ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
В структуре заболеваемости и смертности населения мира злокачественные опухоли занимают второе место после сердечно-сосудистых болезней. Заметна тенденция к росту онкологической патологии.
Опухоль – это типический патологический процесс в виде разрастания ткани, который характеризуется потенциальной бесконечностью и нерегулируемостью роста, а также атипичностью структурных элементов. Отличие опухолей от нормальных тканей по форме и размеру клеток, строению ткани, химическому составу, обменом веществ принято объединять под названием тканевой атипии.
Свойства опухолей. Универсальным и обязательным свойством всех опухолей – доброкачественных и злокачественных – является их способность к неограниченному росту. Это основной признак любой опухоли. Бесконтрольная чрезмерная пролиферация опухолевых клеток не означает, что они делятся быстрее, чем гомологичные клетки здоровой ткани. Напротив, некоторые здоровые ткани растут значительно быстрее, чем злокачественная опухоль, например эмбриональные клетки, регенерирующие печень. Итак, не скорость деления и роста, а характер его отличает пролиферацию опухолевых и нормальных клеток. Беспредельность роста опухолевых клеток заключается в том, что они не способны исчерпать ресурс деления. Работами Хейфлика выяснено, что в каждой клетке заложена генетическая программа, которая ограничивает количество ее делений. Например, фибробласты, взятые от здорового новорожденного и перенесенные на культурную среду, могут дать максимум 50 удвоений массы, а затем перестают делится и погибают. Это число называют лимитом Хейфлика. Что касается опухолевой клетки, то она в результате генной соматической мутации теряет эту ограничивающую программу и начинает делиться бесконечно, избегая старения. В рамках организма – хозяина опухолевые клетки будут делиться до его смерти. Если такие клетки из живого организма перенести на другой того же вида (трансплантировать), то они приживутся и снова будут делиться до смерти организма – реципиента. Если же эти клетки перенести на питательную среду, и там они будут делиться бесконечное число раз, то есть они становятся неподвластными правилу Хейфлика. Эта способность клеток к безграничному делению доминантно передается следующим клеточным поколениям.
Жизнь опухолевых клеток можно поддерживать искусственно. Для этого существуют два метода: трансплантация – перепрививки опухоли от одного животного к другому того же вида и эксплантация – культивирование опухолевых клеток в питательной среде. Опухоль, которая долгое время поддерживается методом трансплантации или эксплантации, называется опухолевым штаммом. Первый трансплантационный штамм создан в 1905 году (карцинома Эрлиха у мышей), первый експлантационный – в 1950 (клетки Hela – рак шейки матки). Опухолевой клетке присуща еще одна черта – нерегулируемость роста. На уровне целого организма клеточный рост контролируется нервной и эндокринной системами, а на местном уровне – митогенами и кейлонами. Опухолевая клетка выходит из-под этого контроля, то есть проявляет автономность, независимость роста. Понятно, что эта автономность не абсолютна, но в той или иной степени характерна для всех опухолей. Если опухоль частично сохраняет способность подвергаться контролирующему влиянию гормонов, то ее называют гормонзависимой, а если она полностью теряет эту способность – гормононезависимой. Автономность вовсе не означает, что опухоль потеряла всякие связи с организмом. Эти связи стали другими. Их можно охарактеризовать как отношения между организмом – хозяином и тканью – паразитом.
Третья отличительная черта опухолевых клеток – анаплазия, под которой понимают устойчивую дедифференциацию их, потерю характерной для нормальных клеток способности образовывать специфические тканевые структуры или продуцировать специфические вещества. Другими словами, это возвращение к эмбриональному состоянию, это упрощение структурно – химической организации. Опухоль возникает из одной материнской клетки, которая подвергается генной мутации. От общего нормального предка опухолевые клетки отличаются по многим параметрам. Это различие касается структуры клеток и их органоидов, метаболизма, специфических свойств и функций. Поэтому выделяют морфологическую, биохимическую, физико-химическую, иммунологическую и функциональную анаплазия. Суть морфологической анаплазии сводится к появлению тканевой, клеточной и субклеточной атиповости. Морфологическая атипия опухоли может проявляться нарушением органотипичной, гистотипичной и цитотипичной дифференцировки. Опухолевым клеткам присущ полиморфизм – они приобретают как меньших, так и больших размеров, а также не свойственную нормальным клеткам форму. Соотношение между ядром и цитоплазмой сдвигается в пользу ядра за счет его увеличения. Наблюдается многоядерность, гиперхроматоз ядер вследствие накопления в них нуклеиновых кислот, увеличение количества ядрышек и миграция их в цитоплазму.
