Хронические заболевания тонкой и толстой кишки :СРК, неспецифический язвенный колит,болезнь Крона
СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА
Синдром раздраженного кишечника — самое распространенное желудочно-кишечное заболевание. Оно не опасно для жизни, но доставляет больному немало неприятностей. Признаки заболевания — боль в животе и изменение частоты стула (понос, запор или чередование поноса и запора). Как правило, они возникают периодически, но бывают и постоянными. Синдром раздраженной кишки подозревают, когда эти проявления беспокоят больного, по меньшей мере, 3 месяца в году.
Этиология и патогенез:
В развитии заболевания есть некоторая роль наследственности. Это доказано на примере так называемых монозиготных близнецов, т.е. близнецов, развившихся из одной яйцеклетки. Такие близнецы, как правило, похожи друг на друга как две капли воды и в народе называются близняшками. Они заболевают чаще, чем гетерозиготные, то есть близнецы, развившиеся из двух разных яйцеклеток одной матери. Эти близнецы чаще мало похожи друг на друга и в просторечии называются двойняшками.
Возможна роль эмоционального стресса. В период, предшествующий появлению признаков болезни (запоры, чередующиеся поносами и сопровождающиеся болями в животе) 32-44% пациентов переживали стресс: физическое насилие или сексуальные домогательства, потерю близкого человека, развод. Лица, склонные к депрессии или панике, заболевают чаще.
В основе болезни лежит нарушение двигательной функции кишечника. В ответ на приём пищи или эмоциональный стресс двигательная активность мышц толстой кишки повышается больше, чем нужно. Это является основной причиной возникновения болей в животе. Физическая травма, перенесенная кишечная инфекция могут стать причиной того, что боль в животе ощущается при меньших воздействиях на кишечник, чем у здоровых. Например, если петля кишечника раздувается содержащимся в кишечнике газом, то здоровый человек почувствует боль гораздо позже, чем больной.
У здоровых людей кора головного мозга способствует подавлению ощущения боли. У больных синдромом раздраженного кишечника эти ощущения не подавляются, а приводят к возникновению других изменений функции кишечника, например, вздутия.
Клинические особенности:
· Запор (стул реже 3 раз в неделю)
· Понос (стул чаще 3 раз в сутки)
· Твердая консистенция кала (в том числе «овечий кал»)
· Жидкий или кашицеобразный кал
· Напряжение при акте дефекации
· Безрезультатные позывы на опорожнение кишечника
· Ощущение неполного опорожнения кишечника
· Выделение слизи при опорожнении кишечника
· Ощущение вздутия и переполнения в животе
Боли в животе чаще всего возникают внизу живота справа (в области аппендикса), могут быть ноющими, тупыми, жгучими, схваткообразными. Как правило, боли никуда не отдают, усиливаются после приёма пищи, уменьшаются после опорожнения кишечника, отхождения газов, не возникают в ночное время и не прерывают сон больного. У женщин боли усиливаются во время менструации. Запоры могут быть постоянно либо периодически, продолжаясь от нескольких дней до нескольких недель, прерываясь эпизодами жидкого стула. Кал иногда принимает вид ленты или орешков «овечий кал». Если у больного жидкий стул, то он возникает обычно утром после завтрака, отсутствует в ночное время. Двигательная функция кишечника усилена, повышено газообразование. Из-за этого у больного бывают позывы на опорожнение кишечника, но при попытке опорожнения не происходит. Стул бывает, как правило, 2-4 раза в день. Могут возникать головные боли, ощущение кома в горле, зябкость пальцев рук
Неспецифический язвенный колит
Язвенный колит – хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, поражающее, как правило, слизистую оболочку прямой и других отделов толстой кишки, имеющее рецидивирующее или непрерывное хроническое течение. Язвенный колит, в отличие от болезни Крона, можно излечить при помощи хирургической операции (удаление толстой кишки), но такая операция инвалидизирует больного. Поэтому, главное место в лечении ЯК занимает консервативная терапия.
Этиология
Этиологический фактор язвенного колита точно не установлен. Периодически делаются попытки связать это заболевание с каким-либо инфекционным агентом, в последние годы, например, с вирусом кори или палочкой паратуберкулеза, но прямых доказательств нет.
