МОДУЛЬ 2.
Болезни системы крови и эндокринной системы у детей
Тема 5
Заболевания щитовидной железы у детей.
Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы и половых желез у детей.
ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ
Эндемическим зобом называется заболевание, сопровождающееся увеличением щитовидной железы и встречающееся только в определенных географических районах или так назьваемых био-, геохимических провинциях с недостаточностью йода в окружающей среде.
Отнюдь не всегда увеличение щитовидной железы бывает патологическим. Безусловным свидетельством заболевания служат узлы в ткани увеличенной щитовидной железы (узловой эндемический зоб). Разлитое увеличение щитовидной железы может быть компенсаторным, следствием приспособления организма к окружающим условиям.
Актуальность.
Эндемический зоб интересовал ученых с очень давних времен. Уже врачи Древнего Китая, Индии, Греции упоминают о зобе. В последующем этим вопросом занимались многие известные исследователи.
Эндемическому зобу посвящен ряд работ отечественных и зарубежных авторов. Однако специальных исследований эндемического зоба у детей значительно меньше. Педиатры мало занимались этим вопросом, а терапевты-эндокринологи не выделяли эндемический зоб у детей.
Распространенность.
По данным Всемирной организации здравоохранения, эндемическим зобом на земном шаре поражено приблизительно 200 млн. человек и значительную часть их составляют дети. Большие эндемические очаги этого заболевания существуют в США, Египте, Бразилии, Конго, Индии, Бирме и других странах. Например, в Финляндии на 1000 населения приходится 141 больной эндемическим зобом, в Мексике при населений на 10 000 000 человек — 2 000 000 больных зобом.
Эндемический зоб обнаруживается у жителей некоторых районов Украины, главным образом западной, Белоруссии, Карелии, верховья Волги, Республики Маризл, Урала, Центрального и Северного Кавказа, в некоторых районах Средней Азии, в частности в Узбекистане, Киргизии, Таджикистане, в ряде районов Забайкалья и долинах больших сибирских рек. Эндемический зоб распространен главным образом у жителей высокогорья, а также лесистых местностей с подзолистой почвой. У населения, живущего вблизи моря эндемический зоб, как правило, отмечается редко, а в районах с чер-ноземной почвой не встречается вообще.
Этиология и патогенез.
Уже более 120 лет назад учённые связывали эндемический зоб с недостаточностью йода в окружающей среде и действием ряда вторичных или добавочных причин, в том числе неблагоприятных социально-бьітовых условий жизни. Ряд последующих экспериментальных работ и клинических наблюдений подтвердил решающее значение йодной недостаточности. По данным ВОЗ, йодная недостаточность является главной причиной развития эндемического зоба. Вияснилось, что большое значение имеет содержание йода в атмосфере. В приморских местностях не наблюдается эндемического зоба, так как йод морской воды при ее испарении поступает в атмосферу, а затем в почву и водоёмы. Например, над пляжем детского курорта в Евпатории (Крым) в
Помимо более низкого содержания йода в пище, немаловажное значение для развития зоба имеет характер питания. Энергетическая ценность суточного питания здоровых детей сказалась на 27 % выше энергетической ценности суточного питання детей, больных зобом.
Ряд авторов предполагали, что причиной эндемического зоба является инфекционно-токсическое начало, даже специфический возбудитель, что не подтвердили дальнейшие исследования.
В настоящее время есть данные о роли содержания во внешней среде микроэлементов (медь, кобальт, фтор) и их соотношений в этиологии эндемического зоба.
Некоторые факты свидетельствуют о роли так называемых струмогенов в возникновении эндемического зоба. Эти вещества тормозят различные стадии биосинтеза тиреоидных гормонов, нарушая концентрирование йодидов железой либо ингибируя пероксидазу щитовидной железы. Расстройство образования и секреции тиреоидных гормонов ведёт к повышению секреции ТТГ и развитию зоба без гипертиреоза. Определенное значение имеет и генетическая предрасположенность к нарушению процессов биосинтеза тиреоидных гормонов.
Несмотря на обилие факторов, имеющих определенное значение в возникновении эндемического зоба, роль йодной недостаточности остается основной и в настоящее время. Положительные результаты профилактических мероприятий в очагах зобной эндемии служат наилучшим доказательством правильности этой теории.
