения, деформация, непроходимость и др.).
4. Синдром нарушения функции (усиление перистальтики, ослабление пневматизации лёгких, нарушение эвакуации желудочного содержимого и т.д.).
Ультразвуковые методы исследования.
Эти методы показаны для оценки первичной опухоли, а также метастазов в лимфоузлах. Эхография печени позволяет определить наличие метастазов, а также первичный рак печени. Широко используют эхографию щитовидной железы, молочной железы, почек, мочевого пузыря, опухолей мягких тканей.
Рис. Эхограммы: опухоль мочевого пузыря (слева), почки (справа).
Дополнительную информацию о состоянии органов и лимфатических узлов малого таза можно получить при внутриполостном (интравагинальном, внутриректальном) УЗИ.
Рис. Внутриректальное УЗИ. Метастаз в параректальную клетчатку
В последнее время монтируют эхографический датчик в эндоскопический аппарат и во время эндоскопического исследования эхографически можно оценить глубину инфильтрации опухоли в стенке органа, и топографию окружающих тканей и органов, их связь с опухолью.
Эндоскопия.
Эндоскопические исследования преследуют цель непосредственного осмотра внутренних органов глазом, базируются на применении волоконной оптики. Они являются чрезвычайно ценными для диагностики опухолей многих локализаций и позволяют выявить незначительные изменения на поверхности слизистой оболочки органа и, кроме того, выполнять биопсию. В зависимости от обследуемого органа или системы различают эндоскопию:
· органов ЖКТ (эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия, колоноскопия);
Рис. Колоноскопия (полип толстой кишки)
· органов дыхания (ларингоскопия, бронхоскопия);
Рис. Ларингоскопия (рак голосовой связки)
Рис. Бронхоскопия (обструктивная опухоль бронха)
· органов мочеполовой сферы (кольпоскопия, гистероскопия, цистоскопия)
· органов грудной и брюшной полостей (торакоскопия, лапароскопия, медиастиноскопия, кульдоскопия).
Рис. Лапароскопия
Рис. Гемангиома печени Рис. Метастазы в печени
Рис. Схема кульдоскопии
Эндоскопические исследования по точности результатов не уступают лучевым методам исследования, и поэтому им в последнее время придают исключительно большое значение.
Они являются лишь ценным звеном в комплексном клиническом обследовании больного. Поэтому большинство эндоскопических обследований объединяют с теми или иными видами рентгенологических обследований. Например, наложение пневмоперитонеума используется для перитонеоскопии и одновременно для рентгеноскопии желудка, особенно его кардиального отдела.
Рис. Сцинтиграмма щитовидной железы. Рак левой доли (отсутствие накопления изотопа – «холодный узел»)
Рис. Сцинтиграмма скелета. Множественные метастатические поражения раком простаты
Пробная лапаротомия и торакотомия являются заключительными этапами диагностики опухолей. Они должны применяться всегда, если все методы исследования не дали возможности исключить наличия рака. Кроме того, диагностическая операция в случае необходимости превращается в лечебную путём удаления опухоли, наложения стомы или обходного анастомоза, лишая больного страданий. В отдельных случаях пытаются пробную операцию заменить эндоскопической хирургией, если стоит вопрос о биопсии и введении ирригаторов для химиотерапии.
ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ ДЕОНТОЛОГИЯ.
Деонтология (наука о должном) рассматривается в медицине как учение о профессиональном поведении медицинского работника.
Каждый медицинский работник несёт большую ответственность перед больным человеком и обществом. Он должен быть на уровне современных медицинских знаний, уметь устанавливать психологический контакт с больными и их родственниками. Кто работал на приёме больных в поликлинике, тот знает, что уже одно сообщение о направлении в онкологическое учреждение подавляюще действует на психику больного, а обследование больного в кабинете онколога, разнообразные диагностические процедуры, биопсия и другие виды исследований очень его волнуют. Установлено, что психологическая реакция на госпитализацию в онкологическое учреждение проявляется чувством страха и депрессии почти у 50 % больных. При всей своей выдержке онкологический больной обеспокоен; его волнение связано с мыслями о будущем, о семье, о работе. Поэтому весь коллектив медицинских работников обязан создавать больному условия, чтобы свести к минимуму нанесённую ему психическую травму. Врач-онколог, средний и младший медицинский персонал должны направить все свои усилия на то, чтобы внушить больному оптимизм, уверенность в возможности его выздоровления. Подход к больному в поликлинике должен быть строго индивидуальным, поэтому больной, направленный в онкологическое учреждение, очень осторожен и с волнением ожидает “приговора” врача, то есть подтверждения или отклонения диагноза. При общении с больным его следует сначала внимательно выслушать, а затем уже задавать необходимые вопросы. Грубым нарушением правил деонтологии является невнимание к жалобам больного, поспешность, недоверие, высказываемое больному и невыполнение врачом данного больному обещания.
Согласно существующему законодательству врач обязан строго хранить врачебную тайну, если она не представляет угрозы обществу. Одним из важных принципов онкологической деонтологии является охрана психики больных.
Можно ли сообщать больному о предполагаемом или установленном диагнозе опасного для жизни онкологического заболевания? Ведь иногда благодаря этому отнимают у него последнюю надежду на излечение. Человек, страдающий тяжелым заболеванием, обычно сам стремится защитить себя от этой жестокости. Даже вопреки очевидным фактам он продолжает верить в спасение. Он ищет при этом не правду, а надежду. В таком состоянии возникают серьезные изменения личности больного, начинают действовать особые механизмы психологической защиты.
Информация о диагнозе и прогнозе заболевания должна подаваться больному в понятной для него и не вызывающей особой тревоги форме. Она должна быть конструктивной, обнадеживающей, с вариантами выбора методов диагностики или лечения. Необходимость применения того или иного метода должна быть четко обоснована. Если излечение больного возможно только путем операции, то надо настаивать на ней, разъясняя больному возможность неблагоприятного исхода в случае отказа от оперативного вмешательства.
Каждый человек имеет право знать свой диагноз. Поэтому по требованию, для консультаций в других специализированных учреждениях и даже за рубежом, больным дают полную информацию о данных обследования, выписку о лечении и патогистологическое заключение. В отдельных случаях выдают для консультации в других лабораториях препараты удаленной опухоли. Большого такта, культуры и умения онкохирурга требует объяснение по поводу таких радикальных операций как, например, мастэктомия, экстирпация прямой кишки и др., чтобы спрятать от больного истинный диагноз рака и провести до конца весь комплекс необходимого лечения. Некоторые врачи-хирурги берут расписку о согласии больного на операцию. С юридической точки зрения такая расписка не вызывает возражений, однако с деонтологической точки зрения она неприемлема, потому что становится очевидным, что согласие, данное больным, как бы принимает ответственность за то, что может с ним случиться во время или после операции. Это, во-первых. А во-вторых, это даст больному повод думать об опасности его заболевания и “безнадежности” его состояния. В подавляющем большинстве случаев больные соглашаются на любое лечение, однако бывают случаи отказа. Тогда рекомендуется консультация смежных специалистов, стационарное обследование с целью убедить больного, что в клинике делают операции с благоприятным исходом. Основные сведения об операции и метод обезболивания заранее сообщаются больному в доступной и разумной форме. Поддержка близких людей (родственников и друзей) особенно важна для пациента, которому будет выполнена операция.