Гораздо более обоснованной представляется точка зрения о наличии генетически детерминированного дефекта иммунной системы, который приводит к развитию тяжелого воспалительного процесса в толстой кишке. Можно считать доказанным участие наследственных механизмов в процессах происхождения язвенного колита. Доказательства были получены в ходе популяционных исследований, при изучении семейных родословных, с помощью близнецового метода, при исследовании антигенов главного комплекса гистосовместимости, с помощью цитогенетических исследований. Вместе с тем очевидна и роль внешних средовых факторов. Есть все основания отнести язвенный колит к мультифакториальным (полигенным) заболеваниям. Восприимчивость к язвенному колиту определяется наличием рецессивного гена с неполной пенентрантностью. Открытым остается вопрос о локализации в хромосомах гена (или генов), ответственных за возникновение язвенного колита.
Патогенез
Наибольшее значение в патогенезе язвенного колита придается иммунологическим нарушениям, кишечному дисбактериозу и нарушениям психологического статуса.
На иммунный характер воспалительного процесса у больных язвенным колитом указывают данные морфологического исследования слизистой – в собственном слое определяются обширные инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов, уменьшено количество IgA-продуцирующих клетокишечник У больных наблюдается пищевая аллергия, особенно к белку молока. Примерно у 50% больных выявляются в сыворотке крови антитела к антигенам ткани толстой кишки. Нарушены факторы клеточного иммунитета, в частности соотношение между субпопуляциями Т-лимфоцитов. В 20-50% случаев при язвенном колите обнаруживается повышение циркулирующих иммунных комплексов, причем имеется корреляция с активностью воспалительного процесса, прежде всего с внекишечными проявлениями заболевания. В последнее время активно изучается роль цитокинов, простагландинов, медиаторов воспаления в патогенезе язвенного колита. Цитокины – это низкомолекулярные белковые медиаторы, образующиеся в клетках эндотелия, лейкоцитах, фибробластах в ничтожных количествах и управляющие различными функциями клетокишечник Цитокины являются, по сути, медиаторами иммунореактивной системы, количество их и функция значительно изменяются при заболеваниях с иммунным генезом.
Затем, много сил исследователи потратили на изучение роли инфекционных факторов в развитии язвенного колита. Дисбактериоз кишечника закономерно определяется у 70 -100% больных язвенным колитом, при этом частота его выявления и степень выраженности коррелируют с тяжестью воспалительного процесса в толстой кишке. Уже это одно свидетельствует о значительном участии дисбактериоза в патогенезе заболевания. В составе измененной кишечной микрофлоры имеются микроорганизмы, обладающие способностью вырабатывать токсические продукты, “ферменты агрессии” и повреждать клетки кишечника. Условно-патогенные бактерии способствуют развитию суперинфекции, микробной аллергии и аутоиммунным процессам в организме. Не совсем ясно, правда, что является первичным в цепи патогенетических процессов – нарушения иммунологической толерантности (что более вероятно) или микробного биоценоза.
Данные лабораторных и инструментальных методов
Решающим методом диагностики язвенного колита является ректороманоскопия или лучше колоноскопия с помощью гибкого эндоскопа. Самым важным и практически постоянным признаком язвенного колита является легкая ранимость слизистой, появление контактных кровотечений при продвижении тубуса ректоскопа или эндоскопа. Часто определяется гиперемия слизистой, отечность складок, подслизистые кровоизлияния, эрозии, язвы, псевдополипы. Диагностируются преимущественно эрозивно-геморрагический или язвенно-геморрагический синдромы. Обнаруживаемые при эндоскопии изменения нельзя считать специфичными только для язвенного колита, они отмечаются и при других формах кишечной патологии. Тем не менее, правильному распознаванию язвенного колита помогают такие признаки как контактные кровотечения, медленная регенерация эрозий и язв даже при активной терапии. При легких формах с мало выраженными макроскопическими изменениями целесообразно выполнить биопсию слизистой. Гистологически в биоптатах выявляются характерные признаки неспецифического воспаления. Сигмоскопия (гибким сигмоскопом) менее обременительна для больных, чем колоноскопия и даже обычная ректороманоскопия, в то же время она позволяет осмотреть всю сигмовидную и часть нисходящей кишки. Колоноскопия проводится реже при тяжелых и среднетяжелых формах из-за опасности перфорации. Ее следует обязательно проводить при подозрении на малигнизацию, в фазе затихающего обострения или ремиссии.