Патогенетические механизмы развития эндемического зоба наиболее полно выявляются при изучении взаимоотношений организма и среди. В щитовидной железе человека содержится от 5 до 10 мг йода, который постоянно заменяется йодом, поступающим экзогенно (с пищей и водой) и эндогенно. Йод щитовидной железы полностью заменяется за 1—1,5 мес. Эндемический зоб чаще встречается у женщин и девочек. Район считается эндемичным тогда, когда более 10 % населения имеют клинические признаки зоба. Особое внимание уделяют распространению зоба среди детей подростков. Различают легкую, среднетяжелую и тяжелую эндемию. Нельзя забывать, что прекращение йодной профилактики в очагах с последствиями зобной эндемии неизбежно приводит к рецидиву заболеваемости. Эндемические регионы потенциально остаются очагами зоба. Минимальное ослабление профилактических мероприятий в них может привести к значительному (до 20—40 %) распространению эндемического увеличения щитовидной железы І—II степени. Дети и подростки с гиперплазией щитовидной железы составляют резерв возникновения истинного эндемического зоба.
Лечение, еще в древности пытались лечить «зобатых» больных морскими водорослями и морской солью; подобные меры принимали и с профилактической целью. В настоящее время лечение эндемического зоба может быть как консервативным, так и хирургическим.
Консервативное лечение применимо в основном на ранних стадиях. Терапия йодом в физиологически обоснованной дозировке эффективна лишь при небольшом диффузном увеличении щитовидной железы. Лечение йодом требует большой осто-рожности, особенно у детей, так как при передозировке препарата возможен гипертиреоз и даже тиреотоксикоз. Лучше назначать тиреоидин. Доза зависит не только от выраженности заболевания, но и от возраста больного и составляет 0,05—0,1 г ежедневно или 2—3 раза в неделю. Это лечение не ведет к гипертиреозу и хорошо переносится детьми длительное время. В последние годи препаратом выбора является Т4. Особенно благоприятно влияние тиреоидных препаратов при диффузных формах эндемического зоба и некоторых формах конгломератного узлового мягкого зоба. Они показаны также при подготовке к хирургическому лечению ребенка с эндемическим зобом. Такое лечение уменьшает размеры зоба и, следовательно, облегчает операцию.
При узловом зобе обычно проводят хирургическое лечение, так как даже у детей возможно его злокачественное перерождение. Разработанная О. В. Николаевым методика позволила широко виполнять операции у детей с исключительно хорошими результатами. После оперативного лечения необходимо диспансерное наблюдение не менее 2 лет.
Профилактика.
Борьба с эндемическим зобом прежде всего предполагает йодирование поваренной соли и других пищевых продуктов. Специальная комиссия по зобу при Всемирной органи-зации здравоохранения рекомендовала добавлять 2 части йодида калия на 100 000 частей поваренной соли. При таком способе каждый человек может получать по 76 мкг/сут йода.
В нашей стране принято йодирование поваренной соли (1:40 000). Производят также йодирование хлеба, чая, йодную подкормку животных и т. д. Помимо этого, в эндемических очагах необходимо проводить групповую йодную профилактику йодомарином детей, беременных женщин и кормящих матерей.
Введение в
Следует учитивать, что в ряде стран увеличение размеров щитовидной железы не рассматривают как эндемическое в нашем представлений.
Большое внимание в профилактике зндемического зоба должно уделяться улучшению санитарно-гигиенических условий жизни, правильний организации режима дня и питання ребенка.
Иодовместные продукты
Нельзя забывать о дополнительных патогенетических факторах, могущих способствовать развитию эндемического зоба. Зто прежде всего пищевые и непищевые струмогены. Наряду с йодной профилактикой нельзя не уделять внимання в генезе, профилактике и обрат-ном развитии зоба алиментарному фактору, зависящему от количества пищевых веществ, их состава и даже способа обработки.
Необходим дифференциальньш подход к противозобной профилактике, предусматривающий обогащение рационов питання йодом с учетом степени йодной недостаточности, а также устра-нение недостатка микрозлементов в питаний, имеющих причинен-ное значение в зобной зндемии. Так, сочетание стандартной профилактики с коррекцией в диете дефицита меди й кобальта, выявленного в Семипалатинской области, привело к уменьшению распространения зоба до 6,8 %, тогда как только стандартная профилактика (антиструмин, йодированная соль) привела к сни-жению частотн только до 14,9 %.