Из субклеточных структур наибольшие изменения претерпевают митохондрии. Количество и размеры их уменьшаются, мембраны истончаются, кристы также истончаются и исчезают. На тканевом уровне наблюдаются изменения размеров и формы структур, образованных опухолевыми клетками. Это касается, например, железистых фолликулов в аденокарциномах и очагов окостенения в остеосаркомах.
Иногда опухоль полностью теряет морфологические признаки, указывающие на происхождение ее с определенной дифференцированной ткани. Биохимическая анаплазия – это особенности метаболизма опухолевых клеток, обусловленные изменениями их генетического аппарата. Канцерогены могут не только нарушать процесс митоза и запускать механизмы безграничного деления, но и подавлять или расстормаживать другие гены. Вследствие этого становится другим ферментный спектр опухолевых клеток. Возникает внутриклеточный дисферментоз – одни ферменты затормаживаются, зато другие активируются или начинают синтезировать совершенно новые вещества, которых в нормальных клетках не было. Все опухоли, подвергаясь прогрессии, начинают становиться похожими друг на друга по ферментному набору, независимо от того, из каких клеток они произошли. Унификация изоферментного спектра опухолей независимо от их гистогенеза является характерным проявлением малигнизации.
В опухолях теряется специфичность набора изоферментов. Развивается так называемое изоферментное упрощение: количество изоферментов уменьшается, а их набор становится примерно одинаковым для опухоли любого происхождения. Изоэнзимная перестройка идет в направлении увеличения тех ферментов, которые свойственны эмбриональным тканям. Обратное явление (изоэнзимное упрощение) бывает реже. Характерные биохимические свойства опухолевых клеток касаются обмена белков и обмена углеводов. Особенностями белкового обмена опухолевых клеток являются: Активация синтеза нуклеиновых кислот (изменяется набор трех видов ДНК – полимераз: уменьшается количество ДНК – полимеразы – 3 и увеличивается количество ДНК – полимеразы -2). В опухолевых клетках качественно и количественно меняется синтез и метаболизм белков, катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающем организме белок опухоли не участвует в процессе общего промежуточного обмена. Более того, методом изотопных индикаторов было установлено, что когда ткани „голодающего” хозяина теряют аминокислоты, опухоль присваивает их себе, за что получила название „ловушка азота”. Из-за потери ферментов может теряться способность к синтезу незаменимых аминокислот (b – аспарагин и др.). Увеличение синтеза белков, прежде всего тех, которые обеспечивают митозы и рост опухоли; активация ДНК – полимераз, особенно тех, которые синтезируют ДНК не только на интактных, но и на поврежденных матрицах.
Существенно отличаются от нормы обмен углеводов и энергетика опухолевых клеток. В нормальных клетках главным источником энергии служат анаэробные и аэробные процессы распада углеводов – гликолиз и дыхание. Образованная энергия аккумулируется в виде АТФ. В аэробных условиях нормальная клетка обеспечивает себя энергией преимущественно за счет более выгодного аэробного расщепления глюкозы, а в анаэробных условиях вынужденно переходит на гликолиз. Если же кислорода достаточно, то гликолиз угнетается дыханием (эффект Пастера). Опухолевая клетка также обеспечивает свои потребности в энергии за счет гликолиза и дыхания, но соотносительно значение этих процессов другое. Опухоли имеют характерные особенности энергетического метаболизма. Это прежде всего активация анаэробного гликолиза и главных ферментов, которые его обеспечивают, – пируваткиназы, гексокиназы, фруктокиназы, а также наличие аэробного гликолиза, к которому нормальные ткани не способны (кроме лейкоцитов, сперматозоидов). Характерно угнетение дыхания гликолиза (эффект Кребтри), точнее мощной системой гликолитических ферментов, перехватывают субстраты (неорганический фосфор, коферменты).
Среди физико-химических особенностей опухолевых клеток следует выделить следующие: ацидоз вследствие накопления молочной кислоты, внутриклеточную гидратацию, накопление ионов калия, повышение электропроводности, уменьшение вязкости коллоидов, увеличение отрицательного заряда мембран, уменьшение их поверхностного натяжения.
Под иммунологической анаплазией понимают изменения антигенных свойств опухолевой клетки. Эти изменения – результат перестройки белкового обмена. Известно, что каждая ткань синтезирует специфический для нее набор антигенов. В опухоли этот набор меняется. Различают антигенное упрощение и антигенное осложнение. Антигенное упрощение характеризуется тем, что число антигенов, синтезирует опухолевая клетка, уменьшается в несколько раз. Антигенное осложнение проявляется антигенной дивергенцией и антигенной реверсией. Антигенная дивергенция состоит в том, что опухолевые клетки начинают синтезировать не свойственные соответствующим здоровым клеткам антигены, но эти антигены синтезируются другими клетками. Например, опухоль печени может синтезировать антигены селезенки или почек. Антигенной реверсией называют синтез опухолью эмбриональных антигенов. Рак печени человека синтезирует альфа-фетопротеин, который служит тестом для его диагностики. По мере озлокачествления опухоли она начинает синтезировать антигены, характерные для все более ранних этапов внутриутробного развития.