В классический комплекс исследований входит ирригоскопия, которая позволяет оценить протяженность поражения, помогает в дифференциальной диагностике язвенного колита с болезнью Крона, опухолями и дивертикулезом толстой кишки, ишемическим колитом.
Лечение
Диета
Есть одно общее диетическое ограничение для всех форм язвенного колита в фазу обострения – исключение молочных продуктов из-за большого процента больных с повышенной чувствительностью к белкам молока. Рекомендуется обогащение рациона белками за счет нежирных сортов вареного мяса, рыбы, нежирный творог, сыр. Ограничиваются жиры и углеводы. В стационаре больным обычно назначается диета типа 4 стола. Больным с тяжелыми формами в фазу выраженного обострения, при снижении массы тела на короткий период может назначаться парентеральное питание. Катетеризируется подключичная вена, вводятся белковые препараты, незаменимые аминокислоты, глюкоза, жировые эмульсии, витамины.
Медикаментозное лечение
В фазу обострения заболевания больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами необходимо госпитализировать, при легкой форме лечение может проводиться амбулаторно.
Этиотропной терапии язвенного колита нет. Основу медикаментозного лечения составляют мероприятия патогенетической терапии. Ведущее значение имеет коррекция иммунологических нарушений, главным образом на их конечном этапе – иммунного воспаления в слизистой толстой кишки, а также коррекция дисбактериоза и нарушений психологического статуса.
Антибиотики при язвенном колите показаны лишь при развитии гнойных осложнений – микроабсцессов в кишке, распространенных гнойных налетов. Лучше назначать препараты широкого спектра действия короткими курсами. Определенное значение для коррекции дисбактериоза имеют бактериальные препараты, которые показаны в фазе стихающего обострения.
При легком течении ЯК обычно достаточно назначения препаратов 5-АСК в дозе 3-4 г/сут или месалазин 3г/сут перорально или, при дистальном поражении, месалазин ректально 2-4г.
Сульфасалазин – комбинированный препарат, включает в себя сульфаниламид сульфапиридин и салицилат – 5-аминосалициловую кислоту. Относится к сульфаниламидам короткого действия. Имеются отечественные аналоги сульфасалазина пролонгированного действия: салазопиридазин, в котором 5-аминосалициловая кислота сочетается с сульфапиридазином, и салазодиметоксин, где сульфаниламидом является сульфадиметоксин. Считалось, что в механизме действия препаратов этой группы 5-аминосалициловая кислота, освобождаясь в толстой кишке, накапливается в ее соединительной ткани и оказывает здесь противовоспалительное действие, ингибируя медиаторы воспаления (антицитокиновый эффект). Сульфаниламидный ингредиент воздействует на условно-патогенную флору, способствуя, таким образом, нормализации кишечного биоценоза. При этом большая часть нередких побочных действий препаратов этой группы обусловлена сульфамидами. В этой связи были получены препараты чистой 5-аминосалициловой кислоты, например, месалазин (салофальк, месакол, пентаса), которые сохраняют высокую эффективность, присущую сульфасалазину, и в то же время лишены его многих побочных действий. Начальные дозы сульфасалазина 4-8 г/сутки в зависимости от тяжести заболевания в 4 приема; салазопиридазаина и салазодиметоксина 2-4 г/сутки в 2 приема; месалазина 1,5-3 г/сутки в 4 приема. Рекомендуется постепенно увеличивать дозировку от 2 г/сутки до указанной выше в течение 2-4 дней от начала лечения. Разработаны лекарственные формы этих препаратов для местного применения в виде свечей, суспензий. Местное применение – клизмы, орошение слизистой – показано при легких формах и ограниченном поражении прямой кишки. После достижения эффекта подбирается поддерживающая доза для длительного лечения, которое может проводиться при язвенном колите 3-6-12 месяцев. Побочные эффекты препаратов группы сульфасалазина: тошнота, рвота, аллергические реакции, гематологические осложнения (агранулоцитоз, панцитопения, метгемоглобинемия). В клинике лимитируют продолжение терапии аллергические реакции и гематологические нарушения, препарат приходится отменять и назначать 5-аминосалициловую кислоту. На начальных этапах лечения обязательным является исследование крови каждую 1-2 недели.