Основой в борьбе с заболеваемостью эндемическим зобом является диспансеризация, предусматривающая активное выявление детей и подростков с увеличенной щитовидной железой и повишенным риском заболевания (отягощенная по зобу наследственность, приезжающие из неэндемичных местностей часто заболевающие дети), профилактика йодомарином 100 % детей, беременньых и кормящих матерей.
ДИФФУЗНЬІЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
Диффузный токсический зоб у детей — наиболее частое заболевание щитовидной железы. В соответствии со старыми классификациями его называли по-разному: базедова болезнь, первично-токсический диффузный зоб, гипертиреоз, тиреотоксикоз. Название «диффузный токсический зоб» наиболее полно отражает существо заболевания и, несомненно, должно употребляться для обозначения такой патологии у детей.
На «гипертиреоз» как на отдельную нозологическую форму впервые указал Раггу в
В последние годы появилось множество работ о диффузном токсическом зобе у детей на основе десятков и сотен наблюдений.
Этиология.
До сих пор нет единого мнения о причинах диффузного токсического зоба. Так же как у взрослых, у детей заболевание связьвают с различными причинами. Есть сообщения об инфекционной природе диффузного токсического зоба. Сравнительно часто он развивается после острых детских инфекций, обострений хронического тонзиллита; есть много указаний на влияние психической и физической травмы, перегревания на солнце, алкоголизма родителей и т. д. В 1952—1953 гг., в период увлечения нервно-рефлекторной теорией развития любых заболеваний, некоторые эндокринологи стали придавать решающее значение кортико-висцеральным изменениям. В преморбидном состоянии у больных отмечаются повышенная эмоциональность и раздражительность, они трудны в общении и всякую конфликтную ситуацию воспринимают как психическую травму. Кроме того, изучение последствий психической травмы показьвает, что она не столь часто ведет к диффузному токсическому зобу. То же можно сказать и об инфекционных болезнях. Однако было бы ошибкой полностью отрицать роль нервных факторов в развитии тиреотоксикоза.
Касаясь причин диффузного токсического зоба у взрослых, С. П. Боткин в клинических лекциях (1884—1885) отмечал: «Влияние психических моментов не только на течение, но и на развитие базедовой болезни не подлежит более малейшему сомнению: горе, различного рода потери, испуг, гнев, страх неоднократно были причиной развития зоба”
Патологическая анатомия.
Эндемический зоб был предметом пристального внимания не только клиницистов-эндокринологов, но и других специалистов, поэтому морфологические и функциональные изменения щитовидной железы изучены достаточно подробно. По строению и характеру роста зоб принято делить на три формы: диффузньй, узловой (аденоматозный) и смешанный. Многообразие строения эндемического зоба наиболее полно отражает классификация Абрикосова — Арндта, согласно которой, помимо диффузной (гиперпластическая), узловой (аденоматозная) и смешанной форм, выделяют конгломератный зоб.
По патогистологической структуре зоб может быть паренхиматозным и коллоидным, пролиферирующим и непролиферируюищим. Коллоидньй зоб в зависимости от зрелости разделяют на микро- и макрофолликулярный. Менее зрелый паренхиматозный зоб подразделяют на трабекулярный, тубулярный и микрофолликулярньй.
А. В. Мартынов придавал большое значение роли нервной системы в развитии диффузного токсического зоба. Он писал: «Психическая травма подобна электрической искре, взрывающей пороховой погреб. Базедова болезнь есть результат этого взрыва». Это яркое сравнение хорошо отражает влияние психической травмы, но причина накопления «порохового материала» в организме остается еще неясной.
Анализируя наши наблюдения, мы не можем не отметить, что среди нескольких сотен больных диффузным токсическим зобом детей 90 % составляли девочки, причем у подавляющего большинства из них (86,5 %) заболевание развилось в препубретатном и пубертатном периодах, т. е. в возрасте 11 —15 лет. Изучая причины заболевания, мы не получили определенных сведений об особой роли инфекции, психической травмы и других моментов. Видимо, основную роль играют нарушение коррелятивные взаимодействия желез внутренней секреции, отклонения в становлений функции гипофиза, половых желез и состоянии самой щитовидной железы.
Роль наследственного предрасположения ни в коей мере нельзя отрицать В пользу значения наследственного фактора в развитии тиреотоксикоза свидетельствуют наблюдения конкордатного течения токсического зоба у моно- и дизиготных близнецов.
Патогенез диффузного токсического зоба сложен и недостаточно изучен.
