7

Тема 10. Изомерия органических соединений. Пространственное строение молекул биологически активных соединений:  конформационная, геометрическая, оптическая изомерии. Хроматография. Ознакомление с современными инструментальными методами установления строения органических соединений.

 

План

Пространственная изомерия органических соединений :

1. Изомерия органических соединений. Структурная изомерия.

2. Стереоизомеры, их классификация. Конфигурация органических веществ, изображения с помощью формул стереохимий и проекций Фишера.

3. Конформационная (поворотная) изомерия. Проекционные формулы Ньюмена. Конформации как результат вращения вокруг s -зв’язку. Энергетическая характеристика заслонених, заторможенных и скошенных конформаций. Торсийна напряжение. Барьер вращения.

4. Конформации циклогексана. Виды напруг (угловая, торсийна, Ван-дер-Ваальса). Энергетические отличия конформационных форм циклогексана.

5. Аксиальные и экваториальные связки. 1,3-Диаксильна взаимодействие.

6. Геометрическая изомерия. Цис-, транс- и Z, E -системи обозначений конфигураций геометрических изомеров.

7. Оптическая изомерия. Асимметричный атом карбона. Хиральность и ахиральнисть молекул. Методы определения хиральности и ахиральности молекул. Глицериновый альдегид как конфигурационный стандарт.

8. Оптическая активность и удельное вращение. Поляризуемый луч света. Поляриметрия.

9. Номенклатура оптических изомеров : D, L – и R, S -системи обозначений конфигураций.

10. Соединения с одним, двумя и больше центрами хиральности. Понятие о рацемической смеси и мезоформу.

11. Общность и отличие в свойствах энантиомеров. Способы разделения рацематов.

12. Диастереоизомерия. s – и p -Диастереоизомери. Трео- и еритро-изомери.

13.  Изображение оптических изомеров на плоскости (проекционные формулы Фишера).

14.  Связь пространственного строения с биологической активностью.

15.  Определение угла удельного вращения вещества.

 

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Стереоизомерия органических соединений играет особенную роль в органической химии, биохимии, фармакологии и медицины, а проблемы, что ее касаются, постоянно выступают на повестку дня в связи с широким использованием в медицинской практике лекарственных средств как естественного, так и синтетического происхождения. Много из тех веществ способны существовать в виде разных пространственных изомеров, и что очень важно, их физиологичная активность тесно связана с пространственным строением. С другой стороны, большинство органических веществ, которые продуцирует организм в процессах метаболизма, имеют хиральну строение, связанное с асимметричностью молекулы.

Учение о пространственном строении органических соединений было бы не полным  без развития понятия “изомерия”. Теоретическое обоснование изомерии принадлежит русскому химику А.М.Бутлерову. Явление изомерии позволяет объяснить отличие в свойствах одинаковых по составу соединений. Хиральни молекулы могут выявлять разные свойства. Так например существуют два оптических изомера лекарственного вещества левомицетину (L -изомер и D -изомер) один из которых является  физиологически активным, а второй неактивным и больше того даже ядовитым. Понимание  особенностей изомерии органических соединений позволяет фармацевту объяснять отличие в свойствах и физиологичной активности лекарственных средств. Один пространственный изомер аминокислоты гистидина более сладок, алкалоиду никотина – более токсичный, аскорбиновой кислоты (витамину С) и адреналина значительно фармакологически активнее, чем другие.

В организме реакции происходят при участии биорегуляторов – ферментов, которые имеют особенные рецепторные центры, которые способны связывать (адсорбировать) молекулы только определенного пространственного строения. Аналогично много лекарственных средств проявляют физиологичную активность при взаимодействии с рецепторами клеток, в связи с этим должны иметь соответствующее пространственное строение. Например, есть два пространственных изомера противоопухолевого препарата сарколизину и только один из них выявляет фармакологическое действие.

Поэтому усвоение основных положений теории химического строения Бутлерова; структурной и, особенно, пространственной изомерии органических соединений и ее влияние на химические и физические свойства и биологическую активность является необходимым для успешного усвоения материала курса органической химии и способности воспринимать стереоизомерию органических соединений как исключительно важный фактор в проявлении биологической активности, ее терапевтической эффективности, оценке тождественности и енантиомерної чистоты лекарственных препаратов, а также в функционировании биоорганического соединения в живых системах.

 

  Исторические сведения

В результате дискуссии Ю. Либиха и Ф. Велера было установлено (1823), что существуют два резко разных по свойствам вещества состава AgCNO – циановокислое (AgNCO) и гремучей ( AgONC) серебро. Еще одним примером послужили винная и виноградная кислоты, после исследования каких Й. Берцелиус в 1830 ввел термин “изомерия” и выразил предположение, что отличия возникают через “разного распределению простых атомов в сложном атоме” (то есть, в современных сроках, молекуле).

Настоящее объяснение изомерия получила лишь в 2-й половине XIX ст. на основе теории химического строения А. М. Бутлерова (структурная изомерия) и стереохимического учеба Я. Г. Вант-Гоффа (пространственная изомерия).

ИЗОМЕРЫ (isomers, Isomere) – соединения, одинаковые за элементным составом и молекулярной массой, но разные по физическим и химическим свойствам, что предопределенно разным пространственным или решитковим расположением атомов в молекулах, то есть их строением.

ИЗОМЕРИЗАЦИЯ (isomerization, Isomerisierung, Isomerisation) – 1) Изменение связей между атомами или же их пространственным положением в молекуле соединения, которая ведет к образованию ее изомера. 2) Превращения одного изомера на другой (напр. нормальный бутан от действия катализатора изомерується в изобутан).

Химические превращения, в результате которых структурные изомеры превращаются друг в друга, называется изомеризацией. Такие процессы имеют важное значение в промышленности. Так, например, проводят изомеризации нормальных алканов в изоалкан для повышения октанового числа проворных топлив; изомеризуются пентан в изопентан для дальнейшего дегидрирования в изопрен. Изомеризацией является и внутренне перегруппировки, из которых большое значение имеет, например, перегруппировка Бекмана – превращение циклогексаноноксима в капролактам (сырье для производства капрона).