Функциональная анаплазия проявляется потерей или искажением выполняемой клеткой функции. В опухолевых клетках щитовидной железы может снижаться или повышаться синтез тиреоидных гормонов до возникновения микседемы или тиреотоксикоза. В гепатоме перестает коньюгироватся билирубин. В некоторых случаях опухоли начинают синтезировать не свойственные им продукты. Например, опухоли легких и бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества. Для доброкачественных опухолей более характерны две первые признаки, так как при них на первый план выступает нарушение тканевых взаимоотношений, свойственное данному органу, в то время как основой злокачественных опухолей в первую очередь является нарушение цитотипичной дифференцировки, отмечающий проявление опухолевого роста на уровне клетки. На светооптическом уровне морфологические признаки атипии клеток опухоли проявляются в их полиморфизме или, наоборот, в мономорфизм (последнее особенно характерно для наиболее злокачественных опухолей). Резко выражены полиморфизм ядер, ядрышек, гиперхроматоз ядер, нарушение ядерно-цитоплазматического индекса в связи с увеличением ядер, многочисленные митозы с преобладанием среди них патологических.
Этиология опухолей. Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызвать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу. Более 75 % раковых заболеваний у людей вызваны факторами внешней среды и в первую очередь – химическими соединениями. Первыми экспериментальными доказательствами канцерогенности химических веществ стали опыты Ямагива и Ишикава (1915). Им удалось индуцировать рак кожи уха кролика путем нанесения каменноугольной смолы в течение 15 месяцев. Химические канцерогены очень распространены в окружающей среде, большинство из них имеет антропогенное происхождение. В то же время мы не должны гиперболизировать их роль в патологии человека. Только около 100 соединений и производственных процессов признаны канцерогенными для людей. По химической структуре химические канцерогены разделяют на несколько групп. Важнейшие из них: а) полициклические ароматические углеводороды б) ароматические амины и амиды в) нитрозамины и нитрозамиды. К первой группе относится более 200 веществ с тремя и более бензольными кольцами. Только одна из них, а именно – 3,4- бензпирен, зачислены к таким, что способны вызывать рак у людей.
К лекарственным канцерогенам относятся диетилстильбестрол (ДЭС), циклофосфамид, мелфалан, фенацетин, хлорнафтазин и др. Использование диэтилстильбестрола приводит к развитию рака влагалища и шейки матки у молодых женщин, подвергшихся воздействию этого препарата в пренатальном периоде. Употребление циклофосфамида приводило впоследствии к развитию рака мочевого пузыря, мелфалана – к возникновению опухолей кроветворной системы. Фенацетин при длительном употреблении как анальгетик может вызвать опухоли почечной лоханки. Остальные вызывают опухоли только у экспериментальных животных. Канцерогенов этой группы больше в табачном дыме, выхлопных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, асфальте, отходах химических производств, в вяленых и пережаренных продуктах.
Вещества с полициклической структурой проявляют прежде местное канцерогенное действие. Если в эксперименте их наносить на кожу, возникает рак, если вводить под кожу, возникает саркома. Полициклические ароматические углеводороды выделяются из организма различными органами, поэтому возникают опухоли этих органов – почек, кожи, молочных желез.
Вторая группа канцерогенов – это преимущественно азокрасители (моноазобензол, 2 – нафтиламин, бензидин). Эти вещества используются для окраски натуральных и синтетических волокон, в полиграфической промышленности, косметике, цветной фотографии, для синтеза лечебных веществ, инсектицидов. Канцерогенное действие их проявляется в печени, мочевом пузыре, кишечнике, почках. Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) используются как антиоксиданты, пестициды, растворители красок, полупродукты при синтезе красителей, лекарств и полимеров. Канцерогенность их для человека не доказана, но экспериментальные данные вызывают онкологическую настороженность. Доказана возможность синтеза нитросоединений в желудочно-кишечном тракте человека из нитритов, нитратов, окислов азота. Нитриты широко используются как консерванты пищевых продуктов. Канцерогены природного происхождения, встречающиеся в составе пищи и среди веществ, которые используются в медицине и в промышленности, способны вызывать опухоли у человека (афлатоксин, мышьяк).
Практически все химические вещества сами по себе не канцерогенны. Они приобретают этих свойства после того, как попадут в организм и испытывают метаболические превращения. Отсюда сформировалось представление о так называемых конечных канцерогенах, вызывающих точечные мутации в определенных позициях ДНК. Если эти мутации касаются трансформирующих генов, т.е. онкогенов, то запускается цепь событий, которые приводят к малигнизации.
