МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Общая характеристика моногенной патологии. Клиника и генетика отдельных форм моногенных болезней.

Врожденные нарушения обмена веществ. Методы лечения наследственных болезней, методы их профилактики.

Общая характеристика хромосомных болезней. Клиника основных форм хромосомных болезней.

 

Среди 5000 моногенных заболеваний наиболее распространенными являются фенилкетонурия, муковисцидоз, адрено-генитальный синдром, миодистрофия Дюшенна – Беккера, гемофилия А и В, галактоземия.

 

Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так их называют за рубежом) заболевания подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации. МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. По данным литературы, в разных странах они выявляются у 30-65 детей в расчете на 1000 новорожденных, что составляет 3,0-6,5%, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%.

Многие МБ, несмотря на достаточно высокий уровень медико-биологических знаний, представляют значительные трудности в своевременной диагностике и эффективном лечении и часто приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу.

Заболевания многочислены и отличаются выраженным клиническим полиморфизмом.

 

В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов:

 

1. По ведущей системной патологии – по органному и системному типу.

 

2. По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний:

– болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Число таких болезней продолжает неуклонно расти: если по каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, то на конец 1993 г. их было уже 328, а к 2001 г. насчитывалось около 500 (10-11% всех МБ);

– болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ.

Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни, т.е. речь идет об изменениях в генетическом локусе.

Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующнго дефекта в структуре белка.

 

3. По типу наследования патологического признака (см. в разделе «Методы мед. генетики»):

– аутосомно-доминантные (Д),

– аутосомно-рецессивные (Р),

– сцепленные с половой хромосомой (Х-сц) доминантные и рецессивные

– митохондриальные.

 

4. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют:

4.1болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.);

4.2болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

4.3болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы, лейкодистрофии, гиперлипидемии и др.);

4.4болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдостеронизм и др.);

4.5 болезни пуринового и пиримидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.);

4.6 болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, порфирии и др.);

4.7 болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.);

4.8 болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный пери-одический паралич и др.);

4.9 болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др.);

4.10 болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический гранулематоз и др.).

Кроме того, в рамках НБО отдельно выделяют болезни накопления (тезаурисмозы). Эта группа заболеваний, вызываемых недостатком лизосомальных ферментов и проявляющихся прогрессирующим отложением веществ определенного типа (обычно предшественники реакций) в клетках различных тканей – гликогенозы, цереброзидозы и др. (описаны ниже).

 

Адрено-генитальный синдром

 

Частота адрено-генитального синдрома. Признаки адрено-генитального синдрома. Установка адрено-генитального синдрома. Диагноз адрено-генитального синдрома. Клиника адрено-генитального синдрома.

 

Адрено-генитальный синдром (АГС) впервые описан в 1886 году J. Phillips. Частота заболевания по данным разных авторов составляет 1 на 5000-15000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1:20-50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании. При АГС наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания. При установлении диагноза галактоземии ребенка необходимо переводить на соевое молоко и применять безгалактозные белковые гидролизаты.

 

Описано пять клинических вариантов адрено-генитального синдрома (АГС). Около 90% всех случаев заболевания обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы (так называемый синдром дефицита 21-гидроксилазы – СД21-Г). При этом варианте наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17-гидрооксипролина (17 ГОП) в 11-дезоксикортизол (11-ДОК). Это в свою очередь вызывает избыточную секрецию АКТГ и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов. Клиническими вариантами СД21-Г являются следующие формы: (1) вирильная (классическая), (2) сольтеряющая, (3) поздняя (неклассическая) и (4) латентная (бессимптомная).

 

Первая форма адрено-генитального синдрома (АГС) составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового Х-хроматина. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Опережение физического и полового развития может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоционально-волевой сферы. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек – гиперпигментация в области гениталий и грудных желез.

 

При сольтеряющей форме адрено-генитального синдрома (АГС) кроме вышеуказанных симптомов, уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упорная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливость, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия.

 

При третьей поздней неклинической форме адрено-генитального синдрома (АГС) у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно ранние менархе (возраст наступления первой менструации) до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков – ускорение костного возраста с ранним закрытием ростковых зон, преждевременное появление оволосения в лобковой области.

 

Клинические проявления четвертой латентной формы заболевания адрено-генитального синдрома (АГС) отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола (17 – ГОП, Д4- андростендиола).

 

Ген СД21-Г локализован на 6 хромосоме (6р 21.3). Диагноз адрено-генитального синдрома (АГС) может быть установлен еще во внутриутробном периоде. Проводится скрининг по выявлению новорожденных с АТС. При всех формах АГС применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания – симптоматическая терапия.

 

 

Муковисцидоз

 

Муковисцидо́з (mucoviscidosis; лат. mucus слизь + iscidus липкий + -ōsis; синоним: кистофиброз, панкреофиброз) – наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных желез и проявляющееся тяжелыми расстройствами функций органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и ряда других органов и систем. Частота муковисцидоза в СССР, по данным разных авторов, составляет от 1:2500 до 1:8000 новорожденных, в других странах мира от 1:2000 до 1:90000. Наиболее часто М. встречается у жителей Северной и Центральной Европы.

Этиология и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

 

 

В патогенезе М. выделяют три основных звена: поражение экзокринных желез, нарушение электролитного обмена, поражение соединительной ткани. При М экзокринные железы продуцируют секрет, характеризующийся повышенной вязкостью, высоким содержанием белка и некоторых электролитов и обладающий пониженными ферментными свойствами. Вязкий секрет закупоривает протоки желез, что приводит к их расширению и образованию кист, которые в последующем могут инфицироваться.

Электролитные нарушения проявляются высоким содержанием кальция в секрете экзокринных желез, накоплением натрия и хлора в ногтях, волосах, слезной жидкости, высоким содержанием натрия и хлора в поте.

Фибробласты соединительной ткани накапливают Гликозаминогликаны и продуцируют цилиарный фактор (фактор Спока), нарушающий движение ресничек эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов. Поражение фибробластов, являющихся активным элементом соединительной ткани, играющих важную роль в синтезе гликозаминогликанов, в росте и дифференцировке коллагеновых волокон, организации волокнистых структур, приводит к раннему развитию склеротических процессов в органах. В случае присоединения вторичной инфекции и развития воспаления склероз прогрессирует значительно быстрее.

Патологическая анатомия. Морфологические изменения в различных органах однотипны: склероз, кисты, участки воспаления. Так, в поджелудочной железе выявляют диффузный фиброз, кисты мелких и средних протоков, воспалительную инфильтрацию (рис. 1).

 

Рис. 1. Микропрепарат поджелудочной железы при смешанной форме муковисцидоза: 1 — расширенные и заполненные ацидофильным слоистым секретом междольковые и внутридольковые протоки; 2 — разрастания соединительной ткани. Окраска гематоксилином и эозином; ×80.

 

Островки Лангерганса увеличены в размерах. С возрастом склероз прогрессирует, появляются участки липоматоза, кисты уменьшаются в размерах. Железы слизистой оболочки кишечника кистозно расширены, например бокаловидные клетки принимают шаровидную форму из-за скопления в них секрета, отмечается фиброз окружающей ткани.

В печени выявляются поля развития соединительной ткани между дольками и под капсулой, кистозно расширенные мелкие желчные протоки, признаки жировой и белковой дистрофии. В ряде случаев обнаруживаются гипоплазия желчного пузыря, атрезия пузырного протока или их сочетание.

В легких выражен пневмосклероз, имеются участки эмфиземы, зоны ателектаза, воспалительные изменения. Бронхи и бронхиолы заполнены слизисто-гнойными массами, бронхиальные железы увеличены в размерах за счет слизистого содержимого, выпячиваются в просвет бронхов. При длительном течении процесса слизисто-гнойные пробки полностью закрывают просветы бронхов, в стенках бронхов нарастают атрофические изменения с последующим развитием бронхоэктазов. Отмечается перибронхиальный и периваскулярный склероз. На фоне таких изменений нередко возникает стафилококковая деструктивная пневмония.

Клиническая картина многообразна и зависит от преимущественного поражения тех или иных экзокринных желез, степени склероза в различных органах, наличия осложнений и возраста больных.

Выделяют

·        легочную,

·        кишечную,

·        смешанную (кишечно-легочную),

·        атипичные формы М. 

·        мекониальную непроходимость.

Деление на клинические формы условно, т.к. при чисто легочной форме отмечается снижение ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта, а при чисто кишечной постепенно формируется пневмосклероз и с возрастом присоединяется выраженный легочный синдром. Мекониальная непроходимость — первый признак тяжелой кишечной формы М. у новорожденного первых дней жизни; в последующем развивается смешанная форма. К атипичным относят формы, протекающие с изолированным поражением отдельных экзокринных желез (например, печени), и легкие стертые формы. Ведущим синдромом, определяющим тяжесть и прогноз заболевания, является легочный.

Первые симптомы заболевания возникают чаще на первом году жизни, реже в более старшем возрасте. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает и тем серьезнее прогноз.

Легочный синдром при М. начинается обычно с пневмонии (Пневмония). Наиболее частыми возбудителями ее у детей, больных М., являются стафилококк и синегнойная палочка. Иногда до появления симптомов пневмонии у ребенка в течение длительного времени отмечается сухой приступообразный кашель. При развитии пневмонии кашель становится мучительным, приступообразным, коклюшеподобным. Кашель обусловлен раздражением слизистой оболочки бронхов вязкой, с трудом отделяющейся мокротой. Слюна, слизь в носу у больных тоже вязкая и липкая.

Вязкая мокрота вызывает сужение бронхов, что ведет к эмфиземе (рис. 2), или полностью закупоривает бронхи, что обусловливает развитие ателектаза легкого (Ателектаз лёгкого).

 

 

 

Рис. 2. Обзорная рентгенограмма грудной клетки (прямая проекция) ребенка 3 месяцев, больного смешанной формой муковисцидоза: эмфизема, пневмосклероз, инфильтративный процесс в верхней доле правого легкого.

 

Ателектазы длительно не расправляются, нередко бывают множественными или «мигрирующими» (расправляются в одних сегментах легких и возникают в других). Чаще ателектазы наблюдаются у детей раннего возраста. Отмечается укорочение перкуторного звука в паравертебральных областях, над пневмоническими фокусами и ателектазами. Определяются участки с коробочным оттенком перкуторного звука. С обеих сторон выслушивается множество сухих и разнокалиберных влажных хрипов; в случае скопления большого количества мокроты в бронхах хрипы в отдельных участках легких могут не выслушиваться. Рано развивается Пневмосклероз.

Пневмонические очаги, ателектазы, участки эмфиземы, пневмосклероза создают типичную для М. пеструю клиническую и рентгенологическую картину. Процесс в легких всегда двусторонний. Характерно затяжное рецидивирующее течение пневмонии, нередко с абсцедированием и ранним появлением бронхоэктазов. У некоторых больных развивается деструктивная пневмония с вовлечением в процесс плевры.

