ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
1.0. Роль эндокринной системы в жизнедеятельности организма
Эндокринная система относится к важнейшим регуляторным системам. Она осуществляет регуляторное влияние с помощью гормонов практически на все функции организма – обмен веществ, рост, размножение, психическую деятельность, адаптацию, функциональную активность всех органов.
Гормоны могут синтезироваться: а) эпителиальными клетками (собственно железистый эпителий); б) нейроэндокринными клетками (клетки гипоталамуса); в) миоэндокринными клетками (мышечные волокна предсердий сердца).
Секреция гормонов осуществляется:
а) эндокринными органами, которые состоят из железистых клеток одного типа (щитовидная железа);
б) эндокринными органами, которые состоят из железистых клеток разных типов (аденогипофиз, кора надпочечников);
в) группами эндокринных клеток в неэндокринных органах (поджелудочная железа).
Основные свойства гормонов:
1) образуются специализированными клетками эндокринных желез;
2) обладают высокой и специфической биологической активностью. Специфичность действия гормонов связана с существованием “клеток-мишеней”, которые имеют особые рецепторы к гормону;
3) секретируются в кровь (или другие циркулирующие жидкости);
4) обладают дистантным действием, то есть оказывают влияние на большие расстояния от места образования.
По анатомическому принципу различают гормоны гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза, коры и мозгового вещества надпочечников, щитовидной и паращитовидных желез и т.п.
По химической природе выделяют: а) стероидные гормоны (минерало- и глюкокортикоиды, женские и мужские половые гормоны); б) производные аминокислот (тиреоидные гормоны, катехоламины, мелатонин); в) белково-пептидные гормоны (рилизинг-гормоны, вазопрессин, окситоцин, гормоны аденогипофиза, инсулин, глюкагон, паратирин, кальцитонин).
По функциональным эффектам гормоны могут быть: а) аффекторными (действуют непосредственно на органы-мишени); б) тропными (регулируют синтез эффекторных гормонов); в) рилизинг-гормонами (регулируют синтез и секрецию тропных гормонов).
По значению для организма выделяют:
а) гормоны, которые обеспечивают физическое, половое и умственное развитие организма (соматотропный, гонадотропные, половые гормоны, нейропептиды);
б) адаптивные гормоны, которые обеспечивают долговременную адаптацию организма к изменениям внешней среды (тиреоидные гормоны, АКТГ, глюкокортикоиды);
в) гомеостатические гормоны, которые принимают участие в поддержании постоянства внутренней среды организма (альдостерон, вазопрессин, паратирин, инсулин).
2.0. Этиология и патогенез эндокринных нарушений
2.1. Причины и виды эндокринных нарушений
Среди многочисленных этиологических факторов эндокринных нарушений можно выделить следующие основные: психическая травма, некроз, опухоль, воспалительный процесс, бактериальные и вирусные инфекции, интоксикация, местные расстройства кровообращения (кровоизлияние, тромбоз), алиментарные нарушения (дефицит йода и кобальта в пище и питьевой воде, избыточное потребление углеводов), ионизирующая радиация, врождённые хромосомные и генные дефекты.
Различают три варианта нарушений эндокринных функций:
1. Гиперфункция эндокринных желез
2. Гипофункция эндокринных желез
3. Дисфункция эндокринных желез.
Дисфункция характеризуется разнонаправленными изменениями продукции гормонов и физиологически активных предшественников их биосинтеза в одной и той же эндокринной железе или образованием и поступлением в кровь атипичных гормональных продуктов.
3.0. Патогенез эндокринных нарушений
Механизмы нарушения функции эндокринной железы могут быть различными в зависимости от локализации и характера процесса. В патогенезе эндокринных нарушений можно выделить три основных механизма:
1) расстройства регуляции эндокринных желез – дисрегуляторные нарушения;
2) расстройства биосинтеза гормонов и их секреции – железистые нарушения;
3) расстройства транспорта, рецепции и метаболизма гормонов – периферические нарушения.
3.1. Нарушения регуляции эндокринных желез
Регуляция деятельности эндокринных желез может осуществляться с помощью четырёх механизмов:
1. Нервные (импульсо-медиаторные) или парагипофизарная регуляция. С помощью прямых нервных влияний регулируется деятельность: а) мозгового слоя надпочечников; б) нейроэндокринных структур гипоталамуса; в) эпифиза.
2. Нейроэндокринная или трансгипофизарная регуляция. Осуществляется нейроэндокринными клетками гипоталамуса, трансформирующие нервные импульсы в специфический эндокринный процесс. При этом образуются и секретируются в систему портальных сосудов гипофиза рилизинг-гормоны, которые регулируют деятельность аденогипофиза.
3. Эндокринная регуляция. Она состоит в том, что одни гормоны влияют на синтез и секрецию других. Примером этого механизма является влияние тропных гормонов аденогипофиза на деятельность коры надпочечников, щитовидной железы, половых желез.
4. Неэндокринная гуморальная регуляция осуществляется неспецифическими гуморальными факторами, в частности метаболитами, ионами. Так, концентрация глюкозы в крови непосредственно влияет на синтез и секрецию инсулина и глюкагона, состав и уровень аминокислот – на образование соматотропного гормона, содержание ионов калия – на выделение в кровь альдостерона, концентрация кальция – на секрецию паратирина и кальцитонина.
Развитие дисрегуляторных нарушений эндокринных функций может быть связано с расстройствами всех четырёх механизмов регуляции. В одних случаях, при активации указанных механизмов развивается эндокринная гиперфункция, в других, при угнетении регуляторных влияний – эндокринная гипофункция.
