04 Н-холиномиметики

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НИКОТИНА. КУРЕНИЕ КАК МЕДИЦИНСКАЯ И СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА. СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С КУРЕНИЕМ ТАБАКА (никоретте).

Н-ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

(бензогексоний, пирилен, гигроний, пентамин, тубокурарина хлорид, пипекуронию бромид, дитилин, меликтин).

АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ средства

(дофамин, адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, мезатон, норадреналину гидротартрат, нафтизин, ксилометазолин, изадрин, сальбутамол, фенотерол).

АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(фентоламина гидрохлорид, празозин, доксазозин, анаприлин, атенолол, метопролол, талинолол,  резерпин, октадин).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферент­ных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, нервно-мышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных им­пульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче воз­буждения в ЦНС.

Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.

Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы, называют н-холиномиметиками (никотиномиметиками), а блокирующие—н-холиноблокаторами (никотиноблокаторами).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

(Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии и цитизин. Они обладают двухфазным действием на н-холинорецепторы (первая стадия—возбуждение—сменяется угнетающим эффектом).

Никотин—алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica); химически представляет собой пиридинметилпирролидин.

Терапевтической ценности не представляет. Он используется в эксперимен­тальной фармакологии для анализа действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсикологическом отношении.

Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холинорецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетатив­ных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных ней­ронов, вторая (угнетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет. Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.

В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздей­ствия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

Значительное влияние никотин оказывает и на ЦНС. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении вещества в малых дозах преобладает фаза возбуждения, а в больших—торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъекти­вное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.

Антидиуретическое действие никотина также связывают с его централь­ным воздействием. По-видимому, увеличивается выделение антидиуретичес­кого гормона задней долей гипофиза.

Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от перифе­рического, так и от центрального действия.

Частота сердечных сокращений сначала замедляется (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и вы­деление из мозгового слоя надпочечника адреналина).

 

При низких дозах никотина артериальное давление повышается (обуслов­лено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотроп-ным влиянием).

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхож­дения); возможна рвота. Моторика кишечника повышена. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника.

Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается при­выкание.

Эффекты никотина

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его обезвреживается в организме, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10—15 ч. В период лактации никотин часто выделяется молочными железами.

При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тош­нота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное да­ление повышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обе­спечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.

Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсические вещества. Симптоматика хронического отравления довольно раз­нообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхатель­ных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается.

Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов ЦНС.

Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует раз­витию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидность лиц, злоупотребляющих курением табака.

Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда используют лобелии и цититон, являющиеся

 стимуляторами дыхания рефлекторного действия.

Лобелии—алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По химическому строению относится к третичным аминам. Оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальное давление (активируются центры и ганглии блуждающих нервов), а затем повышает (в основном за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговой слой надпочечников).

Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизина—алкалоида, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata).

Химически относится ко вторичным аминам. По основным видам действия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, цитизин аналогичен лобелину. В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н- холинорецепторы. 0,15% рас­твор цитизина выпускается под названи­ем цититон.

Оба   препарата   иногда   применяют для стимуляции дыхания (если рефлекрная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие
их очень кратковременно.

Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов  ряда препаратов,     облегчающих отвыкание   от курения   табака,   содержится   в   таблетках   «Табекс»,  лобелии—в  таблетках «Лобесил»).

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ ИЛИ/И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ИОННЫЕ КАНАЛЫ

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства, блокаторы нервно-мышечных синапсов и некоторые цент­ральные холиноблокаторыа) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпати­ческие ганглии, а также н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка .

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следу­ющими группами .

1. Бисчетвертичные аммониевые соединения

       Бензогексоний           Пентамин          Гигроний

2. Третичные амины

Пирилен     Пахикарпина гидройодид

По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокирует открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора). Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы .

К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением сек­реции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии явля­ется причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.

                              Основная локализация действия холиноблокаторов.

                  Приведены только постсинаптические рецепторы и н-холинорецепторы синокаротидной зоны Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих цент­ров. Так, если в условиях эксперимента разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижения артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет особенно хорошо выражен. Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначены для длительного применения. Основные требования к таким веществам заключаются в следующем. Они должны обладать высокой активностью при различных путях введения, большой продолжительностью действия, низкой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.

Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен (пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной актив­ностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности пирилен аналогичен бензогексонию, но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что они в отличие от четвертичных аммониевых солей хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.)

.

К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид. Это соль алкалоида, содержащегося в растении софора толстоплодная (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Пахикарпин обладает также стимулирующим влиянием на миометрий. Хорошо всасы­вается из тонкого кишечника.

Бисчетвертичная аммониевая соль—бензогексоний обладает доста­точно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3—4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно его парентеральное введение, что является существенным недостатком этого препарата. Аналогичными свойствами обладает пентамин (азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.

Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко при гипертонической болезни (в основном при гипертензивных кризах).

Для практической медицины большой интерес представляют препараты для кратковременного применения. В этом случае обычно используются ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10—20 мин). К ним относятся гигроний и арфонад (триметафана камфорсульфонат, тиофаний). Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым пря­мым миотропным сосудорасширяющим действием. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5—6 раз менее токсичен, чем арфонад.

Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управля­емой гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ уровень артериального давления быстро достигает исходного (через 10—15 мин). В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга.

Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени преду­преждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и дру­гие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешатель­ствах.

Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при принятии вертикального положения тела (происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипо­тензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют лежать в течение 2 ч после приема препара­та. При приеме ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение мотори­ки желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возможность паралитического илеуса. Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия, дисфагия, задержка мочеиспускания.

Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в даче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также введении прозерина, являющегося антагонистом указанных ганглиоблокаторов. С целью повышения артериального давления следует использовать α-адреномиметические средства. Вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта,

ЕВГЕНИЙ

ВЕНЦЕСЛАВОВИЧ

ПЕЛИКАН

(1824—1884).

Известен своими работами по изучению механизмов действия кураре и препара­тов строфанта.

При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям).

Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровооб­ращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда.

б) Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия)

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами.

Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов—син­тетических, полусинтетических и из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

По химическому строению большинство курареподобных средств отно­сится к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применя­ют следующие препараты: тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипе-курония бромид, дитилин.

У четвертичных аммониевых соединений имеются два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зави­сит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения централь­ной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что рассто­яние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга ани­онных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4—1,5 нм (14—15 А; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными цент­рами холинорецепторов.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уров­не постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами кон­цевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом ос­нована классификация курареподобных средств. Исходя из механизма дейст­вия, они могут быть представлены следующими основными группами .

Механизмы действия курареподобных средств .

а—антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно-мышечная передача блокируется; б—деполяризующие средства, взаимо­действуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства

Тубокурарина хлорид   Панкурония бромид

Пипекурония бромид

2) Деполяризующие средства

Дитилин

3) Вещества смешанного типа действия

Диоксоний

Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризу­ющие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам кон­курентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подер­гиваниями—фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.

Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия (может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится диоксоний (деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.

Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) ос­новные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последо­вательности. Большинство препаратов в первую очередь блокирует нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь пара­лизуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний).

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого дейст­вия (5—10 мин)—дитилин, средней продолжительности (20—50 мин) — тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.

Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозе-рин, галантамин).  Последние,  блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Как уже от­мечалось, это приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-амино-пиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.

Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широ­ко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекраще­но путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.

Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательно­стью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериаль­ного давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синока-ротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высво­бождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное вли­яние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптичес-кой мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли. Считают, что это является результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполя­ризующих препаратов.

Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.

Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.

На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений не оказывает влияния (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.

Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному рас­щеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками.

Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабле­ние скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих опера­ций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешате­льства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.

При необходимости повторного введения антидеполяризующих средств дозу их следует уменьшить в 2—4 раза, так как в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность при последующих инъекциях возрастают.

Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего ха­рактера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышать­ся (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутри­глазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мы­шечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 ч и более вместо обычных 5—10 мин).

Курареподобные средства следует применять с осторожностью при забо­леваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки.

Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками. В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин.

Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейро­нах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофами­на происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина — в везикулах. Ниже приведены пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина .

ПУТИ БИОСИНТЕЗА ДОФАМИНА, НОРАДРЕНАЛИНА И АДРЕНАЛИНА.

 

В ответ на нервные импульсы происходят высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соедине­ниям. Исходя из этого принципа, выделяют а- и β-адренорецепторы. α-адренорецепторы подразделяются на α1- и α 2-адренорецепторы, α 1-адренорецепторы локализуются постсинаптически, а2-адренорецепторы — пре- и постсинаптически. Основная роль пресинаптических

α2-адренорецепторов, по-видимому, заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Так, возбуждение этих рецеп­торов норадреналином или другими веществами, обладающими α2-адреномиметической активностью, тормозит высвобождение норадреналина из вари­козных утолщений.

Постсинаптические α 2-адренорецепторы расположены, по-видимому, вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое. Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином (α 2-адренорецепторы возбуждаются преимущественно медиатором норадреналином).

Среди постсинаптических β-адренорецепторов выделяют β1-адренорецепторы (например, в сердце) и β2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке). Следует иметь в виду, что преимущественная локализация тех или иных β-адренорецепторов приводится для некоторого упрощения материала. Вме­сте с тем во многих тканях сосуществуют оба типа рецепторов. Так, например, показано, что в сердце человека и ряда животных наряду с β1-адренорецепторами имеется значительное содержание и β2-адренорецепторов. С другой стороны, в бронхах, помимо β2-адренорецепторов, обнаружены также β1адренорецепторы. Норадреналин действует преимущественно на иннервируемые β1-адренорецепторы, а адреналин, находящийся в крови,— на β2-адренорецепторы, не имеющие иннервации. Этим объясняется и то, что нейротропные эффекты реализуются в основном через β1-адренорецепторы посред­ством норадреналина, а гуморальные влияния, например, циркулирующего адреналина — за счет β2-адренорецепторов.

Обнаружены также пресинаптические β-адренорецепторы (относятся к β2-адренорецепторам). В отличие от аналогичных α2-адренорецепторов они осуществляют положительную обратную связь, стимулируя высвобождение норадреналина.  Об  этом свидетельствует  то,  что   β -агонисты  облегчают высвобождение медиатора норадреналина. а β-антагонисты—снижают. Функ­ционально более важно угнетающее влияние пресинаптических α 2-адренорецепторов

Известны вещества, которые избирательно действуют на разные типы адренорецепторов. Это относится как к агонистам, так и к антагонистам .