Об инкурабельном состоянии онкологического больного можно сообщить только очень близким ему людям. Такой больной, где бы он ни находился (дома или в стационаре), должен быть обеспечен обезболивающими и симптоматическими средствами.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СИСТЕМЕ TNM
Для улучшения взаимопонимания онкологов разных стран в определении стадий и учёта онкозаболеваний, оценки эффективности лечения по поводу злокачественных новообразований Международный противораковый союз предложил классификацию новообразований по системе ТММ. До
В основу классификации по системе TNM положен принцип описания впервые выявленных опухолей, а распространение их определяется лучевыми, эндоскопическими и другими инструментальными методами.
Принципы классификации
Разделение опухолей на группы по стадиям онкологического процесса базируются на том, что при локализованных опухолях процент выживаемости значительно выше, чем при местно-распространённых и распространенных опухолях. Относительно условно эти стадии разделяют на ранние и поздние. На самом деле стадия заболевания в момент постановки диагноза может отражать не только темп роста и распространения опухоли, но и её тип, и взаимосвязь с организмом. Тем более мы не можем еще сегодня чётко установить наличие субклинических метастазов.
Основным мотивом международной классификации новообразований и распространение процессов является разработка методики унифицированного представления клинических данных.
Все признаки классификации: по локализации опухоли, клинической и анатомической распространённости процесса, который определяется из данных клинического исследования, продолжительности симптомов или признаков, из пола и возраста больных, гистологического строения, степени злокачественности и прочее, в полной мере влияют на прогноз заболевания.
Определение прогноза заболевания и планирование наиболее эффективного курса лечения – важнейшая задача клинициста. Основные принципы классификации должны применяться ко всем локализаций опухолей независимо от запланированного лечения. Стадия процесса более информативна, когда изучены данные гистологического исследования после биопсии или хирургического вмешательства.
Правила классификации.
Система TNM, принятая для описания анатомического распространения опухоли, основывается на трех компонентах: Т (tumor) – распространение первичной опухоли; N (nodulus) – состояние регионарных, а при некоторых локализациях и юкстарегионарных лимфатических узлов; М (metastasis) – наличие или отсутствие отдалённых метастазов. К этим компонентам добавляются цифры, которые показывают развитие злокачественного процесса: Т0, Т1, Т2, Т3, Т4; N0, N1, N2, N3; М0, М1. Другие дополнительные символы используются для особых целей.
Общими правилами системы TNM являются следующие:
1. Во всех случаях должно быть гистологическое подтверждение диагноза (как его нет, такие случаи должны описываться отдельно).
2. Для каждой локализации опухоли необходимо применять две классификации:
a. клиническую, которая базируется на данных клинического рентгенологического, эндоскопического и других методов исследования, которые проводились до лечения;
b. постхирургическую патогистологическую (рТNМ), которая базируется на данных хирургического вмешательства, а также гистологического исследования удаленного препарата.
3. До лечения необходимо определить все три компонента анатомического распространения опухолевого процесса.
Поскольку система ТNМ является двойной системой классификации (клинической до лечения и хирургической с патогистологическим исследования после хирургического вмешательства), надо помнить, что наиболее важное значение для оценки распространения злокачественного процесса представляет гистологическая классификация ТNМ.
Если есть сомнения в правильности определения компонентов системы, нужно выбирать меньшее значение Т, N, М в сторону меньшего распространения процесса.
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ TNM.
Т – первичная опухоль определяется до лечения.
Тis – прединвазивная карцинома (сагсinoma in situ);
Т0 – первичная опухоль не определяется;
Тх – размеры и местное распространение опухоли нельзя определить.
Т1, Т2, Т3, Т4 – увеличение (разрастание ) первичной опухоли.
N – регионарные лимфатические узлы.
N0 – признаки метастатического поражения лимфатических узлов отсутствуют;
Nх – состояние лимфатических узлов не определёно;
N1, N2, N3 – степени поражения лимфатических узлов.
М – отдалённые метастазы.
М0 – признаков отдалённых метастазов не существует;
Мх – отсутствуют данные об отдалённых метастазах;
М1 – имеются отдалённые метастазы.
В зависимости от локализации метастазов показатель М1 может быть дополнен следующими символами: лёгкие – рulm; кости – оss; печень – hep; головной мозг – bга; лимфоузлы – lym; костный мозг – mаr; плевра – рle, кожа – ski; метастазы в других органах – оth.
ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РТNМ.
pТ – первичная опухоль.
рТis – прединвазивная карцинома (сагсinoma in situ);
рТ0 – при гистологическом исследовании признаков опухоли не найдено;
pТХ – степень инвазии опухоли не определена во время операции и гистологического исследования;
pТ1, pТ2, рТ3, pТ4 – распространение опухоли, установленное при хирургическом вмешательстве и гистологическом исследовании препарата;
Обозначение вспомогательных данных опухолей некоторых локализаций:
G – степень дифференциации опухолевых клеток.
G1 – высокая;
G2 – средняя;
G3 – низкая;
G4 – недифференцированная опухоль;
Gх – степень дифференциации не установлена.
L – инвазия лимфатических сосудов.
L0 – нет признаков инвазии;
L1 – инвазия поверхностных лимфатических сосудов;
L2 – инвазия глубоких лимфатических сосудов;
Lх – инвазия лимфатических сосудов не установлена.
V – инвазия вен.
V0 – вены не имеют опухолевых клеток;
V1 – найдены опухолевые клетки в просвете вен;
Vх – инвазия вен не поддается оценке.
pN – регионарные лимфоузлы.
pN – инвазия регионарных лимфоузлов отсутствует;
рN1, рN2, рN3 – степень инвазии регионарных лимфоузлов;
рNх – степень инвазии не установлена.
рМ – отдалённые метастазы.
рМ0 – отдалённые метастазы отсутствуют;
pМ1 – отдалённые метастазы найдены;
рMх – отдалённые метастазы не определены.
Символ “y”. Если радикальная терапия не была первичным этапом лечения, перед обозначением рTNM ставится символ “y”. Например, yрТ2. Такие случаи нужно описывать отдельно.
Символ “r”. При классификации рецидивов по системе TNM или рTNM перед сказанным обозначением ставят символ “r”.
Фактор С. По системе ТNM может быть факультативно использована ещё один признак – уровень надежности, или фактор С. Он характеризует те методы исследования на основе которых был установлен диагноз:
С1 – данные только клинического исследования;
С2 – применяли специальные методы исследования;
С3 – данные только пробного хирургического вмешательства;
С4 – данные, полученные после радикальной операции и исследования послеоперационного препарата;
С5 – данные аутопсии.
Хирургическое лечение
Несмотря на все разнообразие средств и методов лечения больных злокачественными новообразованиями, хирургическое лечение в настоящее время является основным для большинства локализаций рака.
Этот метод базируется на концепции, что в начале своего развития опухоль является местным процессом. Поэтому её удаление в пределах здоровых тканей является наиболее надёжным методом лечения больного. Основные задачи оперативного лечения:
1. Полное удаление опухоли.
2. Ликвидация осложнений опухоли, которые могут привести к преждевременной смерти больного, при отсутствии возможности ликвидации опухолевого процесса (гастростомия, обходной анастомоз, трахеостомия и др.).
3. Влияние на эндокринные органы, для сдерживания бластомогенного процесса
4. Замещение дефектов тканей, после удаления опухоли.
5. Максимальное удаление опухоли, при невозможности полного её удаления, для уменьшения опухолевой массы в организме (циторедуктивные операции).
Успех хирургического лечения злокачественных новообразований зависит от многих факторов. Основными из них являются: стадия заболевания, локализация процесса, метод оперативного вмешательства, соблюдения правил абластики и антибластики, квалификация хирурга.
