МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (фуросемид, гидрохлортиазид, клопамид, кислота этакринова, спиронолактон, триамтерен, манит, трава полевого  хвоща, листья ортосифону, леспенефрил). средства, которые влияют на тонус и сократительную активность миометрия (динопрост, ергометрина малеат, окситоцин, питуитрин, естрон, естрадиолу дипропионат, прозерин, касторовое масло, токоферола ацетат, прогестерон, атропина сульфат, партусистен (фенотерол). противоподагрические средства (аллопуринол, етамид, уродан, уролесан).

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения из ор­ганизма избыточных количеств воды и устранения отеков различного проис­хождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при лечении отравлений химическими веществами для ускорения их элиминации из организма.

Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает три процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.

Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мемб­раны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется порядка 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной части плазмы и от количества функциониру­ющих клубочков.

Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петля Генле), дистальных каналь­цах и собирательных трубках.

В проксимальных канальцах осуществляется активная реабсорбция ионов натрия. Одновременно пассивно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната. Практически полностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции около 70— 80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальцевая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).

В нисходящей части петли нефрона реабсорбция натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.

В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит активная реабсорбция ионов хлора и ионов натрия. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмотичной, а затем по мере продвижения по восходящей петле нефрона—все более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое становится гипертоничной. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки.

В дистальных канальцахвих начальной части происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Это еще больше увеличивает гипотоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода (очевидно, регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Характерна для дистальных канальцев пассивная секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче.

Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальных канальцах) происходит зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, активная реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является пассивная реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза—вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собирательных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмотические свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной систе­мы могут варьировать в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности).

Процесс мочеобразования находится под контролем нейрогуморальных факторов. Большую роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдостерон), влияют на выведение электролитов. Кроме того, из кардиоцитов предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий диурез. Установлена структура этого фактора (является пептидом) и получены его синтетические аналоги (названы атриопептином, аурикулином, кардионатрином). По диуретической активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид; действует кратковременно (10—20 мин).

Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в образовании мочи, могут быть выделены две основные группы мочегонных средств: 1) влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки, 2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

В случае воздействия веществ на почку выраженное повышение диуреза достигается только при уменьшении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоосмотических количеств воды). Действительно, если увеличивать процесс фильтрации, диурез повысится незначительно, так как 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию. Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции диурез значительно возрастает .

 

Значение изменения фильтрации и реабсорбции для повышения диуреза. Схема иллюстрирует основную роль уменьшения реабсорбции для увеличения диуреза. Показано изменение диуреза при одинаковом (на 10%) увеличении фильтрации и уменьшении реабсорбции.

 

 

 

 

 

 

 

 

Уменьшить реабсорбцию можно либо путем угнетения функции эпителия канальцев (так действует большинство эффективных мочегонных средств), либо путем повышения осмотического давления в просвете канальцев.

Для создания новых мочегонных средств, влияющих на гуморальную регуляцию мочеобразования, оказалась плодотворной идея получения антаго­нистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один из таких препаратов—спиронолактон, являющийся антагонистом альдостерона, широко применяется в медицинской практике. Положительно решена и вторая возможность—получение антагонистов вазопрессина. Однако активных и малотоксичных препаратов подобного типа действия, пригодных для медицинской практики, до сих пор нет.

Мочегонные средства могут быть представлены следующими группами.

I. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

                              1. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку

а)Тиазиды

Дихлотиазид      Циклометиазид

                       б) Соединения разной («нетиазидной») структуры
                              Фуросемид      Клопамид     Оксодолин

2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты

Кислота этакриновая

3. Ксантины

Эуфиллин

4. Производные птеридина

Триамтерен

5. Производные пиразиноилгуанидина

 Амилорид

II. Антагонисты альдостерона

Спиронолактон

III. Осмотически активные диуретики

Маннит        Мочевина

ДИУРЕТИКИ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их угнетающем влиянии на функцию эпителия почечных канальцев. Это проявля­ется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соот­ветствующих количеств воды .

Механизм снижения отеков при приеме диуретиков

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид, уназид, уродиазин, нефрикс, дисалунил). Химически он относится к производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора в основном в начальной части дистальных канальцев. Дихлотиазид оказывает также некоторое влияние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в некотором снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивается секреция ионов калия. Нарушается экскреция ионов магния. Все это приводит к повыше­нию выведения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и НСО₃ Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задержива­ет экскрецию почками ионов кальция. Это может оказать благоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

Процессы, участвующие в мочеобразовании, и локализация действия ди­уретиков.На схеме нефрона: 1—сосудистый клубочек с капсулой, 2—проксимальный извитой каналец, 3—нисходящая часть петли 1енле 4—восходящая часть петли Кнле; 5—дистальный извитой каналец, 6—собирательная трубка.

Кроме того, дихлотиазид уменьшает выведение (секрецию) мочевой кис­лоты и может вызвать гиперурикемию. Это относится к побочным эффектам препарата и может усугублять течение подагры. Препарат сохраняет актив­ность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается через 30—60 мин и достигает максимума ко 2-му часу. Общая продолжительность эффекта—8—12 ч. Частично связыва­ется с белками плазмы (60%). Выделяется почками. Привыкания практически не возникает. Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются гипо­тензивные свойства .

Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьшает диурез (механизм действия неясен). Основной побочный эффект — развитие гипокалиемии. Ее профилактика и лечение заключаются в даче калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина. Возможен также гипохлоремический алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, понос, слабость, гипергликемия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид). По химическому строению сходен с дихлотиазидом. Судя по дозам, он примерно в 50 раз активнее дихлотиазида.

Длительным диуретическим действием отличаются клопамид (бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталидон, гигротон). Клопамид характеризуется высокой активностью. Продолжительность действия его достигает одних суток и более (в среднем 8—18 ч). Эффект оксодолина развивается через 2—4 ч и сохраняется до 3 сут. Повышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия в дистальных канальцах и частично—в проксимальных. Оба препарата снижают артериальное давление. Из желудочно-кишечного тракта всасываются хорошо. Выделя­ются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихлотиазида.

Сравнительная характеристика некоторых мочегонных средств

Особенно активным, быстро- и короткодействующим препаратом является фуросемид (лазикс, фурантил, фурантрал). В основном он угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона.

Механизм действия некоторых диуретиков

Фуросемид понижает также реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значение. Повышается выведение ионов калия и магния. Кроме того, фуросемид усиливает почечный кровоток. Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза. На активность карбоангидразы не влияет. Задерживает в организме мочевую кислоту. Повышает выведение ионов кальция, чем можно воспользоваться при гиперкалыдиемии (при передозировке эргокальциферола или гиперпаратиреоидизме). Эффективность фуросемида не зависит от колебаний кислотно-основного состояния. Сам фуросемид ни ацидоза, ни алкалоза не вызывает. При внутривенном введении действие препарата развивается через 3—4 мин и длится 1—2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20—30 мин и сохраняется до 3—4 ч. Около 95% препарата связывается с белками плазмы, 60—70% выделяется почками, остальная часть—кишечником. Фуросемид обладает умеренной гипотензивной активностью.

Применяют его как мочегонное средство, для снижения артериального давления при артериальных гипертензиях (в сочетании с другими гипотензив­ными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуреза

при острых отравлениях химическими веществами. При назначении фуросеми-да возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, гипокалиемического ме­таболического алкалоза, диспепсических расстройств. У некоторых больных возникают головные боли, головокружение.

Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности кислота этакриновая (урегит). Локализация действия этакриновой кислоты ана­логична таковой для фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции ионов хлора (с ионами натрия) на всем протяжении толстого сегмента восходящей части петли нефрона. Соответственно нарушается реабсорбция ионов натрия. Кроме того, кислота этакриновая подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Она способствует также выведению ионов магния. В небольшой степени увеличивает выведение ионов калия. На карбоангидразу не влияет. Может вызывать метаболический алкалоз. При нарушениях кислотно-основного состояния активность кислоты этакриновой сохраняется.

При внутривенном введении кислоты этакриновой эффект наступает через 15 мин и длится 3—4 ч. При введении внутрь препарат начинает действовать через 60—90 мин; продолжительность действия до 8 ч. Связывается с белками плазмы. В виде конъюгатов выделяется почками (²/₃) и в меньшей степени (7з) кишечником. Обладает умеренной гипотензивной активностью.

Показания к применению такие же, как у фуросемида. Возможны побочные эффекты: гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокруже­ние, понос, снижение слуха.

Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина, например эуфиллин. Он нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксимальных и дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение ионов калия. Кислотно-основного состояния не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую систему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе ксантинов). В отличие от кофеина у него более выражено сосудорасширяющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.

Триамтерен (птерофен)—производное птеридина. Относится к моче­гонным средствам, задерживающим в организме ионы калия и магния. Диуретическая активность триамтерена невысокая.

Фуросемид (Furosemiduin)

Фармакологическое действие:

Быстродействующий диуретик (салуретик) -мочегонное средство, усиливающее выведение натрия и хлора. Диуретический (мочегонный) эффект связан с угнетением реабсорбции (обратного всасывания) ионов Na и С1 как в проксимальных (расположенных в центральной части почки), так и в дистальных (расположенных на периферии почки) участках извитых канальцев и в восходящих отделах петли Генле. Реабсорбция калия угнетается в меньшей степени. Препарат одинаково эффективен в условиях ацидоза (закисления) и алкалоза (зашелачивания) крови. Фуросемид не уменьшает клубочковую фильтрацию, в связи с чем его можно применять при почечной недостаточности. Благодаря расширению периферических сосудов и диуретическому эффекту препарат оказывает гипотензивное (снижающее артериальное давление) действие.