Процесс взаимопревращения энантиомеров называется рацемизации: она приводит к исчезновению оптической активности в результате образования эквимолярной смеси (-) – и (+) -форм, то есть рацемату. Взаимопревращение диастереомеров приводит к образованию смеси, в которой преобладает термодинамически более стойкая форма. В случае π-диастереомеров это обычно транс-форма. Взаимопревращение конформационных изомеров называется конформационных равновесием.

Явление изомерии в огромной мере способствует росту числа известных (и еще в большей степени – числа потенциально возможных) соединений. Да, возможное число структурно-изомерных децилових спиртов – свыше 500 (известно из них около 70), пространственных изомеров здесь больше 1500.

При теоретическом рассмотрении проблем изомерии все большего распространения приобретают топологические методы; для подсчета числа изомеров выведены математические формулы.

ИЗОМЕРИЯ (isomerism, Isomerie) – существование соединений, одинаковых за химическим составом, но разных за строением и свойствами. Такие соединения называют изомерами. Есть структурная и пространственная изомерия. Изомерия – одна из причин разнообразия и многочисленности органических соединений.

В органической химии часто встречаются соединения с одинаковой молекулярной формулой (брутто-формулой), но с разными свойствами. Такие соединения зовутся изомерами (от грецьк. isos – ровный и meros – часть). Они содержат одинаковое количество одинаковых атомов, но эти атомы по-разному соединены друг с другом.

     То есть изомерия – это явление, при котором одной брутто-формуле отвечает несколько соединений разного строения и свойств. В некоторых случаях отличие строения, следовательно и свойств, настолько значительная, что изомеры  относят к разным классам органических соединений, как, например этиловый спирт С2Н5ОН и диметиловий эфир СНз-О-СНз (брутто-формула С2Н6О).

     В иных случаях отличие строения настолько незначительно, что ее можно описать только с помощью пространственных моделей.

   Все типы изомерии органических соединений можно классифицировать таким образом:

 1.    : (изомерия углеродного скелету, изомерия положения кратной связи или функциональных групп, изомерия циклов, изомерия радикалов).

2. : геометрическая (диастереоизомерия), оптическая и конформационная (вращательная).

3. , изомерия функциональной группы (таутомерия).

 

Структурная изомерия

Структурная изомерия – результат отличия в химическом строении. До этого типу относят:

Изомерия Карбоновой цепи (Карбонового скелета)

Изомерия Карбонового скелета, обусловленная ​​разным порядком связывания атомов Карбона.

Структурная изомерия на примере алканив

Алкани – это самые простые органические вещества, которые состоят только из Гидрогену Н и Карбону С. Общая формула алканив , где- число атомов Карбона в молекуле.

Самый простой представитель алканив – метан СН4. При увеличении числа атомов Карбона выходят вещества, формулы каких С2Н6, С3Н8, С4Н10 и так далее (см. табл. 1).

В табл. 1 приведенные члены гомологического ряда алканив. Формулы первых десяти гомологов и их названия необходимо запомнить. Сделать это нетрудно, потому что названия углеводородов с числом атомов Карбона 5 и более образуются от корня греческого числительного с дополнением суффикса -ан.

Таблица 1

Гомологический ряд алканив

 

**Одновалентный радикал – часть с одним неспаренным электроном, полученный при отрыве одного атома водорода от молекулы алкана.

 

Структурные формулы молекул алканив

Структурная формула – это формула, которая показывает химическое здание вещества, то есть какие атомы и в какой последовательности соединяются друг с другом в молекуле вещества.

В молекулах алканив у каждого Карбона 4 одинарных связки.

 

Структурная изомерия в ряде алканив

В органической химии в намного большей степени, чем в неорганической химии, распространенная изомерия.

Изомеры – это вещества, которые имеют одинаковое соединение и ту же молекулярную формулу и массу, но разное химическое здание, а потому владеют разными физическими и химическими свойствами.

Для молекул алканив характерная только структурная изомерия, то есть изомерия углеродного скелета.

Первые три члена гомологического ряда алканив (СН4, С2Н6, С3Н8), как мы убедились, решая пример 1, изомеров не имеют, а бутан С4Н10 существует в виде двух изомеров. Число изомеров быстро растет с увеличением числа атомов Карбона в молекуле алкана. Например, гексан С6Н14 имеет 5 изомеров, декана С10Н22 – 75, а екозан С20Н42 – 336319 (см. табл. 1).

Валентная изомерия

Валентная изомерия – особенный вид структурной изомерии, при которой изомеры можно перевести друг в друга лишь за счет перераспределения связей. Например, валентными изомерами бензола (V) являются бицикло [2.2.0] гекса- 2, 5-диєн (VI, “бензол Дьюара”), призман (VII, “Бензал Ладенбурга”), бензвален (VIII).

Изомерия положения кратной связи или функциональной группы.

Изомерия функциональных групп, между классовая изомерия или метамерия

Пространственная (стерео -) изомерия – явление, которое заключается в существовании изомеров соединений, одинаковых за составом и молекулярной массой, но которые различаются по расположению атомов в пространстве и разных по свойствам.

Пространственная (стерео -) изомерия разделяется на:

 –  – конформационную изомерию;

 –  – конфигурационную изомерию.

Конфигурационные стереоизомеры характеризуются тем, которые могут существовать в виде индивидуальных форм, то есть их можно выделить самостоятельно существующего вещества, которое имеет набор определенных физических и химических свойств, отличающихся от свойств другого стереоизомера.

Конформационные стереоизомеры, или просто конформации, чаще всего возникают в результате вращения отдельных фрагментов молекулы вокруг простых (-зв’язкив. Конформеры могут существовать только вместе в виде множества геометрических форм молекулы с разным взаимным размещением в пространстве отдельных атомов и атомных групп.