Данные отечественных и зарубежных учёных показали, что с помощью операций можно достичь полного выздоровления многих больных, если операция была проведена на ранних стадиях развития опухолевого процесса.
Наличие злокачественной опухоли является прямым жизненным показаниям для хирургического вмешательства, объём которого зависит от стадии процесса (распространение опухоли по органу, прорастание в соседние органы и ткани, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах) и состояния больного.
Основным принципом современных оперативных вмешательств являются принципы абластики и антибластики.
Абластика – это комплекс мероприятий, направленных на предотвращение рассеяния и имплантации опухолевых клеток в ране, попадания их в кровь или лимфу. Поэтому хирург должен выработать рефлекс на абластику так, как на асептику. Абластичное выполнение операций требует применения электроножа, благодаря которому выполняется коагуляция кровеносных и лимфатических сосудов, предотвращается попадание опухолевых клеток в рану. К приёмам абластики относят также раннюю перевязку сосудов (особенно венозных), перевязка обоих концов трубчатого органа, осторожные манипуляции с опухолью (для предотвращения выдавливания раковых клеток в кровь или лимфу), частую смену перчаток и инструментов, тщательное обкладывание раны марлевыми салфетками. Выполнить оперативное вмешательство в более абластичних условиях позволяет предоперационное облучение опухоли и зон регионарного лимфооттока, а также преоперационная (неоадъювантная) химиотерапия.
Антибластика – комплекс мероприятий, направленных на уничтожение опухолевых клеток в ране крови или лимфе. К мерам антибластики относят обработку раны 70 % раствором этилового спирта, интраоперационное облучение ложа опухоли, или облучение области послеоперационного рубца. В месте применения электроножа высокая температура приводит к гибели опухолевых клеток.
Опухоль должна удаляться или в пределах здоровых тканей единым блоком с регионарным лимфатическим аппаратом, или вместе с органом, в котором она расположена, с одновременным удалением всего регионарного лимфатического аппарата. Такое удаление опухоли называется зональным. Итак, зональное удаления опухоли предусматривает удаление органа или его части единым блоком с регионарным лимфатическим аппаратом. Для определения границы зоны необходимо ориентироваться по анатомическим особенностям органа, по анатомическому строению фасций и мышц, образующих определенные футляры в которых заключены лимфатические сосуды. Таким образом, основными принципами онкологических операций являются принципы зональности и футлярности. С этой точки зрения все онкологические операции должны быть стандартизированы.
В этой связи различают радикальные операции, паллиативные и симптоматические. При радикальных операциях удаляют опухоль в пределах здоровых тканей в блоке с регионарными лимфоузлами. Паллиативные операции предполагают нерадикальное удаление опухолевого процесса, когда оставляют часть опухоли, которую невозможно удалить, метастазы в лимфоузлах или при наличии отдалённых метастазов. Применение паллиативных операций оправдано только тогда, когда травматизм операции не превышает риск гибели больного от осложнений распадающейся опухоли. Симптоматические операции используют для устранения осложнений вызванных опухолью и не предусматривают вмешательства на ней . Таким образом различают следующие виды оперативных вмешательств:
1. Радикальные – направлены на полное удаление опухолевого процесса:
a. местные операции предполагают удаление опухоли в пределах здоровых тканей;
b. местно-регионарные операции предполагают удаление части или всего органа, пораженного опухолью, вместе с регионарными лимфатическими узлами. Выделяют расширенные местно-регионарные операции, предусматривающие удаление дополнительных зон регионарного метастазирования;
c. регионарные операции предполагают удаление в фасциальных футлярах лимфатических узлов зон регионарного метастазирования;
d. комбинированные операции включают одновременное удаление органа первичное пораженного опухолью и органа, в который она проросла.
2. Паллиативные операции в отличие от основных, проводят при отсутствии возможности ликвидировать весь злокачественный опухолевый процесс.
3. При симптоматических операциях отсутствует вмешательства на самой опухоли, а предусмотрено восстановление дыхания, питания, создание путей для отвода мочи, кала, желчи.
4. Непрямодействующими операциями считают вмешательства на эндокринных органах с целью гормональной коррекции и приостановления роста гормонозависимой опухоли.
5. Пластические операции.
6. Реабилитационные операции (закрытие фаринго- или ларингостомы, восстановление непрерывности кишечной трубки после обструктивной резекции и т.д.).
В онкологии также используются комбинированные, расширенные и сверхрадикальные операции. Комбинированной называют операцию, во время которой, кроме удаления органа, пораженного опухолью, удаляют соседний орган или часть, куда она распространилась. Например: при опухоли сигмовидной кишки с распространением на мочевой пузырь выполняют резекцию сигмы с резекцией мочевого пузыря. Расширенные операции представляют собой такие вмешательства, при которых, помимо обычного общепринятого удаления органа или его части с регионарными лимфоузлами границы резекции расширяют или включают в удаление новую группу лимфатических узлов, которая поражена опухолью. Типичной такой операцией является операция Урбана (1951р.), направленная на радикальное удаление молочной железы с удалением единым блоком лимфоузлов парастернальной области.
Криохирургия
Криохирургия – использование холода для удаления патологического очага, является одним из самых старых методов лечебного воздействия.
До настоящего времени механизм действия низких температур до конца не раскрыт. Однако обнаружено, что деструкция клеток при замораживании обусловлена значительной дегидратацией клеток в процессе образования клеточного льда, механическим повреждением клеточных структур кристаллами льда, денатурацией фосфолипидов в клеточных мембранах, прекращением подвижности протоплазмы и прекращением кровообращения в замороженной ткани.
В настоящее время криохирургия с успехом используется при лечении опухолей кожи, губы, рака полости рта и языка, гемангиом и целого звена других новообразований. Особую ценность приобретает криохирургия при первично-резистентных опухолях к лучевой и химиотерапии, при рецидивах различных опухолей после хирургического или лучевого лечения.
Криохирургическое лечение может быть и фактически используется также при неоперабельных местно-распространенных злокачественных новообразованиях (рак прямой кишки, мочевого пузыря и др.), сопровождающихся обтурацией естественных путей экскреции.
Лучевая терапия
Лучевая терапия – метод локального воздействия на опухолевый процесс с использованием ионизирующего излучения. Открытие в конце 19 века χ-лучей и естественной радиоактивности быстро нашло практическое применение в медицине. В 1896 ассистент В.К. Рентгена американский физик Э. Груббе, имея кроме физического образования еще и медицинскую, впервые применил χ-лучи для лечения больных раком молочной железы, и достиг положительного результата. С этого времени прошло более 100 лет: изменились подходы, методыки, оборудование – лучевая терапия стала мощным средством воздействия на опухолевый процесс, прочно вошла в онкологическую практику и занимает одно из ведущих мест в лечении онкологических больных.