При тяжелом течении легочного синдрома процесс неуклонно прогрессирует, часто возникают обострения. Мокрота быстро становится гнойной. Наблюдаются деформации грудной клетки: бочкообразная, килевидная, редко воронкообразная. Дыхание жесткое, иногда амфорическое (над полостями). Выслушиваются сухие и влажные хрипы, при обструктивном синдроме — сухие свистящие хрипы. При скоплении мокроты, чаще в нижних отделах легких, дыхание ослаблено, хрипов мало.

Постепенно нарастают симптомы дыхательной недостаточности: одышка в покое, цианоз, тахикардия. Развиваются симптомы легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. Появляется деформация пальцев рук и ног в виде барабанных палочек, ногтей в виде часовых стекол.

 

 

Дети отстают в физическом развитии, появляются дистрофические изменения кожи (рис. 3), она становится сухой, шелушится, истончается, волосы делаются ломкими, теряют блеск, истончаются, приобретают сероватый оттенок, ногти утолщаются, легко ломаются, слоятся, на них появляются линейные утолщения в виде полосочек, беловатых пятен.

 

 

 

При рентгенологическом исследовании выявляют эмфизему легких, диффузный пневмосклероз с фиброзными уплотнениями при корневых зонах (рис. 4). На бронхограммах определяют деформацию бронхов, их «обрубленность», сближение, цилиндрические, мешотчатые и каплевидные бронхоэктазы (рис. 5).

 

 

Рис. 4. Обзорная рентгенограмма грудной клетки (прямая проекция) ребенка 7 лет, больного легочной формой муковисцидоза (фаза ремиссии): эмфизема, диффузный пневмосклероз, особенно выраженный в прикорневых зонах.

 

Рис. 5. Бронхограмма ребенка 6 лет, больного смешанной формой муковисцидоза: деформированные бронхи, рассеянные цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы.

 

При бронхоскопии устанавливают диффузный катарально-гнойный эндобронхит. Поражение бронхов всегда двустороннее, диффузное. У некоторых больных обнаруживают пороки развития бронхов (Бронхи) в виде дополнительного бронха, бронхомегалии, отхождение бронха средней доли правого легкого от верхнедолевого бронха. Высокая частота пороков развития при М. свидетельствует об их связи с основным заболеванием.

У детей с легочным синдромом значительно нарушены функция внешнего дыхания по обструктивно-рестриктивному типу, рано развивается дыхательный, метаболический или смешанный Ацидоз. При более легком течении легочного синдрома процесс протекает по типу медленно прогрессирующего Бронхита с редкими обострениями, физическое развитие детей удовлетворительное.

Кишечный синдром обусловлен резким снижением активности ферментов поджелудочной железы и кишечника. Характерным для него является нарушение расщепления и всасывания жиров, белков, углеводов пищи. У больных учащается стул до 2—5 раз в сутки, фекалии становятся обильными и жирными, имеют серый цвет, резкий зловонный запах. Иногда кал бывает плотным, скудным («овечий» кал), появляется склонность к запорам (возможно выпадение прямой кишки), что вызвано повышенной вязкостью секрета поджелудочной железы и кишечника и хорошим всасыванием воды в кишечнике. Однако цвет фекалий остается светло-серым, в конце дефекации выделяется капля жира. Дети теряют в массе, несмотря на сохраненный аппетит. При копрологическом исследовании обнаруживают в большом количестве нейтральный жир, немного жирных кислот и мыла, нерасщепленные мышечные волокна и крахмал.

Мекониальная непроходимость развивается в первые сутки жизни ребенка и обусловлена образованием в тонкой кишке плотных вязких мекониевых пробок, имеющих иногда протяженность до 3—8 см. Если пробка не размывается, то возникают некроз участка тонкой кишки и перитонит, от которого ребенок, как правило, погибает.

 

 

 

 

Легкие стертые формы М. протекают по типу хронического бронхита, хронического Панкреатита с ферментативной недостаточностью, хронического энтероколита. В некоторых случаях на фоне склероза поджелудочной железы развивается Диабет сахарный.

У многих больных М. выявляют увеличение размеров печени, жировую, белковую или белково-жировую дистрофию гепатоцитов (по данным аутопсии, биопсии и эхографии печени). Эти изменения длительно существуют, не проявляясь клинически, при этом уровни ферментов печени также остаются нормальными. В ряде случаев поражение печени может привести к циррозу, для которого характерно медленное прогрессирующее развитие синдрома портальной гипертензии при длительно сохраняющейся нормальной функции гепатоцитов. Значительно реже развивается билиарный цирроз печени.

Нередко при М. наблюдаются обменные нефропатии, что проявляется гиперфосфатурией, оксалурией, протеинурией, цистинурией: на фоне этих изменений может развиться пиелонефрит. У больных М. отмечается дисфункция коры надпочечников, характерна задержка полового развития.

Муковисцидоз может осложниться плевритом, пневмотораксом, деструкцией легких, кровохарканьем, кишечной непроходимостью, выпадением прямой кишки, сахарным диабетом, хроническим легочным сердцем, вторичной дисахаридазной недостаточностью, синдромом целиакии.

Диагноз ставят на основании анамнеза (отягощенная наследственность, раннее начало заболевания), клинических симптомов и результатов лабораторных исследований. Достоверным диагноз М. считают при обнаружении высокого содержания натрия и хлора в поте, высокой концентрации натрия в ногтевых пластинках пальцев рук. Патогномоничным для М. является содержание натрия и хлора в поте у детей до 1 года свыше 40 ммоль/л, у детей старше одного года и у взрослых — свыше 60 ммоль/л; концентрация натрия в ногтевых пластинках рук свыше 80 ммоль/кг (для любого возраста).

При исследовании содержания натрия и хлора в поте для усиления потоотделения проводят электрофорез с пилокарпином участка кожи на предплечье, поэтому пробу нередко называют пилокарпиновой. Кожу внутренней поверхности предплечья очищают спиртом и дистиллированной водой, затем на этот участок накладывают два электрода: под отрицательный электрод кладут марлевую прокладку, смоченную раствором, который содержит хлорид натрия, под положительный электрод (анод) — марлевую прокладку, смоченную 0,5% раствором пилокарпина. Электрофорез продолжается 10 мин при силе тока 4 мА (силу тока постепенно увеличивают от 0 до 4 мА), после чего силу тока постепенно снижают и электроды снимают. Участок кожи, на котором был электрод с пилокарпиновой прокладкой, обрабатывают дистиллированной водой, высушивают, после чего на него накладывают кусочек предварительно взвешенной беззольной фильтровальной бумаги (3×4 см). Для предупреждения испарения пота фильтровальную бумагу накрывают полиэтиленовой пленкой, которую по краям приклеивают лейкопластырем. Пот собирают в течение 30 мин, затем фильтровальную бумагу снимают пинцетом и тут же взвешивают для определения количества впитавшегося в нее пота. Для получения достоверного результата количество пота должно быть не менее 100 мг.

После взвешивания фильтровальную бумагу в бюксе заливают 10 мл дистиллированной воды и оставляют для элюирования электролитов не менее чем на 4 ч. Можно элюировать и до 20 ч, чтобы дальнейшие исследования проводить на следующий день, но надо удостовериться, что крышка в бюксе тщательно притерта и вода не испаряется. Концентрацию натрия в элюате определяют на пламенном фотометре, а концентрацию хлора — титрованием по методу Мора.

Для определения натрия в ногтевых пластинках используют методику Копито и Швахмана в модификации Вельтищева и Глотовой. Для исследования следует использовать срезанные кусочки ногтей с пальцев рук (у детей в возрасте до 1 года можно с рук и ног). Их очищают, моют дистиллированной водой, затем высушивают в термостате 1 ч при 37°. К навеске ногтей (10 мг) добавляют 0,2 мл концентрированной азотной килоты, после чего сосуд ставят на водяную баню до полного растворения ногтей (2—3 мин). Добавляют 4,8 мл дистиллированной воды, тщательно смешивают, затем на пламенном фотометре определяют концентрацию натрия и пересчитывают в ммоль/кг ногтей. Такое исследование удобно тем, что может быть проведено в другом медицинском учреждении, где имеется пламенный фотометр, и незаменимо в тех случаях, когда трудно получить для исследования пот (недоношенные дети, дети с экземой и другими заболеваниями кожи).

В сомнительных случаях, при наличии клинических признаков М. и близких к норме концентрациях натрия и хлора в поте, можно использовать нагрузочную пробу с дезоксикортикостерона ацетатом (ДОКСА). Для этого после определения концентрации натрия и хлора в поте (пилокар-пиновая проба) назначают гипохлоридную диету на 4 дня (у детей до 2 лет диеты не требуется); на 4-й день в 20 ч и на 5-й день в 8 ч внутримышечно вводят 0,5% масляный раствор ДОКСА (детям до 6 мес. 0,2 мл, от 6 мес. до 3 лет 0,4 мл, от 3 до 7 лет 0,6 мл, от 7 до 10—12 лет 0,8 мл, старше 12 лет и взрослым 1,0 мл). Через 4—6 ч после второй инъекций ДОКСА собирают пот для повторного исследования. У детей, не страдающих М., концентрация натрия и хлора в поте после нагрузки с ДОКСА снижается более чем на 25% по сравнению с исходной, у детей, больных М., остается без изменений, незначительно снижается или даже повышается.

Дифференциальный диагноз легочной формы М. проводят с хронической пневмонией и наследственно обусловленными поражениями легких (идиопатическим гемосидерозом легких, синдромом Картагенера, хронической пневмонией при иммунодефицитных состояниях, болезнью Марфана). Кишечную форму муковисцидоза дифференцируют с другими синдромами нарушенного кишечного всасывания — Глютеновая болезнь (целиакия), Дисахаридазная недостаточность, Энтеропатия экссудативная, дисбактериоз кишечника. Основным при проведении дифференциального диагноза является исследование электролитов.

Лечение. Диета больного М. должна соответствовать возрасту, содержать повышенное на 10—15% количество белка и нормальное количество жиров и углеводов. При этом в рацион включают только легко усваиваемые жиры (сливочное и растительное масло). Пища не должна содержать грубую клетчатку. У детей с вторичной лактазной недостаточностью исключают молоко. При выраженном кишечном синдроме и симптомах, обусловленных недостаточностью различных витаминов, парентерально назначают витамины.

При кишечном синдроме с заместительной целью применяют ферментные препараты: панкреатин, панзинорм, котазим-форте, фестал и др. Доза фермента зависит от тяжести заболевания и подбирается индивидуально. Критериями достаточности дозы являются исчезновение болей в животе, нормализация стула, отсутствие нейтрального жира при копрологическом исследовании. Ферментные препараты принимают во время еды.