Патологические процессы, которые первично развиваются в гипоталамусе, ведут к нарушению трансгипофизарной и парагипофизарной регуляции функции эндокринных желез. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вторично в связи с нарушениями в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих отделах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. При этом большая роль принадлежит психической травме и другим стрессорным влияниям.
Трансгипофизарная регуляция включает образование в нейросекреторных клетках медиобазальной части гипоталамуса пептидов, которые опускаются по аксонам и достигают аденогипофиза. Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов. Стимулирующие пептиды получили название либеринов или рилизинг-факторов. К ним относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др. Тормозящие пептиды называют статинами – тиреостатин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет образование соответствующего тропного гормона. Далее начинается образование в аденогипофизе тропных гормонов – соматотропного (СТГ), гонадотропина (ГТГ) и др. Тропные гормоны действуют на соответствующие мишени и стимулируют образование в соответствующих железах гормонов, а СТГ стимулирует в тканях образование соматомединов – полипептидных гормонов, через которые оказывают своё действие.
Посредством парагипофизарного механизма осуществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на функцию эндокринных желез. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь их регуляции. В реализации функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, функция щитовидной железы определяется не только ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.
Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции приводит к дисфункции эндокринных желез. При нарушении функции одной железы говорят о моногландулярном процессе, а нескольких желез – плюригландулярном процессе. Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование одного гормона, или тотальными, когда изменяется секреция всех гормонов.
Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечением в патологический процесс вегетативных центров. Примером этого является адипозогенитальная дистрофия. При этой патологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с развитием ожирения.
3.3.1. Роль механизмов обратной связи в эндокринных нарушениях
Механизм обратной связи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности желез. Сущность отрицательных обратных связей состоит в том, что образующиеся гормоны угнетают деятельность структур, которые осуществляют предыдущие этапы регуляции. Вследствие этого увеличение секреции эффекторного гормона через определённые звенья приводит к уменьшению его образования и поступления в кровь, и наоборот, уменьшение содержания гормона в крови вызывает повышение интенсивности его образования и секреции. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.
По принципу механизма обратной связи может возникнуть торможение функции (даже атрофия) железы при лечении теми или иными гормонами. Примером служит применение кортикостероидных гормонов. С лечебной целью их назначают нередко длительно, что вызывает атрофию коры надпочечников, а при резкой отмене препаратов развивается синдром острой недостаточности коры надпочечников (синдром отмены).
При расстройствах центрального механизма регуляции нарушается и механизм обратной связи, в результате изхменение концентрации гормона в крови уже не влияет на секрецию рилизинг-фактора. Например, при болезни Иценко-Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В данном случае обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина. Это ведёт к повышенной его секреции и как следствие – к увеличению продукции АКТГ.
3.2. Нарушения биосинтеза гормонов и их секреции
Собственно железистые нарушения эндокринных функций могут быть обусловлены:
1. Изменениями количества функционально активных эндокринных клеток:
а) уменьшением их количества (удаление железы или её части, повреждение, некрозы), что приводит к эндокринной гипофункции;
б) увеличением их количества (доброкачественные и злокачественные опухоли железистого эпителия), что сопровождается признаками эндокринной гиперфункции.
2. Качественными изменениями в клетках:
а) расстройствами биосинтеза гормонов;
б) нарушениями процессов их секреции.
К основным причинам нарушения синтеза белково-пептидных гормонов можно отнести: 1) нарушения транскрипции; 2) нарушения трансляции; 3) дефицит необходимых аминокислот; 4) дефицит АТФ; 5) нарушения посттрансляционной модификации и активации.
Причины расстройства синтеза стероидных гормонов: 1) нарушения поступления в клетки, синтеза и депонирования холестерина – исходного вещества для синтеза стероидов; 2) приобретенные или наследственно обусловленные дефекты ферментов, которые принимают участие в реакциях биосинтеза стероидных гормонов; 3) дефицит кислорода (гипоксия), необходимого для реакций гидроксилирования стероидов; 4) дефицит восстановленного НАДФ (НАДФН) – основного источника электронов и протонов в реакциях гидроксилирования стероидов.
Причины нарушения синтеза гормонов – производных аминокислот: 1) дефицит исходных аминокислот (тирозина, триптофана); 2) дефицит микроэлементов (йода для образования тиреоидных гормонов); 3) приобретенные или наследственно обусловленные дефекты ферментов синтеза этих гормонов; 4) дефицит АТФ.
Существует три механизма секреции гормонов эндокринными клетками:
1) высвобождение гормона из клеточных секреторных гранул (секреция белково-пептидных гормонов и катехоламинов);
2) высвобождение гормона из белковосвязанной формы (секреция тиреоидных гормонов);
3) относительно свободная диффузия гормонов через клеточные мембраны (секреция стероидных гормонов).
В основе расстройств секреции гормонов могут лежать следующие механизмы:
а) нарушения депонирования гормонов. При этом страдает образование комплексов гормонов с веществами – факторами депонирования (белками – нейрофизинами для вазопрессина и окситоцина, АТФ – для катехоламинов, цинком – для инсулина), не способными диффундировать через мембрану секреторных гранул;
б) нарушения передачи сигналов, стимулирующих секрецию. Они часто связаны с уменьшением образования в клетках или поступления вторичных посредников (цАМФ, Са++);
в) поражение контрактильных элементов (микрофиламентов, микротрубочек), принимающих участие в процессах экзо- и эндоцитоза. Эти процессы составляют основу секреции белково-пептидных гормонов (экзоцитоз) и тиреоидных гормонов (эндоцитоз);
г) дефицит АТФ, обеспечивающего энергозависимые процессы транспорта гормонов.