К физическим канцерогенам относятся ионизирующие и в меньшей степени – ультрафиолетовые лучи. Детально изучены канцерогенные свойства ионизирующих излучений (рентгеновских лучей, нейтронов, протонов) как при внешнем воздействии, так и при введении в организм радионуклидов. Источниками информации о канцерогенное действие радиации на человека были специалисты, которые работали в условиях высоких доз радиации, больные, которым проводилось облучение с диагностическими или лечебными целями; жертвы атомных бомбардировок в Хиросиме и Нагасаки. Значительно пополнился банк данных сведениями о влиянии радиации на организм человека после аварии на Чернобыльской АЭС (1986). Ионизирующие лучи действуют не прямо, а через образование высокоактивных свободных радикалов, нарушающих структуру ДНК. Ультрафиолетовые лучи препятствуют ее репарации. Ультрафиолетовые лучи способны вызвать опухоли кожи как у человека, так и лабораторных животных. Частота рака кожи у человека, вызванного ультрафиолетовыми лучами, увеличивается в северном полушарии с уменьшением географической широты.
Существует много биологических факторов, которые способны вызвать опухолевый рост. Наибольшую группу составляют вирусы. Полученные неопровержимые доказательства вирусного происхождения многих опухолей у животных – саркомы Рауса у кур, фибромы и папилломы Шопа кроликов, рака молочной железы у мышей (вирус передается через молоко). Количество известных на сегодня опухолей у людей, которые несомненно вызываются вирусами, небольшая – лимфома Беркитта, назофарингеальной рак, рак шейки матки.
Вирусы, вызывающие опухоли, называются онкогенными. Они делятся на две группы в зависимости от молекулярной структуры генома – РНК-содержащие и ДНК-содержащие. Главную группу составляют РНК-омные онкогенные вирусы, которые входят в группу ретровирусов. Их общей характеристикой является то, что они имеют геном в виде одноцепочечной РНК, а также фермент РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу). Суть вирусиндуцированного канцерогенеза сводится к тому, что онкогенные вирусы вносят в инфицированную клетку свой геном, в состав которого входит трансформирующий ген – вирусный онкоген. Продукт его деятельности (онкобелок) начинает трансформацию клетки и поддерживает ее в трансформированном виде. Ретровирусы – не главная причина человеческих раков, но они указывают путь к пониманию главного механизма, лежащего в основе этой болезни. Они стали той модельной системой, на которой были получены современные данные о тонких молекулярных изменениях, происходящих при клеточной трансформации. Все сказанное позволяет сделать кардинальный вывод: опухоль начинается с повреждения ДНК. Этот механизм является обязательным для всех опухолей, независимо от того, какими канцерогенами они вызваны – химическими, физическими или биологическими. Все они являются канцерогенами раз из-за того, что способны вызвать нарушение генетического аппарата. Химические агенты дают преимущественно точечные мутации, ионизирующее излучение – преимущественно хромосомные, а ретровирусы вклинивают в молекулу ДНК клетки дополнительные гены, среди которых есть и онкогены. Таким образом, повреждение ДНК можно рассматривать как молекулярную основу всех последующих процессов, которые превращают нормальную клетку в трансформированную. Другими словами, повреждение ДНК – это общий знаменатель, к которому сводится действие всех известных канцерогенов.
Патогенез опухолей. Возникает вопрос: как повреждение ДНК реализуется в опухоль? Ответ на него далеко не прост. На основании современных знаний была сформулирована научная теория, известная под названием концепции онкогена. Она объединяет все формы канцерогенеза (химический, физический и вирусный) в единый универсальный механизм. Причин рака действительно много, но все они должны пройти через одно критическое русло – ДНК и оставить в ней повреждение. Это повреждение – особенное. Оно только тогда приведет к превращению нормальной клетки в опухолевую (т.е. к трансформации), если локализованно не в любой произвольной области ДКК, а именно в той области, где расположены гены, контролирующие рост и дифференциацию клетки. Эти гены были названы клеточными онкогенами или протоонкогенами. Они представляют собой обычные компоненты клеточного генома и абсолютно необходимы для жизнедеятельности клетки. Без протоонкогенов была бы невозможной клеточная пролиферация. Клеточные онкогены присутствуют в геноме клеток и большинство из них экспрессируется в ходе роста и развития. Считают, что протоонкогены представляют собой гены роста и дифференциации клеток. При незначительных повреждениях нормальная функция их как стимуляторов роста может сохраняться, но она перестает подчиняться контролирующим влияниям со стороны клетки. Нормальный управляемый процесс роста и созревания теряется и заменяется бесконечным потоком клеточных делений, при котором клетки не успевают дифференцироваться, то есть созреть до состояния, когда они способны выполнять свойственные им специализированные физиологические функции. По другой терминологии, клеточные онкогены называют раковыми генами. Их активность ускоряется канцерогенами, а затем эти активированные гены поддерживают неорганизованное поведение раковых клеток. В этой схеме раковые гены также рассматриваются не как пришельцы, а как нормальные, важные для жизнедеятельности клетки гены. Роль канцерогенных агентов сводится к повреждению их самих или генов – репрессоров, контролирующих активность генов дифференциации. Итак, раковые гены и клеточные онкогены – это одно и то же. Получается, что клетка с момента своего создания несет в себе ростки собственной гибели в форме раковых генов (клеточных онкогенов), которые под воздействием химических, физических или вирусных канцерогенов превратились из союзников в противников.