При внутривенном введении диуретический эффект отмечается через 15-20 мин и продолжается в течение 3 ч, при приеме внутрь – через 30-50 мин, сохраняется до 4 ч.

Показания к применению:

 Застойные явления в малом и большом круге кровообращения, связанные с сердечной недостаточностью; циррозы печени с портальной гипертензией (повышением давления в системе воротной вены печени), хроническая и острая почечная недостаточность, отек легких и мозга, отравления барбитуратами, эклампсия (поздний токсикоз беременных).

Фуросемид показан больным с тяжелыми формами гипертонии (стойким повышением артериального давления), при которых другие мочегонные препараты не эффективны, а также для купирования (снятия ) тяжелых гипертонических кризов (быстрого и резкого подъема артериального давления).

Способ применения:

Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно. Внутрь принимают обычно по 40 мг 1 раз в день (утром). При необходимости суточную дозу можно увеличить до 80-160 мг; в этом случае препарат принимают 1-2 раза в. день с интервалом 6 ч. При тяжелой почечной недостаточности доза может быть увеличена до 240-320 мг/сут. После уменьшения отеков дозу постепенно снижают до минимальной эффективной, а интервалы между приемами увеличивают до 1-2 дней. При гипертонической болезни фуросемид назначают по 20-40 мг 1 раз в сутки, при сочетании с сердечной недостаточностью Дозу можно увеличить до 80 мг.

При невозможности или нецелесообразности назначения фуросемида внутрь препарат вводят внутримышечно или внутривенно (медленно струйно) по 20-60 мг 1-2 раза в сутки, в случае необходимости доза может быть увеличена до 120 мг. Препарат вводят в течение 7-10 дней и более. Затем переходят на прием препарата внутрь.

Побочные действия:

Возможны тошнота, понос, гиперемия (покраснение) кожи, зуд, гипотония (понижение артериального давления), обратимое ухудшение слуха, интерстициальный нефрит (воспаление почки с преимущественным поражением соединительной ткани). Вследствие усиленного диуреза (мочеотделения) наблюдаются головокружение, депрессия (состояние подавленности), мышечная слабость, жажда. Возможно развитие гипокалиемии (понижение уровня калия в крови), гиперурикемии (повышение уровня мочевой кислоты в крови), урикозурии (повышение выведения мочевой кислоты), гипергликемии (повышение содержания глюкозы в крови).

При появлении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить применение препарата.

Противопоказания:

Первая половина беременности, гипокалиемия, печеночная кома, терминальная стадия (конечная стадия заболевания, предшествующая смерти) почечной недостаточности, механическая непроходимость мочевых путей.

Синонимы:

Лазикс, Афсамид, Арасемид, Диусемид, Диузол, Дриптал, Эдефрузекс, Эрролон, Франил, Фругекс, Фрусемид, Фрузолон, Фурантрал, Фурантрил, Фурфан, Фуромекс, Фурозан, Фузид, Катлекс, Кинекс, Лазиликс, Никорол, Профемин, Протарген, Разисемид, Ренекс, Саликс, Сегурил, Трофурит, Уритол, Уросемид.

ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum)

Синонимы: Гипотиазид (В), Нефрикс (Р), Dichlotride Dihydran, Dihydrochlorthiazid, Disalunil (Г), Esidrex, Esidrix, Hidrosaluretil, Hydrex, Hydril, Hydrochlorothiazidum, Hydrochlorthiazide, Hydro-Diuril, Hydro-Saluric, Hydrothide, Hypothiazid (B), Nefrix (P), Novodiurex, Oretic, Panurin, Unazid (Ю), Urodiazin (Г), Vetidrex и др.

          Дихлотиазид является высокоактивным диуретическим средством, действующим при пероральном применении. По химическому строению относится к группе производных бензотиадиазина, содержащих в положении С(7) сульфонамидную группу. Наличие этой группы роднит дихлотиазид с диакарбом. Однако угольную ангидразу дихлотиазид угнетает значительно меньше, чем диакарб, а по диуретическому действию дихлотиазид значительно более эффективен.

Первым представителем диуретиков (салуретиков) группы бензотиадиазина был хлортиазид. Дихлотиазид отличается от хлортиазида отсутствием двойной связи в положении 3,4 тиадиазинового ядра. Сравнительно с хлортиазидом дихлотиазид более эффективен и действует в значительно меньших дозах. Как показали исследования, относительно небольшие изменения в молекуле хлортиазида могут привести к значительному изменению активности. Так, в еще меньших дозах, чем дихлотиазид, действует циклометиазид. Относительная активность, исходя из обратного отношения доз, оказывающих одинаковый диуретический эффект, составляет для хлортиазида, дихлотиазида и циклометиазида примерно 1 : 10 : 1000.

Диуретическое действие дихлотиазида, так же как других диуретиков группы бензотиадиазина, обусловлено уменьшением реабсорбпии ионов натрия в проксимальной (а частично и в дистальной) части извитых канальцев почек; реабсорбция калия и бикарбонатов также угнетается, однако в меньшей степени. В связи с сильным увеличением натрийуреза при одновременном усилении выведения хлоридов дихлотиазид рассматривается как активное салуретическое средство; выделение из организма натрия и хлора происходит в эквивалентных количествах. Препарат оказывает диуретическое действие как при ацидозе, так и при алкалозе. Диуретический эффект при длительном применении дихлотиазида не снижается.

Следует указать, что при несахарном мочеизнурении дихлотиазид, так же как и другие диуретики бензотиадиазинового ряда, оказывает «парадоксальный» эффект, вызывая снижение полиурии. Наблюдается также уменьшение жажды. Сильно снижается повышенное осмотическое давление плазмы крови, сопровождающее это заболевание. Механизм этого эффекта недостаточно ясен. По современным представлениям, он частично связан с улучшением концентрационной способности почек (периферическое действие) и угнетением активности центра жажды (центральное действие).

Дихлотиазид оказывает также гипотензивное действие, которое обычно наблюдается при повышенном артериальном давлении. Это действие частично может быть связано с усилением выделения солей и воды из организма, что приводит к некоторому уменьшению объема циркулирующей плазмы и внеклеточной жидкости. Имеются, однако, данные, показывающие, что гипотензивный эффект непосредственно не связан с усилением диуреза: получены производные бензотиадиазина, лишенные диуретического действия и оказывающие гипотензивный эффект. Кроме того, при отсутствии у больных гипертонической болезнью застойных явлений введение дихлотиазида вызывает понижение артериального давления, не сопровождающееся усилением диуреза. Экспериментальные исследования дают основание считать, что под влиянием производных бензотиадиазина происходит изменение обменных процессов в клеточных мембранах артериол и, в частности, извлечение из них ионов Na, что приводит к уменьшению набухания и снижению периферического сопротивления сосудов. Возможно, что при этом играет роль не абсолютное понижение содержания Na+ в стенках сосудов, а изменение соотношения между его внутри- и внеклеточным содержанием.

Под влиянием дихлотиазида меняется реактивность сосудистой системы, снижаются прессорные реакции на сосудосуживающие вещества (адреналин и др.) и усиливается депрессорная реакция на ганглиоблокирующие средства.

Применяют гипотиазид в качестве диуретического (салуретического) средства при застойных явлениях в малом и большом круге кровообращения, связанных с сердечно-сосудистой недостаточностью; циррозах печени с явлениями портальной гипертонии; нефрозах и нефритах (за исключением тяжелых прогрессирующих форм с уменьшением скорости клубочковой фильтрации); токсикозах беременности (нефропатии, отеки, эклампсия); предменструальных состояниях, сопровождающихся застойными явлениями.

Дихлотиазид препятствует задержке в организме ионов натрия и воды, сопровождающей применение минералокортикоидов; его назначают поэтому также при отеках, вызванных гормонами коры надпочечников и адренокортикотропным гормоном гипофиза. Применение дихлотиазида предупреждает или уменьшает вызываемое этими препаратами повышение артериального давления.

Диуретический эффект после приема дихлотиазида развивается быстро (в течение первых 1—2 часов) и длится после однократной дозы до 10—12 часов и более.

Дихлотиазид является также ценным средством при лечении гипертонической болезни. Особенно рекомендуется применение препарата при гипертонической болезни, сопровождающейся недостаточностью кровообращения. Так как дихлотиазид потенцирует действие резерпина, апрессина, октадина и других гипотензивных средств, то его целесообразно назначать в комбинации с этими средствами, особенно у больных гипертонией с высоким. артериальным давлением. Комбинированное лечение может быть эффективно и при злокачественном течении гипертонической болезни (Н. А. Ратнер и др.).

Дозы гипотензивных препаратов при комбинированном применении с дихлотиазидом могут быть уменьшены (в 2—3 раза).

Гипотензивное действие дихлотиазида несколько усиливается при соблюдении бессолевой диеты, однако сильно ограничивать прием соли с диетой не рекомендуется.

Дихлотиазид в ряде случаев понижает внутриглазное давление и нормализует офтальмотонус при глаукоме (преимущественно при субкомпенсированных формах). Эффект наступает через 24—48 часов после приема препарата. На фоне применения миотиков нормальный уровень внутриглазного давления держится от 1 до 6 дней, затем давление вновь повышается и снижается после очередного приема дихлотиазида.