3.3. Нарушения транспорта, рецепции и метаболизма гормонов
3.3.1. Расстройства эндокринных функций, связанные с нарушением транспорта гормонов
Периферические механизмы определяют активность выделившихся в кровь гормонов. В основе развития периферических расстройств эндокринных функций лежат:
1. Нарушения транспорта гормонов в организме.
2. Расстройства метаболической инактивации гормонов.
3. Нарушения взаимодействия гормонов с периферическими клетками-мишенями.
7.0. Регуляция образования, биосинтеза, секреции тиреоидных гормонов, их нарушения
В щитовидной железе образуются три тиреоидных гормона – тироксин (Т4), трииодтиронин (Т3) и парафолликулярными С-клетками синтезируется кальцитонин, который принимает участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Метаболическое действие выполняют тироксин и трииодтиронин. При этом Т3 в пять раз более активный, чем Т4. В процессе депонирования в периферических тканях Т4 может превращаться в Т3 . Эффекты Т4 развиваются после более продолжительного латентного периода по сравнению с действием Т3.
Регуляция образования и секреции тиреоидных гормонов осуществляется системой гипоталамус-аденогипофиз по следующей схеме: гипоталамус → тиреолиберин → аденогипофиз → тиреотропный гормон (ТТГ) → щитовидная железа.
Биосинтез тиреоидных гормонов осуществляется в четыре этапа: а) включение иода в щитовидную железу. Иод всасывается в кишечнике в форме иодидов, затем происходит захват и концентрация его в тиреоцитах. Транспорт иодидов осуществляется активно против градиента концентрации с помощью специфического транспортного белка с затратой энергии АТФ; б) включение иода в органические соединения происходит после окисления иодпероксидазой и перекисью водорода в мембране тиреоцита до активной формы, в которой он фиксируется в молекуле тирозина с образованием моноиодтирозина (МИТ) и диодтирозина (ДИТ); в) конденсация на мембранах апикальной части тиреоцита Т3 и Т4 путём слияния двух молекул иодированных тирозинов (МИТ+ДИТ – в первом случае и ДИТ+ДИТ – во втором); г) освобождение тиреоидных гормонов из тиреоцитов осуществляется в такой последовательности: ТТГ → связывание его с рецепторами тиреоцитов → активация аденилатциклазы → образование цАМФ → активация протеолитических ферментов → протеолиз тиреоглобулина в тироцитах → выброс Т4 и Т3 в перифолликулярное пространство → проникновение их через стенку капилляров и выход в кровь. Моноиодтиронин и дииодтиронин при этом депонируются, а иодиды повторно используются для синтеза гормонов.
В кровеносном русле тиреоидные гормоны транспортируются в виде комплексов с белками: а) тироксинсвязывающий глобулин образует стабильное соединение с гормоном и таким образом создаёт резерв тиреоидных гормонов; б) тироксинсвязывающий преальбумин и тироксинсвязывающий альбумин образуют лабильную фракцию тиреоидных гормонов.
7.1. Механизмы действия и биологические эффекты тиреоидных гормонов
Тиреоидные гормоны являются гормонами с внутриклеточным типом циторецепции. Известны три внутриклеточные мишени для их действия: плазматическая мембрана, митохондрии, ядро.
На плазматической мембране чувствительных к тиреоидным гормонам клеток имеются участки связывания трииодтиронина (Т3). В результате взаимодействия их с Т3 стимулируется транспорт через неё аминокислот, который не требует синтеза РНК и белка.
В митохондриях Т3 связывается с ферментом внутренней мембраны – транслоказой адениловых нуклеотидов – и активирует его. В результате этого усиливается транспорт АДФ из цитоплазмы в митохондрии. Концентрация АДФ при этом в митохондриях возрастает, что вызывает усиление интенсивности биологического окисления.
Ядро является основной внутриклеточной мишенью для Т3, которая определяет долговременные эффекты тиреоидных гормонов. При связывании Т3 (в меньшей мере Т4) с ядерными рецепторами происходит индукция транскрипции и синтеза целого ряда функционально важных белков. Среди них:
а) Nа-К-АТФаза плазматических мембран;
б) ферменты липогенеза (в частности, НАДФ-малатдегидрогеназа);
в) ферменты митохондрий ( a-глицерофосфатдегидрогеназа);
г) белковые компоненты β-адренорецепторов.
Все биологические эффекты тиреоидных гормонов на клетки можно разделить на три группы:
1. Анаболическое действие – влияние на рост и дифференцировку тканей. Является низкодозовым эффектом, отсутствие или уменьшение его выявляется при гипотиреозе.
2. Метаболические эффекты – увеличение интенсивности катаболических процессов (окисления, липолиза). Проявляется в условиях гипертиреоза.
3. Сенсибилизирующие эффекты – увеличение чувствительности клеток к действию других гормонов, в частности эстрогенов и катехоламинов. Сенсибилизирующее влияние тиреоидных гормонов по отношению к катехоламинам связано с увеличением количества β-адренорецепторов на поверхности клеток.