При ЯК средней тяжести используется сульфасалазин в дозировке 4-6 г/сут или месалазин 4г/сут, при недостаточном эффекте назначают преднизолон внутрь; по достижении эффекта постепенно снижают дозу, до отмены по достижении ремиссии.
Основные параметры благоприятного действия глюкокортикоидов: торможение созревания иммунокомпетентных лимфоцитов, блокада в очагах воспаления освобождения арахидоновой кислоты, предотвращение образования медиаторов воспаления, уменьшение проницаемости сосудов, влияние на тканевой фибринолиз. Различают при язвенном колите системное действие глюкокортикоидов при введении их парентерально и перорально; и местное – применение в виде лечебных клизм, в аэрозолях. Системное применение, особенно длительное, часто дает побочные эффекты, при местном применении их значительно меньше. Правда, местное применение возможно при преимущественно ограниченном поражении прямой и дистальных отделов сигмовидной кишки.
Чаще всего назначается преднизолон: начальные дозы при парентеральном введении 90-120 мг/сутки, пероральном 30-40 мг/сутки. При неэффективности дозу препарата можно увеличить, по достижении положительного эффекта постепенно снижать, подбирая поддерживающую дозу препарата для относительно длительного применения. Оптимально, если удается для длительной терапии перейти на сульфасалазин или его аналоги. Для местного применения предложены препараты местного действия глюкокортикоидов – будесонид, беклометазон, тиксокортол, во многом лишенные системного действия и, соответственно, системных побочных эффектов. К сожаленью, эти препараты не получили распространения из-за высокой стоимости и отсутствия убедительного превосходства перед 5-АСК и преднизолоном. В фазе затихающего обострения у больных эрозивно-язвенным проктитом хороший эффект оказывают лечебные клизмы с гормональными мазями – лоринден, фторокорт. Можно назначать лечебные клизмы с другими препаратами – метацилом, облепиховым маслом, лекарственными травами, но только после купирования острых проявлений болезни и уменьшения кровоточивости слиизистой.
Тяжелые обострения ЯК – потенциально опасные для жизни состояния. Кортикостероиды считаются препаратами первой линии при тяжелом ЯК, 90-120 мг/сутки парентерально; после улучшения состояния больного можно постепенно переходить на салицилаты.
При неэффективности/непереносимости кортикостероидов могут быть использованы негормональные иммунодепрессанты (цитостатики) – азатиоприн и 6-меркаптопурин. При НЯКе эти препараты играют несколько меньшую роль, чем при болезни Крона. Тем не менее, их назначение дает возможность снизить дозу получаемых стероидов или даже уйти от их приема. Обычно азатиоприн назначается в дозе 2-2,5 мг/кг, начиная прием с 50 мг/сут, с постепенным повышением. Эффект от приема азатиоприна или 6-меркаптопурина развивается не разнее, чем через 2-3 месяца. Побочные эффекты азатиоприна и 6-меркаптопурина включают лейкопению, панкреатит, угнетение костно-мозгового кроветворения, инфекции и аллергические реакции. Риск малигнизации на фоне приема этих препаратов не прояснен.
Внутривенное введение циклоспорина (4 мг/кг в день в течение 1-2 недель) эффективно в лечение тяжелого ЯК, рефрактерного к лечению стероидами, однако не доказано, что длительное пероральное лечение циклоспорином окончательно снимает риск колэктомии у этих больных.
Сведения об эффективности циклофосфана, метотрексата при ЯК крайне противоречивы.
В научной литературе имеется много работ по изучению клинической эффективности различных других методов терапии: начиная от полиненасыщенных (омега-3) жирных кислот, заканчивая клизмами с никотином. Однако их результаты не достаточно однозначны, и по совокупности обстоятельств эти подходы по-прежнему остаются в разряде экспериментальных.