Конформационная (поворотная) изомерия обусловлена возможностью видно-сно свободного вращения атомов или групп атомов вокруг простого ( – связку – атомы С-С-связи находятся в sp3 -гибридному состоянии, что характерно, например, для алканив.

Пространственная  изомерия (стереоизомерия)

1. Геометрическая (цис- транс -) изомерия (диастереоизомерия)

Это вид пространственной изомерии, при каком лиганди (атомы или группы атомов) по-разному расположенные в пространстве относительно плоскости двойной связи (или циклу). Поскольку внутреннее вращение вокруг двойной связи невозможно (через p -зв’язок), то соответствующим образом замещены етени, например, бутен- 2, должны существовать в двух формах. Изомер, который имеет одинаковые группы с одной стороны плоскости p -зв’язку, имеет название цис-изомер, а тот, в котором одинаковые группы размещены по разные стороны от плоскости p -зв’язку, – транс-изомер:   

          цис-бутен- 2                                                       транс-бутен- 2

Иногда трудно отнести изомер к цис- или типу транса. Например, соединение 1-бромо-1-хлоро-2-фторо-2-йодоетен :

Поэтому были предложены новые правила, согласно которым сначала надо решить, который из заместителей имеет приоритет, а потом, в зависимости от правила приоритетности (старшости) заместителей, обозначить изомер или как  E – (от ним. Entgegen – напротив), или как Z – (от ним. Zusammen – вместе). В Z -изомери более приоритетные заместители размещены по одну сторону от плоскости p -зв’язку, а в Е-изомеры – по разные стороны. При этом приоритетность заместителя определяется за атомным номером элемента, который непосредственно соединен с углеродным атомом двойной связи, а дальше атомными номерами других элементов вдоль  цепи заместителя. Этот тип изомерии имеет название E/Z -изомерия. Приоритетность заместителей увеличивается в ряду:

–Н  <  – CНз  <  – CH2CHз  <  – CH=CH2  < – CºCH < – C6H5 < – CºN  <  – CH2OH  <  – CHO  <  – COOH  <  – NH2  <  – OH  < – OCHз  <  – F  <  – SH  <  – Cl  <  – Br  <  – I

Теперь мы можем обозначить первый изомер 1-бромо-1-хлоро-2-фторо-2-йодетену как Е-изомер, а второй – как Z (Br > Cl, I > F).

      По правилу Е/Z транс-бутен вважают Е-бутеном- 2, а цис-бутен – Z -бутеном- 2.

Два заместителя около алициклического кольца также могут размещаться по одну сторону или по разные стороны плоскости кольца. Такие изомеры тоже называют цис- и транс-изомерами, они отличаются физическими и химическими свойствами, например:

 

2. Оптическая изомерия

Оптические изомеры также относят к стереоизомерам. Но в отличие от цис- транс-изомеров, температуры топящего и кипения, плотность и другие свойства оптических изомеров одинаковы. Они отличаются лишь активностью относительно плоскополяризованного света. Способность вращать плоскость поляризации поляризованного света была названа оптической активностью, а сами вещества – оптически активными. Явление оптической активности распространено среди органических веществ естественного происхождения (оксикислоты, аминокислоты, углеводы, белки, нуклеиновые кислоты). Это явление имеет большое биологическое значение, поскольку связано с асимметрией веществ, которые входят в состав живых организмов.  Оптически активные вещества существуют в виде оптических изомеров: правых (+) -форм (конфигураций) и левых (-) -форм (конфигураций), то есть в виде стереоизомеров, которые отличаются разным размещением лигандив в пространстве вокруг асимметричного атома С*.

Атом углерода с четырьмя разными заместителями (лигандами) называют  асимметричным (обозначается звездочкой С*).

Оптические изомеры еще также называют оптическими антиподами или энантиомерами. Энантиомеры имеют одинаковые химические свойства и отличаются лишь реакционной способностью относительно оптически активных реагентов.

Правый и левый стереоизомеры зеркально подобны между собой, но не совместимые, как не совместил правую и левую руку, потому такие молекулы называют еще хиральними (от грецьк. “хирос” – рука) или энантиомерами (от грецьк. “енантиос” – противоположный).                                         

Примером оптической изомерии могут быть две формы молочной кислоты (2-гидроксипропанової). Одна из форм, что вращает плоскость поляризации света влево (против часовой стрелки), имеет название ливообертаючої (-) молочной кислоты, а другая, которая вращает плоскость поляризации на таки же угол, но вправо (по часовой стрелке), имеет название правовращающей (+) молочной кислоты

(+)-(+)-молочна кислота      зеркало          (-) -молочна кислота

При смешивании ривномолярних количеств (+) – и (-) -изомерних форм образуются оптически неактивные (недияльни) соединения – рацематы, которые обозначаются значком r.

При наличии в молекуле органического веществаасимметричных углеродных атомов количество пространственных изомеров определяется формулой 2n, например, моноэстер винной кислоты имеет четыре стереоизомера.                            

Е. Фишер предложил для удобства и простоты изображать стереоизомеры не в виде рисунков, а проекционными формулами. При проектировании тетраедричної молекулы на плоскость получают проекционную формулу в виде двух линий, которые пересекаются под прямым углом. В точке пересечения находится атом С*, на концах горизонтальной линий – лиганди, что расположенные впереди атома С*, а на концах вертикальной линии – те, что позади:  

           (-)-           (-)-молочна кислота                         (+) -молочна кислота

В стереохимии различают понятие абсолютной конфигурации, то есть действительного размещения лигандив в оптически активном стерео-изомере, и относительной конфигурации, в которой размещения лигандив сравнивают со стандартным. За стандарт был взят (+) -глицериновий альдегид, которому произвольно была приписанная конфигурация D, – гидроксил размещен с правой стороны. Соответственно, ливообертаючий глицериновый альдегид обозначили буквой L.