Назначают дихлотиазид внутрь в таблетках. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и оказываемого эффекта.

Разовая доза для разных больных при назначении в качестве диуретика может колебаться от 0,025 г (25 мг) до 0,2 г (200 мг).

В легких случаях назначают по 0,025—0,05 г (1—2 таблетки) в день, в более тяжелых случаях по 0,1 г в день. Принимают однократно (утром) или в 2 приема (в первую половину дня). Иногда назначают до 0,2 г в день. Увеличение дозы свыше 0,2 г нецелесообразно, так как дальнейшего усиления диуреза обычно не происходит. Лицам пожилого возраста с церебральными формами гипертонической болезни препарат назначают в меньших дозах (0,0125 г 1—2 раза в день) (Н. Б. Маньковский и др.).

Препарат можно назначать в течение 3—5—7 дней подряд, затем делают перерыв на 3—4 дня и вновь продолжают прием препарата; в более легких случаях делают перерывы после каждых 1—2 дней приема. Продолжительность курса и общая длительность лечения зависят от характера и тяжести заболевания, получаемого эффекта, переносимости. Лечение, особенно в первые дни, должно производиться под наблюдением врача.

При гипертонической болезни назначают по 0,025—0,05 г (1—2 таблетки) в день, обычно вместе с гипотензивными препаратами.

Больным глаукомой назначают по 0,025 г в день.

Дихлотиазид обычно хорошо переносится, однако при длительном применении могут развиться гипокалиемия (чаще умеренная) и гипохлоремический алкалоз. Гипокалиемия чаще развивается у больных циррозом печени и нефрозом. Гипохлоремический алкалоз чаще наблюдается при бессолевой диете или при потере хлоридов в связи с рвотой или диареей. Лечение дихлотиазидом рекомендуется проводить на фоне диеты, богатой солями калия. При появлении симптомов гипокалиемии следует назначить соли калия (раствор калия хлорида из расчета 2 г препарата в сутки). Соли калия рекомендуется также назначать больным, получающим одновременно с дихлотиазидом препараты наперстянки и кортикостероиды. При гипохлоремическом алкалозе назначают хлорид натрия.

При применении дихлотиазида может наблюдаться обострение латентной подагры и сахарного диабета.

При применении больших доз дихлотиазида иногда возможны слабость, тошнота, рвота, понос; эти явления проходят при уменьшении дозы или коротком перерыве в приеме препарата. В редких случаях возможны дерматиты.

При комбинировании с ганглиоблокирующими препаратами следует учитывать возможность усиления постуральной гипотонии.

Дихлотиазид не следует назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью. В менее тяжелых случаях надо следить за балансом электролитов и содержанием небелкового азота.

Этакриновая кислота (Acidum etacrynicum)

Фармакологическое действие:

Является сильным диуретическим (мочегонным) средством. По механизму действия близок к фуросемиду, но существенно не нарушает электролитного (ионного) состава крови.

Действует быстро; эффект начинается через 30-60 мин, достигает максимума через 2 ч, продолжается после однократного приема 6-9 ч.

Показания к применению:

Назначают при отеках у больных с недостаточностью кровообращения; при отеках почечного происхождения, особенно устойчивых к действию других диуретиков (мочегонных средств); при остром отеке легких; отеке головного мозга.

Оказывает умеренное антигипертензивное (снижающее артериальное давление) действие; при гипертонической болезни (стойком повышении артериального давления) может применяться в сочетании с гипотензивными (снижающими артериальное давление) средствами.

Способ применения:

Назначают внутрь, начиная с 0,05 г (50 мг), повышая при необходимости суточную дозу препарата до 0,1-0,2 г. Обычно принимают всю дозу препарата утром (после еды).

Диуретический эффект часто более выражен, если препарат принимают не ежедневно, а с перерывом в 1-2 дня.

Внутривенно (0,05 г) вводят в случаях, когда требуется быстрый эффект.

Лечение следует проводить на фоне диеты, богатой калием, а при необходимости назначать препараты калия.

Побочные действия:

При длительном применении препарата могут наблюдаться гипокалиемия (понижение уровня калия в крови) и гипохлоремический алкалоз (защелачивание, связанное с пониженным содержанием хлоридов в крови). Одновременное применение калийсберагаюших диуретиков усиливает диуретическое действие препарата и уменьшает гипокалиемию и алкалоз (защелачивание крови).

Этакриновая кислота хуже переносится, чем фуросемид, особенно больными с почечной недостаточностью.

При применении препарата возможны головокружение, слабость, диспепсия (расстройства пищеварения), диарея (понос).

Противопоказания:

Такие же, как для гипотиазида. Препарат не рекомендуется при анурии (отсутствии образования мочи) и беременным. Детям раннего возраста назначают лишь в исключительных случаях при резистентности (устойчивости) к другим диуретикам. При циррозе печени применение препарата требует тщательного врачебного наблюдения.

Синонимы:

Урегит, Кринурил, Эринекс, Эдекрил, Эдекрин, Гидромедин, Отакрил.

Механизм действия триамтерена

Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одно­временно выводятся ионы хлора. Основная локализация действия—собира­тельные трубки и дистальные канальцы. В небольшой степени повышается элиминация мочевой кислоты.

Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Около 50% его связывает­ся с белками плазмы. Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. Продолжительность действия — 6—8 ч. Выделяется почками в основном в виде метаболитов. Применяют триамтерен обычно в сочетании с мочегонными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с дихлотиазидом). Побочные эффекты: диспепсические явления, головная боль, возможны гиперкалиемия, азотемия.

К калий- и магнийсберегающим диуретикам относится также амилорид. Химически является пиразиноилгуанидином. Локализация его действия аналогична таковой триамтерена. По эффективности уступает дихлотиазиду.

Назначается внутрь. Всасывается около 50%. В плазме не связывается. Действие развивается через 2 ч и продолжается до 24 ч. Биотрансформации не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется с другими мочегон­ными средствами, которые вызывают гипокалиемию. Аналогично триамтерену несколько повышает выведение мочевой кислоты и уменьшает экскрецию ионов кальция.

Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тошнота, рвота, головные боли.

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни угнетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почечных канальцев. Вторая группа веществ действует более избирательно и представляет интерес для практической медицины. Один из таких препара­тов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), ши­роко используется в качестве мочегонного средства.

Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличи­вая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных трубках и в дистальных почечных канальцах. Спиронолак­тон действует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повы­шает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но существенно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызывают более или менее выраженную гипокалиемию. Механизм «калийзадерживающего» («калийсберегающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон обладает также «магнийсберегающим» дей­ствием. Кислотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффективен при ацидозе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает.

Спиронолактон относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффек­тивен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие его развивается медленно—в течение 2—5 дней. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипокалиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные высыпания, может возникать гиперкалиемия, гинекомастия. Противопоказан спиронолактон при почечных заболеваниях.

Триамтерен (Triamterenum)

Фармакологическое действие:

Триамтерен уменьшает проницаемость клеточных мембран дистальных почечных канальцев (расположенных на периферии почки) для ионов натрия и усиливает их выделение с мочой без увеличения выделения ионов калия. Секреция ионов калия в дистальных канальцах понижается. Препарат способен уменьшать гипокалиемию (понижение уровня калия в крови), вызываемую гипотиазидом и циклометиазидом, и усиливать диуретический (мочегонных) эффект последних.

Препарат быстро всасывается; диуретическое действие после приема внутрь отмечается через 15-20 мин, максимальный эффект – через 2-3 ч после приема и удерживается в течение 12 ч.

Показания к применению:

Применяют при отеках, обусловленных недостаточностью кровообращения, циррозами печени, нефротическим синдромом (сочетанием отеков с нарушениями белкового обмена вследствие заболевания почек). В связи с калийсберегающим действием особенно показан для комбинированного применения одновременно с тиазидными диуретиками (мочегонными средствами), а также у больных с явлениями непереносимости гликозидов наперстянки, в основе которой лежит гипокалиемия.

Способ применения:

Назначают внутрь самостоятельно и в комбинации с другими диуретиками. При самостоятельном применении – по 0,05-0,1-0,2 г в день (в 1-2 приема – после завтрака и обеда), при комбинированной терапии – меньшие дозы (например, 0,025 г триамтерена и 0,0125 г гипотиазида). Увеличивают дозу постепенно (во избежание слишком быстрого или про-фузного диуреза (обильного мочеотделения).

Обычно принимают препарат ежедневно.

Побочные действия:

При приеме триамтерена возможны в отдельных случаях тошнота, рвота, головная боль, понижение артериального давления.

Алкалоза (защелачивания), ацидоза (закисления), задержки мочевой кислоты не отмечается, но возможна гиперкалиемия (повышенное содержание калия в крови). При длительном применении возможно повышение содержания в крови мочевины. В этих случаях рекомендуется принимать препарат не ежедневно, а через день и в меньших дозах, чередуя с приемом гипотиазида и циклометиазида. У некоторых больных при применении триамтерена развиваются гипергликемия (повышенное содержание глюкозы в крови) и гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови).

Противопоказания:

Гиперкалиемия (повышенное содержание калия в крови), острая почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к прпарату.

Синонимы:

Птерофен, Триамтезид, Амтерен, Диутак, Диутерен, Дирен, Дитак, Флуксинар, Ятропур, Норидил, Ревитен, Татурил, Теридин, Триарен, Триспан, Дирениум, Неурон, Тритерен, Триурен, Урокаудал.

ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина—на 50%). При этом значительно снижается реабсорбция воды и в некоторой степени—ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то степени на протяжении всех канальцев (в нисходящей петле нефрона, в собирательных трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов калия могут незначительно повышать.

В практической медицине в основном применяют маннит.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефали-ческий барьер); не повышает содержания остаточного азота в крови, что может иметь место при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга, отеке легких), при острых отравлениях химическими веществами, мочевина—главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внутриглазного давления при глаукоме ).

Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит—только внутри­венно.

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеноч­ной и сердечно-сосудистой недостаточности.

 

 

Маннит

Фармакологическое действие:

Осмотический диуретик, за счет повышения осмотического давления плазмы и фильтрации без последующей канальцевой реабсорбции приводит к удерживанию воды в канальцах и увеличению объема мочи. Повышая осмолярность плазмы, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло. Диурез сопровождается умеренным увеличением натрийуреза без существенного влияния на выведение K+. Диуретический эффект тем выше, чем больше концентрация (доза). Неэффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и с асцитом. Вызывает повышение ОЦК.

Показания:

Острая почечная недостаточность (в фазе олигурии), отек мозга, внутричерепная гипертензия; эпилептический статус; внутриглазная гипертензия, глаукома (острый приступ); операции с экстракорпоральным кровообращением; острая печеночная и/или почечная недостаточность, посттрансфузионные осложнения после введения несовместимой крови, отравление барбитуратами, салицилатами, бромидами, препаратами Li+, форсированный диурез при др. отравлениях, острая печеночная недостаточность у пациентов с сохраненной фильтрационной способностью почек и др. состояниях, требующих увеличения диуреза, для профилактики гемолиза и гемоглобинемии при трансуретральной резекции предстательной железы или при выполнении хирургических манипуляций типа шунтирования на сердечно-легочной системе, для определения скорости гломерулярной фильтрации при острой олигурии.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, ХПН, нарушение фильтрационной функции почек, недостаточность ЛЖ (особенно сопровождающаяся отеком легких), геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние (кроме кровотечений во время трепанации черепа), тяжелые формы дегидратации, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия.C осторожностью. Беременность, период лактации.

Побочные действия:

Обезвоживание (сухость кожи, диспепсия, миастения, судороги, сухость во рту, жажда, галлюцинации, снижение АД), нарушение водно-электролитного обмена, тахикардия, боли за грудиной, тромбофлебит, кожная сыпь.

Способ применения и дозы:

В/в (медленно струйно или капельно), 10-20% раствор в дозе 0.5-1.5 г/кг; суточная доза должна не превышать 140-180 г. Лиофилизированную массу растворяют непосредственно перед использованием водой для инъекций или 5% раствором декстрозы. Перед введением препарат следует подогреть до температуры 37 град.С (можно на водяной бане). При операциях с искусственным кровообращением в аппарат непосредственно перед началом перфузии вводят 20-40 г маннитола.

Особые указания:

При недостаточности ЛЖ (в связи с риском развития отека легких) нужно сочетать маннитол с быстродействующими “петлевыми” диуретиками. Необходим контроль АД, диуреза, концентрации электролитов в сыворотке крови (K+, Na+). В случае появления при введении головной боли, рвоты, головокружения, нарушения зрения следует прекратить введение и исключить развитие такого осложнения, как субдуральное и субарахноидальное кровотечение. 10% раствор можно готовить при комнатной температуре, 15 и 20% растворы – при подогревании на кипящей водяной бане до 37 град.С. В 20% растворе маннитола, особенно при его охлаждении, могут образовываться кристаллы, для растворения которых необходимо нагреть флакон в горячей воде или в автоклаве, периодически встряхивая. Перед применением охладить до температуры тела или ниже. Возможно применение при СН (только в комбинации с “петлевыми” диуретиками) и при гипертоническом кризе с энцефалопатией. Введение маннитола при анурии, вызванной органическими заболеваниями почек, может привести к развитию отека легких.

 

Фуросемид

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь (для детей), раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки

Фармакологическое действие

«Петлевой» диуретик; вызывает быстро наступающий, сильный и кратковременный диурез. Обладает натрийуретическим и хлоруретическим эффектами, увеличивает выведение K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺. Проникая в просвет почечного канальца в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, блокирует реабсорбцию Na⁺ и Cl⁻. Вследствие увеличения выделения Na⁺ происходит вторичное (опосредованное осмотически связанной водой) усиленное выведение воды и увеличение секреции K⁺ в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение Ca²⁺ и Mg²⁺. Обладает вторичными эффектами, обусловленными высвобождением внутрипочечных медиаторов и перераспределением внутрипочечного кровотока. На фоне курсового лечения не происходит ослабления эффекта. При сердечной недостаточности быстро приводит к снижению преднагрузки на сердце посредством расширения крупных вен. Оказывает гипотензивное действие вследствие увеличения выведения NaCl и снижения реакции гладкой мускулатуры сосудов на вазоконстрикторные воздействия и в результате уменьшения ОЦК. Действие фуросемида после внутривенного введения наступает через 5-10 мин; после приема внутрь — через 30-60 мин, максимум действия — через 1-2 ч, продолжительность эффекта — 2-3 ч (при сниженной функции почек — до 8 ч). В период действия выведение Na⁺ значительно возрастает, однако после его прекращения скорость выведения уменьшается ниже исходного уровня (синдром «рикошета», или «отмены»). Феномен обусловлен резкой активацией ренин-ангиотензинового и др. антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции в ответ на массивный диурез; стимулирует аргинин-вазопрессивную и симпатическую системы. Уменьшает уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме, вызывает вазоконстрикцию. Вследствие феномена «рикошета» при приеме 1 раз в сутки может не оказать существенного влияния на суточное выведение Na⁺ и артериальное давление.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, T_Cmax при приеме внутрь — 1-2 ч, при внутривенном введении — 30 мин. Остальные фармакокинетические параметры при внутривенном введении и приеме внутрь совпадают. Биодоступность — 60-70 %. Относительный объем распределения — 0.2 л/кг. Связь с белками плазмы — 98 %. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием 4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты. Секретируется в просвет почечных канальцев через существующую в проксимальном отделе нефрона систему транспорта анионов. T_1/2 — 0.5-1 ч. Выводится преимущественно (88 %) почками в неизмененном виде и в виде метаболитов; с калом — 12 %. Клиренс — 1.5-3 мл/мин/кг.

Показания

Отечный синдром при ХСН II—III ст., циррозе печени, болезнях почек (в том числе на фоне нефротического синдрома); острая сердечная недостаточность (отек легких), отек головного мозга, гипертонический криз (самостоятельно или в сочетании с другими гипотензивными лекарственными средствами), артериальная гипертензия (тяжелое течение), гиперкальциемия; проведение форсированного диуреза при отравлениях химическими соединениями, выводящимися почками в неизмененном виде; эклампсия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острая почечная недостаточность с анурией (величина клубочковой фильтрации менее 3-5 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность, печеночная кома и прекома, стеноз мочеиспускательного канала, острый гломерулонефрит, обструкция мочевыводящих путей камнем, прекоматозные состояния, гипергликемическая кома, гиперурикемия, подагра, декомпенсированный митральный или аортальный стеноз, ГОКМП, повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт.ст.), артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда, панкреатит, нарушение водно-электролитного обмена (гиповолемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипокальциемия, гипомагниемия), дигиталисная интоксикация.

C осторожностью. Гиперплазия предстательной железы, СКВ, гипопротеинемия (риск развития ототоксичности), сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе), стенозирующий атеросклероз церебральных артерий, беременность (особенно первая половина, возможно применение по жизненным показаниям), период лактации.

Режим дозирования

Внутривенно (редко внутримышечно), парентеральное введение целесообразно осуществлять в тех случаях, когда нет возможности принимать его внутрь — в ургентных ситуациях либо при резко выраженном отечном синдроме. Отечный синдром: начальная доза — 40 мг. Внутривенно введение проводят в течение 1-2 мин; при отсутствии диуретического ответа каждые 2 ч вводят в увеличенной на 50 % дозе до достижения адекватного диуреза. Средняя суточная доза для внутривенного введения у детей — 0,5-1,5 мг/кг, максимальная — 6 мг/кг. Больным со сниженной клубочковой фильтрацией и низким диуретическим ответом назначают в больших дозах — 1-1,5 г. Максимальная разовая доза — 2 г. Внутрь, утром, до еды, средняя разовая начальная доза — 20-80 мг; при отсутствии диуретического ответа дозу увеличивают на 20-40 мг через каждые 6-8 ч до получения адекватного диуретического ответа. Разовая доза при необходимости может быть увеличена до 600 мг и более (требуется при снижении величины клубочковой фильтрации и гипопротеинемии). При артериальной гипертензии назначают 20-40 мг, при отсутствии достаточного снижения артериального давления к лечению необходимо присоединить др. гипотензивные лекарственные средства. При добавлении фуросемида к уже назначенным гипотензивным лекарственным средствм их доза должна быть уменьшена в 2 раза. Начальная разовая доза у детей составляет 2 мг/кг, максимальная — 6 мг/кг.

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии, снижение объёма циркулирующей крови.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, миастения, судороги икроножных мышц (тетания), парестезии, апатия, адинамия, слабость, вялость, сонливость, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств

Нарушения зрения и слуха.

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, анорексия, сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, запоры или диарея, холестатическая желтуха, панкреатит (обострение).