В последние годы накапливается опыт применения биологической терапии при ЯК – моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО-a). В настоящий момент из этой группы препаратов зарегистрирован только один – инфликсимаб (ремикейд) и только по показанию болезнь Крона, дозировка 5 мг/кг веса. При болезни Крона и язвенном колите установлено значительное сходство иммунных механизмов; так, при язвенном колите и болезни Крона имеет место активация и сниженный апоптоз Т-хелперов, повышение активности макрофагов и гиперпродукция антител. При том и другом заболевании отмечается повышенная продукция интерферона и фактора некроза опухоли. Поэтому естественно, что в работах по применению ремикейда при язвенном колите результаты соответствуют данным, полученным при болезни Крона. Положительный ответ наблюдается в 75-80% случаев, причем эффект развивается быстро, от нескольких дней до двух недель, и длится не менее 12 недель (в среднем около года) после однократного введения. По мере развития эффекта постепенно снижают дозу глюкокортикоидов, вплоть до отмены. Терапия ремикейдом хорошо переносится. Перед его применением необходимо проводить пробу Манту; активные инфекции являются основным противопоказанием к применению.
БОЛЕЗНЬ КРОНА
Терминальный илеит стал нозологически очерченной формой только после работы B.Crohn, в
Этиология и патогенез. Этиология болезни Крона окончательно не установлена. Существует предположение о том, что генетические факторы играют существенную роль в возникновении заболевания. Еще в
В последнее время особое внимание исследователей привлекает концепция иммунопатогенеза хронических воспалительных заболеваний кишечника. Можно считать доказанным, что при болезни Крона повышается местная выработка антител и обнаруживается сдвиг соотношения секреции IgG и IgA в сторону увеличения продукции IgG. Повышение местной выработки антител способно опосредовать эффекторные функции (активацию комплемента, клеточную цитотоксичность). В активации В-лимфоцитов и контроле их функции принимают участие большое количество различных факторов: освобождение определенных цитокинов, взаимодействие с Т-клетками и т.д. Кроме того, отсутствие про-лиферативного ответа Т-клеток иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), может служить подтверждением их региональной супрессии. Таким образом, воспаление сопровождается закономерным вовлечением в процесс различных компонентов иммунной системы слизистой оболочки кишки. В последнее время также активно обсуждается вопрос о роли васкулита в патогенезе данного заболевания. В качестве триггерных механизмов развития болезни Крона можно считать доказанной роль курения (риск развития заболевания повышен в 1,8-4,2 раза). Остальные обсуждавшиеся ранее механизмы (роль некоторых видов жиров, повышенное потребление сахара, оральные контрацептивы), очевидно, не играют сколько-нибудь существенной роли.
Клиническая картина
Клиническая симптоматика зависит от локализации поражения и глубины патологических изменений в кишечной стенке. Наиболее общими симптомами у лиц, страдающих болезнью Крона, являются диарея, абдоминальные боли и похудание. Астенизация больного и лихорадка обычно возникают на фоне активной атаки заболевания. Для поражения подвздошной кишки характерны симптомы острого аппендицита. Кроме того, при данной локализации нередко возникают явления кишечной непроходимости. При объективном осмотре в правой повздошной области сравнительно часто можно пропальпировать опухолевидное образование.
При поражении толстой кишки тяжелая диарея встречается чаще, чем при тонкокишечной локализации процесса. Клиническое течение в этом случае напоминает симптоматику неспецифического язвенного колита (особенно при поражении левых отделов толстой кишки). Возникает стул с примесью крови, резкие позывы к дефекации в ночное время. При вовлечении в процесс дистальных отделов толстой кишки заболевание может проявить себя симптомами острого парапроктита, а также развитием анальных или ректальных стенозов, обусловливающих запор. Выделение осложнений болезни Крона весьма условно, поскольку в клинической практике очень сложным представляется дифференцировать отдельные проявления тяжелого течения этого заболевания от собственно осложнений. К осложнениям болезни Крона относятся стриктуры, наружные и внутренние свищи, перфорации, кровотечения. Стриктуры – одни из наиболее частых осложнений болезни Крона. Их наличие клинически проявляется схваткообразными болями в животе, запорами, развитием частичной или реже полной кишечной непроходимости. Массивные кровотечения, связанные с деструктивными изменениями стенки сосудов в месте изъязвлений, проявляют себя, в зависимости от локализации процесса, наличием алой крови в каловых массах, меленой, а при поражении желудка и рвотой цвета кофейной гущи, а также общими симптомами анемизации организма.