Оптически активные вещества, которые были добыты из (+) D -глицеринового альдегида, были отнесены к D -ряду независимо от знака вращения плоскости поляризации света. Поэтому ливообертаюча (-) -молочна кислота принадлежит к D -ряду :

Номенклатура энантиомеров

Описывание конфигурации с помощью символов D i L имеет существенные недостатки, а в некоторых случаях их приложение невозможно. Поэтому Каном, Прелогом и Ингольдом была разработана более совершенная система и были введены другие символы – R i S. Согласно этой системе, чтобы описать хиральний углеродный атом, надо сориентировать молекулу таким образом, чтобы самый “молодой” заместитель был направлен от наблюдателя, а другие – на него.

Младшим заместителем чаще бывает водородный атом (приоритетность заместителей определяется как при определении E/Z -изомерив). Если при этом приоритетность трех заместителей, которые остались, уменьшается за движением часовой стрелки, то считают, что хиральний атом имеет R -конфигурацию, если против – то S -конфигурацию :

 

Оптическая активность и хиральность молекул. Для характеристики оптической изомерии важное значение имеют такие понятия, как оптич-на активность и хиральность молекул.

Оптической активностью называют свойство вещества обер-тати плоскость поляризации поляризуемого света. Если луч обычного света, в котором, как известно, электромагнитные колебания происходят в разных плоскостях, перпендикулярных к направлению его распространения, пропустить сквозь призму Николя*, то светло, что выйдет, будет площиннополяризоване. В таком промене електро-магнитни колебания происходят лишь в одной плоскости. Эти пло-щину называют плоскостью поляризации.

При прохождении поляризуемого света сквозь оптически активное вещество плоскость поляризации превращается в определенный угол а вправо или влево. Если вещество отклоняет плоскость поля-ризациї вправо (при наблюдении навстречу променю), ее.нази-вають правовращающей, если влево – ливообертаючою. Правое вращение помечают знаком (+), левое – знаком (-).

           

Энантиомеры – стереоизомеры, которые являются неидентичными полными зеркальными отображениями друг друга (как правая и левая рука). В симметричном (нехиральному) окружении энантиомеры имеют идентичные химические и физические свойства за исключением их способности вращать плоскость поляризации света, которая у двух энантиомеров идентичная за модулем и противоположная за направлением. Смесь равных частей оптически активного изомера и его энантиомеру называется рацемической смесью и оптически неактивная.

Диастереомери,  диастереоизомеры (от греч.(греческий) diá – через, между, stereós – пространственный, объемный и изомеры), пространственные изомеры с несколькими асимметричными центрами, в которых конфигурация части асимметричных атомов совпадает, а части – противоположная. В отличие от антиподов оптических, в которых конфигурация всех асимметричных центров соответственно противоположна и которые отличаются один от другого лишь знаком оптического вращения при полном совпадении всех др. свойств, Д. отличаются не только величиной оптического вращения, но и другими физическими свойствами, например температурами плавления, растворимостью. Они отличаются также некоторыми химическими свойствами (скоростями реакций). Например, мезовинная кислота есть Д. как по отношению к (-) -винної, так и по отношению к (+) -винної кислоте, тогда как эти последние – оптические антиподы. На отличия физических свойств Д. основанный метод расщепления рацематов на оптически активные вещества. Да, если на рацемическую кислоту подействовать оптически активным основанием, то полученные соли будут Д. и могут быть разделены обычными методами, например кристаллизацией, после чего из солей регенерируют оптически активные кислоты.

Конформационная (вращательная) изомерия

При внутреннем вращении групп атомов вокруг простых связей возникают разные пространственные структуры, которые называют конформациями или поворотными изомерами.

Конформация – это мгновенное взаимное расположение атомов и групп в пространстве, которое предопределено вращением вокруг простого s -зв’язку.

Но это оборотное движение тормозится через взаимодействие Н-атомов, вследствие чего в молекулах этана и других углеводородов и их похидних появляются  поворотные изомеры (конформеры). При этом используют так называемые проекции Ньюмена : молекулу проектируют таким образом, чтобы связь, вокруг которой происходит вращение, проектировалась к центру круга, причем связки от ближайшего к наблюдателю атома изображают линиями, которые выходят из центра круги, а связки, которые соединены с отдаленным атомом, изображают вне круга:

От обычных изомеров конформеры отличаются тем, что их невозможно  выделить в свободном состоянии, потому что атомы в молекуле находятся в беззупинному движении и одна конформация легко переходит в другую. Более энергетически выгодной, а потому и более стойкой является заторможенная конформация, потому что в этом случае атомы водорода одной метильної группы наиболее удалены от атомов водорода другой метильної группы и взаимное отталкивание между ними являются наименьшими. Запас внутренней энергии молекулы уменьшается и внутреннее вращение вокруг С-С-связи тормозится. Оттуда и название конформации – заторможенная. Но с повышением температуры часть заслоненных конформеров растет.

Конформации циклических соединений

С точки зрения конформационного анализа особенный интерес вызывают циклические соединения, в которых внутреннее вращение вокруг простых связей ограничивается тем, что атомы этих молекул замкнуты в кольцо. Если трехчленные  циклы являются плоскими, например, циклопропан, а чотири- и пятичленские циклы являются почти плоскими, то шестичленные насыщенные циклы существуют в непланарных конформациях – это предельны  “челнок” (“ванна”) и “кресло” и промежуточные:

В конформации “кресло” все соседние метиленовые пары образуют заторможенные конформации (подобно этановым), тогда как в форме “ванны” две из шестые – заслоненные. Из-за этого конформация “кресло” более стойкая и при обычной температуре 99% всех молекул циклогексана существуют именно в этой конформации. В конформации “кресло” различают два типа связей. Те, что направлены параллельно осе циклогексана, которая проходит сквозь его центр, зовутся аксиальными (а), а другие имеют название экваториальных (е). В обеих конформациях присутствуют шесть аксиальных и шесть экваториальных связей С-Н. Внутреннее вращение может привести к переходу одной конформации в другую, при этом все аксиальные связки  переходят в экваториальных и наоборот, например:

 

        

Таким образом имеет место конверсия (вивернення) – стереоизомеризация циклогексана одной конформации в другую, которые отличаются между собой аксиальным и экваториальным положением заместителей в начальной и конечной формах “кресла” и находятся в динамическом равновесии, которое осуществляется через промежуточную, свернутую твист-конформацию. Эти переходы особенно важны для производных циклогексана. В монозамещенных циклогексану равновесие смещено в сторону конформера с экваториальной ориентацией заместителя, как энергетически более выгодного.                    