1.0. Нарушения функций паращитовидных желез
1.1. Секреция и эффекты действия гормона паращитовидных желез
Паращитовидные железы выделяют паратгормон или паратирин. Образование и секреция паратирина регулируется содержанием ионов кальция в плазме крови. Секреция этого гормона возрастает при уменьшении концентрации ионов кальция в плазме, и наоборот, уменьшается при увеличении содержания этих ионов. Кроме того, освобождение паратирина в кровь угнетает 24,25-(ОН)2 – витамин D, образующийся в почках.
Биологические эффекты паратирина:
1. Действие на костную ткань – активация функции остеокластов. Под влиянием паратирина происходит выброс остеокластами лизосомальных ферментов, которые разрушают органическую матрицу костной ткани. Кроме того, остеокласты начинают продуцировать большие количества цитрата, который способствует вымыванию кальция из кристаллов оксиапатита. Таким образом, идёт мобилизация кальция и выравнивается его количество во внеклеточной жидкости.
2. Угнетение реабсорбции фосфата в почках. Паратирин действует на эпителий канальцев почек. В дистальных канальцах увеличивается реабсорбция кальция, в проксимальных – угнетается реабсорбция фосфора.
3. Активация превращения в почках витамина D в гормонально активную форму – 1,25(ОН)2-витамин D. Активная форма витамина D усиливает всасывание кальция в кишечнике. Это – активный процесс, который осуществляется с помощью кальцийсвязывающего белка, а его синтез стимулируется витамином D путём взаимодействия его с геном энтероцитов и активации генов.
1.2. Гипофункция паращитовидных желез
Основными причинами гипопаратиреоза являются:
1) случайное повреждение или удаление паращитовидных желез при операциях на щитовидной железе;
2) повреждение паращитовидных желез при лечении радиоактивным иодом болезней щитовидной железы;
3) аутоиммунные повреждения паращитовидных желез;
4) врождённое недоразвитие паращитовидных желез;
5) нечувствительность клеток-мишеней к действию паратирина – псевдогипопаратиреоз.
Основным проявлением гипопаратиреоза является гипокальциемия. Она обуславливает развитие паратиреопривной тетании, которая проявляется резким повышением нервно-мышечной возбудимости, множественными фибриллярными сокращениями мышц всего тела. Затем присоединяются приступы клонических судорог, которые переходят в тонические. Судорожные сокращения могут распространяться и на внутренние органы (пилороспазм, ларингоспазм). Во время одного из таких приступов может наступить смерть.
При хроническом гипопаратиреозе у животных развивается клиническая картина паратиреопривной кахексии. Она характеризуется исхуданием, анорексией, повышенной нервно-мышечной возбудимостью, диспепсией и разнообразными трофическими нарушениями.
Гипопаратиреоз может быть наследственным и приобретенным. Наследственный (идиопатический) гипопаратиреоз чаще аутоиммунного генеза:
а) синдром множественной эндокринной недостаточности (МЭН) проявляется гипопаратиреозом, гипотиреозом, гипокортицизмом, гипогонадизмом, аутоиммунным гепатитом, кандидомикозом.
б) синдромом Ди Джорджи проявляется недостаточностью паращитовидных желез, аплазией тимуса, Т-иммунодефицитом, физическими пороками (тетрада Фало).
Псевдогипопаратиреоз – это болезнь наследственная, передаётся аутосомно-доминантно. Развивается вследствие нечувствительности рецепторов (остеобластов, остеокластов и эпителия почечных канальцев) к действию паратирина. Симптомы псевдогипопаратиреоза сочетаются с низким ростом, брадикардией, круглым лицом, подкожными кальцификатами. Введение паратирина – не эффективное.
1.3. Гиперфункция паращитовидных желез
Основными причинами гиперпаратиреоза являются:
1) опухоль – аденома паращитовидной железы;
2) гиперфункция паращитовидных желез, обусловленная снижением чувствительности эндокринных клеток к ионам кальция в результате нарушения регуляции по принципу отрицательной обратной связи.
Гиперпаратиреоз проявляется двумя группами связанных между собой изменений.
1. Нарушения костной ткани – генерализованная фиброзная остеодистрофия. Известна как болезнь Реклингаузена. Она обусловлена повышением активности остеокластов и подавлением функции остеобластов. Проявляется болью в костях и суставах, размягчением костей, резкой деформацией скелета. Развивается деминерализация костной ткани (остеомаляция), которая приводит к повышению содержания ионов кальция в плазме крови – гиперкальциемии. Кроме того, возникают в костях гигантоклеточные опухоли, множественные переломы, кифоз и укорочение позвоночника, уменьшение роста, увеличение черепа, боли в костях.
Указанные явления возникают в результате рассасывания всех компонентов кости, а не только деминерализации. Растворённая кость замещается фиброзной тканью, хрящом. Механизм этих изменений развивается в такой последовательности: а) инактивация в остеобластах НАДФ.Н2, который является коферментом лактатдегидрогеназы и изоцитратдегидрогеназы; б) накопление в костях молочной и лимонной кислоты; в) развитие местного ацидоза; г) торможение активности щелочной фосфатазы костей; д) ограниченное отщепление щелочной фосфатазой фосфорной кислоты от органических соединений; е) уменьшение образования нерастворённого кальция фосфата; ж) избыточное образование растворённых солей кальция – кальция-цитрата и кальция-лактата в костях; з) вымывание кальциевых солей молочной и лимонной кислот в кровь; и) гиперкальциемия; к) окисление лактата и цитрата в паренхиматозных органах со слабощелочной средой; л) выпадение кальция в разных органах – в лёгких (потеря СО2), желудке (потеря НСl), почках (потеря Н+).