Лечение легочного синдрома включает мероприятия по уменьшению вязкости мокроты и улучшению дренажа бронхов, антибактериальную терапию, борьбу с интоксикацией и гипоксией, гиповитаминозом, сердечной недостаточностью. Для уменьшения вязкости мокроты применяют ингаляции ферментных препаратов (химопсина, химотрипсина, кристаллического фибринолизина) или муколитических препаратов, ацетилцистеина, мукосольвина. С целью разжижения мокроты ацетилцистеин и мукосольвин можно назначать внутримышечно, а мукосольвин также и внутрь. Более слабый разжижающий эффект оказывают бромгексин и мукалтин. Для улучшения дренажа бронхов проводят вибрационный массаж грудной клетки, лечебную гимнастику, постуральный дренаж, v детей раннего возраста мокроту удаляют электроотсосом.

При обострении легочного процесса назначают антибактериальную терапию сроком не менее чем на 3—4 нед. Антибиотики подбирают с учетом антибиотикограммы, но если это исследование провести невозможно, то основываются на том, что наиболее часто возбудителями воспалительного процесса в легких у больных М. являются стафилококк и синегнойная палочка. Одновременно с антибиотиками используют противогрибковые (нистатин, чеворин) и антигистаминные препараты. В период обострения проводят также УВЧ-, СВЧ-герапию. а затем электрофорез препаратов пода и магния (препараты кальция противопоказаны, т.к. они усиливают пневмосклероз); назначают поливитамины, для уменьшения легочной гипертензии — эуфиллин по 7—10 мг/кг массы тела в сутки внутрь (дозу делят на 3 приема) в течение 4—5 нед. от начала обострения. Показаны препараты, улучшающие метаболизм миокарда: оротат калия, кокарбоксилаза. При декомпенсации легочного сердца применяют сердечные гликозиды (дигоксин), глюкокортикоиды (по 1—1,5 мг/кг в сутки в пересчете на преднизолон с учетом суточного ритма надпочечников в течение 3—4 нед.). Глюкокортикоиды в такой же дозе назначают и при быстром прогрессировании пневмосклероза, а при хронической надпочечниковой недостаточности, развившейся в результате гнойной интоксикации и гипоксии, — в дозе 0,4 мг/кг в сутки по преднизолону с учетом суточного ритма.

 

 

Дети, больные М., находятся под диспансерным наблюдением участкового врача и пульмонолога, т. к., несмотря на генерализацию процесса и изменения во многих органах и системах, поражение органов дыхания отмечается у большинства больных и именно оно определяет тяжесть и прогноз заболевания. Родители должны быть обучены уходу за больным и таким методам лечения, как массаж, лечебная гимнастика, аэрозольтерапия. Задачами диспансерного наблюдения являются контроль за функциональным состоянием бронхолегочной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, почек, печени и правильностью дозы ферментных препаратов, своевременное лечение при обострении заболевания, проведение общеукрепляющей терапии, в периоде ремиссии — санация очагов хронической инфекции. Лечение осуществляют амбулаторно и в домашних условиях, где ребенку может быть обеспечен индивидуальный уход и исключена реинфекция. Лишь при тяжелом состоянии или наличии осложнений показана госпитализация. Интенсивную терапию проводят больным с дыхательной недостаточностью II—III степени, с декомпенсацией легочного сердца, с плевральными осложнениями, деструкцией легких, кровохарканьем Оперативное вмешательство показано при мекониальной непроходимости, при отсутствии эффекта от консервативной терапии при кишечной непроходимости у детей более старшего возраста, иногда при деструкции в легких. При бронхоэктазах хирургическое лечение не рекомендуется, т.к. процесс всегда распространенный.

Больные муковисцидозом дети получают все лекарства для амбулаторного лечения бесплатно.

Детям с легкими и среднетяжелыми кишечными формами М. показано санаторное лечение. Для детей с легочной формой М. полезно санаторное лечение, если есть возможность создать специальные группы. Больных М. рекомендуется направлять в местные санатории. Критериями отбора в санаторий являются компенсация кишечных расстройств при назначении ферментных препаратов, отсутствие декомпенсации легочного сердца и воспалительного процесса в легких.

Пребывание больных М. в детских дошкольных учреждениях нецелесообразно. Посещение школы при хорошем и удовлетворительном состоянии возможно, но необходим дополнительный выходной день в неделю и свободное посещение школы в дни лечения и обследования в поликлинике (при пульмонологическом центре), освобождение от экзаменов. Вопрос о возможности прививок детям, больным М., решается индивидуально.

Больные М. дети с диспансерного учета не снимаются, а по достижении 15-летнего возраста передаются под наблюдение терапевта в поликлинику для взрослых.

Прогноз при М. серьезный и зависит от тяжести течения заболевания, возраста, в котором появились первые симптомы (если заболевание проявилось на первом году жизни, то прогноз хуже), ранней диагностики и целенаправленною лечения. Прогноз во многом определяется тяжестью течения легочного синдрома (при хронической колонизации легких синегнойной палочкой прогноз хуже).

За последние годы в связи с улучшением диагностики и более ранним назначением адекватной терапии увеличилась продолжительность жизни больных. Однако в связи с хроническим течением заболевания больные нуждаются в постоянном наблюдении и лечении. Если в 50-е годы 80% больных умирали в возрасте до 10 лет, то в 80-е годы летальность составляет около 36% (большинство умерших в возрасте до года). Чем раньше поставлен диагноз, начато целенаправленное лечение и проводится профилактика рецидивов болезни, тем благоприятнее прогноз.

 

Синдром Марфана.

Наиболее известным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования является болезнь Марфана, описанный в 1896 году французским педиатром Marfan Antonin Bernard – 1858-1942.

 

Болезнь Марфана относится к наследственным заболеваниям соединительной ткани, характерными клиническими проявлениями которого являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Популяционная частота составляет 1:25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина – белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции.

 

Ген фибриллина картирован в области 15q21.1 и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм болезни Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни.

 

Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина диагностировано у больных с классическими вариантами болезни Марфана. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье.

Рис. . Родословная А. Линкольна страдавшего от болезни Марфана

 

По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болезнью Марфана. На рис.  представлена родословная президента, составленная по публикации В. П. Еркова «Знаменитый случай синдрома Марфана у Линкольна»

 

 

Отдельные клинические признаки М.с. могут наблюдаться уже при рождении, например арахнодактилия — удлинение пальцев кистей и стоп (рис. 1), но наиболее ярко симптомокомплекс проявляется у детей школьного возраста (рис. 2).

 

 

 

Рис. 1. Новорожденный с синдромом Марфана: арахнодактилия кистей и стоп.

Рис. 2. Девочка с выраженными признаками синдрома Марфана: астеническое телосложение, «птичье лицо», конечности удлинены, арахнодактилия, деформированная грудная клетка, искривление позвоночника.

 

У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость). Характерными признаками М.с. являются долихоцефалия — изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое птичье лицо — узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть). Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены, грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен (Сколиоз, Кифоз или Лордоз), отмечаются разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие. При рентгенологическом исследовании костей выявляют истончение коркового слоя и костных перекладин.

Из поражений глаз наиболее часто встречается вывих или подвывих хрусталика, обусловливающий высокую степень миопии или гиперметропии. Нередко обнаруживают отсутствие ресниц, голубую окраску склер, Косоглазие, гетерохромию (неодинаковую окраску) радужки, катаракту (Катаракта), дистрофические изменения сетчатки глаза. У больных с М.с. отмечаются признаки вегетативно-сосудистой дистонии (Вегетативно-сосудистая дистония): потливость, похолодание конечностей, мраморный рисунок кожи, акроцианоз. При исследовании сердца часто диагностируют изменения в проводящей системе, метаболические нарушения в миокарде, расширение просвета аорты и др. Нередко формируется Аневризма аорты или легочного ствола. В некоторых случаях наблюдаются пороки развития легких (например. уменьшение числа долей), эндокринные расстройства: Акромегалия, несахарный диабет, нарушение менструального цикла (Менструальный цикл). Интеллект у больных с М.с., как правило, сохранен.

Диагноз ставят на основании клинической картины. Наиболее часто М.с. дифференцируют с врожденной контрактурной арахнодактилией. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется контрактурами локтевых, коленных и межфаланговых суставов, арахнодактилией, кифосколиозом; поражения глаз отсутствуют. М.с. следует отличать от доминантно наследуемой артроофтальмопатии (синдрома Стиклера). Эти два синдрома сближают такие симптомы, как астеническое телосложение, длинные тонкие пальцы, повышенная гибкость суставов. Однако при синдроме Стиклера отмечаются увеличение размеров крупных суставов и рентгенологические признаки эпифизарной дисплазии с расширением дистальных концов длинных трубчатых костей, аномалии ротолицевой области («плоское» лицо, гипоплазия средней части лица и нижней челюсти, аномальный рост зубов, расщелина неба). Аномалии глаз при синдроме Стиклера сводятся к миопии, катаракте, отслойке и дегенерации сетчатки, что может привести к слепоте; вывиха хрусталика, характерного для М.с., никогда не наблюдается.

Лечение симптоматическое. Прогноз определяется в основном изменениями сердечно-сосудистой системы. Причинами смерти чаще всего являются разрыв аневризмы аорты или легочного ствола.

Профилактика заключается в своевременном проведении медико-генетического консультирования (Медико-генетическое консультирование) в семьях, где имелись больные с синдромом Марфана.

 

Нейрофиброматоз

 

Нейрофиброматоз относится к группе факоматозов (греческой phakos – пятно, matosis – опухоль). Сегодня это название совмещает несколько заболеваний, которые в действительности являются разными нозологическими формами: нейрофиброматоз I, II, III и IV типов. Около 90% всех больных нейрофиброматозом имеют нейрофиброматоз I типа.

 

Нейрофиброматоз I типа (Нф1, классический, периферийный, собственно болезнь Реклингхаузена, номер в OMIM – 162200) – это системное наследственное заболевание с подавляющим поражением кожи и нервной системы, наследуется аутосомно-доминантный, с высокой пенетрантностью и варіабельною экспрессивностью.

Заболевание обусловлено мутацией гену “NF1” в 17q-хромосомі. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто.

 

Нейрофиброматоз описал немецкий патолог Recklinghausen F.D. в 1882 году и заболевание получило его имя.

 

Нф1 – это одно из самых распространенных моногенных заболеваний человека, встречается с частотой не реже 1 випадка на 3000 – 4000 население. Общее количество больных в мире приближается до 1 миллионам. В Украине количество больных составляет приблизительно 10-11 тысяч (достоверные данные о частоте этого заболевания в нашей стране отсутствуют).