Воспалительный процесс при болезни Крона постепенно распространяется из подслизистого на мышечный и серозный слои стенки кишки и может привести к образованию инфильтратов и абсцессов в брюшной полости и последующему возникновению свищей. Свищи могут располагаться между кишкой и полым органом, а также между петлями кишки. Наружные свищи открываются выходным отверстием на передней брюшной стенке (обычно в области постоперационного рубца).
Перфорации при болезни Крона чаще встречаются прикрытыми, что важно иметь в виду для правильного понимания клинического течения заболевания. В ряде случаев можно предположить, что длительное хроническое воспаление оболочки толстой кишки способствовало малигнизации, однако частота возникновения злокачественных опухолей при болезни Крона существенно ниже, чем при язвенном колите.
Дифференциальная диагностика
Наиболее часто болезнь Крона приходится дифференцировать от язвенного колита, туберкулезного поражения кишки, ишемического колита, иерсиниоза, острого аппендицита.
Язвенный колит, протекающий с сопутствующим па-рапроктитом или ретроградным илеитом, может послужить причиной диагностической ошибки. К тому же даже с использованием современных эндоскопических, рентгенологических методов исследования, гистологического изучения биоптатов примерно в десятой части случаев не удается разграничить эти два заболевания (“недифференцируемый колит”). Развития рубцовых изменений, кишечных свищей характерны не только для болезни Крона, но и для туберкулеза кишечника. Абдоминальные боли, кишечные кровотечения – симптомы ишемического колита также могут быть адекватно оценены лишь после надлежащего клинико-инструментального обследования.
Лечение
Сульфалазин и месалазин Сульфалазин являлся первым препаратом, успешно примененным в лечении болезни Крона. Составные части препарата – сульфапиридин и 5-аминосалициловая кислота – освобождаются в кишечнике благодаря расщеплению азотной связи под воздействием бактерий. Далее сульфапиридин абсорбируется, а 5-аминосалициловая кислота (5-ASA) остается в кишечнике и экс-кретируется с фекалиями.
Другие препараты 5-ASA не содержат сульфогруппы. К этому классу препаратов относится месалазин. Меса-лазин проявляет свою биологическую активность, контактируя непосредственно со слизистой оболочкой кишки, в связи с этим его терапевтическая активность непосредственно связана с адекватной концентрацией в просвете кишки. Достижение препаратом соответствующего участка кишечника, и, следовательно, реализация его биологически активного действия зависят от “транспортной упаковки”. В одной из лекарственных форм месалазин заключен в оболочку, растворение которой происходит при соответствующих значениях рН среды дистальных отделов тонкой кишки и прокси-мальных толстой. Позже была разработана лекарственная форма, в которой месалазин содержится в гранулах, покрытых этилцеллюлозой, растворение которой не зависит от соответствующих значений рН среды. После приема препарата и растворения наружной оболочки микрогранулы освобождаются и проявляют свой терапевтический эффект на всем протяжении кишки. Препараты 5-ASA уменьшают активность воспалительного процесса при болезни Крона, ингибируя синтез метаболитов арахидоновой кислоты, активность нейтро-фильной липоксигеназы. Они также тормозят миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов. Имму-номодуляторное действие 5-ASA проявляется также и в подавлении секреции лимфоцитами иммуноглобули-нов.