Существуют следующие пути активации протоонкогенов в онкогены: трансдукция ретровирусами, хромосомные транслокации, инсерция генетического материала, амплификация генов, точечные мутации.
1. Активация клеточных протоонкогенов путем трансдукции ретровирусами. Ретровирусы вызывают повреждение клеточной ДКК путем внесения в нее трансформирующего вирусного гена, который называется вирусным онкогеном. Было замечено, что специфические нуклеотидные последовательности вирусных онкогенов не имеют ничего общего с репликативными генами вируса, зато близкородственные с некоторыми нуклеотидными последовательностями нормальных клеток. Была обнаружена сходство между клеточными онкогенами и вирусными онкогенами. Далее было доказано, что клеточные онкогены являются первичными, а ретровирусные – вторичными, т.е. вирусные онкогены произошли от клеточных в результате редких случайных актов присвоения ретровирусами отдельных участков ДКК клеток, в которые вирусы проникают и с геномом которых интегрируются. Явление инкорпорации клеточных генов в вирусный геном называют трансдукцией. Итак, вирусные онкогены – клеточного происхождения. Это – участки клеточной ДНК (гены), которые когда-то были захвачены вирусами в собственный геном. В нормальных клетках они выполняли функции регуляторов (стимуляторов) клеточного деления и подчинялись генам – репрессорам, которые поддерживали их активность на уровне потребностей клетки. Эти гены, попав в вирусную РНК, сохраняют свои свойства стимуляторов клеточного деления и с этого времени становятся вирусными онкогенами. Таким образом, предками вирусных онкогенов являются клеточные протоонкогены, которые в процессе эволюции были депортированы вирусами из ядра инфицированной клетки. Доказано, что все ретровирусные онкогены имеют своих двойников в геномах нормальных клеток. Считают, что клеточные онкогены ассоциировались с вирусным геномом в недалеком прошлом, и этот процесс продолжается и сегодня. Мало того, его можно воспроизвести экспериментально. Сейчас известно более 20 вирусных онкогенов. Все они имеют клеточных двойников, локализованных в разных хромосомах. Некоторые примеры: src (вирус саркомы Рауса) – 20 хромосома, mos (вирус саркомы Молони у мышей) – 8 хромосома, tms (вирус саркомы Мак – Доноxа у кошек) – 5 хромосома, sis (вирус саркомы волосистых обезьян) – 22 хромосома.
Но возникает еще один вопрос: почему при повторном попадании в клетку вирусный онкоген (потомок нормального клеточного гена) становится реальным раковым геном? Механизмов такого искажения сейчас известно несколько. Вирусные онкогены структурно отличаются от своих клеточных предков: а) ретровирусы, как правило, захватывают клеточный онкоген не полностью, без регуляторных (репресорных) генов, то есть вирусный онкоген сохраняет свою способность стимулировать рост и дифференциацию клеток, но теряет гены – регуляторы и становится неконтролируемым, потому, повторно попав в ДНК инфицированной или другой клетки, вызывает не ограниченное регуляторными генами клеточное деление; б) сам клеточный онкоген также претерпевает структурных изменений при захвате его ретровирусом: если в клетке он состоял из экзонов (кодирующих участков) и интронов (некодирующих участков), то его вирусный потомок состоит только из экзонов, что затрудняет воздействия на него со стороны регуляторных генов и со стороны эпигеномных клеточных регуляторов.
2. Трансдуцированный ретровирусом клеточный онкоген лишен репресорных генов, подвергается в вирусной частице избыточной экспрессии и в таком суперэкспрессированном виде возвращается в ДНК клетки, в результате чего начинается избыточная продукция кодированного им онкобелка.