Со стороны мочеполовой системы

Олигурия, острая задержка мочи (у больных с гипертрофией предстательной железы), интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции.

Аллергические реакции

Пурпура, крапивница, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема, васкулит, некротизирующий ангиит, кожный зуд, озноб, лихорадка, фотосенсибилизация, анафилактический шок.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны водно-электролитного обмена

Гиповолемия, дегидратация (риск развития тромбоза и тромбоэмболии), гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокальциемия, гипомагниемия, метаболический алкалоз.

Лабораторные показатели

Гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, глюкозурия, гиперкальциурия. При внутривенном введении (дополнительно) — тромбофлебит, кальциноз почек у недоношенных детей.

Передозировка

Симптомы: снижение артериального давления, коллапс, шок, гиповолемия, дегидратация, гемоконцентрация, аритмии (в том числе AV блокада, фибрилляция желудочков), острая почечная недостаточность с анурией, тромбоз, тромбоэмболия, сонливость, спутанность сознания, вялый паралич, апатия. Лечение: коррекция водно-солевого баланса и КОС, восполнение ОЦК, симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.

Особые указания

На фоне курсового лечения необходимо периодически контролировать артериальное давление, концентрацию электролитов в плазме (в том числе Na⁺, Ca²⁺, K⁺, Mg²⁺), КОС, остаточного азота, креатинина, мочевой кислоты, функции печени и проводить, при необходимости соответствующую коррекцию лечения (с большей кратностью у больных с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей). Пациенты с гиперчувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к фуросемиду. Больным, получающим высокие дозы фуросемида, во избежание развития гипонатриемии и метаболического алкалоза нецелесообразно ограничивать потребление поваренной соли. Для профилактики гипокалиемии рекомендуется одновременное назначение препаратов K⁺ и калийсберегающих диуретиков (прежде всего спиронолактона), а также придерживаться диеты, богатой K⁺. Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. Подбор режима дозирования больным с асцитом на фоне цирроза печени нужно проводить в стационарных условиях (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории больных показан регулярный контроль электролитов в плазме. При появлении или усилении азотемии и олигурии у больных с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек рекомендуется приостановить лечение. Выделяется с молоком у женщин в период лактации, в связи с чем целесообразно прекращение кормления. У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль за концентрацией глюкозы в крови и моче. У больных в бессознательном состоянии, с гипертрофией предстательной железы, сужением мочеточников или гидронефрозом необходим контроль за мочеотделением в связи с возможностью острой задержки мочи. В период лечения следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, цисплатина, амфотерицина В (вследствие конкурентного почечного выведения). Повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает — гипогликемических лекарственных средств, аллопуринола. Снижает почечный клиренс препаратов Li⁺ и повышает вероятность развития интоксикации. Усиливает гипотензивное действие гипотензивных лекарственных средств, нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризующими миорелаксантами (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин). Прессорные амины и фуросемид взаимно снижают эффективность. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию фуросемида в сыворотке крови. При одновременном применении ГКС, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами возрастает риск развития дигиталисной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных сердечных гликозидов) и удлинения T1/2 (для низкополярных). НПВП, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза Pg, изменения концентрации ренина в плазме и выделения альдостерона. Прием салицилатов в больших дозах на фоне терапии фуросемидом увеличивает риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного почечного выведения). Внутривенно вводимый фуросемид имеет слегка щелочную реакцию, поэтому его нельзя смешивать с лекарственными средствами с pH менее 5,5.

 

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИОМЕТРИЙ

Секреторная активность и тонус миометрия регулируются нейрогуморальными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а также α- и β₂-адренорецепторы. Стимуляция м-холинорецепторов и α-адренорецепторов вызывает стимулирующий эффект, а β₂-адренорецепторов—угнетающий. Кроме того, существенное влияние на сократительную активность оказывают половые гормоны (особенно эстрогены), гормон задней доли гипофиза— окситоцин, а также простагландины. Фармакологическая регуляция сократительной функции миометрия в значительной степени базируется на использовании отмеченных эндогенных веществ или препаратов, видоизменя­ющих неирогенные или гуморальные влияния на матку.

Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразделяют на следующие группы.

I. Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность миометрия

                     Усиливающие сократительную активность

Биогенные вещества
                        Окситоцин     Динопрост (простагландин F_2a)

                              Динопростон (простагландин Е₂)

Ослабляющие  сократительную  активность

 (токолитические средства)

                                      Вещества, стимулирующие преимущественно р₂-адренорецепторы
                                                Фенотерол        Салбутамол

Средства для наркоза

 Натрия оксибутират

Разные средства

Магния сульфат

                   II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи)

                                    Эргометрина малеат    Экстракт спорыньи густой

                                                               Эрготамина гидротартрат      Эрготал

Синтетические средства

 Котарнина хлорид

III. Средства, понижающие тонус шейки матки

                                                     Атропина сульфат          Динопрост           Динопростон

Из средств, усиливающих преимущественно сократительную активность миометрия, наибольший интерес представляют эндогенные вещества. Одним из них является гормон задней доли гипофиза окситоцин. Химически это октапептид. Окситоцин получен синтетически. Вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума во время родов. Высокая чувствительность к окситоцину сохраняется несколько дней после родов. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает и тонус миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах.

Окситоцин способствует также секреции молока (повышается высвобож­дение лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет возбуждения миоэпителиальных элементов молочной железы).

Основное назначение окситоцина—вызывание и стимуляция родов. Кро­ме того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы. До­зируют в единицах действия (ЕД).

Имеется синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином, получивший название дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт). Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Таблетки его применяют трансбуккально (за щеку) или под язык. Он хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.

Окситоцин содержится также в питуитрине. Последний является водным экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситоцина, питуитрин содержит вазопрессин (антидиуретический гормон). Вследствие наличия вазопрессина он повышает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат задней доли гипофиза—гифотоцин (питуитрин М), в котором в основном содержится окситоцин. Дозируют оба препарата в единицах действия (ЕД). В акушерско-гинекологической практике их используют по тем же показаниям, что и окситоцин. Вводят подкожно и внутримышечно.

За последние годы большое внимание привлекли простагландины. Это активные биогенные соединения, обнаруженные во многих тканях и органах. Химически они относятся к производным ненасыщенных жирных кислот, содержащих в молекуле циклопентановую структуру. В организме простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты

Питуитрин (Pituitrinum)

Фармакологическое действие:

Основными действующими веществами питуитрина являются окситоцин и вазопрессин (питрессин). Первый вызывает сокращение мускулатуры матки, второй – сужение капилляров (мельчайших сосудов) и повышение артериального давления, участвует в регулировании постоянства осмотического давления крови (гидростатического давления), вызывая увеличение реабсорбции воды (обратного всасывания) в извитых канальных почек и уменьшение реабсорбции хлоридов.

Активность питуитрина стандартизуют биологическими методами; 1 мл препарата должен содержать 5 ЕД.

Показания к применению:

Применяют для возбуждения и усиления сократительной деятельности матки при первичной и вторичной ее слабости и перекашивании беременности; гипотонических кровотечениях (кровотечениях, обусловленных снижением тонуса мышц матки) в раннем послеродовом периоде; для нормализации инволюции матки (сокращения объема тела матки) в послеродовом и послеабортном периодах. Несахарный диабет (заболевание, вызванное отсутствием или снижением секреции антидиуретического /уменьшающего мочеотделение/ гормона). Ночное недержание мочи.

Способ применения:

Препарат вводят под кожу или внутримышечно по 0,2-0,25 мл (1,0-1,25 ЕД) каждые 15-30 мин 4-6 раз. Для усиления эффекта можно комбинировать питуитрин с внутримышечным введением эстрогенов (женских половых гормонов).

Разовая доза питуитрина 0,5-1,0 мл (2,5-5 ЕД) может быть использована во втором периоде родов при отсутствии препятствий к продвижению головки плода и быстрому родоразрешению.

Для профилактики и остановки гипотонических кровотечений в раннем послеродовом периоде питуитрин вводят иногда внутривенно капельно (1 мл – 5 ЕД – в 500 мл 5% раствора глюкозы) или очень медленно (0,5-1 мл в 40 мл 40% раствора глюкозы).

В связи с антидиуретическим (уменьшающим мочеотделение) действием препарата его применяют также при ночном недержании мочи и несахарном диабете. Вводят под кожу и в мышцы взрослым по 1 мл (5 ЕД), детям до 1 года – по 0,1-0,15 мл, 2-5 лет – по 0,2-0,4 мл, 6-12 лет – по 0,4-0,6 мл 1-2 раза в день.

Высшие дозы для взрослых: разовая – 10 ЕД, суточная – 20 ЕД.

Побочные действия:

Большие дозы питуитрина, особенно при быстром введении, могут вызвать спазмы (резкое сужение просвета) сосудов головного мозга, нарушение кровообращения, коллапс (резкое падение артериального давления).

Противопоказания:

Выраженный атеросклероз, миокардит (воспаление сердечной мышцы), гипертоническая болезнь (стойкий подъем артериального давления), тромбофлебит (воспаление стенки вен с их закупоркой), сепсис (заражение крови микробами из очага гнойного воспаления), нефропатия (заболевание почек) беременных. Препарат нельзя назначать при наличии рубцов на матке, угрозе разрыва матки, неправильном положении плода.

Состав:Гормональный препарат, получаемый из задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней.

Прозрачная бесцветная жидкость кислой реакции (рН 3,0 – 4,0).