Разрушительное действие ионизирующего излучения на живую ткань реализуется через ряд физико-химических и биологических процессов, самыми важными из которых являются ионизация и возбуждение атомов или молекул: распад молекул воды на радикалы Н+ и ОН–, образование перекисей НО2, Н2О2, повреждение мембран органелл и клеток, изменение ферментов, разрыв хромосом и т.д. Всё это приводит в конечном итоге к соматическим мутациям, мутациям в половых клетках и гибели клеток и тканей. Ещё в начале 20 века французские врачи И. Бергонье и Л. Трибондо установили, что чувствительность различных тканей и клеток к воздействию ионизирующего облучения разная. На основании экспериментальных данных в 1906 году они сформулировали следующее правило: «ионизирующая радиация тем сильнее влияет на клетки, чем интенсивнее они делятся и чем менее законченно выражена их морфология и функция». Поскольку клетки злокачественной опухоли делятся значительно чаще, чем аналогичные здоровые клетки, а также степень их дифференциации всегда ниже, то вполне логично, что они будут повреждаться при облучении в первую очередь. Этот факт является теоретическим основанием для применения лучевой терапии у больных злокачественными опухолями. Разница между чувствительностью к ионизирующему излучению злокачественной опухоли и окружающих нормальных тканей называется терапевтическим интервалом радиочувствительности.
Радиочувствительность клетки изменяется в зависимости от фазы клеточного цикла. Наибольшую чувствительность обнаруживают клетки, которые находятся в фазе митоза; а в фазе покоя и в начале постсинтетического периода их чувствительность минимальная.
Для лучевой терапии применяют фотонные и корпускулярные виды ионизирующего излучения. К фотонных относят рентгеновское (χ-лучи) и γ-излучения.
χ-лучи – это электромагнитные волны длиной 10-5-10-2 нм, возникающие при торможении быстрых электронов в веществе или при переходах электронов с внешних электронных оболочек на внутренние. Их источниками являются рентгеновская трубка или ускорители и накопители электронов.
Гамма-излучение – коротковолновое электромагнитное излучение с длиной волны менее 0,1 нм, возникающее при распаде радиоактивных ядер, переходе ядер из возбуждённого состояния в основное, при взаимодействии быстрых заряженных частиц с веществом, аннигиляции электронно-позитронных пар. Источниками излучения в гамма-терапевтических установках чаще является 60Co, реже 137Cs. При внутритканевой лучевой терапии используется иглы 60Co. Для гамма-аппликаторов применяют 32Р, 147Pm, 204Te, 90Cr, 90Y.
К корпускулярному излучению относятся частицы вещества, которые быстро двигаются. Для лучевой терапии применяют нейтронное, протонное излучение и поток электронов (β-лучи).
Нейтроны – единственные незаряженные частицы, которые образуются при радиоактивных превращениях, их можно получить искусственным путем на ускорителе частиц (циклотрон или линейный ускоритель). Поскольку эти частицы не имеют электрического заряда, они глубоко проникают в любое вещество, включая и живые ткани.
Протоны – положительно заряженные частицы, которые вместе с нейтронами входят в состав атомного ядра. Их масса примерно такая же, как и масса нейтрона. Протоны не излучаются известными на Земле радиоактивными изотопами, источником протонного излучения являются ускорители частиц (циклотрон или синхрофазотрон).
Электроны – лёгкие, отрицательно заряженные частицы, часто возникающие при радиоактивном распаде или в лабораторных условиях на линейных ускорителях – бетатронах. Масса электрона почти в две тысячи раз меньше массы протона или нейтрона.
Лучевая терапия может использоваться как самостоятельный метод, обеспечивающий устойчивое выздоровление (например, при раке губы, кожи, шейки матки) и как вспомогательный метод, в сочетании с хирургическим или химиотерапевтическим методами лечения (при раке молочной железы, прямой кишки, лимфогранулематозе, раке лёгких и других новообразованиях). Она может проводиться перед операцией с целью уменьшения опухоли и её метастазов, во время операции с целью девитализации опухолевых клеток и в послеоперационном периоде с целью предотвращения развития рецидивов опухоли.
Основная задача лучевой терапии заключается в подведении к опухоли оптимальной дозы лучевой энергии и минимальном повреждении нормальных тканей. Оптимальной считается доза, при которой излечиваются более 90 % больных с опухолями данной локализации и гистологической структуры и лучевые повреждения нормальных тканей возникают не более, чем в 5 % случаев. Чем больше терапевтический интервал радиочувствительности, тем легче выполнить эту задачу.
Существуют дистанционный и контактный методы облучения. При дистанционном облучении источник излучения (рентгенотерапевтическая установка, телегамма-аппарат, циклотрон или линейный ускоритель) находится на расстоянии от пациента, а при контактных методах – прилегает к патологическому очагу.
Рис. Сеанс дистанционной гамматерапии
Это осуществляется путем размещения радиоактивных препаратов (закрытых изотопов) на поверхности облучаемого участка (аппликационный метод), введения их в полость органа (внутриполостное облучение) или непосредственно в ткань опухоли (внутритканевой метод). Вариантом внутритканевой облучения является радиохирургический метод, который заключается во введении в ложе удалённой опухоли радиоактивных препаратов через иглы или нейлоновые трубки. После получения дозы 45-60 Гр (5-7 дней) препараты удаляют. Другой разновидностью контактного метода является применение радиоактивных препаратов, которые находятся в жидком состоянии, для приема per os или введения в кровь. Необходимо отметить, что все радиоактивные изотопы имеют определенную органную тропность и поэтому могут избирательно накапливаться в тех или иных органах. Например, радиоактивный йод 131 в большом количестве накапливается в щитовидной железе, технеций 99 – в почках, ксенон 133 – в лёгких и т.д.
Иногда сочетают одновременное или последовательное дистанционное и контактное облучение (сочетанная лучевая терапия).
Биологическое действие ионизирующего излучения определяется не только радиочувствительностью тканей и величиной дозы, но и время, в течение которого она поглощается. Поэтому излучение необходимо точно дозировать и подводить к опухоли чётко отмеренными порциями и через определённые интервалы времени. Теоретическим основанием для применения различных режимов облучения (фракционирования дозы) является закон Блэра-Дэвидсона: «по мере увеличения продолжительности лучевого воздействия общая доза облучения, вызывающая одинаковую степень тяжести заболевания, может быть больше по сравнению с одномоментным характером влияния». То есть, снижение биологической эффективности при длительном и фракционированном облучении свидетельствует, что нормальные ткани (в большей степени) и опухоль (в меньшей степени) обладают способностью восстанавливать часть поражений.
Наибольшее распространение получил режим классического (мелкого) фракционирования дозы. Опухоль облучают по 1,8-2,0 Гр. 5 раз в неделю до достижения запланированной суммарной дозы. Длительность лечения составляет около 1,5 мес. Такой режим применяют для лечения опухолей, имеющих высокую или умеренную радиочувствительность.
Увеличение разовой очаговой дозы до 3-4 Гр. относят к режиму среднего фракционирования. При крупном фракционировании ежедневную дозу увеличивают до 4,5-5 и более Гр. При увеличении разовой дозы общее количество фракций уменьшается и продолжительность лечения сокращается. Однако при крупном фракционировании переносимость лечения пациентами ухудшается и чаще наблюдаются лучевые осложнения.
Для уничтожения быстрорастущих опухолей применяют режим мультифракционирования. При этом разовая доза 2 Гр. отпускается дважды в сутки с интервалом не менее, чем 4-5 часов. Суммарная доза уменьшается на 10-15 %, а продолжительность курса сокращается на 1-3 недели.
При медленно развивающихся опухолях целесообразно применить режим гиперфракционирования. Пациент получает сеансы облучения дважды в сутки по 1,2 Гр. Несмотря на большую по сравнению с классическим фракционированием ежедневную дозу, лучевые реакции выражены незначительно.