Адренергический синапс (схема).

МАО—моноаминоксидаза; КОМТ—катехол-О-метилтрансфераза; ПреАР—пресинаптические адренорецепторы.

Стимуляция определенных постсинаптических адренорецепторов сопро­вождается типичными для их активации эффектами . Так, для стимуляции а-адренорецепторов характерно повышение функции эффекторов (кроме кишечника, тонус мышц которого падает). При стимуляции β2-адренорецепторов обычно наблюдается снижение функции иннервируемого ор­гана. Возбуждение β1-адренорецепторов сердца сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением автоматизма и облегче­нием атриовентрикулярной проводимости.

 Основная направленность действия норадреналина (НА) и адреналина (А)

(+)—стимулирующее действие; (—)—угнетающее действие.

 

На тромбоцитах имеются а2-адренорецепторы, стимуляция которых по­вышает агрегацию, и β2-адренорецепторы, выполняющие противоположную функцию (возбуждение последних повышает содержание цАМФ).

По типу β-адренорецепторов построены функционально активные мак­ромолекулы, принимающие участие в регуляции углеводного и жирового обмена. Возбуждение их адреномиметиками сопровождается активацией аденилатциклазы, что приводит к распаду гликогена, освобождению из жировых тканей свободных жирных кислот.

Количественное соотношение в тканях а- и β-адренорецепторов различно. Так, в сосудах кожи, почек и кишечника, сфинктерах желудочно-кишечного тракта, трабекулах селезенки преобладают а-адренорецепторы. В сердце, мышцах бронхов, сосудах скелетных мышц в основном находятся β-адренорецепторы. Локализацией и соотношением а- и β-адренорецепторов определяется эффект раздражения адренергических (симпатических) нервов, а также реакция на адреномиметические вещества, возбуждающие а- и β-адренорецепторы.

Основные эффекты то стимуляции адренорецепторов

Строение адренорецепторов неизвестно. В отношении β-адренорецепто­ров имеются данные, что они посредством G-белков тесно функционально взаимосвязаны с ферментом аденилатциклазой, локализованной в мембране эффекторных клеток и обеспечивающей синтез циклического 3′, 5′-аденозин-монофосфата (цАМФ).

Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно. Это объ­ясняется главным образом быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (так называемый нейрональный захват) до 75—80% медиатора, находящегося в синаптической щели, и последующим его депонированием.

Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминоксидазой (МАО), локализованной в ос­новном в митохондриях и, очевидно, в мембранах везикул. Под влиянием МАО происходит окислительное дезаминирование норадреналина.

Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а так­же циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток—катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Под влиянием этого фермента происходит О-метилирование кате­холаминов.

Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО.

 

Вещества, влияющие на разные типы рецепторов

Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депониро­вания, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений.

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую пе­редачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей: 1) влияние на синтез норадреналина; 2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинап-тических окончаний; 3) угнетение ферментативной инактивации норадренали­на; 4) влияние на выделение норадреналина из окончаний; 5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение экстранейронального захвата норадреналина; 7) непосредствен­ное воздействие на адренорецепторы.

Так, например, синтез норадреналина угнетает а-метилптирозин (тор­мозит тирозингидроксилазу). Блокируя транспортные системы мембран вези­кул, резерпин угнетает проникновение в везикулы дофамина и обратный захват норадреналина везикулами. В связи с этим уменьшается содержание депонированного в них норадреналина. Снижение содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях отмечается также при назначении октадина.

Ингибиторами МАО являются ипразид, ниаламид, а активность КОМТ угнетается пирогаллолом.

Может быть изменен процесс высвобождения норадреналина из пресинап­тических окончаний. Одни вещества стимулируют его выделение (например, тирамин, эфедрин), другие—уменьшают (октадин, орнид).

Нейрональный захват норадреналина адренергическими окончаниями уг­нетается при введении имизина, кокаина (при этом увеличивается концент­рация медиатора в синаптической щели), экстранейрональный захват—метанефрином, феноксибензамином.

Основная направленность действия адреномиметиков на постсинаптические адренорецепторы.

Примечание. Действие на варикозные утолщения имеет в виду симпатомиметическую активность веществ.

Наиболее часто в медицинской практике используют вещества, влияющие на адренорецепторы. Вещества, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие—адреноблокаторами.

Учитывая преимущественную локализацию действия, основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, подразделя­ют на следующие группы.

1. Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы:

а)       адреномиметики прямого действия—норадреналина гидротартрат, адреналина, гидрохлорид, изадрин и др.;

б)       адреноблокаторы — фентоламин, анаприлин и др.

2. Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобождение и/ или депонирование норадреналина:

а)       адреномиметики  непрямого действия, или симпатомиметики—тирамин, эфедрина гидрохлорид;

б)       симпатолитики—октадин, резерпин.

Исходя из тропности адреномиметиков и адреноблокаторов в отношении а- и β-адренорецепторов, они могут быть систематизированы следующим образом.