Сульфасалазин эффективен в лечении болезни Крона, но только в случаях изолированного поражения тонкой кишки. Не доказана эффективность данного препарата для профилактики возникновения рецидивов (в том числе и после хирургического лечения). Препараты месалазина доказали свой клинический эффект при болезни Крона в случаях поражения как тонкой, так и толстой кишки, однако лишь при назначении сравнительно больших дозировок препарата (
Кортикостероиды
Кортикостероиды наиболее эффективны в лечении активной болезни Крона. Но длительность приема этих препаратов ограничивают системные побочные проявления, а также малая эффективность в поддержании клинической ремиссии. Стероидная зависимость или рефрактерность к их приему развиваются почти у половины больных, получающих их. Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие этих препаратов вытекает из следующих механизмов их действия: уменьшение образования арахидоновой кислоты и как следствие образования простагландинов, лейкоцитарной активности; понижение активности цитокинов (интерлейкина – 1,2,4,6,8, интерферона-у). Из вновь разработанных кортикостероидов, обладающих быстрой мета-болизацией в печени и, соответственно, менее выраженными нежелательными последствиями, только бу-дезонид оказался эффективным в лечении активной болезни Крона (3-6 мг в сутки). Однако, как и традиционные кортикостероиды, будезонид не поддерживает ремиссию.
Антибиотики
В генезе воспаления слизистой оболочки печени при болезни Крона микробный фактор может играть определенную роль. Антибиотики уменьшают воспаление непосредственно благодаря своему антибактериальному эффекту, а также иммуномодуляторному действию. Метронидазол оказался эффективен в лечении пациентов с легким и среднетяжелым течением болезни Крона, а также такого осложнения заболевания, как па-рапроктит. Метронидазол может назначаться и для профилактики рецидива заболевания после резекции терминального отдела подвздошной кишки. Эффективность ципрофлоксацина при лечении легких и среднетяжелых форм болезни Крона сходна с таковой месалазина. Высказываются мнения, что при комбинации ципрофлоксацина и метронидазола эффект от лечения улучшается.
Иммуномодуляторы
Использование этих препаратов становится вполне оправданным с учетом роли иммунных нарушений в патогенезе болезни Крона. Показания к применению иммуномодуляторов за последние годы расширились. Если ранее эти препараты назначали лишь больным, ре-фрактерным к стероидной терапии, то в настоящее время иммуномодуляторы применяют уже вначале, что позволяет нередко избежать использования кортикостероидов, а также продлить период ремиссии; кроме того, они доказали свою эффективность при лечении наружных и внутренних свищей – частого осложнения болезни Крона. Азатиоприн и 6-меркаптопурин снижают количество Т-лимфоцитов и нарушают синтез имму-ноглобулинов. Механизм их действия объясняется тем, что их активный метаболит 6-тиогуанин является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Для получения видимого клинического эффекта аза-тиоприн и 6-меркаптопурин следует принимать не менее 3 мес в соответствующих дозах (2-2,5 мг/кг в день азатиоприна и 1-1,5 мг/кг в день 6-меркаптопурина). Во избежание развития тяжелых побочных реакций (нарушение костномозгового кровообращения, лекарственные гепатиты, аллергические состояния) все больные, получающие данные препараты, должны находиться под постоянным врачебным контролем.
Метотрексат
Метотрексат первоначально использовался как хи-миотерапевтический препарат в лечении онкологических заболеваний, а также ревматоидного артрита, псориаза и астмы. Механизм действия препарата связан с ингибированием им фермента дигидрофолатредукта-зы, которая участвует в метаболизме фолиевой кислоты. Иммуномодуляторная активность препарата связана с ингибировапием интерлейкина-1 и супрессией Т-лимфоцитов. Парентеральное введение еженедельно 25 мг метотрексата (подкожное или внутримышечное) у лиц с активной болезнью Крона давало достоверно положительный клинический эффект. В меньших дозах (15 мг) препарат используется и для поддержания клинической ремиссии. В то же время пероральный прием препарата неэффективен. В процессе лечения необходим внимательный контроль показателей форменных элементов крови и печеночных маркеров.
Циклоспорин
Это циклический пептид, обычно используемый в ходе пересадки органов. Помимо возможного использования у больных неспецифическим язвенным колитом, циклоспорин хорошо зарекомендовал себя в лечении болезни Крона.
Биологические препараты
Инфликсимаб явился первым препаратом биологического происхождения, примененным для лечения болезни Крона. По своей природе инфликсимаб представляет собой моноклональный иммупоглобулин, который связывает циркулирующий и фиксированный на мембранах фактор некроза опухоли (TNFa). Ир1фликси-маб может также лизировать активированные Т-лим-фоциты и макрофаги. Внутривенное однократное введение 10 или 20 мг па