Другим вариантом является расщеплённый курс облучения: суммарная доза делится на две части, между которыми делают перерыв около трех недель. На первом этапе уничтожаются наиболее чувствительные к облучению клетки. Во время перерыва восстанавливается митотическая активность клеток, которые остались неповрежденными после первого этапа. Вследствие уменьшения объёма происходит реоксигенация опухоли, также повышает её радиочувствительность. Кроме этого за это время клетки здоровых тканей восстанавливаются лучше, чем опухолевые. Это способствует уменьшению реакций со стороны здоровых тканей и улучшению результатов лечения.
При внутритканевом облучении происходит непрерывный режим облучения. Его достоинством является влияние радиации на все фазы клеточного цикла.
Облучение – мощный фактор воздействия, как на опухоль, так и на весь организм. Поэтому перед его применением следует определить состояние органов и систем больного, локализацию, характер роста, стадию и морфологическую структуру опухоли. Противопоказаниями к применению лучевой терапии являются:
· крайне тяжёлое состояние больного;
· кахексия;
· кровотечение из опухоли;
· выраженные анемия и лейкопения;
· острые септические состояния;
· декомпенсация функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
Относительным противопоказанием является активный туберкулёз, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз. К местным противопоказаниям относится распространение опухоли на соседние полые органы (риск образования свища), её прорастание в крупные сосуды, наличие патологического выпота (асцит, плеврит и др.) в области облучения.
Во время лучевой терапии, или после её завершения могут возникать побочные эффекты как со стороны здоровых тканей, попавших в поле облучения, так и организма в целом. Различают следующие виды побочных эффектов:
· лучевые реакции – совокупность патологических изменений общего и местного характера, возникающие в организме при облучении и характеризуются своей обратимостью. Они являются частыми спутниками лучевого лечения и проходят самостоятельно без какого-либо лечения;
· лучевые повреждения – патологические изменения органического, часто необратимого характера, которые возникают под влиянием облучения и требуют соответствующего лечения;
Все побочные эффекты делятся на общие и местные, а также на ранние и поздние.
Общая лучевая реакция связана не только с прямым воздействием радиации, но и с всасыванием продуктов распада опухоли. Она проявляется повышением температуры тела, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, реакцией сердечно-сосудистой системы, изменениями в нервной и кроветворной системах, нарушением нейро-гуморальной регуляции. Пациент может жаловаться на вялость, раздражительность, головную боль, нарушение сна, головокружение, снижение аппетита, тошноту, иногда рвоту, сухость во рту, отрыжку, жажду, метеоризм, дискомфорт в животе, поносы, болевые ощущения в суставах. Часто наблюдается тахикардия, аритмия, гипотония. В лабораторных показателях может наблюдаться лейкопения.
Интенсивность реакции зависит от радиочувствительности облучаемой ткани, дозы и вида ионизирующего излучения, состояния организма, возраста и пола, а также индивидуальной чувствительности к излучению. Выраженность общей реакции зависит также от области облучения: наибольшую реакцию вызывает тотальное или полутотальное облучение; меньшие изменения возникают при облучении той же дозой отдельных органов. Реакция сильнее, если в зону облучения попадают органы брюшной и грудной полостей и малого таза, и существенно слабее при облучении конечностей.
Для предупреждения и смягчения симптомов общей лучевой реакции в рационе пациента должно быть достаточное количество жидкости и витаминов. Иногда назначают антигистаминные препараты и стимуляторы кроветворения, особенно лейкопоэза.
Общими лучевыми повреждениями могут быть стойкие изменения морфологического состава крови, повреждения органов и систем, хроническая лучевая болезнь.
Местные лучевые реакции и повреждения проявляются в раннем периоде (в процессе лучевого лечения или до 3 месяцев после его завершения) эритемой, алопецией, мукозитом, сухим и влажным эпидермитом или ранней лучевой язвой.
Рис. Лучевая язва
Последние два патологических состояния требуют прекращения лучевой терапии. Для лечения эритемы или сухого эпидермита применяют индифферентную присыпку, облепиховое масло, метилурациловую мазь. В случае влажного эпидермита (мокнущий, экссудативный радиоэпителиит) прикладывают повязки с борной жидкостью, преднизолоновой или метилурациловой мазями.
К поздним местным повреждениям, возникшим позднее 3 месяцев после завершения лучевой терапии, относятся гиперпигментация кожи, гипер- или атрофический дерматит, лучевой фиброз (индуративный отёк) подкожной клетчатки, стриктуры полых органов, свищи, лучевой пневмонит и пневмофиброз, экссудативный перикардит, остеомиелит, остеопороз, поздняя лучевая язва, лучевой рак.
Все органические и функциональные изменения органов и тканей, которые возникли из-за их лучевого повреждения, требуют специального лечения.
Для уменьшения интенсивности местных лучевых реакций и повреждений применяют следующие методы:
· метод облучения с нескольких полей имеет целью подведения максимальной суммарной дозы до очага, и её равномерное распределение на поверхности тела. При этом доза на единицу площади кожи значительно уменьшается.
· облучение в динамическом режиме преследует эту же цель. При этом источник излучения и пациент движутся относительно друг друга. Однако траектория этого движения такова, что фокус всегда находится в очаге. В разные моменты облучению подвергаются другие участки кожи, что сводит к минимуму интенсивность местных лучевых реакций. В зависимости от траектории движения источника излучения различают ротационное, секторное, тангенциальное и конвергентное облучение.
· прицельное облучение малых опухолей-мишеней с помощью стереотаксических устройств. Для облучения опухолей головного мозга применяют установку «Гамма-нож», которая позволяет проводить трехмерную радиотерапию множественными источниками гамма-излучения.
Рис. Пациент перед сеансом облучения «Гамма-ножом». Стереотаксическая рама фиксирована в автоматической позиционирующей системе
В установке «Кибер-нож» источником излучения является линейный ускоритель, а программное обеспечение позволяет проводить фракционированное облучение с точной локализацией дозы в опухоли даже при движении пациента в процессе лечения.
Рис. Установка «Кибер-нож»
Эффективность лучевой терапии может быть достигнута путем повышения радиочувствительности опухоли, или ослабления лучевых реакций здоровых тканей.
Методы повышения эффективности лучевой терапии:
– применение расщепленных курсов облучения;
– сочетание различных методов облучения. Например, при раке шейки матки применяют внутриполостное облучение первичной опухоли и дистанционную гамматерапию на параметрии и лимфатические узлы малого таза;
– усиление оксигенации опухоли. Для этого используют барокамеру. Здоровые клетки всегда оптимально насыщенные кислородом, поэтому увеличение концентрации кислорода в крови не приводит к повышению их радиочувствительности. А диффузия кислорода в гипоксические клетки опухоли повышает радиочувствительность;
– гипоксирадиотерапия. Ингаляция пациентом гипоксической смеси, содержащей не более 10 % кислорода, во время сеанса лучевой терапии усиливает радиорезистентность здоровых тканей;
– синхронизация клеточного цикла. При лучевой терапии больному вводят цитостатики (5-фторурацил, винкристин), которые задерживают клетки в фазе митоза;
– применение химических радиомодификаторов. Как электроноакцепторные соединения, метронидазол имитирует родство кислорода к электронам, избирательно сенсибилизирует гипоксические опухолевые клетки, и тем самым повышает их радиочувствительность;
– гипертермия. Локальный нагрев опухоли до 42-44 °С с помощью генераторов электромагнитного излучения приводит к нивелированию клеток по фазам клеточного цикла, подавлению микроциркуляции и повышению радиочувствительности;
– гипергликемия. Сразу после сеанса облучения пациенту проводят глюкозную нагрузку. Опухолевые клетки по сравнению с нормальными имеют способность к интенсивному гликолизу (расщепление глюкозы с образованием молочной кислоты). Нарушение микроциркуляции тоже приводит к накоплению в клетке молочной кислоты. В результате снижения внутриклеточного pH опухоль становится более чувствительной к облучению.