До сих пор шла речь о конформациях простых соединений. Исключительное значение имеют конформации сложных молекул, например, макромолекул белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот и др. соединений, поскольку их биологическая активность непосредственно связана с определенными конформациями. Стабилизация этих конформаций происходит с помощью водородных связей, взаимного притягивания групп, которые имеют противоположные электрические заряды, и др. факторов.

Пространственное строение молекул и их биологическая активность

В процессе эволюции живой природы возникли оптически активные соединения, из которых строились более сложные биомолекулы – полисахариды, пептиды и белки, нуклеиновые кислоты, липиды и так далее. Для построения сложных молекул природа использовала один из двух или нескольких стереоизомеров. Например, все белки построены из аминокислот L -ряду; в состав вуглеводвмисних биомолекул содержатся остатки только D -глюкози; в естественных объектах встречается фумаровая кислота, но не встречается ее (-диастереомер – малеиновая кислота.

Стереоспецифичнисть ферментативных реакций.

Известно, что в процессе гликолиза углеводов под действием фермента лактатдегидрогенази по двум энантиомерам молочной кислоты окисает поддается только S -енантиомер – принцип трех точечного взаимодействия.

1.     Стереоспецифичнисть биологически активных веществ.

Все белки построены из аминокислот L -ряду; в состав вуглеводвмисних биомолекул содержатся остатки только D -глюкози; в естественных объектах встречается фумаровая кислота, но не встречается ее (-диастереомер – малеиновая кислота.

2.     Стереоспецифичнисть лекарственных средств.

Фармакологическое действие лекарств осуществляется чаще всего в результате взаимодействия лекарственного средства с клеточным рецептором – принцип трех точечного взаимодействия.

А) В одних случаях активнее является R -форма (R -форма диуретика мефрусиду более чем в два раза более активная за S -изомер), в других – наоборот (S -енантиомер (-адреноблокатора пропранолола (используют при срцевий недостаче) является активнее, чем R -форма).

Б) Иногда в опытах in vitro активнее является S -изомери, тогда как in vivo активность проявляет и R -изомер в результате вращения конфигурации в процессе метаболизма (например, противовоспалительное средство клиданак).

В) Трагические случаи с не учетом фармакологической активности стереоизомеров – препарат талидомид (Западная Германия) кроме снотворного действия, вызывал сильную тератогенную и ембриотокисчну действую: ненормальное развитие плода у беременных женщин, у новорожденных были недоразвитые конечности – такое действие проявлял только S -изомер.

 

Методы выделения и очистки веществ.

16. Колоночна и тонкослойная хроматография. Установление индивидуальности и определение чистоты органических веществ методом тонкослойной хроматографии. Значение величины Rf  и Rs.

17. Инфрачеррвона спектроскопия (колебательная спектроскопия) :

– – типы колебаний атомов в молекуле (валентные, деформационные);

– – характеристические частоты основных функциональных групп.

18. Спектроскопия в ультрафиолотовий и видимому участку (электронная спектроскопия) :

– – закон Бугера-Ламберта-Бера;

– – типы электронных переходов и их энергия;

– – основные параметры полос поглощения;

– – смещение полос (батохромный и гипсохромний сдвиги) и причины, что их обусловливают;

– – изменение интенсивности полос (гипохромный и гиперхромный эффекты).

19. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) :

– – химические сдвиги сигналов ЯМР;

– – спин-спиновое взаимодействие и мультиплетность;

– – интегральные характеристики спектров ЯМР;

– – протонный магнитный резонанс (ПМР).

20. Масс-спектроскопия:

– – фрагментация молекул на ионы;

– – молекулярный ион.

21. Дифракционные методы (электронография,  рентгенография, нейтронография).

 

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Прежде чем приступить к изучению строения органического соединения, исследователь-фармацевт должен выделить из реакционной смеси или естественных источников индивидуальное вещество в чистом виде и провести оценку ее чистоты.

Для выделения и очистки органических соединений обычно используют перекристаллизацию, перегонку, экстракцию, хроматографию и другие методы . Для оценки чистоты определяют физические константы (температура плавления или кипения), хроматографические характеристики, показатель преломления и др. Подробное описание методов выделения, очистки и доказательства индивидуальности соединений изучается при овладении такими предметами как фармакогнозия, фармацевтическая химия, токсикологическая химия. Выбор методик проведения всїх перечисленных операций непосредственно зависит от цели исследования и прогнозируемых результатов. На данном занятии студенты знакомятся с общими принципами проведения перечисленных выше операций.

Применение химических методов для установления строения органических соединений основано на использовании качественных реакций, которые позволяют определить структуру углеродного скелету молекулы, выявить функциональные группы, кратные связки и так далее  Все эти реакции рассматриваются в разделах, которые характеризуют реакционную способность соответствующих классов.

В последние годы вместе с химическими методами для исследования строения органических соединений широко используются физические (инструментальные) методы, В ряде случаев инструментальные методы играют решающую роль при доказательстве структуры вещества. Благодаря физическим методам часто получают такую информацию о строении, которую не дают химические методы.  Каждый отдельный метод имеет ограниченные возможности и однозначно не может решить структурную задачу. Поэтому чаще для изучения структуры используют комплекс физических методов.