 

 

Ген NF1 локализуется на длинном плече 17-той хромосомы (17q11.2). Приблизительно половина случаев – это следствие новых мутаций. Частота мутаций гену NF1 определенная как 131014 (одна из наивысших среди наследственных заболеваний человека). При этом заболевании описаны разные типы мутаций: большие и малые делеции, транслокации гена, замены нуклеотидов (всего больше 100 вариантов), что значительно осложняет их поиск во время молекулярно генетического исследования.

 

Нф1 имеет полную (100%) пенетрантность, то есть все носители патологического гену есть больные, но экспрессия гену, то есть степень вызванных им клинических проявлений, очень варьируется. Даже в пределах одной семьи могут наблюдаться как минимальные проявления, так и тяжелые случаи.

Ген NF1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для 30% тканей организма, в первую очередь нейроектодермального происхождение. Продуктом гену NF1 есть большой белок нейрофибромин, который обеспечивает контроль за ростом клеток. При повреждении этого гену в одной из хромосом 17 пары 50% нейрофибромина, что синтезируется, становится дефектным и наблюдается смещение равновесия роста клеток в бок пролиферации та/або недостаточной дифференциации клеток, что в конечном итоге приводит к развитию опухолей.

 

Заболевание имеет выраженный клинический полиморфизм, прогрессирующий ход, поліорганність поражений и высокую частоту осложнений (злокачественное перерождение нейрофибром, судорожные нападения и тому подобное).

Клиническая диагностика Нф1 основывается на выявлении диагностических критериев, заказных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу при Национальном институте здоровья США в 1987 году.

Диагноз может быть поставлен при наличии у больного не менее двух из перечисленных ниже признаков:

·        не менее пяти пятен цвета “кофе с молоком” діаметром больше 5 мм в детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен діаметром больше 15 мм в постпубертатном возрасте;

·        две и больше нейрофибромы любого типу или одна плексиформная нейрофиброма;

·        множественные мелкие пигментные пятна, которые локализуются в больших складках кожи, – симптом Кроува;

·        глиома зрительного нерва;

·        два и больше узелков Лиша на радужной оболочке;

·        дисплазия крыла клинообразной кости или врождено утончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него;

·        наличие у родственников первой степени нейрофиброматоза и типа за теми же критериями.

 

Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявлений симптомов в зависимости от возраста пациента: от роду и в течение первых годов жизни могут существовать лишь большие пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы или скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позже (в 5-15 лет).

 

Чаще всего случаются проявления со стороны кожи. Пигментные пятна четко очерчены, светло-коричневого цвета, могут встречаться при рождении, однако чаще всего появляются в течение первого года жизни (в 82% случаев). До 4-го года жизни (или раньше) они регистрируются у всех детей из Нф1 (фото 1).

 

 

 

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) являются самым выразительным проявлением болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких сотен (фото 2).

 

Нейрофибромы при рождении встречаются редко, чаще они появляются в 3-5 лет. Их количество и размеры растут в результате действия разных стимулирующих факторов, среди которых важнейшей является гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности и после родов, а также перенесены травмы или тяжелые соматические заболевания. Значительное количество больных указывает на появление новых опухолей после ятрогенных вмешательств: удаление опухолей с диагностической или лечебной целью с помощью разных методов, назначение физиотерапевтических процедур при лечении разных соматических заболеваний, коррекция скелетных нарушений и нервно-мышечных расстройств. Но часто заболевание прогрессирует и на фоне мыслимого благополучия.

Плексиформная нейрофиброма являет собой мягкую рыхлую массу, которая “ползет” по поступь нерва, как правило, тройничного или верхнего цервікального, иногда с интенсивной коричневой расцветкой, и которая является значительным косметическим дефектом. Плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой больше 10 кг, часто они связываются с повышенным риском перерождения в злокачественные опухоли. При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Встречаются приблизительно в 4% больных.

 

Симптом Кроува (Crowe) – это диффузная пигментация (по типа веснушек) под мышками или в крупных складках. Симптом встречается в 70% больных на Нф1, как правило, начиная со среднего детского возраста.

 

Узелки Лиша – это пигментирована меланоцитна гамартома радужной оболочки, которую находят при обзоре с помощью щелевой лампы. В случае множественных узелков этот симптом патогномонический для Нф1 и наблюдается в более чем 90% больных в течение второго десятилетия жизни. Со стороны других органов и систем часто бывают сколіози, кифоз, деформации грудной клетки. Остеопороз встречается в больше, чем 90% случаев. Витончення кортикального слоя длинных трубчатых костей может приводить до формирования ненастоящих суставов.

 

Самыми характерными психическими нарушениями является умственная отсталость, задержка языкового развития, дислексія, когнитивные нарушения, которые наблюдаются в 20-30% детей. Интеллектуальная недостаточность обычно связана с недостаточностью памяти, внимания, динамики психических процессов.

 

Нейрофиброматоз II типу (Нф2, центральный нейрофиброматоз, двусторонний слуховой нейрофиброматоз, код по OMIM – 101000) – это прогрессирующее инвалидизирующее моногенное аутосомно-доминантное заболевание, которое проявляется двусторонними вестибулярными шванномами, а также множественными опухолями центральной и периферической нервной системы, ранней катарактой. Встречается с частотой 1 случай на 200000 население.

 

Ген Нф2 находится в 22-й хромосоме (22q12). Продукт гену – белок мерлин (шванномін) является белком-супрессором опухолей. Мерлин за структурой и свойствами очень близкий до трех гомологических белков: моезина, езрина и радиксина. Наибольшее значение они имеют в регуляции пролиферации клеток нейроектодермального происхождения. Детально патогенез заболевания на сегодняшний день не исследован, однако многие авторы указывают на похожие звенья етіопатогенезу при Нф2 и спорадических менингиомах и шванномах.

Симптомы Нф2 обычно появляются во время второго десятилетия жизни или позже.

 

Двусторонняя невринома слуховых нервов регистрируется в больше, чем 90% больных. Заболевание манифестирует, как правило, шумом в ушах, снижением слуха. Кроме того, встречаются менингиомы, шванноми, епендімоми головного и спинного мозга, черепно-мозговых нервов. При этом появляются жалобы на нарушение координации, нистагм, головные боли. Могут развиваться судорожные нападения.

Пятна цвета “кофе с молоком” и периферические нейрофибромы встречаются также у больных на Нф2, но реже, чем при Нф1. Обычно их бывает менее 6.

 

Нейрофиброматоз III типу (код по OMIM – 162260) проявляется ладонными нейрофибромами, бледными (относительно большими) пятнами цвета кофе с молоком, двусторонними невромами слухового нерву, менингиомами задней черепной ямки и верхнего шейного отдела позвоночника, спинальними и параспинальними нейрофибромами. Опухоли центральной нервной системы быстро развиваются во время второго или третьего десятилетия жизни. Узелки Лиша на райдужке отсутствуют.

 

Нейрофиброматоз IV типу (код по OMIM – 162270) клинически проявляется как нейрофиброматоз I типа, но без узелков Лиша.

 

В настоящее время радикального метода лечения нейрофиброматоза не существует. Западные ученые сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть на генной терапии. На научные исследования, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства, однако результатов, которые можно было внедрить в практическую медицину, пока не достигнуто.

Для лечения этого заболевания традиционно используются методы симптоматической терапии: хирургическое, лазерное удаление опухолей или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Однако эти методы нельзя использовать в качестве методов выбору, учитывая множественность опухолей, а также возможность рецидива и ускорения роста других нейрофибром после хирургического вмешательства. Очевидно, хирургические методы лечения нейрофиброматоза должны применяться за суровыми показами (боли, нарушения чувствительности и двигательных функций, быстрый рост опухоли) с обоснованием сроков операции.

 

 

Синдром Елерса-Данлоса

 

Н.A. Danlos, франц. дерматолог, 1844—1912; правильная транскрипция Данло, синонимы: несовершенный десмогенез, несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова — Элерса — Данлоса) — гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, в основе которых лежит недостаточное развитие коллагеновых структур в различных системах организма. Проявляется патологией кожи, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, глаз. Относится к моногенным заболеваниям с различными типами наследования: аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным (см. Наследственные болезни).

 

В основе развития патологического процесса лежит нарушение различных этапов биосинтеза коллагена — одного из основных белков соединительной ткани. Биохимические дефекты при разных типах Э. — Д. с. различны, но конечный результат каждого из биохимических механизмов формирования патологии один и тот же — уменьшение стабильности коллагенового волокна. Согласно классификации наследственных болезней соединительной ткани, выделяют 9 форм Э. — Д. с., различающихся особенностями клин картины, характером наследования, биохимическими нарушениями. При первых трех типах, составляющих 90% всех описанных случаев синдрома, и при VIII его типе биохимические дефекты не установлены. При IV, V, VI, VII и IX типах Э. — Д. с. возможна биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика.

 

Генерализованность клинических проявлений при Э. — Д. с. обусловлена тем, что элементы пораженной соединительной ткани присутствуют практически во всех тканях и системах организма. Основным клиническим признаком Э. — Д. с. является гиперрастяжимость кожи — взятая в складку кожа легко оттягивается (рис. 1). При этом оттянутая кожная складка быстро возвращается в исходное положение. Кожа тонкая, нежная, бархатистая на ощупь, слабо фиксирована с подлежащими тканями. На ладонях и подошвах кожа морщинистая. Повышение растяжимости кожи может отмечаться с момента рождения ребенка или проявиться в дошкольном возрасте, эластичность кожи с возрастом снижается. Для Э. — Д. с. характерна также сверхрастяжимость слизистых оболочек (больной легко достает нос кончиком языка).

 

Одним из симптомов Э. — Д. с. является «хрупкость» кожи, ее легкая ранимость, проявляющаяся в возрасте старше 2—3 лет. При минимальном травмировании возможны разрывы тканей, которые медленно заживают, оставляя после себя атрофичные рубцы с лоснящейся морщинистой поверхностью — так называемые папиросные рубцы. Возможно также образование келоидных рубцов, в частности послеоперационных. На локтях, коленях, пятках при Э. — Д. с. могут образовываться псевдоопухоли — конгломерат разрушенных соединительнотканных структур и организующихся гематом.

 

Характерный симптом Э. — Д. с. — гиперподвижность суставов, варьирующая при разных типах синдрома от генерализованной разболтанности суставов всех групп до переразгибания каких-либо отдельных суставов, например межфаланговых (рис. 2). Поражение суставов обычно обнаруживается, когда ребенок начинает ходить. Гиперподвижность суставов может приводить к повторным подвывихам и вывихам. Частыми признаками Э. — Д. с. являются врожденный вывих бедра и переразгибание коленного сустава (genu recurvatum). С возрастом гиперподвижность суставов обычно становится менее заметной.

 

Патология сердечно-сосудистой системы характеризуется разнообразными врожденными пороками сердца, пролапсом митрального клапана, аневризмами сосудов, в т.ч. головного мозга, разрывом сосудов крупного, среднего и мелкого калибра, варикозным расширением вен. У больных легко возникают экхимозы, кровоподтеки, гематомы различной локализации. Возможны кровотечения из десен, желудочно-кишечные и маточные кровотечения, при этом показатели свертываемости крови, как правило, не изменены.