Сочетание различных радиомодифицирующих воздействий (полирадиомодификация) – перспективное направление дальнейшего развития лучевой терапии, особенно при радиорезистентных злокачественных опухолях.
–
Различают четыре градации объективного эффекта при химиотерапии злокачественных опухолей:
1 – полная ремиссия: полное исчезновение всех клинических и лабораторных признаков заболевания сроком не менее 4 недель;
2 – частичная ремиссия: уменьшение всех опухолей не менее чем на 50 % сроком не менее 4 недель;
3 – стабилизация: уменьшение опухоли менее чем на 50 % при отсутствии новых поражений или увеличение опухоли не более чем на 25 %;
4 – прогрессирование: увеличение размеров опухоли не менее чем на 25 % и/или появление новых очагов.
Стойкий лечебный результат с помощью химиопрепаратов можно получить только при полном уничтожении опухолевых клеток. Однако эту задачу химиотерапия в настоящее время может выполнить достаточно редко. Существует даже афоризм, что с помощью химиотерапии нельзя уничтожить последнюю злокачественную клетку. Речь идёт только о снижении количества клеток опухоли и её метастазов, что позволяет достичь определённой, более или менее длительной ремиссии. Поэтому наиболее разумно назначать её в комплексе с другими методами лечения, в частности с хирургическим лечением, при котором хирург, удаляя основную опухоль, не всегда может поручиться за отсутствие отдалённых субклинических метастазов. При этом задачей химиотерапии является уничтожение возможно существующих метастазов и предотвращение рецидивов опухоли (адъювантная химиотерапия).
Для ряда заболеваний химиотерапия может использоваться как самостоятельный метод (например, при лейкемии, лимфогранулематозе, опухолях трофобласта и др.). Однако при клиническом применении химиопрепаратов обращает на себя внимание значительная разница в чувствительности опухолей к медикаментозной терапии, зависящая не только от химической структуры препарата, но и от биологических свойств опухоли. Плохо чувствительны к стандартной химиотерапии рак желудка, поджелудочной железы, меланома, рак шейки матки. В то же время необходимо подчеркнуть и развитие резистентности опухолей при многократном использовании одних и тех же препаратов. Поэтому при назначении химиопрепаратов надо не только знать механизм действия того или иного препарата, но также по возможности определять чувствительность опухоли к нему. В первую очередь токсическое действие препарата отражается на пролиферирующих клетках костного мозга и всей кроветворной ткани, слизистой оболочке кишечника, половых желез. Некоторые препараты токсично влияют на функциональное состояние печени, почек, лёгких, вызывая в них нежеланные морфологические изменения. В отдельных случаях можно увидеть изменения со стороны системы свертывания крови, угнетение иммунитета. Поэтому, дожидаясь клинических проявлений указанных осложнений, мы должны параллельно с химиопрепаратами проводить сопроводительную терапию, направленную на профилактику и лечение диспептического синдрома, лейкопении, печёночной и почечной недостаточности.
Рис. Схема регионарной внутриартериальной
химиотерапии при раке прямої кишки.
В последнее время применяют высокодозную химиотерапию, когда употребляют сублетальные дозы цитостатиков. Метод требует аутотрансплантации костного мозга, интенсивной иммунотерапии и антибактериальной терапии. Метод зарекомендовал себя в лечении системных онкологических заболеваний и ещё требует оценки отдалённых результатов. В настоящее время в условиях нашего государства не применяется из-за высокой стоимости лечения.
Гормонотерапия
Использование в онкологической практике различных методов гормонотерапии базируется на данных важной роли нарушения эндокринной регуляции в генезе опухолевого процесса. Поэтому именно гормонотерапию можно отнести к методам патогенетической терапии.
Главной задачей гормонотерапии является подавление внутренней секреции тех эндокринных желез, гормоны которых стимулируют рост и размножение опухолевых клеток. В данном случае речь идет о косвенном влиянии на опухолевые клетки.
Гормоны и ингибиторы гормонов:
– эстрогены: синестрол, хонван, хлортианизен, полиэстрадиол-фосфат
– андрогены: метилтестостерон, пролотестон, омнадрен
– прогестины: депо-провера, медроксипрогестерона ацетат
– антиэстрогены: тамоксифен, фарестон, торемифен
– антиандрогены: ципротеронацетат, флютамид
– ингибиторы секреции пролактина: достинекс (каберголин), парлодел, бромкриптин
– ингибиторы ароматазы: ориметен, аминоглютетимид
– антагонисты лютеинизирующего гормона: бузерелин, лейпрорелин
– кортикостероиды
Эти гормональные препараты избирательно используются для лечения гормонозависимых опухолей, таких как опухоли молочной и предстательной желез, лейкозы и лимфогранулематоз и др., способных реагировать на гормональное воздействие.
Иммунотерапия (биотерапия) – метод лечения онкобольных через влияние на естественные защитные механизмы пациента или введения естественных веществ (цитокинов, антител, факторов роста и др.). Он активно развивается и является одним из наиболее перспективных направлений в онкологии. Иммунотерапия бывает пассивной и активной. Пассивная иммунотерапия базируется на введении моно- или поликлональных антител и их конъюгатов и активированных in vitro иммунокомпетентных клеток (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), лимфокинактивированные киллеры (LAK), дендритные клетки). Активная иммунотерапия направлена на активацию эффекторных механизмов иммунной системы, и включает как неспецифические факторы (левамизол, тактивин, тималин, интерферон, интерлейкин-2, вакцина БЦЖ), так и специфические (вакцинотерапия с иммунизацией опухолевыми антигенами).
История применения моноклональных антител связана с именем выдающегося иммунолога Пауля Эрлиха, который подал идею применения «антисыворотки» для лечения различных заболеваний, в том числе и рака. Сообщение о первом использовании пассивной иммунотерапии у человека появилось в конце XIX века, когда впервые сыворотку иммунизированных собак и ослов использовали для лечения 50 больных злокачественными опухолями (Hericourt и Richet, 1895). При этом у некоторых пациентов зарегистрировали уменьшение размеров опухоли и клинических проявлений болезни.
Современный этап использования моноклональных антител в клинической онкологии был основан Д. Прессманом и Л. Корнголом (1953), которые обосновали идею использования антител для воздействия на опухолевые клетки. Широкое использование этого метода было невозможно из-за технологических трудностей получения достаточного количества моноклональных антител. Это стало возможным лишь в 1975 году после разработки рекомбинантной гибридомной технологии получения моноклональных антител. Её авторы Георг Кохлер (G. Kohler) и Цезарь Милштейн (C. Milstein) были награждены Нобелевской премией.
Противоопухолевое действие моноклональных антител реализуется через следующие механизмы:
– комплемент-зависимая цитотоксичность;
– антитело-зависимая цитотоксичность;
– индуцирование апоптоза (программируемая смерть клетки);
– угнетение сигнальной трансдукции;
– Ab2 вакцины;
– фагоцитоз (активация макрофагов);
– блокирование рецепторов.
При реализации комплемент-зависимой цитотоксичности антитело связывает антиген и на поверхности опухолевой клетки активируется многоэтапная система комплемента. На последнем этапе образуется белок С9, который «пробивает» отверстия в клеточной мембране, что и приводит к гибели клетки.