Консервируется 0,25 – 0,3 % раствором фенола.

Основными действующими веществами питуитрина являются окситоцин и вазопрессин (питрессин).

Активность питуитрина стандартизуют биологическими методами; 1 мл препарата должен содержать 5 ЕД.

 

Окситоцин (Oxytocin)

Фармакологическое действие:

Обладает стимулирующим действием на гладкую мускулатуру матки, повышает сократительную активность и тонус миометрия (мышечного слоя матки), способствует сокращению миоэпителиальных клеток (специальных секреторных клеток), окружающих альвеолы (структурно-функциональные образования) молочных желез (что облегчает продвижение молока в крупные протоки и молочные синусы), обладает слабыми вазопрессиноподобными антидиуретическими свойствами (усиливает обратное всасывание воды почками, т.е. уменьшает мочеотделение).

При быстром струйном введении раслабляюше действует на гладкие мышцы сосудов, что приводит к временной артериальной гипотонии (снижению артериального давления) и рефлекторной тахикардии (учащенному пульсу).

Показания к применению:

Индукция (стимуляция) родов по медицинским показаниям; стимуляция родовой деятельности; кесарево сечение (во время операции); атония (потеря тонуса) матки и атонические (связанные с потерей тонуса матки) кровотечения (для профилактики и лечения); недостаточная инволюция матки (обратное развитие после родов) и лохиометр (задержка послеродовых маточных выделений вследствие снижения сократительной способности матки или спазма /резкого сужения просвета/ ее шейки).

Способ применения:

Обычно более предпочтительной является внутримышечная инъекция препарата. Если внутримышечное введение не дает результата или нужен незамедлительный эффект, то прибегают к внутривенному введению окситоцина, которое следует осуществлять медленно.

Окситоцин назначают внутримышечно или внутривенно в дозе 1-3 ME. При кесаревом сечении вводят в мускулатуру матки в дозе 5 ME. По гинекологическим показаниям назначают подкожно или внутримышечно в дозе 5-10 ME.

Перед введением окситоцина шприц, в случае хранения его в спирте, необходимо промыть в дистиллированной воде.

Побочные действия:

В отношении матери: анафилактическая реакция (аллергическая реакция немедленного типа), гипертонус (повышенный тонус) матки, тетанические (стойкие) сокращения матки и ее разрыв, кратковременная артериальная гипотензия (снижение артериального давления), приливы и рефлекторная тахикардия (учащенные сердцебиения), тошнота, рвота, нарушения сердечного ритма. В отношении плода: сдавление, асфиксия (нарушение кровоснабжения) и гибель плода.

Противопоказания:
Несоответствие размеров плода и таза; поперечное и косое положение плода; угрожающий разрыв матки; узкий таз.

Синонимы:

Синтоцинон, Ипофамин, Оцитоцин, Орастин, Оксистин, Партокон, Питоцин, Питупартин, Синпатин, Утедрин, Утеракон.

Состав:

Окситоцин является пептидным гормоном (октапептидом) задней доли гипофиза. Состоит из пентапептидного цикла и боковой цепи из остатков трех аминокислот. Цикл образован таким образом, что две группы цистеина (в положении 1 и 6), замыкаясь, создают дисульфидный мостик.

В настоящее время окситоцин получают синтетическим путем.

Динопрост (Dinoprost)

Фармакологическое действие:

Оказывает выраженное стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки.

Показания к применению:

Используют в акушерской практике для возбуждения и стимуляции сократительной деятельности матки в любые сроки беременности только в условиях стационара (больницы).

Способ применения:

С целью аборта. Производят глубокую чрезбрюшную пункцию (прокалывание) плодного пузыря и удаляют не менее 1 мл амниотической жидкости (околоплодных вод), затем медленно вводят в плодный пузырь 40 мг (8 мл) препарата. Первые 5 мг (1 мл) вводят очень медленно и только при условии, что амниотическая жидкость чистая (не окрашена кровью). Если в течение 24 часов после введения первой дозы препарата аборт не начался или не завершился, можно (при невскрывшемся плодном пузыре) ввести еще 10-40 мг (2-8 мл) препарата. Длительное (более 2 дней)введение препарата не рекомендуют.

Для индукции (стимуляции) родов (в срок) и/или для изгнания содержимого полости матки в третьем триместре беременности в случае внутриутробной гибели плода, как минимум, в течение 30 минут проводят внутривенную инфузию раствора с концентрацией 15 мкг/мл со скоростью 2,5 мкг/мин. Если достигается адекватный ответ мускулатуры матки, этот темп можно сохранять; в противном случает темп введения можно повышать на 2,5 мкг/мин каждый час до тех пор, пока не будет достигнут требующийся эффект, однако не следует превышать уровень 20 мкг/мин.

В случае возникновения гипертонуса (повышенного тонуса) матки (с брадикардией /редкими сердцебиениями/ плода или без таковой) инфузию прерывают и, прежде чем возобновляют введение с меньшей скоростью, следует оценить необходимость дальнейшего применения препарата.

Если в течение первых 12-24 часов применения препарата не наблюдается никакого эффекта, то его использование прекращают.

Побочные действия:

Тошнота, рвота, понос, бронхоспазм (резкое сужение просвета бронхов), тахикардия (учащенные сердцебиения), а при внутривенном введении – флебиты (воспаление вен), лихорадка (резкое повышение температуры тела).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату; острые воспалительные заболевания органов малого таза; активные сердечные, легочные, почечные и печеночные заболевания. При назначении для индукции родов в срок также кесарево сечение или большие хирургические вмешательства на матке в анамнезе (бывшие ранее); высокая степень несоответствия размеров таза и головки; трудные и/или травматичные роды в анамнезе; 6 или более доношенных беременностей; кровянистые выделения из половых путей невыясненной этиологии (причины) во втором или третьем триместрах беременности; предшествующий дистресс плода (нарушение кровоснабжения /доставки кислорода/ плода).

Синонимы:

Энзапрост F, Простагландин р2 альфа, ПГР2 альфа, Энзапрост, Амоглашшн, Минпростин р2 альфа, Панацелан F, Простаглан, Простармон, Простармон F, Простин F2 альфа.

НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

В настоящее время известно большое число простагландинов. Обозначают их обычно буквенными индексами (Е, F, А, В). Многие из простагландинов оказывают выраженное стимулирующее действие на миометрий, которое проявляется в отношении беременной матки во все сроки беременности, а для некоторых простагландинов и в отношении небеременной матки.

В качестве препаратов для искусственных абортов и родоускорения ис­пользуют препараты простагландинов F_2a и Е₂.

Динопрост (простагландин F_2a, энзапрост, энзапрост F) обладает вы­раженным стимулирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмичес­кие сокращения и повышение тонуса беременной и небеременной матки наря­ду с расширением шейки матки. Однако спектр действия динопроста не ограничивается миометрием. Динопрост отчетливо повышает тонус бронхи­альных мышц. Последний эффект особенно выражен у больных бронхиальной астмой. Этот препарат увеличивает сердечный выброс, учащает ритм сердца. В дозах, применяемых в акушерско-гинекологической практике, динопрост на системное артериальное давление практически не влияет, в больших дозах несколько повышает его. Суживает легочные сосуды. Моторику желудочно-кишечного тракта повышает.

Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Типична для действия этого вещества дегенерация желтого тела (лютеолиз).

Более выраженное и продолжительное действие на миометрий оказывает метилдинопрост (15-метил-простагландин—F_2a).

Динопростон (простагландин Е₂, энзапрост Е) также вызывает выра­женное повышение ритмических сокращений миометрия беременной матки и нарастание ее тонуса. Шейку матки расслабляет. Артериальное давление снижает (общее периферическое сопротивление падает). Вызывает компен­саторную тахикардию. Легочные сосуды и бронхи в отличие от динопроста расширяет. Проницаемость капилляров увеличивает.

Сосудистые эффекты простагландинов связывают с их модулирующим влиянием на адренергическую иннервацию. Простагландины, усиливающие адренергические влияния, суживают сосуды, ослабляющие — расширяют их. В первом случае наблюдается накопление цАМФ, во втором—уменьшение его содержания.

Моторику кишечника динопростон увеличивает (за счет стимуляции про­дольных мышц), секрецию желез желудка подавляет. Обладает лютеолитическим действием.

Динопрост и динопростон применяют для проведения медицинских абор­тов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).

При введении простагландинов внутрь могут возникать рвота, тошнота, понос, при внутривенном введении—флебиты.

К средствам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, относятся также средства, понижающие тонус шейки матки (группа атропина). Аналогичное влияние на шейку матки оказывают простагландины.

К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства ), относятся препараты, стимулирующие р₂-адренорецепторы матки,—фенотерол (партусистен), салбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одно­временно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением р₂-адренорецепторов разной локализации, и некоторая стимуляция р_гадренорецепторов (правда, значительно менее выраженная, чем для изадрина).

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковременнее, чем салбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% происходит примерно через 7 ч. Основное количество его выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15%—пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода. У плода развивается также гипергликемия.

При чрезмерно сильных родовых схватках для их ослабления иногда применяют отдельные средства для наркоза, например натрия оксибутират.

Сократительная активность миометрия ослабляется также при парентеральном введении магния сульфата. Очевидно, это связано с тем, что магния сульфат нарушает проникновение в клетки миометрия ионов кальция, которые необходимы для его сокращений. Считают, что магния сульфат оказывает и прямое угнетающее влияние на миометрий.