2. Гиперкальциемия. Она приводит к:
а) кальцификации мягких тканей (почек, сосудов, лёгких). В тяжёлых случаях развивается почечная недостаточность;
б) образование кальциевых камней в почках:
в) нарушение возбудимости нервной системы и мышц – мышечная слабость, депрессия, нарушение памяти;
г) артериальная гипертензия;
д) усиление желудочной секреции и образование язв в желудке.
Вторичный гиперпаратиреоз возникает как реакция на длительную гипокальциемию при синдроме мальабсорции, синдроме Фанкони, хронической почечной недостаточности, при гемодиализе. Гиперплазия паращитовидных желез часто трансформируется в аденому.
Известны три наследственные синдромы с гиперпаратиреозом:
а) синдром Вермера, который характеризуется аденоматозом гипофиза, поджелудочной железы и паращитовидных желез;
б) синдром Сипла, который включает гиперпаратиреоз, рак паращитовидных желез, феохромоцитому;
в) семейная гипокальциурическая гиперкальциемия.
Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с белками и циркулируют в крови в двух формах – связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активность свойственна только свободной форме гормона.
Существует четыре формы транспорта гормонов в организме.
1. Транспорт свободного гормона (растворённого в воде). От концентрации свободной формы гормона зависят его функциональные, структурные и биохимические эффекты. В норме содержание свободных гормонов в крови не превышает 10 % от общего их количества.
2. Комплексы гормонов со специфическими транспортными белками плазмы крови. Содержание этой транспортной формы в крови составляет 80 % и более от суммарной концентрации данного гормона. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов.
3. Неспецифические комплексы гормонов с белками плазмы крови (альбуминами, a1-глобулинами).
8.0. Адсорбция гормонов на поверхности форменных элементов крови (эритроцитов, лимфоцитов, моноцитов).
Нарушения транспорта гормонов в организме могут проявляться двумя типами расстройств эндокринной функции: а) гипофункции – при увеличении связывания гормона и уменьшение содержания его в свободной форме; б) гиперфункции – при уменьшении связывания гормона и увеличении в крови концентрации его свободной формы.
Связывание кортикостероидов белками плазмы крови, как физиологический механизм приспособления, при определённых условиях может нарушаться и тогда оно может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной активности кортикостероидов. При снижении способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаруживались признаки диабета, нарушения менструального цикла, гипертензия и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приводить к гипо- или гипертиреозу. Усиление связывания инсулина может приводить к инсулиновой недостаточности.
3.3.2. Расстройства эндокринных функций, связанные с нарушением взаимодействия гормонов с периферическими клетками
Влияние гормонов на клетки-мишени осуществляется через их действие на специфические белки – рецепторы и реализуется тремя направлениями: 1) влияние на проницаемость биологических мембран; 2) стимуляция или угнетение активности ферментов; 3) влияние на генетический аппарат клетки.
Различают два типа циторецепции гормонов.
1. Мембранный тип циторецепции. Является основным механизмом действия белково-пептидных гормонов и катехоламинов. При этом гормоны не проникают внутрь клетки, а связываются с белками рецепторами на поверхности плазматической мембраны. В дальнейшем передача регуляторного сигнала с поверхности клетки к её эффекторным структурам обусловлена появлением в цитоплазме вторичных посредников или мессенджеров. В результате возникают быстрые биохимические эффекты, связанные с активацией уже синтезированных ферментов или других белков.
В настоящее время известные вторичные посредники представлены следующими соединениями: 1) циклические нуклеотиды – цАМФ, цГМФ; 2) ионы Са++; 3) фосфолипидные мессенджеры – диацилглицерол (ДАГ) и ионозитолтрифосфат (Ифз). Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.
2. Внутриклеточный тип циторецепции. Он лежит в основе механизма действия стероидных и тиреоидных гормонов. Связан со свободным прохождением гормона через плазматическую мембрану в клетку, где происходит взаимодействие с внутриклеточными белками – рецепторами. Эффекторной структурой клетки на действие комплекса является ядро, а основным биологическим эффектом – изменение интенсивности процессов транскрипции и синтеза клеточных белков.
Блокада гормонального рецептора – это довольно распространённый механизм, который приводит к гормональной недостаточности: активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора или в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов, конформационными изменениями его, которые препятствуют соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение гормонов с лечебной целью не сопровождается соответствующим эффектом.
3.3.3. Расстройства эндокринных функций, связанные с нарушениями метаболизма гормонов
Разрушение белково-пептидных гормонов происходит в печени под действием ферментов пептидаз.
Инактивация стероидных гормонов осуществляется в печени, кишках, почках – практически во всех органах и тканях, за исключением тимико-лимфатической системы. В реакциях превращения стероидов принимает участие НАДФН-зависимые ферменты. Образовавшиеся в разных органах инактивированные формы стероидных гормонов поступают в печень, где происходит их конъюгация с серной и глюкуроновой кислотами с дальнейшим выведением из организма в составе мочи и кала.
Инактивация катехоламинов может происходить тремя путями: 1) превращения, обусловленные моноаминооксидазой (МАО-путь); 2) воздействия катехолоксиметилтрансферазы (КОМТ-путь); 3) хиноидное окисление с образованием адренохрома. Метаболические превращения тиреоидных гормонов, происходящие преимущественно в печени, включают: 1) реакции деиодирования; 2) окислительное дезаминорование и декарбоксилирование остатков аланина; 3) конъюгацию с серной и глюкуроновой кислотами. У человека 65-95 % инактивированных метаболитов всех гормонов выводится из организма с мочой.