3. ДНК – копия вируса, которая встраивается в клеточную ДНК, часто содержит отклонения от вирусной РНК, на базе которой образуется копия. Иными словами, возникают генные мутации. Они связаны с тем, что обратная транскриптаза не всегда точно считывает информацию с вирусной РНК. Вследствие таких своеобразных мутаций ДНК провирус, инкорпорированный в клеточную ДКК, становится недосягаемым для регуляторных генных и эпигеномных воздействий. Итак, трансдукция – это один из путей активации клеточных протоонкогенов, уникальных клеточных генов, которые выполняют в клетке важные функции роста и дифференциации и одновременно имеют потенциальные, скрытые трансформирующие способности. Трансдукция лишает эти гены их первичной, положительной функции и освобождает скрытую негативную функцию. Гены роста и пролиферации начинают функционировать как гены раковые. Феномен трансдукции – не единственный путь активации клеточных протоонкогенов и появления раковых генов.
2. Активация клеточных онкогенов в результате хромосомных транслокаций. Считают, что транслокации представляют собой очень важный механизм активации клеточных протоонкогенов. Было замечено, что при некоторых формах опухолей имеют место хромосомные разрывы в тех участках, где расположены клеточные онкогены. При опухолях у людей наблюдается три главных класса хромосомных аберраций – транслокации, делеции и дупликации (целых хромосом, сегментов, генов). Примером опухоли, которая возникает в результате транслокации, может быть лимфома Беркитта. Для нее характерна взаимная транслокация между хромосомами 8 и 14. При этом активируется протоонкоген, который расположен в хромосоме 8 в ключевой позиции, в точке разрыва, именно там, где транслокоцированный фрагмент этой хромосомы соединяется с хромосомой 14.
3. Инсерции генетического материала как механизм активации клеточных онкогенов.
Опухоли могут возникать не только тогда, когда в клеточную ДНК вносится вирусный онкоген, характерный для остротрансформирующих ретровирусов. Активация клеточного онкогена возможна и тогда, когда по соседству с ним в ДНК встраивается чужеродный (вирусный) генетический материал, который не содержит онкогена. Вирусная ДНК, инсерциированная по соседству с клеточным онкогеном, активирует его до ракового уровня экспрессии. У людей по такому механизму может возникать, например, уже упоминавшаяся лимфома Беркитта.
4. Амплификация протоонкогенов как механизм индукции рака. Как правило, клеточные онкогены представлены одной копией, но доказано, что количество копий может увеличиваться в результате спонтанных аномалий репликации ДНК. Это явление называют амплификацией (умножением). Увеличение количества копий онкогенов суммируется в повышение их суммарной экспрессии, поскольку возникают дополнительные матрицы для синтеза РНК. Амплификация и увеличенная экспрессия протоонкогенов характерны для некоторых опухолей. Считают, что по такому механизму возникает нейробластома и карцинома толстой кишки.
5. Активация клеточных протоонкогенов путем точечных мутаций. Все охарактеризованные ранее механизмы активации протоонкогенов прямо или косвенно затрагивают ДНК, то есть в конечном счете имеют мутационную природу.
Точечная мутация – это мутация, затрагивающая лишь один нуклеотид из многих тысяч, но она превращает доброкачественный протоонкоген в активный онкоген. Было показано, что достаточно заменить в онкоген рака мочевого пузыря человека одну только основу – гуанин на другую – тимин, как неактивный протоонкоген превращается в трансформирующий онкоген. С тех пор началась настоящая охота за другими примерами подобных изменений. Хотя не все попытки оказались успешными, но они убедительно доказали роль мутаций в активации клеточных онкогенов. Большинство имеющихся данных свидетельствует о том, что мутация, независимо от того, каким канцерогеном она вызвана и каков ее конкретный вариант, остается главным механизмом преобразования протоонкогенов в онкогены, а значит важнейшим механизмом канцерогенеза. Совокупность научных представлений о решающей роли мутаций в возникновении опухолей составляют основу мутационной концепции канцерогенеза. Против решающей роли мутаций структурных генов в возникновении опухолей были предложены серьезные контраргументы. Важнейшими были результаты опытов с перепрививкой ядер. На их основе сформировалась эпигеномная концепция, суть которой сводится к тому, что в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат не изменения в структуре генетического аппарата, а нарушение реализации генетической информации, стойкие нарушения регуляции генной активности. Под влиянием физических, химических или биологических канцерогенов те группы генов, которые должны быть репрессированными, растормаживаются, а те, которые должны быть активными, блокируются. В результате этого клетка теряет присущую ей специфику, становится нечувствительной к регуляторным воздействиям целого организма. Эпигеномная концепция сумела объяснить целый ряд особенностей опухолей: явления изоферментного упрощения, антигенной реверсии и антигенной дивергенции, продукцию некоторыми опухолями гормонов, не свойственных гомологичной, здоровой ткани.