Умение использовать методы инструментального анализа в своей работе характеризует уровень компетентности любого специалиста, а в том числе и фармацевта.

Виды хроматографии. Установление индивидуальности и определение чистоты органических веществ методом тонкослойной хроматографии. Значение величины Rf  и Rs.

Исключительно мощное средство контроля загрязнения разных объектов окружающей среды – хроматографические методы, позволяют анализировать сложные смеси компонентов. Наибольшее значение приобрели тонкослойная, газожидкостная и высокоэффективная жидкостная и ионная хроматография. Будучи несложной за техникой исполнения, тонкослойная хроматография хорошо зарекомендовала себя относительно определения пестицидов и других органических соединений. Газожидкостная хроматография эффективна во время анализа многокомпонентных смесей летучих органических веществ. Применение разных детекторов, например маловыборочного детектора по теплопроводимости – катарометра и выборочных -полуменево-ионизацийного, электронного восторга, атомно-эмиссионного, позволяет достигать высокой чувствительности относительно высокотоксичных соединений. Высокоэффективную жидкостную хроматографию применяют во время анализа смесей многих загрязняющих веществ, прежде всего нелетучих. Используя высокочувствительные детекторы: спектрофотометрични, флуориметрични, электрохимические, можно определять очень малые количества веществ. При анализе смесей сложного состава особенно эффективно сочетание хроматографии с инфракрасной спектрометрией и особенно с масс-спектрометрией. В разе роль детектора играет подключенный к хроматографа масс-спектрометр. Обычно приборы подобного типа оснащены мощным компьютером. Так определяют пестициды, полихлорированные бифенилы, диоксини, нитрозоамини и другие токсичные вещества. Ионная хроматография удобна во время анализа катионного и анионного состава вод.

Одно из важнейших заданий современной химии – надежный и точный анализ органических веществ, часто близких за строением и свойствами. Без этого проведения химических, биохимических и медицинских исследований, в этом в значительной степени базируются экологические методы анализа окружающей среды, криминалистическую экспертиза, и даже химическая, нефтяная, газовая, пищевая, медицинская отрасли в промышленности и много отраслей народного хозяйства.

Одним из самых чувствительных методов – хроматографичений анализ, впервые предложенный русским ученый М. С. Цвет в начале XX в. и в конце века превратился в самый могучий инструмент, которого не могут жить как синтетики, и химики, работают в других отраслях.

Хроматография заключается в распределении одной из нескольких веществ между двумя, говорят, фазами (например, между твердым телом, и газом, между двумя жидкостями и других.), причем одна из фаз постоянно перемещается, т. е. подвижной.

Это значит, что эта фаза, например газ или жидкость, постоянно продвигается, в нарушение равновесия. В этом что лучше но другое вещество ли сорбується (поглощается) или растворяется в неподвижной фазе, тем ее движение меньшее, и, напротив, что меньше сорбується соединение, то есть имеет меньшее родство к неподвижной фазе, тем скорость перемещения больше. В результате, если сначала имеем смесь соединений, то постепенно все они, подталкиваемые подвижной фазой, двигаются к “финишу” с разными скоростями и в конце концов разделяются.

 

После разделения необходимо идентифицировать все компоненты и оценить количественно. Такая общая схема хроматографии.

 

Следует отметить, что это современный метод позволяет в течение нескольких минут определить содержание десятков и сотен разнообразных соединений в смеси, причем даже в незначительных, “следовых” количествах ~10-8%.

Основные виды хроматографии

К основным видам хроматографии относят адсорбционную, ионообменную, жидкостную, бумажную, тонкослойную, гель-фильтрацийну и афинную хроматографию.

Адсорбционная хроматография. Здесь разделение веществ осуществляется с помощью выборочной (селективной) адсорбции веществ на неподвижной фазе. Такая селективная адсорбция обусловлена родством того или другого соединения к твердому адсорбенту (неподвижной фазе), которое, в свою очередь, определяется полярными взаимодействиями их молекул. Поэтому часто хроматографию подобного типа используют во время анализа соединений, свойства которых определяются числом и типом полярных групп. К адсорбционной хроматографии засчитывают ионообменную, жидкостную, бумажную, тонкослойную и газо-адсорбцийну хроматографию.

Ионообменная хроматография. Как неподвижные фазы используют ионообменные смолы как в колонках, так и в виде тонкого слоя на пластинке или бумаге. Подол обычно проводят в водных средах, потому ее используют главным образом в неорганической химии, хотя применяют и смешанные растворители. Движущей силой разделения в разе является разное родство подилюваних ионов раствора к ионообменным центрам противоположной полярности в неподвижной фазе.

Жидкостная хроматография. Здесь неподвижной фазой служит жидкость. Самым распространенным случаем является адсорбционный вариант жидкостной колоночної хроматографии.

Бумажная хроматография. Как неподвижные фазы используют полосы или листы папиросной бумаги. Подол идет за счет адсорбционного механизма, причем, иногда его проводят в двух перпендикулярных направлениях.

Тонкослойная хроматография – это любая система, в которой неподвижной фазой является тонкий слой, в частности слой оксида алюминия (толщина 2 мм) как пасти, нанесенной на пластинку.

 

Гель-фильтрацийна или молекулярно-ситовая хроматография. Принцип разделения в системах другой, чем предыдущих случаях. Неподвижной фазой являются материалы, обычно гели, с сурово контролируемой пористостью, в итоге одни компоненты смеси в соответствии с размером и формой молекул могут проникать между частицами геля, другие несостоятельные. Чаще всего этот вид хроматографии используется для разделения высокомолекулярных соединений. Одним из вариантов применения этого метода – определения молекулярных масс веществ, которые необходимы для химических исследований

  Афинная хроматография. Этот вид хроматографии основывается на взаимодействии между веществом, с одной стороны, способной реагировать с выделенным соединением, из второго – с твердым носителем неподвижной фазы. Такие вещества имеют родство к веществу, которое выделяется и называется афинным лигандом.