Нарушения метаболических превращений гормонов могут обусловливать развитие периферических расстройств эндокринной функции. Так, при замедлении инактивации гормонов увеличивается их содержание в крови, что проявляется признаками гиперфункции железы. И наоборот, ускоренное превращение гормонов в их неактивные формы сопровождается развитием эндокринной гипофункции.
При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается.
8.1. Нарушения функций гипофиза
8.2. Гипофункция аденогипофиза (гипопитуитаризм)
Различают пангипопитуитаризм и парциальный гипопитуитаризм.
Пангипопитуитаризм – это уменьшение образования всех гормонов аденогипофиза. Известны следующие клинические формы пангипопитуитаризма:
1) гипофизарная кахексия Симондса;
2) послеродовой некроз гипофиза – синдром Шеегана;
3) хромофобные аденомы гипофиза, т.е. опухоли, которые растут из хромофобных клеток. При этом опухоль сдавливает и повреждает железистые клетки аденогипофиза.
Клинические проявления пангипопитуитаризма связаны с дефицитом гормонов аденогипофиза и нарушением деятельности периферических эндокринных желез (щитовидной железы, коры надпочечников, половых желез). Первые симптомы поражения аденогипофиза появляются при повреждении 70-75 % ткани железы, а для развития полной картины пангипопитуитаризма необходимо разрушение 90-95 % аденогипофиза. К развитию пангипопитуитаризма могут привести сосудистые нарушения в гипофизе и гипоталамусе (наиболее часто послеродовой длительный спазм сосудов мозга и гипофиза вследствие кровопотери), травмы основания черепа, опухоли гипофиза и гипоталамуса, воспалительное повреждение (туберкулёз, сепсис) гипофиза, врождённая аплазия и гипоплазия. Чаще всего нарушается при этом гонадотропная функция гипофиза и секреция СТГ с последующим присоединением недостаточной секреции ТТГ, АКТГ и пролактина. Клинически это проявляется нарушением половых функций, уменьшением половых органов, выпадением волос на лобке и в подмышечных впадинах, бледностью кожных покровов, утомляемостью, мышечной слабостью. В редких случаях возможно общее истощение. Смерть может наступить от гипогликемической комы. При развитии синдрома у детей наблюдается отставание в росте и физическом развитии (недостаток СТГ, ТТГ, АКТГ), психическом развитии (недостаток ТТГ), половом развитии (ГТГ).
Парциальный гипопитуитаризм – это нарушение образования не всех, а отдельных гормонов аденогипофиза. Описаны следующие варианты парциального гипопитуитаризма:
1) гипофизарный нанизм (карликовость) – дефицит СТГ;
2) вторичный гипогонадизм – дефицит ФСГ и ЛГ;
3) вторичный гипотиреоз – дефицит ТТГ;
4) вторичный гипокортицизм – дефицит АКТГ.
Недостаточность СТГ приводит к развитию гипофизарной карликовости, или нанизма и проявляется такими нарушениями:
1) снижение интенсивности синтеза белка, что ведёт к задержке и остановке роста (более чем на 30 % от среднего) и развития костей, внутренних органов, мышц. Нарушение синтеза белков соединительной ткани приводит к потере её эластичности и развитию дряблости;
2) уменьшение ингибирующего действия СТГ на поглощение глюкозы и преобладание инсулинового эффекта и развитием гипогликемии;
3) выпадение жиромобилизующего действия и тенденция к ожирению.
Обычно гипофизарный нанизм сопровождается половым недоразвитием, что связано с недостаточным образованием ТТГ и недостаточным образованием половых гормонов. Поэтому у карликов – детские черты лица, что наряду с дряблостью кожи придаёт им вид “старообразного юнца”. Снижение интенсивности синтеза белка лежит в основе некоторой недостаточности синтеза гормонов коры надпочечников и щитовидной железы.
Недостаточность АКТГ ведёт ко вторичной частичной недостаточности коры надпочечников. Страдает в основном глюкокортикоидная функция. Минералокортикоидная функция практически не меняется. Отличием от первичной гипофункции коры надпочечников является отсутствие развития гиперпигментации, связанное с тем, что уровень АКТГ снижен и его меланофорный эффект не проявляется.
Недостаточность ТТГ вызывает вторичное снижение функции щитовидной железы и развитию симптомов вторичного гипотиреоза. В отличие от первичной гипофункции щитовидной железы введение ТТГ может восстановить её функцию.
Недостаточность гонадотропных гормонов приводит к снижению способности клеток Сертоли накапливать андрогены и угнетению сперматогенеза и способности к оплодотворению у мужчин. При недостатке ЛГ (ГСИК-гормон) нарушается функция клеток Лейдига, прекращается образование андрогенов и развивается евнухоидизм с сохранением частичной способности к оплодотворению. Так как процесс созревания сперматозоидов не прекращается.
8.3. Гиперфункция аденогипофиза (гиперпитуитаризм)
Основной причиной развития гиперпитуитаризма являются доброкачественные опухоли – аденомы эндокринных клеток.
Различают две группы аденом.
1. Эозинофильные аденомы. Развиваются из ацидофильных клеток аденогипофиза, образующих СТГ. Клинически гиперпродукция стг проявляется гигантизмом (если аденома развивается у детей и молодых людей до закрытия эпифизарных хрящей) и акромегалией (у взрослых). Для гигантизма характерно пропорциональное увеличение всех составных частей тела. Акромегалия проявляется усиленным ростом участков рук, ног, подбородка, носа, языка, печени, кифосколиозом. Кроме того, развиваются признаки повышенной метаболической активности СТГ – гипергликемия, инсулинорезистентность, вплоть до развития метагипофизарного сахарного диабета, жировая инфильтрация печени.