    Адреномиметические средства

Стимулирующие а- и β -адренорецепторы

Адреналина гидрохлорид (или гидротартрат)         Норадреналина гидротартрат

Стимулирующие преимущественно а-адренорецепторы

Мезатон      Нафтизин

Талазолин

Стимулирующие преимущественно β -адренорецепторы

Изадрин                Салбутамол          Добутамин  Фенотерол        Тербуталин

Адреноблокирующие средства

 Блокирующие а-адренорецепторы

Фентоламин         Празозин

Тропафен      Дигидроэрготоксин

Блокирующие β -адренорецепторы

Анаприлин       Метопролол       Талинолол      Окспренолол   Атенолол

Блокирующие а- и β -адренорецепторы

Лабеталол

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОМИМЕТИКИ)

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ а- И β -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а, β -АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Наиболее типичный представитель этой группы—адреналин (эпинефрин). Химически относится к группе фенилалкиламинов. Ад­реналин является биогенным катехоламином. Содержится в хромаффинных клетках, в основном в мозговом слое надпочечников. В медицинской практике применяют соли L-адреналина. Получают адреналин синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.

Влияние катехоламинов на сердечно-сосудистую систему человека.

Вещества вводили внутривенно: ворадревалив, адревалин и изадрин со скоростью 10 мкг/мин, а дофамин—500

мкг/мин.

Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на а- и β-адренорецепторы.

Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему и в первую очередь на уровень артериального давления . Стимулируя β-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим—ударный и минутный объем сердца. При этом резко повышается потребление миокардом кислорода. Систолическое артери­альное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлек­торную брадикардию с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление может понизиться, повыситься или не измениться. Чаще всего при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением диастолического давления), что связа­но с преобладанием эффекта возбуждения β 2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается. В высо­ких дозах адреналин может повышать и общее периферическое сопротивление. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связана с более длительным возбуждением β 2-адренорецепторов сосудов.

Влияние катехоламинов на сосудистый тонус

Влияние  на серце

Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужки глаза—m. dilatator pupillae, в которой находятся а-адренорецепторы); внутриглазное давление снижает (уменьшается продукция внутриглаз­ной жидкости).

Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя β -адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и β -адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается, m. detrusor urinae расслабляется.

Влияние средств, стимулирующих β -адренорецепторы, на энергетический об­мен. β -АР— β -адренорецепторы: (+)—стимулирующее действие.

При введении адреналина сокращается капсула селезенки.

Адреналин оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную пе­редачу, особенно на фоне утомления мышц. Связывают это с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.

Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает (выделяется густая вяз­кая слюна).

Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Адреналин стиму­лирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличивается содер­жание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет жировых депо).

Гликогенолитическое действие адреналина связано, по-видимому, со сти­мулирующим влиянием на β2-адренорецепторы клеток мышц, печени и ак­тивацией мембранного фермента аденилатциклазы. Последняя при­водит к накоплению циклического 3, 5′-АМФ, который активирует последова­тельно протеинкиназу и фосфорилазу и катализирует переход гликогена в глюкозо-1 -фосфат. Повышение липолиза, очевидно, связано с активи­рующим влиянием накапливающегося цАМФ на триглицеридлипазу. При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты. В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода.

При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени. Так, при применении адреналина могут возникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и др. На ЭЭГ наблюдается реакция пробуждения (наступает десинхронизация ЭЭГ).

При введении через рот адреналин разрушается. Происходит это в желу­дочно-кишечном тракте и в печени. В связи с этим применяют адреналин парентерально (подкожно, внутримышечно, а иногда внутривенно) и местно. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении — пример но 5 мин, при подкожном—до 30 мин), так как происходит быстрый нейро-нальный захват его, а также ферментативное расщепление при участии кате-хол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и отчасти моноаминоксидазы (МАО). Про­дуктами превращения адреналина (и норадреналина) являются 3-метокси-4-оксиминдальная кислота (ванилилминдальная кислота), З-метокси-4-оксифе-нилгликоль, а также норметанефрин и метанефрин (в виде сульфатов или глюкуронидов). Метаболиты и небольшие количества неизмененного адрена­лина выводятся почками.

 

Основная  направленность  действия  адреноблокаторов  и симпатолитиков (приведены только постсинаптические адренорецепторы). 

Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа. Он эффективен также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средст­вами (инсулином и др.). Иногда его назначают в качестве прессорного вещест­ва (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон). Адреналин добавляют в растворы анестетиков. Сужение сосудов в об­ласти введения адреналина усиливает анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков. Адреналин может быть ис­пользован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интракардиально). Он находит применение в оф­тальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.

Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма. Наиболее выражены аритмии (например, желудочковые экстрасистолы) при введении адреналина на фоне действия веществ, сенсибилизирующих к нему миокард (например, средство для наркоза фторотан).

Представителем группы веществ, возбуждающих а- и β-адренорецепторы, является также L-норадреналин. Содержится он в адренергических нейронах, яляясь медиатором, а также выделяется мозговым слоем надпочечников (до 15%). Основные этапы биосинтеза норадреналина.

Норадреналин (левартеренол, норэпинефрин) оказывает прямое сти­мулирующее влияние на а-адренорецепторы, а также на β1адренорецепторы(незначительное на  β 2-адренорецепторы).

Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродол­жительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на а-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления сосудов. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норад­реналин очень мало влияет на β 2-адренорецепторы сосудов. Вены под влияни­ем норадреналина суживаются.

Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются блуждающие нервы. В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путем введения атропина. Рефлек­торные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее вли­яние норадреналина на β1-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объем) или практически не изменяется, или даже снижается, удар­ный объем возрастает.

На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норад­реналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но существенно уступает последнему.