Для формирования антител-зависимой цитотоксичности моноклональное антитело связывается одним концом с соответствующим антигеном на поверхности опухолевой клетки, а другим – со специальным рецептором цитотоксического лимфоцита (киллера). При этом лимфоциты способны синтезировать и выделять белки-перфорины (подобные белку С9 системы комплемента) и сериновые протеазы, повреждающие клеточную мембрану.
Механизм Ab2 вакцины реализуется при использовании моноклональных антител, содержащих чужеродный белок. В ответ на его введение организм образует собственные анти-идиопатические антитела, которые способны связываться с поверхностным опухолевым антигеном и запускать механизмы цитотоксичности.
Однако есть и определенные недостатки применения моноклональных антител при злокачественных опухолях:
– их биохимическая и биологическая нестабильность, особенно конъюгированных, что требует особого температурного режима при транспортировке и хранении;
– плохая проницаемость из сосудистого русла в опухоль, быстрое изменение иммунных комплексов на поверхности клетки;
– иммуногенность мышиных и крысиных моноклональных антител. В ответ на их введение образуются нейтрализующие антитела НАМА (Human Anti-Mouse Antibody). При повторном введении препарата почти у 75 % пациентов он быстро нейтрализуется;
– гетерогенность опухоли и специфичность антител. Это означает, что далеко не все опухолевые клетки содержат антиген, против которого направлено данное антитело. Т.е. имеет место парадокс: основное достоинство антител – их специфичность; но чем специфичное антитело, тем больше шансов у опухолевых клеток избежать его влияния.
Для повышения эффективности терапии моноклональными антителами исследователи стремятся усилить их биологическую активность. Наиболее перспективным в этом плане считается получение так называемых биоспецифических антител, которые имеют больший период полувыведения. В настоящее время проходят клинические исследования триспецифические моноклональные антитела, которые способны вызвать не только характерные для пассивной иммунотерапии эффекты, но и активизировать противоопухолевый иммунный ответ (активная специфическая иммунотерапия). Другим направлением повышения эффективности моноклональных антител является уменьшение их иммуногенности. Для этого с помощью сложных методов генной инженерии получены причудливые и гиперхимерные (гуманизированные) антитела с разным соотношением мышиного и человеческого белка. В результате частота образования нейтрализующих антител уменьшилась с 75 % до 4-5 %. В перспективе станет возможным получение антител со 100 % содержанием человеческого белка, практически решит проблему иммуногенности.
В целом ряде случаев эффективность пассивной иммунотерапии моноклональными антителами больных злокачественными опухолями вполне сопоставима с эффективностью химиотерапии, а спектр её токсичности на порядок ниже.
Важную роль в противоопухолевой защите играет группа крупных гранулосодержащих лимфоцитов (БГЛ), к которым относятся и так называемые натуральные киллеры (NK). Они способны лизировать опухолевые клетки без предварительной иммунизации опухолевыми антигенами и считаются первой линией противоопухолевой обороны организма. Увеличить количество БГЛ – цель адоптивной (adoptive – привнесенный) иммунотерапии. Её суть заключается в том, что из крови больного забирают обычные лимфоциты и активируют их in vitro лимфокинами (интерлейкин-2 или Х-интерферон). Так образуются лимфокинактивированные киллеры (LAK-клетки), которые проявляют значительную противоопухолевую активность. LAK-терапию традиционно применяли основным образом для лечения имуночувствительных форм злокачественных опухолей: меланомы и рака почки. Однако всё чаще появляются сообщения об успешном применении этого метода у больных раком лёгких, яичников, желудка и др. Применение адоптивной терапии при опухолевых плевритах и асцитах способствует замедлению или прекращению накопления жидкости.
Адоптивная иммунотерапия усиливает только неспецифическое звено противоопухолевой резистентности, при этом в противоопухолевой защите остаются незадействованными Т-киллеры, которые составляют значительную часть популяции лимфоидных клеток и отвечают за реализацию специфических иммунных механизмов. Хорошо известно, что злокачественная опухоль воспринимается организмом как своя, на неё почти не возникает иммунной реакции. Вакцину применяют именно для того, чтобы иммунная система смогла распознать опухоль как чужое новообразование и уничтожить её. Для этого создаются специфические противоопухолевые аутовакцины. Однако, в отличие от обычных вакцин, используемых для профилактики инфекционных заболеваний, аутовакцины защищают только того человека, от которой взяты клетки для её изготовления. С этой целью из стволовых клеток костного мозга или периферической крови в лабораторных условиях получают дендритные клетки (ДК), которые вызывают в организме пациента иммунный ответ на собственные опухолевые клетки. Используют и другой способ изготовления аутовакцин: взятый во время операции кусочек опухоли подвергают специальной обработке – инкубируют в термостате с продуктами микробного синтеза. В результате опухолевые клетки разрушаются, ДНК выпадает в осадок, а опухоль-ассоциированные антигены, содержащиеся на поверхности клетки, модифицируются – становятся более антигенными. Поэтому иммунная система больного начинает их различать, как чужих.
Интерес к противоопухолевым вакцинам возник еще в 50-х годах прошлого столетия, однако по ряду объективных и субъективных причин исследования на длительное время были приостановлены. В мире в то время приоритетным направлением развития онкологии считалась химиотерапия и все надежды были на создание новых цитостатических препаратов. Но со временем возникла проблема химиорезистентности и ученые вновь вернулись к другим методам противоопухолевого воздействия. В Украине впервые противоопухолевую вакцину изготовил и успешно применил у больных раком желудка профессор Дмитрий Григорьевич Затула (1923-1987). Исследование продолжает его последователь Григорий Платонович Потебня. Под его руководством в 2003 году создана современная противоопухолевая аутовакцина, которую используют в лечении больных раком желудка, толстой кишки, молочной железы, лёгких, яичников, почек и простаты. Применение вакцин в составе комплексного лечения повышает его эффективность на 15-30 %. Вакцину можно применять у больных после удаления опухоли, или в комплексе с химио-лучевой терапией. Однако заменить операцию вакцина не может. Известно, что когда опухоль имеет диаметр более
Вакцинацию можно применять не только для лечения рака, но и для его профилактики. Так, широкое распространение в мире получила профилактическая вакцинация против вируса папилломы человека – основного этиологического фактора рака шейки матки.
Перспективным направлением в биотерапии злокачественных опухолей является сочетание методов активации специфической и неспецифической противоопухолевой резистентности. Конечно, самым эффективным является применение иммунотерапии в адъювантном режиме, т.е. после радикальных операций, химио- и/или лучевого лечения, когда удается максимально уменьшить опухолевую массу. Это позволяет продлить безрецидивный период и улучшить тем самым качество жизни пациентов.
Таргетная терапия. Одним из наиболее перспективных достижений онкологии последних десятилетий является таргетная терапия (англ. target – мишень). Это вид системной терапии злокачественных опухолей, которая отличается целенаправленным воздействием на определенные «мишени», связанные с рецепторными воздействиями. Это направление научной онкологии активно развивается. Сегодня испытываются сотни препаратов, действие которых имеет таргетной характер, около десятка таких препаратов уже зарегистрированы для использования в клинической практике. Её возникновение обусловлено следующими причинами. Химиотерапия как метод системного воздействия на опухолевый процесс в значительной степени достигла своего совершенства, с помощью имеющихся препаратов и схем достигать лучшего эффекта становилось все труднее. Токсическое воздействие цитостатиков на непораженные опухолью ткани и органы тоже в значительной степени ограничивает их применение. Это и заставило ученых искать новые методы воздействия на присущие только злокачественным клеткам мишени. Среди таких мишеней важнейшими являются рецепторы факторов роста и размножения злокачественных клеток, а также неоангиогенеза.