2. Базофильные аденомы. Растут из базофильных клеток аденогипофиза, чаще всего тех, которые продуцируют АКТГ. При этом развивается болезнь Иценко-Кушинга. Она характеризуется: а) вторичным гиперкортицизмом; б) усиленной пигментацией кожи. Реже встречаются опухоли, продуцирующие другие гормоны аденогипофиза: ТТГ, гонадотропные гормоны, пролактин, МСГ.
Повышенный уровень АКТГ при этом заболевании сочетается с повышением уровня и других продуктов проопиомеланокортина. Реализация эффекта избыточного количества АКТГ идёт двумя путями: через надпочечники и вненадпочечниковым путём.
В надпочечниках АКТГ стимулирует пучковую и в меньшей степени сетчатую зону, усиливая образование кортизола и кортикостерона.
Вненадпочечниковый эффект приводит к увеличению активности тирозиназы в меланоцитах, что приводит к гиперпигментации. АКТГ стимулирует липолитическую активность и тем самым мобилизацию жира с образованием свободных НЭЖК. Однако, усиливая образование кортизола, АКТГ оказывает следующее влияние: а) тормозит мобилизацию жира; б) активирует глюконеогенез и тем способствует образованию жира; в) тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира.
8.4. Гиперфункция нейрогипофиза
Ведёт к избыточной продукции вазопрессина и окситоцина. Основные их эффекты:
Вазопрессин (антидиуретический гормон) оказывает следующие влияния через V1 и V2 рецепторы:
1) действуя на дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки почек, усиливает реабсорбцию воды;
2) вызывает сокращение гладких мышц кровеносных сосудов;
3) усиливает гликогенолиз и глюконеогенез в печени;
4) способствует консолидации следов памяти и мобилизации сохраняемой информации (гормоны памяти);
5) является эндогенным аналгетиком (угнетает боль).
Окситоцин оказывает следующие функциональные влияния:
1) стимулирует выделение молока (лактацию), вызывая сокращение миоэпителиальных клеток мелких протоков молочных желез;
2) инициирует и усиливает сокращения беременной матки;
3) ухудшает запоминание и мобилизацию информации (амнестический гормон).
Избыточная секреция вазопрессина возникает при опухолях разных тканей, образующих вазопрессин, а также при расстройствах регуляции эндокринной функции гипоталамуса. Основным его проявлением является гиперволемия, приводящая к развитию стойкой артериальной гипертензии.
8.5. Гипофункция нейрогипофиза
Недостаточная продукция вазопрессина приводит к развитию несахарного диабета. Различают два его патогенетических варианта: центральный (нейрогенный), при котором образуется мало вазопрессина, и нефрогенный, при котором снижена чувствительность рецепторов эпителиальных клеток дистальных отделов нефронов и собирательных трубок к действию вазопрессина (отсутствие или мало V2-рецепторов). Уменьшение реабсорбции воды в почках приводит к полиурии и обезвоживанию, уменьшению объёма циркулирующей крови (гиповолемии), падению артериального давления и гипоксии.
Уменьшение продукции окситоцина проявляется нарушениями лактации, слабостью родовой деятельности.
5.0. Нарушение функций надпочечников
Наиболее часто встречаются следующие проявления:
1) гипофункция коры надпочечников – гипокортицизм;
2) гиперфункция пучковой зоны – синдром Иценко-Кушинга;
3) гиперфункция клубочковой зоны – гиперальдостеронизм;
4) дисфункция коры надпочечников – адреногенитальный синдром.
5.1. Недостаточность коры надпочечников
По этиологии различают первичную и вторичную недостаточность коры надпочечников. Первичная возникает как результат собственно поражения надпочечников, вторичная связана либо с поражением гипоталамуса (дефицит кортиколиберина), либо с гипофункцией аденогипофиза (дефицит АКТГ). Кортикостероидная недостаточность может быть тотальной, когда выпадает действие всех гормонов, и частичной – при выпадении активности одного из гормонов коры надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может быть острой и хронической.
Примерами острой недостаточности являются:
а) состояние после удаления надпочечников;
б) кровоизлияния в надпочечники, которые возникают при сепсисе, менингококковой инфекции (синдром Уотерхауза-Фридериксена);
в) синдром отмены глкокортикоидных препаратов.
В связи с быстрым выпадением функции надпочечников развивается коллапс и больные могут умереть в течение первых же суток.
Хроническая недостаточность коры надпочечников характерна для болезни Аддисона (бронзовая болезнь). Наиболее частыми причинами её являются:
а) теберкулёзное разрушение надпочечников;
б) аутоиммунный процесс.
І. Прявления, связанные с выпадением минералокортикоидных функций коры надпочечников:
1) обезвоживание (дегидратация). Развивается вследствие потери ионов натрия (уменьшается реабсорбция) с последующей потерей воды (полиурия);
2) артериальная гипотензия. Обусловлена уменьшением объёма циркулирующей крови;
3) гемоконцентрация (сгущение крови). Связана с потерей жидкости. Приводит к расстройствам микроциркуляции и гипоксии;
4) уменьшение почечного кровотока (обусловлено падением артериального давления) с нарушением клубочковой фильтрации и развитием интоксикации (азотемии);
5) гиперкалиемия. Обусловлена уменьшением канальцевой секреции ионов калия и выходом их из повреждённых клеток. Вызывает нарушения функции возбудимых тканей;
6) дистальный канальцевый ацидоз. Связан с нарушением ацидогенеза в дистальных извитых канальцах нефронов;
7) желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, поносы). Имеет значение потеря натрия (осмотическая диарея) и интоксикация.