Стадии канцерогенеза. Возникновение и развитие опухолей – многостадийный процесс. Главных стадий три – трансформация (инициация), промоция и прогрессия. Активацией протоонкогена заканчивается первая стадия – стадия инициации. Главное свойство, которую приобретает клетка в результате преобразования протоонкогена в онкоген, – это иммортализация, есть потенциальная способность ее к безграничному делению, к бессмертию. Клетка с активным онкогеном может годами находиться в латентном (дремлющем) состоянии, ничем себя не проявляя. Необходимы дополнительные воздействия на иммортализованную клетку, которые вывели бы ее из латентного состояния и дали толчок к безудержному делению. Такими провоцирующими факторами могут быть дополнительные дозы химических или физических канцерогенов, ретровирусная суперинфекция, а также разнообразные агенты, которые сами по себе опухоли не вызывают, но способны вывести иммортализованную клетку из латентного состояния. Отсюда берет начало древнее представление о чрезвычайной многопричинности опухолевого роста. Факторы, активирующие предраковые клетки, называются промоторами. Под их влиянием трансформированные клетки переходят в новую стадию развития – в стадию промоции, для которой характерна экспрессия клеточных онкогенов. Если факт участия онкогенов в канцерогенезе уже не вызывает сомнений, то механизм их действия все еще остается загадкой. Выяснено, что онкогены кодируют особые белки (онкобелки), большинство из которых имеет тирозиназную активность. Далее оказалось, что онкобелки, которые вызывают бесконтрольный рост опухолевых клеток, подобны обычным ростовым факторам – тромбоцитарному фактору роста, эпидермальному фактору роста, инсулиноподобному фактору роста. В нормальных условиях ростовые факторы поступают в клетку извне, это обусловливает ее зависимость от организма. Опухолевые клетки отличаются тем, что сами производят ростовые факторы. Часть из них предназначена для поддержания собственной пролиферации (аутокринная секреция), а часть – для клеток другого типа (паракринная секреция). Прогрессия – последняя фаза развития опухоли. Под этим термином понимают стойкие, необратимые качественные изменения опухоли в сторону малигнизации. Например, гормонозависимая опухоль стала гормононезависимой, опухоль, что реагировала на медикаментозные воздействия, перестала на них реагировать. Прогрессия – последний этап развития опухоли, который продолжается до смерти организма.
Взаимоотношения между опухолью и организмом. Негативное влияние опухоли на организм зависит от ее вида (доброкачественная или злокачественная), локализации, темпов роста и направлений метастазирования. Опухоль прямо повреждает орган, в котором она развивается, нарушая его структуру и функции. Окружающие органы испытывают атрофию и деформацию, просвет полых органов сужается. Вследствие хронической интоксикации продуктами распада и недостаточного питания развивается кахексия.
Депрессия кроветворения, чрезмерный гемолиз и хронические кровотечения приводят к анемии. Если опухоль состоит из гормонально активных клеток, то возникают болезни, связанные с гиперпродукцией гормона. Например, феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, которая продуцирует адреналин) приводит к развитию артериальной гипертензии, инсулинома (опухоль из ß–клеток островков Лангерганса) вызывает гипогликемию, гастринома (опухоль поджелудочной железы, которая вырабатывает гастрин – стимулятор желудочной секреции) становится причиной язвенной болезни желудка. Организм не беззащитен перед канцерогенами и трансформированными (мутантными) клетками. В его распоряжении есть мощные механизмы защиты, которые предотвращают появление опухолей или замедляют их прогрессию. Сюда относится система обезвреживания канцерогенных соединений и вывод их через почки, пищеварительный канал и кожу. От мутантных клеток организм очищается благодаря функции иммунного надзора, характерной Т – лимфоцитам. Существует также система эндонуклеаз, которая обеспечивает восстановление поврежденных онкогенов и прекращает синтез кодируемых ими онкобелков. На рост опухолей влияют также гормоны – инсулин, адреналин, тропные гормоны гипофиза, гормоны щитовидной и половых желез. Это влияние не однозначно и зависит от сочетания его с другими механизмами антибластомной защиты.
Строение опухолей. По макро-и микроскопическому строению опухоли разнообразны. Внешний их вид может напоминать гриб, цветную капусту, узел или припухлость. Опухоли на разрезе преимущественно белого, серого и розового цветов. Часто у них обнаруживаются кровоизлияния, некрозы и кисты, полость которых выполнена слизистой, кровянистой массой. Некоторые опухоли имеют бурую окраску, например, меланома. Размеры опухоли зависят, главным образом, от их происхождения, места расположения и длительности роста. В одних случаях они могут достигать гигантских размеров (фибромиомы), в других их можно обнаружить только с помощью лупы или микроскопа (микрокарциномы).