 

При Э. — Д с. могут наблюдаться периорбитальная полнота тканей за счет гиперэластичности кожи век, эпикантус, голубые склеры, миопия, разрывы глазного яблока, роговицы в результате минимальной травмы, спонтанная отслойка сетчатки.

 

Мышечно-скелетные изменения при Э. — Д. с. включают деформации грудной клетки (воронкообразную, килевидную), кифоз, сколиоз, косолапость. Зубы у больных могут быть неправильно сформированы, аномально расположены, уменьшены в размерах или частично отсутствуют. Умственное развитие больных в большинстве случаев соответствует возрасту. Помимо этого, могут наблюдаться низкий рост, грыжи, спонтанный пневмоторакс, птоз или дивертикулез внутренних органов, перфорация кишечника.

 

Возможна недоношенность плода вследствие хрупкости плодных оболочек, послеродовое кровотечение, расхождение лобкового симфиза и др.

 

Диагноз устанавливают на основании анамнестических сведений (задержка моторного развития, плохая заживляемость ран, склонность к кровотечениям и экхимозам, вывихи и подвывихи), характерной клинической картины (гиперэластичносгь и хрупкость кожи, гиперподвижность суставов в сочетании с патологией сердца, глаз и др.).

 

Специфические методы лечения Э. — Д. с. не разработаны. Показаны ограничение физических нагрузок, соблюдение щадящего режима, а также симптоматическая терапия (удаление псевдоопухолей, хирургическая коррекция воронкообразной деформации грудной клетки, лечение патологии сердца, глаз и т.д.). При хирургическом вмешательстве необходимо учитывать возможность развития при Э. — Д. с. таких осложнений, как кровотечение в результате разрыва хрупкой сосудистой стенки и невозможности ушить ее дефект, расхождение анастомозов кишечника, плохое заживление и повторное раскрытие послеоперационных швов.

 

Прогноз для жизни зависит от типа синдрома. Летальный исход обусловлен, как правило, патологией внутренних органов и наблюдается в основном при IV типе заболевания вследствие разрывов крупных сосудов и аневризм сосудистой стенки, перфораций кишечника, спонтанного пневмоторакса. При II—III типах болезни прогноз благоприятный, влияние патологии на продолжительность жизни не установлено.

 

Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании с определением степени генетического риска рождения ребенка с Э. — Д. с. В случае выявленного первичного биохимического дефекта необходимо проведение пренатальной диагностики.

 

 

 

 

 

 

Рис. 1а). Гиперрастяжимость кожи у больного с синдромом Элерса-Данлоса: в области шеи.

 

 

Рис. 1б). Гиперрастяжимость кожи у больного с синдромом Элерса-Данлоса: в области локтевого сустава.

 

 

 

Рис. 2. Гиперподвижность суставов кисти у ребенка с синдромом Элерса-Данлоса.

 

 

 

Врожденные нарушения обмена веществ. Методы лечения наследственных болезней, методы их профилактики.

 

Наследственные болезни обмена веществ являются предметом одного из разделов биохимической генетики человека, которую можно рассматривать как генетическую основу всех метаболических превращений, осуществляемых в организме человека. Поскольку, однако, этот учебник посвящен проблемам медицинской генетики, то мы сочли целесообразным ограничиться рассмотрением только наследственных болезней обмена веществ.

 

Долгое время к указанным болезням относили только такие нарушения метаболизма, которые были связаны с недостаточностью ферментов, т.е. в полном согласии с гипотезой Билла и Тэтума «один ген — один фермент». Однако позднее, когда эта гипотеза претерпела определенную эволюцию, связанную с более точным определением функции генов, в число наследственных болезней обмена стали включать также и другие наследственные болезни, обусловленные недостаточностью структурных, транспортных белков, белков каналов и рецепторов, белков иммунной защиты и т.д. При таком подходе большая часть моногенных, или менделирующих, наследственных болезней оказывается включенной в наследственные болезни обмена веществ. Однако это делается не совсем последовательно. В результате одни авторы считают, что известно 200—300 наследственных болезней обмена веществ, а другие полагают, что к настоящему времени уже описано более 600 таких болезней.

 

Изучение наследственных болезней обмена веществ оказалось полезным не только с чисто медицинской позиции, поскольку были расшифрованы биохимические и молекулярные основы патогенеза соответствующих заболеваний, но и с общебиологических позиций, так как при этом выявлялись и уточнялись особенности метаболических путей и их отдельных звеньев у человека.

 

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) (E70.1)

(12q24.1 РАН, PKU1 или – в случае дефицита дигидроптеридинредуктазы – 4q15.1) Частота 1:10 000. Р.

Ребенок рождается здоровым. Фенотипические признаки – светлые волосы, светлая кожа, голубые глаза. Клинические симптомы ФКУ (умственная отсталость, судорожный синдром, гиперкинезы, походка, поза «портного», склонность к дерматитам) проявляются через 3-6 месяцев после рождения.

Основной биохимический маркер ФКУ – увеличение плазменной концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия) – определяется через 3-4 дня после начала кормления.

Биохимические диагностические критерии:

– проба Феллинга (скрининг-тест): моча зеленого цвета;

– индикаторные бумажные тесты с применением биофана Р;

– тест Гатри;

– иммунно-ферментный метод на аппарате «Флюроскоп».

– уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л;

– нормальный уровень в плазме тирозина;

– повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина (фенилпировиноградная и гидроксифенилуксусная кислоты), мышиный запах мочи;

– снижение толерантности к полученному внутрь фенилаланину;

– нормальная толерантность кофактора тетрагидробиоптерина.

Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни.

 

 

Заболевание: Фенилкетонурия I

Тип наследования, ген, локализация фенилкетории I : АР, РАН, 12q21-qter

Измененный фермент фенилкетории I: Фенилаланингидроксилаза

Клинические симптомы фенилкетории I: Умственная отсталость, эписиндром, экзема, мышиный запах от больного

Фенилкетонурия II

 

Заболевание: Фенилкетонурия II

Тип наследования, ген, локализация фенилкетории II : АР, DHPR, 4р15.3

Измененный фермент фенилкетории II: Дигидроптеридинредуктаза

Клинические симптомы фенилкетории II: Идиотия, гипотония, спастика, миоклонии, на рентгенограмме прогрессирующая кальцификация базальных ганглиев

 

Ведущие клинические симптомы фенилкетонурии (ФКУ) заключаются в следующем. Главным симптомом фенилкетонурии является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. Нередко с первых недель жизни у ребенка наблюдаются повышенная возбудимость и эпилептиформноподобные пароксизмы. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты. Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико-генетическая служба, то всем новорожденным на 3-7-м дне жизни проводится обязательное централизованное специальное исследование (скрининг новорожденных) для выявления среди них больных ФКУ. Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению ФКУ среди групп детей повышенного риска. Таковыми, по мнению Б.В. Лебедева и М.Г. Блюминой (1972), являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях, дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов, а также братья и сестры больных ФКУ.

Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутации в гене, ответственном за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, контролирующего обмен аминокислоты фенилаланина. При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями.

 

Распространение ФКУ составляет 1 на 8-10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства равна 1:100. Лечение больных фенилкетонурией заключается в исключении из питания фенилаланина путем применения специфической безфенилала-ниновой диеты. Это малобелковые продукты под названием амилофены и лечебные продукты: тетрафен (Россия) и др. Не можем не отметить, что одними из первых в нашей стране диетическое лечение больных ФКУ предложили и разработали в 60-е годы прошлого столетия ученые Института экспериментальной медицины РАМН в Санкт-Петербурге, член-корр. АМН СССР, профессор С.А. Нейфах (1909-1998) и доктор медицинских наук А.М. Шапошников.

 

Ген фенилкетонурии идентифицирован, и он находится на 12 хромосоме (12q22-24). Определен спектр наиболее частых мутаций в гене ФКУ (R408W, Rl 58Q и др.), что позволяет проводить их молекулярную диагностику как в гомозиготном состоянии, то есть у больных, так и при гетерозиготном носительстве мутантных аллелей. Это крайне важно для медико-генетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования ФКУ у их потомства.

 

Причем диагностика фенилкетонурии может быть проведена по высушенному пятну крови на фильтровальной бумаге, присланной по почте из любого населенного пункта страны. На чистый листок фильтровальной бумаги (для этой цели может быть использована белая бумажная столовая салфетка) размером 8 на 5 см следует нанести и пропитать 1-2 пятна крови диаметром не более 0,5 на 0,5 см, полученной из пальца после прокалывания кожи. Высушить полученный образец крови на воздухе, вложить в конверт, не забывая на фильтровальной бумаге с образцом высушенной крови написать фамилию, имя, отчество и возраст обследуемого, дату взятия крови, цель обследования и обратный адрес. Очень важно не трогать пальцами пятно крови и не накладывать один листок на другой, а разъединять их прокладкой при посылке нескольких образцов. Молекулярная диагностика мутации у больного и его родителей позволяет проводить пренатальную диагностику у плода ФКУ при последующей беременности матери уже на сроке 9/10 недель.