Чаще всего его применяется в биохимическом анализе. Например, при пропускании через целлюлозу, активированной бромцианом, биологических объектов-антигенов, которые содержат белки, происходят их специфическое содержание.

 

 

Инструментальные методы исследования строения органических соединений

Сейчас изготовляются сравнительно недорогие и простые в использовании приборы для работы в ультрафиолетовом, видимом и инфракрасном участках спектра. После специальной подготовки студенты под контролем оператора снимают ИЧ-спектри и электронные спектры поглощения. Конструкции мас- и ЯМР-спектрометров более сложные, они значительно более дороги и требуют от работника специальных знаний и глубокой подготовки. Из-за этого на таких приборах могут работать только квалифицированные операторы, а студенты используют уже готовые спектрограммы.

Существует несколько типов спектрофотометров (СФ- 4, СФ-4А, СФ- 16, СФ- 26, СФ- 46), которые изготовляются в России для измерения электронных спектров поглощения.

Спектрофотометр СФ- 46 – модель прибора нерегистрирующего типа (измерение пропускания исследуемого образца выполняется при фиксированной длине волны излучения). Его рабочий диапазон складывает 190-1100 нм. Прибор оснащен процессором, который позволяет одновременно измерять оптическую плотность, определять концентрацию раствора и скорость изменения оптической плотности.

II. Методы установления строения органических соединений

Автоматические (регистрирующие) спектрофотометры СФ-2М, СФ- 10, СФ- 14, СФ- 18, что делают запись спектра на бланк в виде графика, предназначенные для работы в видимом участке (диапазон СФ- 18 – 400..750 нм). Приборы СФ- 8, СФ- 20 – автоматические спектрофотометры для работы в ближней УФ-, видимой и ближней IЧ – участках спектра (195..2500 нм).

Широкое распространение в странах СНГ получили приборы фирмы “Carl Zeiss” (Германия) : Specord UV – VIS, Specord М40 UV – VIS. Более совершенная модель – Specord М40 UV – VIS – работает под управлением процессора. Результаты измерений подаются в числовом виде на цифровой индикатор или термодрукування или регистрируются в виде графика на самописке.

Среди спектрофотометров заграничного производства также широко известные приборы фирм “Perkin Elmer” (США, Англия), “Philips” (рис.2.4), “Beсkman” (США) и др.

Спектрофотометр фирмы “Philips” (США) PU 8620 UV/VIS/NIR

Управление работой этих приборов и проработки результатов измерений осуществляются за помощью МИНЕ-ЭВМ. Спектры выводятся на экран графического дисплея и на графобудивник.

 

В наиболее совершенных моделях предусматривается возможность математической проработки спектральных данных на ЭВМ, которая значительно повышает эффективность работы из расшифровывания спектров.

Для инфракрасного участка спектра в бывшем СССР производились ГЧ-спектрофотометр ИКС- 29 и спектрометры МКС- 31, ИСМ- 1. В настоящее время используются приборы ИР- 10, Specord IR – 75, Specord М- 80 (рис. 2.5) производства Германии, а также приборы таких фирм, как “Beckman”, “Perkin Elmer -” (США), “Shimadzu” и “Hitachi” (Япония).

 

Инструментальные методы исследования строения органических соединений

Спектрофотометр фирмы “Carl Zeiss” (Германия) Specord М- 80

Для потребностей спектроскопии ЯМР разработаны разнообразные модели приборов с рабочими частотами 40-600 Мгц. Для получения качественных спектров необходимо, чтобы приборы имели мощные электромагниты или магниты постоянного тока с устройствами, которые обеспечивают высокую однородность и стабильность магнитного поля. Эти конструктивные особенности усложняют работу спектрометра и увеличивают его

ЯМР-спектрометр фирмы “Jeol” (США) Eclipse+

 

Методы установления строения органических соединений

Масс-спектрометр фирмы “Finnigan” (Великобритания) MAT900 XL

стоимость, потому ЯМР-спектроскопия – менее доступный метод, чем колебательная и электронная спектроскопия.

Среди ЯМР-спектрометров можно выделить модели фирм “Bruker”, “Hitachi”, “Variari” и “Jeol”.

В СНГ масс-спектрометры изготовляют Сумский завод электронных микроскопов и Орловский завод научных приборов. Среди заграничных фирм выпуском масс-спектрометров занимаются фирмы “Nermag”, “Finnigan” и др.

 

За рубежом широко используются масс-спектрометры, сочленовные из хроматографом, – прибором, который позволяет автоматически разделять сложные смеси веществ. Эти приборы, названные хромато-масс-спектрометрами (рис. 2.7), позволяют эффективно проводить анализ многокомпонентных смесей органических соединений.

Спектрофотометры СФ- 26, СФ- 46. Однопроменеви спектрофотометры СФ- 26 и СФ- 46 предназначенные для измерения пропускания и оптической плотности растворов и твердых веществ в диапазоне 186- 1100 нм.

Спектрофотометр СФ- 26 поставляется в двух вариантах комплектации : основному и дополнительному, который содержит цифровой вольтметр Щ- 1312, предназначенный для измерения пропускания и оптической плотности.

Оптическая схема. В основе отечественных однопроменевих спектрофотометров от СФ- 4 к СФ- 26 лежит общая принципиальная оптическая схема (рис. 2.8), за исключением позиций 6-10 для СФ- 26. Светло от источника 1 попадає на зеркальный конденсатор 2, потом на плоское зеркало 5. Зеркало отклоняет поток лучей на 90° и направляет он в щель 3, защищенную пластинкой 4.