При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основ­ным является внутривенный путь введения. После однократного введения норадреналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения). Метаболиты и незначительная часть неизменен­ного норадреналина выводятся почками.

Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешате­льства).

При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях поло­жительный эффект могут дать а-адреноблокаторы и, возможно, β-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезамени­тели.

Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возможность некроза ткани на месте введения норадреналина. Это связано с попаданием норадреналина в окружающие ткани и спазмом артериол. Введение норадреналина в вену через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого ослож­нения.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Преимущественным действием на α1-адренорецепторы обладает мезатон (фенилэфрина гидрохлорид). По химическому строению он также от­носится к фенилалкиламинам. Наряду с прямым действием у мезатона отмечено и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует выделению из пресинаптических окончаний норадреналина).

Аналогично норадреналину мезатон в основном влияет на сердечно-сосу­дистую систему. Повышает артериальное давление (при внутривенном введе­нии в течение примерно 20 мин, при подкожном—40—50 мин), вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приеме внутрь.

Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина. Меза­тон используется в качестве прессорного средства. Кроме того, его назначают местно при ринитах. Возможно сочетание с анестетиками. Мезатон показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.

По химическому строению α2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это производное имидазолина. Нафтизин по сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эф­фект. На ЦНС оказывает угнетающее влияние. Применяют его местно при ринитах.

Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин (ксилометазолин). Химически он также относится к производным имидазолина. Применяют его местно при острых ринитах. Оказывает некоторое раздражающее действие.

Уменьшение отека слизистой носа при применении нафтизина.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(β-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

К β-адреномиметикам относится средство из группы фенилалкиламинов—изадрин (изопреналина гидрохлорид, изупрел, новодрин, эуспиран). Оказывает прямое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы. Изадрин возбуждает β1 и β2-адренорецепторы. Основные эффекты изадрина связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимули­руя β1 -адренорецепторы сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердеч­ных сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и β2-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелет­ных мышц). В результате диастолическое давление снижается. Среднее артери­альное давление также снижается.

Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает авто­матизм сердца.

Изадрин эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 ч), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие β2-адренорецепторы.

ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия выражена меньше.

Применяют изадрин при бронхоспазмах (вводят главным образом ингаляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).

Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль.

Учитывая ряд побочных эффектов (особенно тахиаритмию), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с β2-адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы. К ним относятся салбутамол (султанол), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек, партусистен) и др. Они отличаются от изадрина мало выраженным влиянием на β2-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действие их сохраняется более продолжительное время (особенно тербуталина). Применяют указанные препараты в качествебронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.

Имеются вещества, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы. К ним относится добутамин (добутрекс, инотрекс). Основной эффект—вы­раженное положительное инотропное действие. Применяют в качестве кардиотонического средства.

Состав и форма выпуска : Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций — 1 фл.

 добутамина гидрохлорид — 280 мг

 (что соответствует 250 мг добутамина)

 в пачке картонной 1 флакон.

 Раствор для инфузий — 1 амп. (50 мл)

 добутамина гидрохлорид — 280 мг

 (что соответствует 250 мг добутамина)

 в пачке картонной 1 ампула.

Способ применения и дозы : В/в капельно.

 Порошок растворяют в 10 мл воды для инъекций, а затем доводят 5% раствором глюкозы или другими растворителями до объема 50 мл (прерывистая инфузия) или 500 мл (непрерывная).

 Раствор для инфузий: при необходимости дальнейшего разведения используют те же растворы, что и для порошка. Дозу устанавливают индивидуально. Обычно взрослым — 2,5-10 (до 40) мкг/кг/мин, детям — 1-15 мкг/кг/мин.

Срок годности : 3 года

Условия хранения : Список Б. В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Приготовленный раствор при температуре 2-8 °C — 24 ч, при комнатной температуре — 6 ч.

Фенотерол(Fenoterol)

5-/1-Гидрокси-2-//2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил/амино/этил/-1,3-бензолдиол (и в виде гидробромида)

Фармакология: Фармакологическое действие – бронходилатирующее, токолитическое. Возбуждает бета_2-адренорецепторы, активирует аденилатциклазу и вызывает накопление цАМФ. Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, стабилизирует мембраны тучных клеток и базофилов (снижается высвобождение биологически активных веществ), улучшает мукоцилиарный клиренс. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений. Обладает токолитическим эффектом.

Применение: Бронхиальная астма, астматический бронхит, эмфизема легких, пневмосклероз, угроза преждевременных родов.

Противопоказания: Гиперчувствительность, пороки сердца, аритмия, ИБС, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз, глаукома, астматический статус, беременность (I триместр).

Ограничения к применению: Беременность (II и III триместр), кормление грудью, детский возраст (до 6 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместре беременности, а также при кормлении грудью возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор рук, головокружение, головная боль, нервозность, слабость.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, сердцебиение; при использовании высоких доз — понижение дАД и повышение сАД, аритмия.

  Со стороны органов респираторной системы: кашель, парадоксальный бронхоспазм.

  Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота.

  Прочие: потливость, миалгия и мышечный спазм, гипокалиемия, аллергические реакции.