 

 

Гомоцистинурия

 

Гомоцистинурия

Тип наследования, ген, локализация гомоцистинурии : АР, CBS, 21q22.3

Измененный фермент гомоцистинурии: Цистатион-бета-синтетаза

Клинические симптомы гомоцистинурии: Скелетные аномалии, умственная отсталость, подвывих хрусталика

Алкаптонурия

 

Заболевание: Алкаптонурия

Тип наследования, ген, локализация алкаптонурии : АР, HGO, 3q25-26

Измененный фермент алкаптонурии: Оксидаза гомогентезиновой кислоты

Клинические симптомы алкаптонурии: Артриты

Болезнь, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа

 

Заболевание: Болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа

Тип наследования, ген, локализация болезни, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа : АР, BCKD, 19q13.1

Измененный фермент болезни, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа: Декарбоксилаза а-кетокислот с разветвленной цепью

Клинические симптомы болезни, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа: Умственная отсталость, задержка роста, рвота, летаргия, судороги

 

Аргининемия

 

Заболевание: Аргининемия

Тип наследования, ген, локализация аргининемии : АР, ARG, 6q23

Измененный фермент аргининемии : Аргиназа

Клинические симптомы аргининемии : Умственная отсталость, спастический тетрапарез, атаксия, эписиндром, микроцефалия

Цитруллинурия

 

Заболевание: Цитруллинурия

Тип наследования, ген, локализация цитруллинурии : АР, ASS, 9

Измененный фермент цитруллинурии : Аргининосукцинатсинтетаза

Клинические симптомы цитруллинурии : Рвота, диарея, психомоторная задержка, инсомния, летаргия, судороги, психоз

 

Гиперорнитинемия — гипераммониемия — гомоцитруллинурия

 

Заболевание: Гиперорнитинемия — гипераммониемия — гомоцитруллинурия

Тип наследования, ген, локализация гиперорнитинемии — гипераммониемии — гомоцитруллинурии : АР, ННН, 13q

Измененный фермент гиперорнитинемии — гипераммониемии — гомоцитруллинурии : Орнитинтранслоказа

Клинические симптомы гиперорнитинемии — гипераммониемии — гомоцитруллинурии : Умственная отсталость, спастический парапарез, судороги, миоклонус-эпилепсия, пирамидные знаки, депигментация сетчатки, эпизодическая рвота

Глицинемия кетотическая, тип 1

 

Заболевание: Глицинемия кетотическая, тип 1

Тип наследования, ген, локализация глицинемии : АР, ASS, 9

Измененный фермент глицинемии : Митохондриальнаяпропионил-СоА-карбоксилаза

Клинические симптомы глицинемии : Летаргия, умственная отсталость, рвота, непереносимость белка, кетоз

 

Тирозинемия, тип 1

 

Заболевание: Тирозинемия, тип 1

Тип наследования, ген, локализация тирозинемии : АР, FAH, 15q23

Измененный фермент тирозинемии : Фумарилацетоацетаза

Клинические симптомы тирозинемии : Рахит, гепатоспленомегалия, цирроз печени, рвота, диарея, неврологическая симптоматика, кровоточивость

Глазокожный альбинизм

 

Заболевание: Глазокожный альбинизм

Тип наследования, ген, локализация глазокожного альбинизма : АР, TYR, 11q14-q21

Измененный фермент глазокожного альбинизма : Тирозиназа

Клинические симптомы глазокожного альбинизма : Отсутствие пигментации кожи, волос, радужной оболочки, нистагм

 

Галактоземия

a. Галактоземия (E74.2)

(9р13.1) Частота 1:35 000 – 50 000. Р.

Нарушение процесса ферментативного превращения галактозы в глюкозу с накоплением галактозы и продуктов ее обмена в клетках, что оказывает повреждающее действие на функции печени, нервной системы и другие органы.

Клиника:

– желудочно-кишечные расстройства – понос и рвота с первых дней жизни ребенка. После чайно-водной паузы состояние улучшается, но введение молока обуславливает рецидив нарушений со стороны ЖКТ.

– проявления недостаточности печени: стойкая желтуха с преобладанием в крови прямого билирубина, увеличение печени, цирроз печени.

– помутнение хрусталика – катаракта (появляется позднее).

– задержка психофизического развития.

– поражение почек – протеинурия, гипераминоацидурия.

Диагностика:

1. Определение концентрации галактозо-1-фасфата в эритроцитах (повышена).

2. Исследование активности галактозо-1-фосфат – уридилтрансферазы в эритроцитах.

3. Повышение уровня галактозы в крови и моче (методом хроматографии).

4. Микробиологический тест Гатри.

 

Галактоземия 1 типа (классическая галактоземия) встречается с частотой 1 на 15000-20000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства – 1:268.

 

Галактоземия обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Ведущим из них является галактозо-1-фосфатуридилтрансфера (ПФУТ). При патологии этот фермент накапливается в крови, но его активность отсутствует или крайне мала, в частности, в эритроцитах. В результате обменных процессов, в которых участвует вышеназванный фермент, галактоза расщепляется до глюкозо-6-фосфата, который включается в обмен глюкозы. При отсутствии или очень низкой активности ПФУТ и других ферментов этого метаболического цикла галактоза накапливается в токсических концентрациях в тканях мозга, печени, почек, хрусталика, чем и обусловлена соответствующая симптоматика.

 

Клинически галактоземия проявляется в следующем: диспепсия, рвота, желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), асцит, гепатомегалия, гипотрофия, а так же катаракта и отставание психического развития. Все эти симптомы появляются и прогрессируют на фоне получения ребенком женского и/или коровьего молока, содержащих галактозу. У больных в моче выявляют галактозурию, протеинурию и аминоацидурию.

 

Биохимическая диагностика галактоземии базируется на измерении активности в эритроцитах ПФУТ. ДНК диагностика основана на определении мутаций в гене ПФУТ (9-я хромосома). В европейской популяции наиболее частой является мутация Q188R, диагностируемая у 70% больных.

 

Заболевание: Наследственная непереносимость фруктозы

Тип наследования, ген, локализация наследственной непереносимости фруктозы : АР, ALDA, 9q21.3-22.2

Измененный фермент наследственной непереносимости фруктозы : Фруктозо-1-фосфатальдолаза

Клинические симптомы наследственной непереносимости фруктозы : Затруднения глотания, рвота, желтуха, судороги, цирроз, отвра

 

Гликогенозы

Группа наследственных болезней обмена полисахаридов, развивающихся в результате нарушения синтеза или распада гликогена на простые сахара. При этом нормальный и аномальный гликоген одновременно накапливаются в клетках печени и других органах и тканях. Известно 11 типов гликогенозов, в основном наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, кроме IX (Х-сцепленный рецессивный).

Клиническая картина гликогенозов характеризуется гипогликемией (рвота, судороги, потеря сознания, кома). Течение болезни зависит от места депонирования гликогена: печень, почки, мышечная ткань. Соответственно выделяют цирроз печени, почечную форму, мышечный синдром (включая сердечную форму). Преобладание у новорожденного ребенка симптомов гипогликемии может привести к синдрому внезапной смерти. Прогноз зависит от типа болезни.

Классификация основана на различиях в дефектах ферментов, лежащих в основе заболеваний.

 

Выделяют:

I тип – болезнь Гирке (дефект глюкозо-6-фосфатазы), наиболее частая форма (37%).

II тип – болезнь Помпе. Дефицит лизосомального фермента альфа-1,4-глюкозидазы (у детей) или недостаточности кислой мальтазы (у взрослых). Протекает как младенческая, детская или взрослая форма. Занимает 10% всех гликогенозов. Ген локализован в сегменте 17q21.5 (взрослая форма).

III тип – болезнь Форбса (Кори). Снижена или вообще отсутствует активность фермента амило-1,6-глюкозидазы. 26% всех гликигенозов.

IV тип – болезнь Андерсен. Дефицит амило-1,4,1,6-трансглюкозидазы.

V тип – болезнь Мак-Ардла. Дефицит мышечной фосфорилазы.

VI тип – болезнь Герса. Дефицит фосфорилазы печени. Предполагается локализация патологического гена на 14 хромосоме.

VII тип – болезнь Таруи. Снижение активности фосфофруктокиназы. Предполагаемый молекулярный дефект – 1q32.

Гликогенозы VIII- XI типов крайне редки.

Лечение гликогенозов в основном симптоматическое.

c. Мукополисахаридозы (E76.3)

 

Мукополисахаридозы(МПС) – гетерогенная группа заболеваний, отнесенных к наследственным болезням обмена сложных сахаров. МПС сопровождаются избыточным накоплением в тканях и повышенной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) – кислых мукополисахаридов, соединенных с белком и состоящих из уроновых кислот, аминосазароз и нейтральных сахаров. Указанные комплексы существуют в форме протеогликанов, являющихся важнейшими компонентами основного структурного белка волос (0-кератин) и структурного белка соединительной ткани (коллаген).

Для большинства МПС характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, кроме синдрома Хантера (Х-сцепленный рецессивный).

Клиническая картина: манифестация болезни, как правило, в возрасте до 7 лет, задержка роста (до карликовости), контрактуры суставов, кифоз/кифосколиоз/сколиоз, массивный череп с глубоким и удлинненым турецким седлом, короткая шея, деформация грудной клетки, веслообразные ребра, укорочение трубчатых костей, грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, судороги, глухота, грыжи (пупочная, паховая, паховомошоночная), врожденные пороки сердца, гликозамино-гликанурия (100-200 мг в сутки). Характерные для МПС признаки дисморфизма получили название Гаргоилический фенотип (Гаргоилизм – синоним МПС).

Среди МПС выделяют ряд типов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении ГАГ:

I тип – синдром Гурлер (4р16 – IDUA). Выделяют подтипы: Гурлер, Шейе, смешанный вариант. Для всех характерно снижение активности альфа-идуронидазы и накопление в тканях дерматан- и гепарансульфатов.

II тип – синдром Хантера (Гюнтера) (Хq28 – IDS). Снижение активности L-идуросульфат-сульфатазы и отложение в тканях дерматан- и гепарансульфатов. Клинические признаки менее выражены, продолжительност жизни больше, чем при других типах МПС.

III тип – Санфиллипо (12q13.4). В зависимости от природы первичного биохимического дефекта выделяют четыре типа: А, В, С, D. В клинической картине преобладают психические расстройства: деменция, агрессивность. Продолжительность жизни не превышает 20 лет.

IV тип – синдром Моркио (16q24.3 – GALNS). Выделяют подтипы А и В. В тканях откладывается кератансульфат. Преобладают поражения скелета и непропорционально низкий рост.

V тип – синдром Шейе (см. I тип).

VI тип – синдром Марото-Лами (5q11.2 – ARSB). Дефицит фермента арилсульфатазы В. В тканях накапливается дерматансульфат. Фенотипически напоминает МПС I типа, но интеллект не снижен.

VII тип – синдром Слая (7q21.11 – GUSB). Дефицит фермента -глюкуронидазы. В тканях накапливаются дерматан-, гепаран- и хондроитин-сульфаты. Фенотипически напоминает МПС I типа, но имеет более доброкачественное течение.

Диагностика МПС основывается на совокупности данных генеалогического анализа, клинических проявлений, типичных рентгенологических данных, экскреции с мочой оксипролина (снижение), ГАГ и их фракций (превышение в 5-10 раз). Точная идентификация типов МПС возможна только с помощью определения активности лизосомных гидролаз в лимфоцитах и лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи, биоптатов печени, а также в моче.

Лечение больных МПС в основном симптоматическое, заключается в назначении терапии, способствующей нормализации или стабилизации патологического процесса в опорно-двигательном аппарате, сердечно-сосудистой и центральной нервной системе, паренхиматозных органах, органах зрения и слуха. Перспективным считается плазмаферез.

 

Характерным почти для всех заболеваний этой группы является тип наследования – аутосомно-рецессивный, т.е. 25% потомства двух клинически здоровых носителей (гетерозигот) оказывается пораженным.

Общий биохимический признак – ацидоз тканей и аминоацидурия (согласно этому симптому называется вся группа заболеваний).

Неспецифические клинические признаки: рвота, обезвоживание организма (интоксикационный синдром), неврологические нарушения – летаргическое состояние или возбуждение, судорожный синдром.

С возрастом появляется задержка психомоторного развития, регрессия приобретенных ранее навыков, умственная отсталость (вплоть до идиотии) и задержка физического развития.