Данные нарушения без соответствующей коррекции приводят к смерти.
ІІ. Проявления, обусловленные нарушениями глюкокортикоидной функции коры надпочечников. К таким проявлениям относятся:
1) гипогликемия, которая возникает в результате голодания;
2) артериальная гипотензия (пермиссивное действие к катехоламинам);
3) уменьшение реакции жировой ткани на липотропные стимулы;
4) снижение сопротивляемости организма к действию разных патогенных факторов;
5) уменьшение способности выводить воду при водной нагрузке (водное отравление);
6) мышечная слабость и быстрая утомляемость;
7) эмоциональные расстройства (депрессия);
8) задержка роста и развития детей;
9) сенсорные нарушения – потеря способности различать отдельные оттенки вкусовых, обонятельных, слуховых ощущений;
10) дистресс-синдром у новорожденных (гиалиновый мембраноз). Обусловлен нарушением образования сурфактантов в лёгких, вследствие чего лёгкие не расправляются при рождении ребёнка.
5.2. Повышение функции коры надпочечников
Гиперальдостеронизм. Возникает при гиперфункции клубочковой зоны коры надпочечников, которая продуцирует минералокортикоиды.
Различают первичный и вторичный гиперальдостеронизм.
Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) возникает при аденоме клубочковой зоны, которая образует большое количество альдостерона. Основные проявления этого заболевания:
1) артериальная гипертензия. Связана с увеличением содержания натрия в крови и стенке кровеносных сосудов, вследствие чего повышается чувствительность их гладких мышц к действию прессорных факторов, в частности катехоламинам.
2) гипокалиемия (результат усиленной секреции ионов калия в канальцах почек). Она приводит к нарушению деятельности возбудимых органов и тканей (нарушения работы сердца, миастения, парезы);
3) негазовый алкалоз. Связан с усилением ацидогенеза в дистальных извитых канальцах нефронов;
4) полиурия. Возникает как следствие потери чувствительности эпителия почечных канальцев к действию вазопрессина. Этим объясняется отсутствие увеличения объёма циркулирующей крови и отёков.
Вторичный гиперальдостеронизм является следствием активации ренин-ангиотензинной системы. Это состояние проявляется а) артериальной гипертензией; б) отёками; в) гипокилиемией; г) негазовым алкалозом.
Существует две клинические формы гиперкортицизма с избыточной продукцией глюкокортикоидов:
1. Болезнь Иценко-Кушинга – базофильная аденома передней доли гипофиза.
2. Синдром Иценко-Кушинга
а) опухолевый – аденома пучковой зоны коры надпочечников;
б) эктопическая продукция АКТГ некоторыми злокачественными опухолями (рак лёгких);
в) ятрогенный – введение глюкокортикоидов в организм с лечебной целью.
Глюкокортикоидный гиперкортицизм проявляется:
1) артериальной гипертензией;
2) гипергликемией – метастероидным сахарным диабетом;
3) ожирением;
4) течением инфекционных заболеваний без признаков воспаления;
5) желудочной гиперсекрецией и образованием язв в желудке и двенадцатиперстной кишке;
6) остеопорозом;
7) мышечной слабостью;
8) замедленным заживлением ран.
Адреногенитальный синдром возникает в результате наследственно обусловленной блокады синтеза кортизола и усиленного образования андрогенов из общих промежуточных продуктов.
В зависимости от уровня блокады синтеза кортизола различают три варианта адреногенитального синдрома.
І. Нарушение ранних этапов синтеза – дефицит глюкокортикоидов, минералокортикоидов и гиперпродукция андрогенов. Проявления: признаки недостаточности глюко- и минералокортикоидной функций коры надпочечников, признаки раннего полового созревания у особей мужского пола, вирилизация у женщин (появление мужских половых признаков).
ІІ. Нарушения промежуточных этапов – дефицит глюкокортикоидов, избыток андрогенов, образование минералокортикоидов не нарушено (классический андрогенный синдром). Проявления те же, что в первом случае, только без признаков недостаточности минералокортикоидной функции.
ІІІ. Нарушения на конечных этапах синтеза кортизола – дефицит глюкокортикоидов, гиперпродукция андрогенов и минералокортикоидов. К проявлениям классического андрогенитального синдрома присоединяются признаки гиперальдостеронизма.
1.1. Нарушение функции мозгового вещества надпочечников
Гипофункция мозгового слоя надпочечников бывает редко в связи с тем, что функции его могут принимать на себя другие хромаффинные клетки. Описано наследственное аутосомно-рецессивное заболевание – семейная дизавтономия (синдром Райли-Дан). Сущность дефекта состоит в нарушении структуры или в полном отсутствии дофамин-β-гидроксилазы – фермента, превращающего дофамин в норадреналин.
Гиперфункция мозгового слоя надпочечников возникает при опухоли хромаффинных клеток – феохромоцитоме. Проявляется артериальной гипертензией, тахикардией, экстрасистолией, мерцанием предсердий, гипергликемией, гиперлипацидемией, гипертермией. Возможно развитие нередко выраженного диабета, тиреотоксикоза. Во время пароксизмов проявляется головокружением, головной болью, галлюцинациями, повышенной возбудимостью нервной системы, судорогами.