Взаимодействие: Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, холинолитики, ксантины (теофиллин), кортикостероиды, диуретики, другие бета-адреномиметики могут усиливать эффекты, в т.ч. побочные (особенно при гипокалиемии). Галогенизированные углеводородные анестетики (галотан, трихлорэтилен, энфлуран) потенцируют влияние на сердечно-сосудистую систему. Бета-адреноблокаторы значительно ослабляют активность.

Передозировка: Симптомы: тахикардия, сердцебиение, артериальная гипер- или гипотензия, увеличение пульсового давления, ангинальная боль, аритмия, приливы крови к лицу, тремор.

  Лечение: назначение седативных средств, транквилизаторов, в тяжелых случаях — интенсивная терапия. В качестве антидотов рекомендуются кардиоселективные бета-адреноблокаторы (атенолол и др.).

Способ применения и дозы: Ингаляционно: взрослым, по 0,2 мг 1-3 раза в сутки, детям 6-12 лет — по 0,1 мг 1-3 раза в сутки. При угрозе выкидыша: в/в, 0,5 мг растворяют в 250-300 мл 5% раствора глюкозы, вводят со скоростью 15-20 капель в минуту до угнетения сократительной активности матки, затем внутрь по 5 мг каждые 3-6 ч, максимальная суточная доза — 40 мг.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы , препятствуя действию на них медиатора (норадреналина), а также адреномиметических веществ. Синтез норадреналина адреноблокаторы не угнетают.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Наличие у веществ α-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или «из­вращать» его. Последнее проявляется в том, что на фоне действия α-адреноблокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Это связано с тем, что на фоне блока α-адренорецепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на β-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц). К си­нтетическим препаратам, блокирующим α1 и α2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.

Локализация адренорецепторов

Фентоламин (регитин)—это производное имидазолина. Характери­зуется выраженным, но кратковременным α-адреноблокирующим действием (10—15 мин при внутривенном введении). Кроме того, вызывает тахикардию (отчасти за счет блока пресинаптических а2-адренорецепторов), повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие. Артериаль­ное давление фентоламин снижает, что обусловлено его а-адреноблокиру­ющим и миотропным спазмолитическим действием.

На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влия­ет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фен­толамин и его метаболиты почками.

Тропафен относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую а-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает снижение артериального давления и небольшую тахикардию. Тропафен является антагонистом α-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным (измеряется ча­сами) α-адреноблокирующим действием и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.

К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи—дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных более выраженным α-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небере­менной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью.

В медицинской практике препараты, блокирующие α1 и α2-адренорецепторы, используют сравнительно редко. Наиболее важным эффектом α-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С ним связа­но применение этих препаратов при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.), в том числе при шоке (геморрагическом, кардиогенном), при котором спазм артериол—довольно типичное явление. Закономерно назначение α-адреноблокаторов при феохромоцитоме. Иногда α2-адреноблокаторы применяют при гипертензивных кризах.

Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические α-адренорецепторы (α1 и α2). Следует учитывать, что блок пресинаптических а2-адренорецепторов нарушает физиологическую авторегуляцию выделения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обрат­ной связи происходит избыточное высвобождение норадреналина, способст­вующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стойкость блока постсинаптических α2-адренорецепторов при использовании антагонистов неизбирательного действия (блокаторов α1 и а2-адренорецепторов). Выраженная тахикардия также является резуль­татом повышенного высвобождения норадреналина. С этой точки зрения для практической медицины более интересны адреноблокаторы, действу­ющие преимущественно на постсинаптические α1-адренорецепторы. Благо­даря функционирующим пресинаптическим а2-адренорецепторам сохраняет­ся механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических агадренорецепторов становится более стабильным. Кроме того, не возника­ет выраженной тахикардии.

                          Применение α-адреноблокаторов

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические α1-адренорецепторы, относится празозин (пратсиол, минипресс). По α1-адреноблокирующей активности превосходит фентоламин при­мерно в 10 раз. Основной эффект празозина—снижение артериального дав­ления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в мень­шей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется мало (возможна неболь­шая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.

Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30—60 мин и сохраняется в течение 6—8 Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства. Назна­чают его обычно внутрь (возможно парентеральное введение).

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Наиболее широко применяемым β-адреноблокатором является анапри­лин (пропранолола гидрохлорид, индерал, обзидан, стобетин). Он блокирует β1- и β2-адренорецепторы (сердца и сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и др.).

Блокируя β1-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда.

Артериальное давление при введении анаприлина снижается, особенно при длительном введении. Это связано в определенной степени с уменьшением сердечного выброса. Общее периферическое сопротивление вначале обычно имеет тенденцию к повышению, а затем снижается. На фоне введения анаприлина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норадреналина, так как устраняется заключительная фаза (снижение артериального давления), связанная с возбуждением β2-адренорецепторов сосудов. Гипотензивный эффект анаприлина обусловлен также понижением выработки ренина.

 

               Воздействие β-адреноблокаторов на сердце, бронхи

                 

Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм (результат блока β2-адренорецепторов бронхов). Является антагонис­том адреналина в отношении его гипергликемического и липолитического действия.

Анаприлин практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. Значительная часть его метаболизируется в печени, 90—95% связыва­ется с белками плазмы. Анаприлин и его метаболиты выделяются почками.