 

 

Лейциноз (болезнь кленового сиропа) (E71.0)

(19q13.1, 1p31.2 – тип 2, 6p22.2 – тип 3) Частота 1:90 000 – 120 000. Р.

Клинически заболевание проявляется на первой неделе жизни рвотой, пронзительным криком и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа или отвара овощей. При этом появляется неврологическая симптоматика: отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, генерализованные и очаговые судороги, нарушение ритма дыхания. Отмечается замедленное психо-моторное развитие, в дальнейшем – умственная отсталость. Возможно развитие коматозного состояния, ранний летальный исход.

В основе заболевания – ферментный блок декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью – лейцина, изолейцина, валина. Уровень этих АМК в крови и моче повышен. Повышена экскреция с мочой кетокислот.

 

 

Лизосомные болезни

Лизосомные болезни (ЛБ) – это тяжелые наследственные заболевания, вызванные дефицитом активности специфических ферментов лизосом, которые отвечают за определенный этап деградации сложных комплексов белков, углеводов, липидов.

 

Вследствие дефектности ферментов внутри лизосом возникает неадекватное накопление субстрата (что и обуславливает другое название этой группы заболеваний – болезни накопления), которое приводит к нарушениям функции клеток различных тканей организма и, как следствие, к появлению клинических симптомов тяжелого прогрессирующего заболевания с поражением многих органов и систем.

Суммарная частота ЛБ, представленных более чем 40 заболеваниями, по последним данным достигает 1:5000 новорожденных. Так, в США ежегодно рождается до 200 000 детей с ЛБ, что показывает важность этой медицинской и социальной проблемы. В Украине точная частота ЛБ неизвестна вследствие неполной диагностики, что означает установление ложных диагнозов у большинства больных и неправильное лечение с большими финансовыми затратами.

 

 

 

Причиной нарушения активности фермента при ЛБ является генетический дефект. Большинство генов, мутации в которых приводят к снижению активности лизосомальных ферментов, уже идентифицированы, известна их локализация на определенной хромосоме. Количество разновидностей мутаций в каждом гене достигает сотен, что в ряде случаев затрудняет проведение молекулярной диагностики, хотя число наиболее часто встречаемых в различных популяциях мутаций не превышает 10-20.

Мутации приводят к изменению структуры и, впоследствии, функции кислых гидролаз – ферментов, играющих важнейшую роль в катаболизме макромолекул в лизосомах с оптимумом рН 4-6; нерасщепленный субстрат накапливается в клетках, вследствие чего резко нарушается их функция. Как правило, активность лизосомальных ферментов у больных не превышает 10-20% от нормы, хотя нет прямой корреляции между уровнем активности ущербного фермента и тяжестью клинических проявлений. В зависимости от характеристики субстрата и поврежденных ферментов строится основная классификация ЛБ, в соответствии с которой выделяют:

мукополисахаридозы (синдром Гурлера тип I H, синдром Шейе – тип I S, синдром Хантера – тип II, синдром Сан-Филиппо – тип III A, III B , III C, III D, синдром Моркио – тип IY A, IY B, синдром Морото -_Лами – тип YI, синдром Слая – тип YII);

сфинголипидозы (ганглиозидоз GM1, болезнь Гоше, ганглиозидоз GM2 (Тея-Сакса), метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Крабе, болезнь Фарбера, болезнь Шиндлера, болезнь Фабри, Болезнь Нимана-Пика А,В, болезнь Нимана-Пика С);

муколипидозы, гликопротеинозы и другие ЛБ (болезнь Вольмана, цероидный липофусциноз, муколипидоз І типа (сиалидоз), муколипидоз ІІ типа, муколипидоз ІІІ типа (псевдо Гурлер), маннозидоз).

 

 

Диагноз ЛБ можно заподозрить на основании данных клинического обследования: издавна известная характерная внешность с грубыми чертами лица, отображенная в фигурках – гаргоилах, которые украшают собор Парижской богоматери; различные неврологические нарушения; скелетные аномалии; патология глаз и слуха; изменения внутренних органов; различная степень умственной отсталости. Манифестация симптомов может произойти в разное время – от периода новорожденности до зрелого возраста, в связи с чем различают ранние и поздние формы заболеваний.

Морфологические исследования направлены на выявление специфических признаков патологического накопления макромолекул в клетках костного мозга, селезенки, нервной ткани, фибробластов кожи. В ряде случаев эти изменения очень типичны (клетки Гоше, Нимана-Пика).

 

Основной является биохимическая диагностика, направленная на выявление специфических патологических метаболитов в тканях и жидкостях организма (например, гликозаминогликанов), определение активности ферментов, исследование меченого радиоизотопами субстрата в фибробластах кожи, а также молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая выявить каузальные мутации в соответствующих генах.

Усилия медико-генетического консультирования направлены на диагностику ЛБ, в том числе и молекулярно-генетическую, установление типа наследования заболевания с последующим расчетом генетического риска рождения больного ребенка в семье и помощи супружеской паре в принятии решения о дальнейшем репродуктивном выборе, учитывая наличие в семье ребенка или родственника с таким тяжелым заболеванием, как ЛБ.

Обычно повторный риск составляет 25% (при аутосомно-рецессивном типе наследования – наиболее распространенном для большинства ЛБ) или 50% для мальчиков (при Х-сцепленном наследовании – болезни Хантера, Фабри, Данона), хотя обсуждается вероятность наличия заболевание и у лиц женского пола – носителей Х-хромосомы с мутантным геном.

 

 

 

Возможности проведения анализа материала, полученного из биоптата ворсинок хориона, плаценты, или амниотической жидкости, позволяют установить наличие или отсутствие генетического дефекта у конкретного плода, что позволяет супружеским парам высокого риска осознанно принять решение о продолжении или прерывании беременности.

 

Одной из наиболее известных генетических лизосомальных болезней накопления является болезнь Гоше. Это аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит врожденный дефект незаменимого фермента бета-глюкоцереброзидазы, вследствие чего метаболический субстрат – глюкоцереброзид (мембранный жир) накапливается в макрофагах (так называемые клетки Гоше), которые массивно инфильтрируют многие органы и системы (печень, селезенку, легкие, костный мозг, кости, центральную и периферическую нервную систему) с нарушением их функций. Хроническое мультисистемное прогрессирующее заболевание.

В клинике преобладают анемия, тромбоцитопения с кровотечениями, гепатоспленомегалия, поражение скелета с “костными кризисами”, отставание в физическом развитии. Выделяют три типа Болезни Гоше: тип 1 – хронический ненейропатический, тип 2 – острый нейропатический, тип 3 – подострый нейропатический. Диагностика основана на определении активности глюкозидазы в лейкоцитах или культурах фибробластов (менее 30% от нормы), а также на определении клеток Гоше в биоптатах костного мозга.

 

Ранее диагноз ЛБ звучал как приговор, так как никакого специфического лечения не было, ограничивались симптоматической терапией с минимальным объемом реальной помощи пациенту.

В 90-е годы появились первые коммерческие препараты для заместительной ферментотерапии болезни Гоше, которые перевернули всю систему менеджмента ЛБ. У больных появилась надежда. На фоне лечения ферментом имиглюцеразой размеры печени и селезенки уменьшались практически до нормальных, исчезали сильнейшие боли в костях, гемограмма нормализовалась.

 

Для пациентов и их родителей достигнутое качество жизни стало исполнением несбыточных надежд. На сегодняшний день в мире сотни пациентов с болезнью Гоше на фоне заместительной ферментотерапии ведут обычный образ жизни, им не проводят калечащие операции спленэктомии, являющиеся операцией отчаяния, они учатся в школе, вузе, рожают детей.

Кроме того, разработаны рекомбинантные препараты для лечения мукополисахаридоза типов I и VI, болезни Фабри, которые с успехом применяются во многих странах мира.

 

 

Общая характеристика хромосомных болезней. Клиника основных форм хромосомных болезней.

 

1. Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм) (Q90.9)

Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+. Соотношение полов – МI: ЖI. Частота – 1: 700-800.

В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с болезнью Дауна.

Клиника:

– характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями, косноязычие;

– отставание в психомоторном развитии на первом году жизни;

– слабоумие;

– пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП);

– пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода);

– склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия);

– гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка;

– пигментные пятна по краю радужки – пятна Брушфильда, косоглазие;

– невысокий рост, гипотиреоз;

– аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы;

– крипторхизм, гипоплазия полового члена.

 

2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары) (Q91.3)

Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+. Соотношение полов – МI: Ж3. Частота – 1: 8 000 н/д.

Клиника:

– долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные щели, незаращение губы и неба, микростомия;

– врожденные пороки сердца (ДМЖП, ОАП);

– гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани;

– грудная клетка короткая и широкая;

– аномальное развитие стопы (конская стопа,«стопа-качалка», деформация пальц-ев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов;

– множественные пороки развития внутренних органов (ВПС, диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая, пупочная грыжи),

Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет.

 

3. Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары) (Q91.7)

Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+. Среди больных преобладают девочки.

Частота 1:10 000 н/д.

Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть погибает внутриутробно.

Клиника:

– микроцефалия;

– микрофтальм, анофтальмия;

– одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба;

– полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов;

– множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов – аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК, гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов пищеварения (незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля);

– ушные раковины неправильной формы, низко расположены;

– крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек;

– апноэ;

– судорожный синдром.

 

У человека обнаружена только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При триплоидии кариотип у мужчин – 69 ХХУ, у женщин – 69 ХХХ.

На полиплоидию приходится около 22,6% всех спонтанных абортов. Беременность плодом с триплоидией часто осложнается токсикозом II половины, сопровождается повышением уровня хорионического гонадотропина.

 

Клиническая диагностика:

1. пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель развития по сравнению с нормальными сроками);

2. внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, гипертелоризм, синдактилия пальцев кистей, гидроцефалия;

3. множественные пороки развития внутренних органов.

Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют вид трисомий и моносомий.

 

1. Болезнь Шерешевского-Тернера. (Q96.9)

Моносомия короткого плеча Х – хромосомы, синдром ХО.

Кариотип 45 Х0. Болеют только женщины. Частота – 1:10 000 новорожд. девочек.

Имеются три группы отклонений:

1) гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном периоде, аменорея в 96%, бесплодие – более 96-99%.

2) врожденные соматические пороки развития:

– аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и

мочевыводящих путей) – 43-60%

– умственная отсталость – 18-50%

– аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР – коарктация) – 43%

– нарушение слуха – 40-53%

– нарушение зрения – 22%

3) низкий рост, при этом: короткое туловище – 97%, короткая шея – 71%, крыловидная складка на шее (птеригиум) – 53%, низкий рост волос на затылке – 73%.

 

2. Болезнь Клайнфельтера (Q98.0)

Кариотип 47ХХУ.Болеют только мужчины. Частота – 1:10 000 новорожд. мальчиков.