 

Инструментальные методы исследования строения органических соединений

 

Рис. 2.8. Оптическая схема однопроменевого спектрофотометра : 1 – источник света; 2 – зеркальный конденсатор; 3 – входная щель; 4, 7 – защитные пластинки; 5 – зеркало; 6 – фотоэлемент; 8 – кювета с исследуемым или стандартным раствором; 9 – фильтры; 10 – кварцевая линза; 11 – исходная щель; 12 – зеркальный объектив; 13 -кварцова призма

Светло, что прошло через щель, дальше попадає на диспергу-вальну призму 13, которая раскладывает его в спектр. Диспергований поток направляется обратно на объектив, который фокусирует лучи в щель 11. Призма соединена с помощью специального механизма со шкалой длин волн. Возвращая призму вращениям соответствующей рукоятки на выходе монохроматоа, получают монохроматический поток света заданной длины волны, который, пройдя щель 11, кварцевую линзу 10, фильтр 9, что поглощает рассеянное

1 2 3    4 5  6       7    8 9

 

Рис. 2.9. Внешний вид спектрофотометра СФ-26: 1 – монохромато; 2 – шкала длин волн; 3 – измерительный прибор; 4 – осветитель с источником излучения и стабилизатором; 5 – кюветне отделение; 6 – рукоятка перемещения каретки с кюветами; 7 – камера с фотоприемниками и усилителем; 8 – рукоятка переключения фотоприемников; 9 – рукоятка установления чувствительности; 10 – рукоятка установления “0”; 11 – рукоятка шторки; 12 – рукоятка раскрытия входной и исходной щелей (щели открываются в пределах 0,01-2 мм); 13 – рукоятка “Отсчет”; 14 – рукоятка компенсации; 15 – рукоятка шкалы длин волн

 

Методы установления строения органических соединений

 

светло, эталон (или образец) 8 и защитную пластинку 7, попадає на светочувствительный слой фотоэлемента 6.

В приборе СФ- 26 (рис. 2.9) после линзы 10 (см. рис. 2.8) свет проходит сквозь эталон (или образец), линзу и с помощью поворотного зеркала собирается на светочувствительном слое одного из фотоэлементов: стибиєво-цезиєвого (для измерений в участке 186-650 нм) или кислородно-цезиевого (для измерений в участке 600-1100 нм).

Источниками сплошного излучения, которые обеспечивают широкий диапазон работы прибора, служат дейтериевая лампа (в участке 186-350 нм) и лампа накаливания (в участке 110-320 нм).

Строение прибора СФ- 26 и принцип измерений. Измерения пропускания (оптической плотности) исследуемого объекта выполняют относительно еталона, пропускание которого принимается за 100 \%, а оптическая плотность – ровной 0. Прибор СФ- 26 может комплектоваться приставкой ПДО- 5, что позволяет снимать спектры диффузионного отображения твердых образцов.

Спектрофотометр СФ- 46. Однопроменевий спектрофотометр СФ- 46 (рис. 2.10), оснащенный микропроцессорной системой, предназначенный для измерения пропускания (оптической плотности) жидких и твердых веществ в участке 190-1100 нм. Диспергувальним элементом служат дифракционные решетки с переменным шагом и криволинейным штрихом. Источники и приемопередатчики излучения те же, что и в приборе СФ- 26.

Строение прибора СФ- 46 и принцип измерений. В спектрофотометре обеспечены такие режимы работ : измерение пропускания Т, оптической плотности А, концентрации С, скорости изменения оптической плотности А/Аг. Принцип измерений – общий для всех однопро-меневих спектрофотометров.

1      2 3       4 5

Рис. 2.10. Внешний вид спектрофотометра СФ-46: 1 – монохромато; 2 – микропроцессорная система; 3 – кюветне отделение; 4 – осветитель; 5 – камера с фотоприемниками и усилителями; 6 – рукоятка возвращения дифракционных решеток; 7 – шкала длины волн

 

Инфрачерво́на спетроскопі́я, ИЧ спектроскопе́я – разновидность молекулярной оптической спектроскопии, основанная на взаимодействии вещества с электромагнитным излучением в ИЧ диапазоне, : между красным краем видимого спектра (волновое число 1400 см− 1) и началом коротковолнового радиодиапазона (20 см− 1).

ИЧ спектры возникают при поглощении ИЧ излучения на частотах, которые совпадают с некоторыми собственными колебательными и вращательными частотами молекул или с частотами колебаний кристаллической решетки. ИЧ спектры получают с помощью спектрометров разных типов, рабочий диапазон которых находится в пределах так называемой фундаментальной ИЧ области (400 см− 1 – 4000 см− 1).

Самым распространенным способом подготовки образцов для инфракрасной спектроскопии является прессование образцу в таблетку из KBr.

На основе ИЧ спектров можно проводить качественный и количественный анализ вещества.

Инфракрасная спектроскопия позволяет получать спектры вещества во всех ее агрегатных состояниях.

Инфрачервана спектроскопия отражения используется при исследовании твердых тел, особенно монокристаллов. Для образцов с сильным поглощением и поверхностных соединений разработан так называемый метод нарушенного полного внутреннего отражения.

Инфракрасная спектроскопия применяется для выявления и оценки фаз, содержимое которых в руде и горных породах превышает 1-5 %. Она – источник информации для решения таких вопросов кристалохимиї, как строение сложных комплексных анионов, изоморфных замещений в минералах и тому подобное.

Успешно используется ИЧ спектроскопия для изучения флотацийних реагентов, межфазной зоны “адгезив-субстрат”, идентификации и количественных измерений промышленных загрязнений, анализа в полевых условиях, изучение реакций в атмосфере и др.

Предложенные ИЧ-спектри следующих веществ : этанол, етаналь и уксусная кислота

                  

Пользуясь справочными данными соотнесите данные ИЧ-спектрив со структурами веществ.

 

Предложенные структурные формулы следующих веществ :

                  

                 1                                                 2                                                            3                    

но их ИЧ-спектри:

Пользуясь справочными данными соотнесите данные ИЧ-спектрив со структурами веществ.