В настоящее время исследуется возможность использования с этими целями других, более избирательно действующих блокаторов кальциевых каналов (например, фенигидина).

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия, используют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип их действия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механическом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды спорыньи, ее галеновы и новогаленовы препа­раты и некоторые синтетические средства.

Спорынья (маточные рожки — Secale cornutum) представляет собой поко­ящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды, являющиеся производными лизергиновой кислоты. Выделяют три группы алкалоидов.

                     Группа эрготамина

 Эрготамин                                    Эргозин

Эрготаминин                                 Эргозинин

                         Группа эрготоксина

Эргокристин                                    Эргокорнин

                              Эргокристинин                 Эргокорнинин

                         Эргокриптин           Эргокриптинин

                         Группа эргометрина

                  Эргометрин                Эргометринин

Таблица Сравнительная характеристика алкалоидов спорыньи

Алкалоиды	Повышение тонуса миометрия	α-Адреноблокирующие свойства	Спазм периферических сосудов (повреждение эндотелия)
Эргометрин	Высокая активность; быстрое развитие действия; эффективен при введении внутрь	Отсутствуют	Низкая активность
Эрготамин Эргозин Эргокриптин Эргокорнин	Высокая активность (осо­бенно у эрготамина); зна­чительный латентный пе­риод; при введении внутрь неэффективны	Выражены	Высокая     активность (особенно у эрготами­на)

Примечание. Эргометрин менее токсичен, чем эрготамин.

Алкалоиды первых двух групп нерастворимы в воде, последней—растворимы.

Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внутренних органов и сосудов. Кроме того, у алкалоидов группы эрготамина и эрготоксина имеются α-адреноблокирующие свойства.

Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием а-адреноблокирующей активности.

При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спорыньи вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан с наличием α-адреномиметических свойств и, возможно, с прямым миотропным действием этих алкалоидов. У эргометрина это отрицательное свойство выражено в меньшей степени, чем у эрготоксина и эрготамина.

Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это проявляется успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного центра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра.

Как уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи — эргометрина малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, галеновы и новогаленовы препараты спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов—эрготал, применяют для устранения маточных кровотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обратного развития (инволюции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффективен при мигрени (уменьшает пульсовые колебания мозговых сосудов).

Нельзя использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения, так как они не усиливают физиологических сокращений миометрия, а резко повышают его тонус и могут быть причиной асфиксии плода.

Применение препаратов спорыньи может вызывать побочные эффекты— тошноту, рвоту, понос, головные боли.

При остром отравлении препаратами спорыньи (чаще всего связано с по­пыткой вызвать аборт) возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, понос, боли в эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности.

Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому отравлению (эрготизму). Раньше отравления нередко возникали в связи с упот­реблением в пищу муки, изготовленной из зерна, не очищенного от спорыньи.

Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них, получившая название гангренозной («антонов огонь»), связана со спазмом периферических сосудов и повреждением их эндотелия, приводящими к некрозу тканей (особенно конечностей). Вторая форма эрготизма—судорожная, или конвульсивная («злая корча»). Она обусловлена влиянием препаратов на ЦНС.

К синтетическим средствам, применяемым для повышения тонуса миометрия, относится котарнина хлорид (стиптицин). По структуре он является производным дигидроизохинолина. Применяют при маточных кровотечениях. Назначают внутрь и парентерально.

Эрготамин (Ergotamin)

 

Фармакологическое действие:

Увеличивает частоту и амплитуду сокращений матки, а также обладает симпатолитическими и седативными (успокаивающим действием на центральную нервную систему) свойствами.

Показания к применению:

Маточные кровотечения, атония (потеря тонуса) матки, неполный аборт; мигрень.

Способ применения:

Назначают внутрь по 10-15 капель 0,1% раствора (или 40 капель 0,025% раствора) или по 1 таблетке (драже) по 0,001 г 1-3 раза в день.

Под кожу и внутримышечно вводят по 0,5-1,0 мл (0,25-0,5 мг) 0,05% раствора. При необходимости вводят медленно в вену 0,5 мл 0,05% раствора.

В связи с влиянием на мозговое кровообращение эрготамин применяют также при лечении мигрени. Принимают по 15-20 капель 0,1% раствора за несколько часов до ожидаемого приступа. Можно также в начале болевой фазы приступа положить 2-4 мг препарата под язык, затем через 2ч – 2 мг до уменьшения боли, но не более 10 мг в день. При тяжелом приступе мигрени вводят 0,5-1,0 мл 0,05% раствора внутримышечно.

Высшие дозы при приеме внутрь: разовая – 0,002 г (2 мг), суточная – 0,004 г (4 мг); под кожу и внутримышечно: разовая – 0,0005 г (0,5 мг), суточная – 0,002 г (2 мг).

Побочные действия:

Диспепсические расстройства (расстройства пищеварения); при повышенной нервной возбудимости побледнение лица, похолодание конечностей, парестезии (чувство онемения в конечностях).

Противопоказания:

Беременность, I и II период родов, заболевания печени, почек, сепсис (заражение крови), выраженный атеросклероз, стенокардия, заболевания периферических сосудов.

Синонимы:

Эрготамин гидротартрат, Корнутамин, Эрготартрат, Фемергин, Гинекорн, Гинерген, Гинофорт, Секотамин, Синэрган.

Дополнительно:

Алакалоид спорыньи Secalecomutum. В медицинской практике применяется эрготамина гидротартрат.

Эрготамин входит в состав препаратов авамнгран, беллергал, драже “беллоид”, кофетамин.

Противоподагрические средства

Подагра заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и повышением содержания мочевой кислоты в плазме крови. Мочевая кислота являете1 я конечным метаболитом, образующимся в организме из пуриновых оснований (промежуточными метаболитами являются гипоксантин и ксантин). Вследствие плохой растворимости мочевая кислота при повышении концентрации в крови может образовывать в тканях, в частности, в области суставов, кристаллы солей — ураты. Эти кристаллы поглощаются нейтрофилами, что приводит в выделению последними провоспалительных веществ и развитию воспалительной реакции, сопровождающейся болью.

Причиной повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови при подагре в 90% случаев является снижение ее экскреции почками и в 10% случаев — увеличение образования в организме.

Лечение подагры включает 2 компонента: устранение острого приступа подагры, сопровождающегося болью, и профилактическое лечение между приступами (предупреждение приступов), направленное на снижение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Для лечения острого приступа подагры используют противовоспалительные средства: системное введение нестероидных противовоспалительных средств (кроме ацетилсалициловой кислоты) и внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов.

Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуется использовать для лечения острого приступа, так как она нарушает секрецию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и увеличивает ее концентрацию в плазме крови.

Специфическим средством, которое устраняет воспаление и боль при остром приступе подагры, является алкалоид колхицин. Препарат обладает антимитотическим действием, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов и, как следствие, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает фагоцитоз уратов. Колхицин проникает в лейкоциты (концентрация колхицина в лейкоцитах превышает его концентрацию в плазме крови) и взаимодействует с белком тубулином, за счет этого нарушается фагоцитоз кристаллов, что приводит к уменьшению выделения провоспалительных веществ. Колхицин обладает противовоспалительным действием только при подагре и не эффективен при артритах другой этиологии.

 

 

Препарат быстро всасывается при введении внутрь, элиминация преимущественно с желчью (подвергается кишечнопеченочной рециркуляции); tw составляет 1 ч. При приеме колхицина наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея. При длительном применении возможно угнетение кроветворения.

Для предотвращения острых приступов подагры необходимо снижение содержания мочевой кислоты в плазме крови. С этой целью используют средства, снижающие синтез мочевой кислоты (аллопуринол), и средства, увеличивающие выведение мочевой кислоты (урикозурические средства).

Аллопуринол (Милурит) — аналог гипоксантина. В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантиноксидазы превращается последовательно в ксантин и мочевую кислоту. Аллопуринол благодаря структурному сходству конкурентно угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает образование мочевой кислоты. При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, однако это не приводит к образованию кристаллов, так как их растворимость в плазме крови, в отличие от мочевой кислоты, достаточно высока. Препарат назначают внутрь после еды, биодоступность 50-90%. Аллопуринол в печени превращается в активный метаболит оксипуринол, который длительно присутствует в плазме крови (t оксипуринола 12—30 ч; 1Уг аллопуринола 13 ч).

К побочным эффектам аллопуринола относят риск возникновения острого приступа подагры в первые несколько недель приема препарата. Это связано с возможностью поступления мочевой кислоты в кровь из тканевых депо. Наиболее часто при приеме аллопуринола возникает аллергический дерматит, менее часто — диарея, сонливость, головная боль. Аллопуринол противопоказан при остром приступе подагры, при печеночной и хронической почечной недостаточности, беременности и грудном вскармливании.

Урикозурическое средство сульфинпиразон (Антуран) увеличивает выведение мочевой кислоты почками. Механизм действия этого препарата объясняется конкуренцией с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей это соединение из дистальных отделов нефрона. В результате большее количество мочевой кислоты выводится с мочой. При этом концентрация мочевой кислоты в почечном фильтрате увеличивается, что создает риск образования кристаллов. В связи с этим использование урикозурических средств должно сопровождаться приемом большого количества жидкости или средств, снижающих кислотность мочи (калия цитрат).

Аллопуринол

Фармакологическое действие

Средство, нарушающее синтез мочевой кислоты. Является структурным аналогом гипоксантина. Ингибирует фермент ксантиноксидазу, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Этим обусловлено уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках. При приеме аллопуринола повышается выделение с мочой гипоксантина и ксантина.