Доброкачественные и злокачественные опухоли. С клинической точки зрения опухоли не равнозначны. В зависимости от степени дифференциации, скорости и характера роста, склонности к метастазированию и рецидивов, вторичных изменений в опухолях, влияния их на организм, они делятся на доброкачественные, злокачественные и с местным деструктивным ростом. Термин доброкачественные опухоли несколько условно, так как эти опухоли по сути, представляют собой очаговую гиперплазию ткани. Говоря о доброкачественные опухоли, имеют в виду, что они не вызывают значительных расстройств функций организма и его гибели только своим существованием, но, если опухоль расположена в жизненно важном органе и сдавливает его, она может вызвать гибель как этого органа, так и организма в целом. Иначе говоря, она будет доброкачественной своими особенностями (не клеточным атипизмом и нарушениями обмена веществ), но злокачественной по своей локализацией (например, доброкачественные опухоли головного и спинного мозга). Доброкачественные, или зрелые, опухоли построены из клеток, по структуре которых всегда можно определить, из какой ткани они растут. Если они не размещены у жизненно важных центров, то проявляются местными изменениями и незначительно влияют на организм. Однако такие опухоли могут переходить в злокачественные – малигнизироваться.
Злокачественные (незрелые) опухоли построены из мало- или недифференцированных клеток, которые теряют структурную подобие клеток, из которых они происходят. В отличие от доброкачественных опухолей, они дают метастазы, рецидивируют, проявляются местными изменениями и влияют на весь организм, не переходя в дифференцированные формы. Опухоли с местным деструктивным ростом занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными. Они имеют признаки инфильтративного роста, но не метастазируют. Таковы кавернозная гемангиома, десмоид. Доброкачественные опухоли растут медленно, редко достигают больших размеров, редко подвергаются изъязвлениям, не дают метастазов, рецидивирование не характерно, типичен экспансивный рост, они мало нарушают общее состояние больного. Для злокачественных опухолей типичен выраженный атипизм, инфильтративный рост, они растут быстро, достигают больших размеров, дают метастазы, часто рецидивируют, имеют значительное влияние на весь организм.
Метастазирование – это перенос опухолевых клеток с первичного очага в отдаленные участки с последующим приживлением их и образованием вторичных очагов. Существует несколько путей метастазирования – гематогенный, лимфогенный, периневральный, имплантационной, смешанный.
Гематогенные метастазы возникают тогда, когда клетки злокачественной опухоли попадают в кровеносное русло и движутся по току венозной или артериальной крови. Распространение по венам наиболее частый путь метастазирования. При этом существуют два возможных направления: первое – по системе полой вены, когда опухолевые клетки из первичного очага (матки, почки, кости скелета) переносятся в легкие, второй – по системе портальной вены, когда опухоли желудка, кишечника, поджелудочной железы метастазируют в печень. Иногда возможны парадоксальные и ретроградные метастазы. Артериальный путь метастазирования касается, в первую очередь, первичного очага, локализованного в легких. При этом возникают метастазы в головной мозг, костный мозг, печень и другие органы. Гематогенный путь метастазирования наиболее свойственный саркомам. Лимфогенное метастазирования представляет собой перенос опухолевых клеток в регионарные, а позже – в отдаленные лимфатические узлы. Впоследствии опухолевые клетки через грудной лимфатический проток проникают в кровеносную систему. Периневральный путь метастазирования правильнее было бы рассматривать как пример непрерывного распространения. Имплантационным метастазированием называют распространение опухолей по серозных полостях или природных каналам. Когда серозная оболочка прорастает опухолевыми клетками, они могут отрываться и рассеиваться по серозной полости. При благоприятных условиях они приживаются, и возникают новые очаги – имплантационные метастазы. Макроскопически такие метастазы имеют вид белых бляшек или бугорков. При этом возникает геморрагическое воспаление. Имплантационные метастазы следует отличать от лимфогенных метастазов (карциноматоз плевры, брюшины), когда аналогичные бугорки образуются по ходу лимфатических сосудов. Достаточно редко наблюдается интраканаликулярное распространение. Например, раковые клетки бронха, пищевода, глотки имплантируются в слизистой мелких бронхов, желудка, кишечника и вызывают появление новых опухолей. Клетки метастазов имеют строение и функцию материнской опухоли. Интенсивность метастазирования зависит от степени дифференцировки опухоли и иммунологической реактивности организма. Зависимость между величиной опухоли и интенсивностью метастазирования отсутствует. Злокачественная опухоль имеет способность к метастазированию с момента возникновения. Часто метастазы по размерам превышают размеры материнской опухоли. Большинство клеток при переносе в другое место погибает, метастазы длительное время могут оставаться латентными. Рецидив опухоли – это повторное появление такой же по признакам опухоли на месте удаленной или леченной. Рецидивируют как доброкачественные, так и злокачественные опухоли, последние – чаще.