Клинические признаки заболевания проявляются в основном с наступлением пре- и пубертатного периода:

– высокий рост

– непропорционально длинные конечности (долихомелия)

– гипоплазия яичек (99%) и полового члена (41%)

– половой инфантилизм (70%), нарушение сперматогенеза (100%), бесплодие

– склонность к ожирению (по женскому типу), гинекомастия (55%)

– снижение интеллекта, умственная отсталость (10%)

 

3. Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщины – «сверхженщина»

Кариотип 47 ХХХ. Болеют только женщины. Частота – 1: 1 000.

Симптомы:

– умственная отсталость различной степени в 75%

– шизофрения с неблагоприятным типом течения.

 

4. Синдром полисомии по У-хромосоме у мужчин

Кариотип 47 ХУУ. Болеют только мужчины. Частота 1: 1 000.

Клинически выявляется:

– некоторое снижение интеллекта, проявляется агрессивностью в поведении

– высокий рост (больше 180 см)

Синдром Дауна. Клиника синдрома дауна. Признаки синдрома дауна.

 

Самой частой из трисомий и вообще одной из самых частых наследственных болезней является трисомия 21, или синдром Дауна. Цитогенетическая природа синдрома Дауна была установлена Ж.Леженом в 1959 г.

 

Синдром Дауна встречается в среднем с частотой 1 на 700 живорожденных, но частота синдрома зависит от возраста матерей и повышается с его увеличением.

 

У женщин старше 45 лет частота рождения больных с синдромом Дауна достигает 4 %. Основные клинические проявления синдрома Дауна представлены в таблице.

Основные клинические проявления синдрома Дауна

 

 

Цитогенетическими причинами синдрома Дауна являются регулярная трисомия — 95 %, транслокации хромосомы 21 на другие хромосомы — 3 % и мозаицизм — 2 %. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить критический район хромосомы 21, ответственный за основные клинические проявления синдрома Дауна, — 21q22.

 

Повторный риск при регулярной трисомии 21 составляет примерно 1:100 и зависит от возраста матери. При семейной транслокации показатели риска синдрома дауна варьируют от 1 до 3 %, если носителем транслокации является отец, и от 10 до 15 %, если носителем транслокации является мать.

 

Как уже отмечалось, при редких случаях транслокации 21q21q повторный риск составляет 100 %.

 

 

Синдром Эдвардса. Трисомия 18. Диагноз синдрома Эдвардса. Признаки синдрома Эдвардса. Установка синдрома Эдвардса.

 

Другим примером числовой аберрации хромосом является трисомия 18 или синдром Эдвардса, описанная английским педиатром и генетиком Дж. Эдвардсом в 1960 году.

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных, в среднем, составляет 1:3000. Для синдрома Эдвардса характерны следующие симптомы: резкое отставание психического развития, микроцефалия, спинномозговая грыжа, врожденный порок сердца, расщепление верхней губы и неба. Продолжительность жизни больных составляет не более года.

 

В периоде внутриутробного развития синдрома Эдвардса может быть выявлен при проведении биохимического скрининга беременных во II-м триместре по резкому снижению в сыворотке крови уровня хорионического гонадотропина, что является косвенным признаком наличия синдрома Эдвардса у плода. В этом случае беременная женщина должна быть направлена на ультразвуковое сканирование 2-го уровня, так как при данной патологии почти в 100% наблюдений выявляются УЗИ-маркеры хромосомных синдромов.

 

Для подтверждения диагноза синдрома Эдвардса и дальнейшего медико-генетического прогнозирования состояния здоровья будущего потомства родителей показано пренатальное кариотипирование плода.

 

 

Синдром Клейнфельтера. Частота синдрома Клейнфельтера. Признаки синдрома Клейнфельтера. Установка синдрома Клейнфельтера.

 

Довольно часто числовые аномалии касаются половых хромосом. Так присутствие дополнительной Х-хромосомы у мужчин приводит к синдрому Клейнфельтера, а отсутствие одной из X-хромосом у женщин – к синдрому Шерешевского-Тернера. Оба эти заболевания характеризуются бесплодием и различными отклонениями от нормального развития.

 

Синдром Клейнфельтера наблюдается только у мужчин. Бесплодие, атрофия яичек, а также олигоспермия (маленький объем эякулята) и азооспермия (отсутствие сперматозоидов в сперме) выявляемые при исследовании спермограммы, гинекомастия и нередко умственная отсталость – характерные симптомы синдрома Клейнфельтера.

 

 

Юноши с синдромом Клейнфельтера нередко отличаются от сверстников высоким ростом и несоответствием роста с размером размаха рук, который иногда превышает рост не менее чем на 10 см, евнухоидным телосложением (длинные ноги, высокая талия, относительно широкий таз) со склонностью к ожирению. Половой член нормальных размеров, яички опущены в мошонку, но мягкие на ощупь и очень маленькие. Диаметр яичек редко превышает 1,5 см. У здорового мужчины эта величина равна 5 см.

 

Поскольку ведущим клиническим симптомом синдрома Клейнфельтера является бесплодие, наличие подобных симптомов служит основанием для исследования ка-риотипа пациента.

 

Кариотип больного синдромом Клейнфельтера составляет 47,ХХУ. Встречаются больные, у которых число Х-хромосом достигает 4-х и более. Частота синдрома Клейнфельтера среди мужчин равна 1:18000. Среди мальчиков с отставанием психического развития эта частота возрастает до 1:95 и среди мужчин, страдающих бесплодием, – до 1:9.

 

 

 

Синдром Шерешевского-Тернера. Частота синдрома Шерешевского-Тернера. Признаки синдрома Шерешевского-Тернера. Установка синдрома Шерешевского-Тернера. Диагноз синдрома Шерешевского-Тернера.

 

Синдром Шерешевского-Тернера наблюдается только у женщин. Первым описал это заболевание наш соотечественник Н. А. Шерешевский (1885-1961) в 1925 году, затем в 1938 году американский эндокринолог X. Тернер. До 9-10 лет больные девочки развиваются без особенностей. Затем у них отмечается отставание в росте и легкая степень задержки психического развития. В возрасте 16-23 лет рост больных равен в среднем 135 см (у здоровых сверстниц 158 см).

 

Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди женщин равна 1: 3000, а при росте взрослых женщин 130-145 см эта частота возрастает до 1:14. Ведущими клиническими признаками заболевания являются первичная аменорея и недоразвитость молочных желез. Маленький рост девушки в сочетании с первичной аменореей являются показаниями к обязательному кариотипированию.

 

 

Кариотип женщин с синдромом Шерешевского-Тернера – 45,Х. При этом течение заболевания в значительной степени зависит от того, какая именно Х-хромосома утрачена -материнская или отцовская. При потере материнской Х-хромосомы может происходить прекращение развития зародыша и его спонтанная элиминация (удаление) уже на стадии эмбриогенеза в 1-м триместре беременности матери. Если этого не происходит, у плода развиваются тяжелые нарушения сердечнососудистой системы. В случае потери отцовской Х-хромосомы врожденные пороки, как правило, отсутствуют и умственное развитие больных девочек более сохранное, чем в первом случае. Отметим, что специальные исследования позволяют определить родительскую принадлежность Х-хромосомы. Это важно при медико-генетическом прогнозе состояния будущего ребенка и решении родителей в отношении пролонгирования беременности с плодом, у которого при пренатальном кариотипировании выявлен синдром Шерешевского-Тернера.

У части девушек, которым клинически поставлен диагноз синдрома Шерешевского-Тернера, может наблюдаться так называемый мозаичный вариант заболевания. В этом случае у больных наряду с клетками, имеющими нормальный кариотип, наблюдаются клетки с патологическим кариотипом, то есть без одной X-хромосомы. Кариотип в этих случаях выглядит так: 46,ХХ/45,Х. Состоянием пациентки зависит от соотношения между числом клеток с нормальным и патологическим кариотипом. Это число указывается в скобках рядом с обозначением кариотипа. У некоторых женщин с мозаичным вариантом болезни Шере-шевского-Тернера наблюдается развитие вторичных половых признаков, включая гениталии. Более того, у таких женщин в отдельных случаях возможно наступление беременности традиционным способом. Некоторым из них применяют методы экстракорпорального оплодотворения. Конечно, таким беременным нужно проводить пренатальное кариотипирование.

 

Синдром Патау. Клиника синдрома патау. Признаки синдрома патау.

 

Трисомия 13, или синдром Патау, встречается с частотой 1 на 10 000 новорожденных. Клинические проявления синдрома Патау, так же как и синдрома Эдвардса, как правило, очень тяжелые и включают множественные врожденные пороки развития.

 

Смертность среди новорожденных с синдромом Патау в первые недели жизни очень высока.

 

Основные клинические проявления синдрома Патау

 

 

 

 

 

Цитогенетически при синдроме Патау обычно выявляется регулярная трисомия 18, повторный риск для которой низкий. Изредка встречаются случаи 13-D робертсоновских транслокаций. Риск для носителей таких транслокаций повторных случаев трисомии 18 у потомства существенно ниже, чем при синдроме Дауна, и составляет менее 1 %.

 

Еще реже, чем синдром Патау, встречаются полные или частичные трисомии по другим аутосомам, в частности по хромосомам 8, 9, 1q, 2p, 2q, 3q, 5p и т.д. Практически все они проявляются множественными врожденными пороками развития.

 

Источники информации:

1.           Е.Я. Гречанина. «Молекулярная медицина: реальность и персективы». Харьков, 2007. – 120 с.

2.           Ф. Фогель. А. Мотульски. Генетика человека. М.:Мир, в 3-х томах,1990.

3.           Ю.И.Барашнев, В.А.Бахарев, П.В.Новиков. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей». – М., «Триада-Х», 2004 г.

4.           Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.И, Бенникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Изд. 2. – М.: Практика, 1996.- 416с.

5.           Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование: под ред. Шаболина В.Н. – Москва, 1991. – 226 с.

6.           Атлас спадкової патології. Essential Medical Genetics / M.Connor &M. Ferguson-Smith Ed., 5 th ed. – “Blackwell Science Ltd”.- 1997. – 236 p.

7.           Синдром Дауна. Медико-генетическое и социально-психологический портрет». Под ред. Ю.И.Барашнева. – М.: «Триада-Х»,  2007. – 280 с.

8.           Синдром Дауна: діагностика, опіка, запобігання. Під ред. Л.С.Євтушок. – Луцьк: Вісник, 2003. – С.153.

9.           Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней/Под ред. Акад.РАМН., проф. Э.К.Айламазяна,чл.-корр. РАМН, проф. В.С.Баранова. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс – информ, 2007. – 416 с.:ил.

10.      Основы пренатальной диагностики. Под ред. Юдиной Е.В. и Медведева М.В. -1-е изд. – М.:РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. – 184 с.:ил.