Фармакокинетика

После приема внутрь почти полностью (на 90%) абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется с образованием аллоксантина, который сохраняет способность достаточно длительно ингибировать ксантиноксидазу. C_max аллопуринола в плазме крови достигается в среднем через 1.5 ч, аллоксантина – через 4.5 ч после однократного приема.

T_1/2 аллопуринола составляет 1-2 ч, аллоксантина – около 15 ч. Около 20% принятой дозы выводится через кишечник, остальная часть – почками.

Показания

Лечение и профилактика подагры и гиперурикемии различного генеза (в т.ч. в сочетании с нефролитиазом, почечной недостаточностью, уратной нефропатией). Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни при наличии гиперурикозурии. Повышенное образование уратов вследствие ферментных нарушений. Профилактика острой нефропатии при цитостатической и лучевой терапии опухолей и лейкозов, а также при полном лечебном голодании.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, под контролем концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче. Взрослым при приеме внутрь – 100-900 мг/сут, в зависимости от тяжести течения заболевания. Частота приема 2-4 раза/сут после еды. Детям в возрасте до 15 лет – 10-20 мг/кг/сут или 100-400 мг/сут.

Максимальные дозы: при нарушениях функции почек (в т.ч. обусловленных уратной нефропатией) – 100 мг/сут. Увеличение дозы возможно в тех случаях, когда на фоне проводимой терапии сохраняется повышенная концентрация уратов в крови и моче.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях – артериальная гипертензия, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспептические явления (в т.ч. тошнота, рвота), диарея, транзиторное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; редко – гепатит; в единичных случаях – стоматит, нарушения функции печени (преходящее повышение активности трансаминаз и ЩФ), стеаторея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в единичных случаях – слабость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, атаксия, сонливость, депрессия, кома, парезы, парестезии, судороги, невропатии, нарушения зрения, катаракта, изменения сосочка зрительного нерва, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях – тромбоцитопения, агранулоцитоз и апластическая анемия, лейкопения (наиболее вероятны у больных с нарушениями функции почек).

Со стороны мочевыделительной системы: редко – интерстициальный нефрит; в единичных случаях – отеки, уремия, гематурия.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях – бесплодие, импотенция, гинекомастия, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: в единичных случаях – гиперлипидемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд; в отдельных случаях – ангиоиммунобластная лимфаденопатия, артралгия, повышение температуры, эозинофилия, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Дерматологические реакции: в единичных случаях – фурункулез, алопеция, обесцвечивание волос.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, беременность, лактация, повышенная чувствительность к аллопуринолу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

С осторожностью следует применять аллопуринол при нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижение дозы), гипофункции щитовидной железы. В начальный период курса терапии аллопуринолом необходимо систематическое проведение оценки показателей функции печени.

В период лечения аллопуринолом суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л (под контролем диуреза).

В начале курса лечения подагры может возникнуть обострение заболевания. Для профилактики можно применять НПВС или колхицин (по 0.5 мг 3 раза/сут). Следует учитывать, что при адекватной терапии аллопуринолом возможно растворение крупных уратных камней в почечной лоханке и последующее их попадание в мочеточник.

Асимптоматическая гиперурикемия не является показанием к применению аллопуринола.

У детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

Для коррекции гиперурикемии у пациентов с опухолевыми заболеваниями аллопуринол рекомендуется применять перед началом лечения цитостатиками. В таких случаях следует применять минимальную эффективную дозу. Кроме того, с целью уменьшения риска отложения ксантинов в мочевыводящих путях необходимо принять меры для поддержания оптимального диуреза и ощелачивания мочи. При одновременном применении аллопуринола и цитостатиков необходим более частый контроль картины периферической крови.

В период приема аллопуринола не допускается употребление алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С осторожностью применять у пациентов, деятельность которых требует высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении аллопуринол усиливает действие кумариновых антикоагулянтов, аденина арабинозида, а также гипогликемических препаратов (особенно при нарушениях функции почек).

Урикозурические средства и салицилаты в высоких дозах снижают активность аллопуринола.

При одновременном применении аллопуринола и цитостатиков чаще проявляется миелотоксическое действие, чем при раздельном применении.

При одновременном применении аллопуринола и азатиоприна или меркаптопурина наблюдается кумуляция последних в организме, т.к. в связи с ингибированием аллопуринолом активности ксантиноксидазы, необходимой для биотрансформации лекарственных средств, замедляется их метаболизм и элиминация.

Острый приступ подагры

Основной целью врачебного лечения острого приступа подагры является быстрое облегчение симптомов, вызванных интенсивным воспалением: боли и нарушения ежедневной активности. Для ее реализации в арсенале врача имеются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин, глюкокортикоиды и, возможно, кортикотропин [24]. Выбор конкретного препарата осуществляется с учетом тяжести течения приступа подагры и наличия сопутствующих заболеваний — таким образом, чтобы обеспечить назначение безопасного и эффективного режима для конкретного пациента. Дополнительными методами лечения являются охлаждение (льдом) и покой пораженного сустава [25].

НПВП и колхицин являются препаратами первого ряда при лечении острого приступа подагры (см. табл. 1) [24]. Колхицин применяется в лечении приступов подагры довольно давно. В рандомизированном исследовании [26] колхицин в дозе 1.2 мг в начале приступа и 0.6 мг через 1 час достоверно более эффективно чем плацебо уменьшал выраженность болевого синдрома (снижение боли на ≥50% через 24 часа у 37.8% пациентов; в группе плацебо цифра составляла 15.5%). Этот режим обладает эффективностью, сравнимой с таковой более интенсивного (1.2 мг, затем 0.6 мг каждый час в течение 6 часов), при меньшем количестве побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта. В этом исследовании не анализировалось лечение по истечении первых 24 часов от начала острого приступа подагры.

Относительная эффективность колхицина в сравнении с НПВП неясна. В исследованиях с прямым сравнением различные НПВП обладали сходной с колхицином противоболевой активностью, а в контролированном исследовании показано, что теноксикам более эффективен, чем плацебо [24,27].

В тех случаях, когда НПВС или колхицин противопоказаны или плохо переносятся, можно применять глюкокортикоиды или кортикотропин, хотя накоплено недостаточно доказательных данных высокого качества относительно эффективности и безопасности их внутрисуставного и внутримышечного применения (см. табл. 1) [24, 27-29]. Моносуставные поражения обычно лечатся внутрисуставным введением глюкокортикоида. В двух рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях 5-дневного курса лечения таблетированным преднизолоном (в одном из них оценивалась доза 30 мг, в другом — 35 мг) эффективность преднизолона была сопоставима с таковой при стандартном режиме лечения индометацином (30 мг преднизолона) и напроксеном (35 мг преднизолона) [30,31].

Выбираемая врачом схема лечения острого приступа подагры в смысле дозировки и длительности назначения препарата должна обеспечивать эрадикацию воспалительного процесса. Хотя в рандомизированных исследованиях обычно оценивалась противоболевая эффективность коротких курсов лечения, клинический опыт подсказывает, что для обеспечения контроля симптоматики может требоваться 7-10-дневный курс приема препаратов. Нередко в первые дни приступа прописывается прием более высоких доз противовоспалительных препаратов со снижением дозировки при улучшении состояния пациента [32]. При лечении острого приступа подагры не следует прерывать терапию, направленную на снижение концентрации уратов в крови. Пациенты с установленным диагнозом подагры должны быть обучены лечению острых приступов и иметь при себе противовоспалительные препараты — с целью начать их прием сразу же при появлении характерных симптомов острого приступа подагры.

Существуют указания на то, что острый приступ подагры вызывается активацией инфламмасом NLRP3 кристаллами уратов, что в свою очередь приводит к выбросу интерлейкина-1β (см. рис. 1) [33]. В связи с этим в настоящее время исследуется возможность применения антагонистов интерлейкина-1 у пациентов, для которых ранее описанные схемы лечения острого приступа подагры являются неприемлемыми [34]. В рандомизированном исследовании человеческое моноклональное антитело канакинумаб достоверно уменьшал боль при остром приступе подагры при оценке ее через 72 часа после введения препарата [35]. В двух небольших неконтролированных пилотных исследованиях анакинра и рилонацепт уменьшали выраженность симптоматики при остром и хроническом течении подагры соответственно; в то же время в рандомизированном исследовании, сравнивавшем противоболевую эффективность рилонацепта и индометацина, таковая рилонацепта показана не была [34,36,37]. Для оценки эффективности и безопасности препаратов данной группы требуется проведение дополнительных исследований.

 

1.        http://www.youtube.com/watch?v=Q–n_Q0qKXzg&feature=channel

2.     http://www.youtube.com/watch?v=HA8iL7hs5YY&feature=fvw

3.     http://www.youtube.com/watch?v=rsrOoIeGnjA&feature=related

4.     http://www.youtube.com/watch?v=9r7Yw-8H68M&feature=related

5.     http://www.youtube.com/watch?v=cWhLXdopQYo&feature=related

6.     http://www.youtube.com/watch?v=q3986Yfl5cU&feature=related

7.     http://www.youtube.com/watch?v=Z7xKYNz9AS0&feature=related

8.     http://www.youtube.com/watch?v=_EtTWXQ5BiA&feature=related

9.     http://www.youtube.com/watch?v=XxvRbxhqoZk&feature=related

10.     http://www.youtube.com/watch?v=QtDgQjOGPJM&feature=related