Применяют анаприлин при лечении стенокардии (блок β2-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислороде), гипертонической болезни (длительное введение препарата со­провождается постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анаприлин при суправентрикулярных аритмиях, например при мер­цательной аритмии предсердий (в результате угнетения β2-адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Анаприлин используют для устранения тахикар­дии различной этиологии (при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмии, вызванной адреномиметиками или гликозидами наперстянки. При­меняют анаприлин и при глаукоме.

Возможные побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторож­ностью назначают анаприлин больным сахарным диабетом, так как он про­лонгирует лекарственную гипогликемию.

К блокаторам β1- и β2-адренорецепторов относятся также окспренолол (тразикор, коретал) и ряд других препаратов.

Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы. Одно из них—метопролол (беталок, селокен). На β2-адренорецепторы бронхов, сосудов оказывает незначительное влияние.

Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная часть его разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5—6 ч. Выделяется почками в основном в виде метаболитов.

Применяют метопролол внутрь при артериальных гипертензиях, сердеч­ных аритмиях, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме может несколь­ко повышать тонус бронхов.

Преимущественно на β1-адренорецепторы действуют также талинолол (корданум) и атенолол. Последний вызывает длительный блок β1-адренорецепторов сердца. Основные свойства обоих препаратов и показания к их применению аналогичны таковым для метопролола.

 

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α- И β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Препаратом, блокирующим оба типа адренорецепторов (β1 β2 α1), явля­ется лабеталол (трандат). Снижает общее периферическое сопротивление сосудов. Лабеталол хорошо всасывается при энтеральном введении. Значи­тельная часть его разрушается при первом пассаже через печень. Действует в течение 8—10 ч. Выделяется почками (главным образом в виде метаболи­тов). Применяют лабеталол в качестве антигипертензивного средства.

 

СРЕДСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (СИМПАТОМИМЕТИКИ)

К адреномиметикам непрямого действия (симпатомиметикам), опосре­дованно стимулирующим а- и β-адренорецепторы, относится эфедрин—алкалоид, содержащийся в различных видах растения Ephedra. Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером. Синтетический препарат представляет собой рацемат, уступающий по ак­тивности L-эфедрину.

Эфедрин имеет следующую направленность действия. Во-первых, действуя пресинаптически на варикозные утолщения, он способ­ствует высвобождению медиатора (норадреналина). Во-вторых, оказывает более слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы. Имеются данные о способности эфедрина угнетать нейрональный захват норадреналина.

По основным эффектам эфедрин аналогичен адреналину. Он стимулирует деятельность сердца, повышает артериальное давление, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию.

От адреналина эфедрин отличается постепенно развивающимся и более длительным (по влиянию на артериальное давление — в 7—10 раз) действием.

По активности эфедрин значительно уступает адреналину (для одинаково­го по величине прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50—100 раз больше, чем доза адреналина).

При повторном введении эфедрина с небольшим интервалом (10—30 мин) его прессорное действие быстро снижается—возникает тахифилаксия. Она обусловлена прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикоз­ных утолщениях (так как эфедрин усиливает выделение из них норадреналина).

У эфедрина выражено стимулирующее влияние на ЦНС. В этом отноше­нии он превосходит адреналин, но уступает фенамину.

Существенным отличием эфедрина является его эффективность при при­еме внутрь. Он устойчив к действию МАО. В печени частично дезаминируется (за счет других ферментов). Значительная часть эфедрина (примерно 40%) выделяется почками в неизмененном виде.

Применяют эфедрин чаще всего в качестве бронхолитика, иногда—для повышения артериального давления. Эфедрин эффективен при насморке (местное сужение сосудов уменьшает секрецию слизистой оболочки полости носа). Он может быть назначен при атриовентрикулярном блоке, в офталь­мологии—для расширения зрачка. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии.

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ С АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ (СИМПАТОЛИТИКИ)

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, т. е. действуют пресинаптически. На адренорецепторы не влияют. На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается. Таким образом, симпатолитики и адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние на разные этапы адренергической передачи нервных импульсов.

К симпатолитикам относятся октадин, резерпин, орнид и др. Воздействуя на варикозные утолщения адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося на нер­вные импульсы. Адреномиметики непрямого действия (тирамин, эфедрин, фенамин) на их фоне действуют слабее, чем обычно. Следует учитывать, что механизм действия разных симпатолитиков неодинаков. К числу активных симпатолитиков относится производное гуанидина — октадин (гуанетидина сульфат, исмелин, изобарин, санотензин, абапрессин; см. структуру). Способ­ность его угнетать передачу возбуждения с адренергических нервов на эффек­тор объясняется следующими причинами. Первоначально, когда содержание норадреналина в варикозных утолщениях не уменьшено, это можно отнести за счет блокирующего воздействия препарата на пресинаптическую мембрану и нарушения процесса высвобождения медиатора. Постепенно под влиянием октадина содержание норадреналина в варикозных утолщениях уменьшается. Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норад­реналина варикозными утолщениями, так как сам октадин подвергается нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейрональных депо октадин замещает норадреналин. Возможны также угнетающее влияние октадина на мембрану везикул и нарушение процесса депонирования норадреналина. Все это приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется МАО (интранейронально), а также частично выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В итоге на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание в них норадреналина значительно снижает­ся. Поэтому в ответ на стимул количество выделяющего в синаптическую щель медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффек­тора. Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах.

Октадин мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо проникает через гематоэнцефалический барьер) и мозговом слое надпочечников.

Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся (в течение нескольких дней) стойкое снижение артериального давления. Обуслов­лено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов. При длительном применении октадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов. Октадин оказыва­ет также кратковременное ганглиоблокирующее действие и некоторое стимулирующее влияние на β2-адренорецепторы сосудов.

Гипотензии может предшествовать непродолжительное (от нескольких минут до 1 ч и более) повышение артериального давления, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердечного выброса и сужению сосудов.

Октадин оказывает влияние на глаз. Оно проявляется небольшим сужени­ем зрачка и снижением внутриглазного давления. Последнее, очевидно, явля­ется результатом улучшения оттока из передней камеры глаза и снижения продукции внутриглазной жидкости.

В связи с блокирующим влиянием октадина на адренергическую иннер­вацию моторика желудочно-кишечного тракта возрастает. При введении ок­тадина отмечается незначительное угнетение нервно-мышечной передачи.

Вводят октадин внутрь. При этом всасывается до 50% вещества. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Биотрансформация вещества происходит в печени. Неизмененный октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth. и др.). Хими­чески является производным индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению содержания норадреналина в варикозных утолще­ниях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозных утолщений свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (так же, как и октадин) не угнетает МАО. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На нейрональный захват норадреналина резерпин, по-видимому, не влияет. Резерпин уменьшает содержание норад­реналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах. Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в ЦНС. Вследст­вие этого на ЦНС резерпин оказывает угнетающее влияние. Резерпин оказыва­ет успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также и к группе антипсихотических средств. Способствует развитию сна. Подавляет интероцептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных и средств для наркоза. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.

В качестве антипсихотического средства резерпин в настоящее время практически не применяется. Наибольшее практическое значение имеет гипо­тензивный эффект, обусловленный его периферическим (симпатолическим) действием.

Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и уг­нетением прессорных рефлексов. Ганглиоблокируюшими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает. Влияние резерпина на вазомотор­ные центры большинством авторов отрицается, так как в эксперименте резер­пин не снижает эфферентную импульсацию в преганглионарных волокнах адренергической (симпатической) иннервации.

Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преоб­ладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повыше­нием секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.

К симпатолитикам относится также моночетвертичное аммониевое соединение орнид (бретилий). Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина. В основном блокиру­ет пресинаптическую мембрану, нарушая высвобождение медиатора. МАО орнид ингибирует. Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина. При непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утолщениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении снижается. Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина (5—8 ч).

Применяют октадин и резерпин главным образом при лечении гипер­тонической болезни. Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем резерпин. Иногда октадин назначают при глаукоме. Привыкание к октадину и резерпину развивается очень медленно, что является большим преимуществом этих препаратов перед другими, так как их применя­ют обычно в течение длительного времени.

Орнид в качестве гипотензивного средства не используют, так как из пищеварительного тракта он всасывается плохо и к нему быстро развивается привыкание. В некоторых случаях орнид назначают при аритмиях сердца .

Побочные эффекты при использовании октадина и резерпина проявляют­ся увеличением моторики кишечника (относительно часто возникает понос) и секреции пищеварительных желез (особенно желудка), брадикардией; ряд больных отмечают боли в области околоушной слюнной железы, набухание слизистой оболочки полости носа; обычно наблюдается задержка жидкости в организме. Ортостатический коллапс может возникнуть при применении октадина (но значительно реже, чем при назначении ганглиоблокаторов) и практически не наблюдается при использовании резерпина для лечения гипертонической болезни (иногда возникал при лечении больных психиче­скими заболеваниями большими дозами препарата).

При применении резерпина возможны побочные эффекты, связанные с влиянием препарата на ЦНС: сонливость, общая слабость. При длительном применении вещества в больших дозах могут возникать депрессивные состоя­ния, редко—экстрапирамидные расстройства. Повышение аппетита также имеет центральный генез.

Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеварительных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина. Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивелируют сочета­нием с ганглиоблокаторами, которые снижают моторику желудочно-кишеч­ного тракта. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), восстанавливающие баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга. При экстрапирамидных рас­стройствах назначают средства, эффективные при лечении паркинсонизма (например, циклодол).

Противопоказаны симпатолитики при тяжелых органических сердечно­сосудистых заболеваниях, выраженной недостаточности функции почек, язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Октадин не рекомендуют вводить при феохромоцитоме.

 

1.      http://www.youtube.com/watch?v=ZAUmMfUdjn4

2.     http://www.youtube.com/watch?v=bFoxvIdhwC8

3.     http://www.youtube.com/watch?v=3Pz8Muvd9tA

4.     http://www.youtube.com/watch?v=J6p3Cl89mwM

5.     http://www.youtube.com/watch?v=uFGT7vDjk4I&NR=1

6.     http://www.youtube.com/watch?v=YKsfHFA2Jus

7.     http://www.youtube.com/watch?v=yIfmYQyQB2E

8.     .http://www.youtube.com/watch?v=797WAV3kZhQ&playnext=1&list=PL83879046C561EB07&index=5

9.     .http://www.youtube.com/watch?v=fPzjU6YRsf4&feature=related

10. http://www.youtube.com/watch?v=TaAvhG2SInM&playnext=1&list=PLE304A951086EE624&index=50

11.  http://www.apchute.com/moa.htm. http://www.youtube.com/watch?v=g_H5PWlr3lk&feature=related