В зависимости от тех механизмов, на которые оказывается воздействие, таргетная терапия включает несколько основных направлений. Первый из них – это угнетение стимулирующих воздействий различных факторов роста. Так, эпителиальные клетки (как здоровые, так и раковые) имеют специальные рецепторы для так называемого эпидермального фактора роста. Ингибиторы эпидермального фактора роста могут влиять на 4 типа этих рецепторов: erb1/EGFR, erbB2/HER2-neu, erbB3/HER3 и erbB4/HER4. Влияние на рецепторные механизмы возможно как за счет конкурентного блокирования самого рецептора, так и угнетения ферментных систем в цитоплазме клетки, реализующих собственно активацию рецепторов и вызывающих каскад реакций. Одной из групп препаратов, которые действуют через блокаду рецепторов и чаще используются сегодня, является моноклональные антитела, например, трастузумаб (герцептин), который блокирует HER2-neu. Блокировка ферментных систем, передающих влияния с рецепторов в клетку, возможна через подавление активности ключевых энзимов – тирозинкиназ. Среди них наиболее распространенными являются эрлотиниб (тарцева) и гефитиниб. Препарат зелбораф (вемурафениб) блокирует фермент серин-треонинкиназу, которая кодируется геномом BRAF. Мутация в этом гене способствует пролиферации клеток меланомы.
Другим направлением таргетной терапии является подавление неоангиогенеза. Известно, что злокачественные клетки выделяют специальные факторы, обусловливающие неоангиогенез. Это влияние реализуется через рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3). Появление сосудов в опухоли значительно ускоряет размножение злокачественных клеток и рост новообразования. На сегодня используются следующие препараты, подавляющие неоангиогенез: авастин (бевацизумаб), эрбитукс (цетуксимаб), панитумаб, сунитиниб (сутент). Последний препарат подавляет также рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFα и PDGFß), рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), рецептор Fms-образной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептор нейротропного фактора глиальных клеток (RET). А мультикиназний ингибитор сорафениб (нексавар), применяемый при прогрессирующем раке почки, оказывает комбинированное действие. Он подавляет как пролиферацию опухолевых клеток через блокаду тирозинкиназ КИТ и FLT-3, так и ангиогенез через блокаду рецептора тирозинкиназы VEGFR и PDGFR а также сериновых/треониновых киназ RAF/MEK/ERK.
Разрабатываются и другие области использования таргетной терапии в онкологии. Все они направлены не столько на уничтожение опухоли, сколько на подавление её роста. При лечении препаратами таргетной действия значительно реже, чем при традиционной химиотерапии, происходит регрессия опухоли. Но и прогрессирование опухоли в этом случае также встречается редко. Таким образом, таргетная терапия чаще приводит к торможению роста опухоли, её стабилизации в течение многих месяцев или лет. Прекращение приема препаратов обусловливает достаточно быстрое восстановление темпов роста новообразований и соответственно прогрессирование заболевания. Можно сказать, что таргетная терапия способствует переводу опухоли в хроническую форму, устанавливает контроль над её ростом и позволяет значительно продлить жизнь человека. При таких условиях больной с раком может прожить значительно больше, чем раньше, и умереть даже не от опухоли или её последствий, а от других заболеваний. Таким образом, на сегодня наиболее реальной целью в онкологии является не излечение от опухоли, а достижение полного контроля над её ростом, максимальное торможение прогрессирования опухоли, благодаря чему человек со злокачественным новообразованием сможет жить так же, как, скажем, с сахарным диабетом или с ишемической болезнью сердца. Достичь длительного или даже пожизненного сосуществования человека и злокачественного заболевания – сложная, но в большинстве случаев реальная задача. Таргетная терапия является первым значительным шагом в этом направлении, но это требует определённого изменения ориентиров, пересмотра критериев эффективности лечения в онкологии.
Таргетные препараты имеют определенные побочные эффекты, но они менее выражены, чем при традиционной химиотерапии и редко угрожают жизни больных. Эти эффекты чаще связаны не с токсичностью препарата, а с влиянием на «свою» мишень. Так, препараты, блокирующие рецепторы эпидермального фактора роста, часто вызывают высыпания на коже, обусловленные воздействием на здоровый эпидермис. Редким побочным эффектом иногда может быть перфорация желудка или кишки. Ингибиторы ангиогенеза имеют риск артериальной гипертензии.
Сегодня чаще всего применяют комбинации химиопрепаратов и таргетных средств, что позволяет достичь лучшего выживания больных. Так, при раке толстой кишки к традиционным химиотерапевтическим схемам добавляют авастин, при раке лёгких и поджелудочной железы – тарцеву. Герцептин в комбинации с химиопрепаратами является эффективным примерно у четверти женщин с HER2-neu положительными опухолями молочной железы. Именно от комбинаций обычных и таргетных химиопрепаратов, видимо, следует ожидать значительных прорывов в лечении многих тяжелых злокачественных заболеваний. Таргетная терапия – наиболее современная, инновационная, высокотехнологичная, но и дорогая отрасль онкологии. Мало кто из больных может позволить себе лечение за такие деньги и немногие государства способны взять на себя обеспечение больных такими препаратами. И хотя Украина принадлежит к тем странам, где широкое назначение таких препаратов ещё не внедрено в рутинную практику, благодаря клиническим исследованиям специалисты уже имели возможность на собственном опыте убедиться в многообещающих результатах применения таргетной терапии.
Самое перспективное направление – лечение рака путём коррекции генных мутаций (генотерапии). Для доставки в организм чаще всего используют вирусные векторы. Обычно используют ретровирусы преимуществом которых является способность интегрироваться в хромосомы клеток, которые делятся.
РЕАБИЛИТАЦИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Она состоит из медицинских, психологических и трудовых мероприятий. В каждом конкретном случае решается вопрос об инвалидизации онкобольных, им предлагают санаторно-курортное лечение для восстановления утраченных функций. Наиболее ценная реабилитация онкобольного – это длительная стойкая ремиссия заболевания.
Литература
1. Вуд М., Банн П.Секреты гематологии и онкологии / Пер. с англ. – М.: “Издательство Бином”, 1997. – С. 234-367.
2. Ганцев Ш.Х. Онкология: Учебник: – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 481 с.
3. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. – М.: Медицина, 1982. – 224 с.
4. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Чиссова. – М.: Медицина, 1989. – С. 5-106.
5. Мишура В.И., Шабашова Н.Я., Бармина Н.М. Онкологический диспансер. – М.: Медицина, 1982. – 190 с.
6. Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей /Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга.– М.: Медицина, 1993. – С. 38-124, 156-170.
7. Павлов К.А., Пайкин М.Д., Дымарский Л.Ю. Онкология поликлинического врача. – М.: Медицина, 1979. – С. 7-67, 111-254.
8. Ранняя онкологическая патология / Под ред. Б.Е. Петерсона и В.И. Чиссова. – М.: Медицина, 1985. – 320 с.
9. Справочник по онкологии / Шалимов С.А., Гриневич Ю.А., Возіанов А.Ф. и др.; под ред. С.А. Шалімова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. – К.: Здоров’я, 2000. – С. 6-84.
Подготовил доц. М.И. Домбрович