Ранее предполагали, что гиперфункция щитовидной железы является следствием изменений в системе гипоталамус — гипофиз, приводящих к гиперпродукции гипофизом ТТГ, стимулирующего функцию щитовидной железы. Однако исследования последних лет с использованием радиоиммунного определения ТТГ показали, что у больных диффузным токсическим зобом содержание ТТГ в сыворотке крови не только не повышено, но может бить нормальным или даже сниженным. В ряде наблюдений отмечено, что гипофизэктомия не ведет к исчезновению симптомов тиреотоксикоза и возможно его развитие даже после гипофизэктомии. Все это свидетельствует о том, что ТТГ не является причиной повышенной функции щитовидной железы при диффузном токсическом зобе.
Считают, что гиперфункция щитовидной железы возникает как следствие взаимодействия ТСИ с рецепторами ТТГ на клетках щитовидной железы. Непосредственное тиреостимулирующее действие ТСИ оказывают через активацию аденилциклазной системы с освобождением увеличенного количества циклического АМФ в плазматической мембране тиреоцитов. В патогенезе диффузного токсического зоба участвуют гуморальный и клеточный иммунитет.
Анализируя более чем 50 работ о клеточном иммунитете при тиреоидных заболева-ниях сделали вывод, что при тиреотоксикозе уменьшается процент Т-супрессоров и сохраняется общее количество лимфоцитов. Исследования последних лет указывают, что при диффузном токсическом зобе уменьшается суммарное число Т-лимфоцитов, а среди них — субпопуляции Т-супрессоров и одновременно активируются Т-хелперы. Тенденция к уменьшению числа Т-супрессоров наиболее явна в подростковом возрасте и нормализуется при лечении. Исследования Р. Р. Шор -(1987) в детской клинике ИЗЗ и ХГ АМН СССР показали, что у детей при диффузном токсическом зобе увеличено относительное и абсолютное количество В-лимфоцитов, перераспределены Т-лимфоциты (уровень Т-супрессоров снижен прямо пропорционально тяжести заболевания и соответственно увеличено число Т-хелперов), повышено содержание иммуноглобулинов, преимущественно классов ІgС и ІgМ. Таким образом, аутоиммунные процессы в щитовидной железе являются следствием недостаточности Т-супрессоров. Но пока не установлены причины появлення аутоантител к «рецепторам» ТТГ.
Важное место в патогенезе диффузного токсического зоба отводят генетическим влияниям. Предполагают, например, что ген, обусловливающий изменения в иммунокомпетентной системе при диффузном токсическом зобе, локализован на шестой хромосоме и, вероятно, тесно сцеплен с антигеном типа Нb А.. На это указывают многие исследователи, которые обнаружили повышенную частоту этого антигена при диффузном токсическом зобе. Наследование предрасположенности к диффузному токсическому зобу, вероятно, определяется не одним, а многими генами, связанными с главным комплексом гистосовместимости. У больных диффузным токсическим зобом отмечена более высокая частота НЬА В8. Таким образом, можно предположить, что аутоиммунные процессы могут нарушиться в результате генетически детерминированного дефекта антигенспецифических супрессорных Т-лимфоцитов и неуправляемой продукции ТСИ, реагирующих с рецепторами цитоплазматических мембран тиреоцитов и обладающих способностью стимулировать синтез тиреоидных гормонов.
Клинические проявления диффузного токсического зоба обусловлены в основном биологическим эффектом повышенного уровня тиреоидных гормонов.
Патологическая анатомия диффузного токсического зоба у взрослых изучена довольно хорошо, у детей — значительно меньше. При диффузном токсическом зобе в щитовидной железе развиваются значительные морфологические изменения. Типичная морфологическая картина диффузного зоба складьвается из полиморфизма фолликулов, перехода вистилающего фоликули кубического эпителия в цилиндрический, присутствия многочисленных утолщений с одновременным образованием сосочковых виростов в просветах фолликулов. Коллоид обычно жидкий и содержит вакуоли. Между фолликулами есть очаги преимущественно цилиндрического эпителия, скопления лимфоцитов, часто с образованием центров размножения. В легких и средних случаях полиморфизм фолликулов виражен меньше. Коллоид местами густой, местами жидкий с вакуолями. Папилломатозние разрастания эпителия встречаются редко. Эпителий кубический и цилиндрический. Возможна очаговая лимфоидная инфильтрация. При легких формах отмечают строение макро- или микрофолликулярного зоба с густым, равномерно окрашенным коллоидом. Эпителий низкий, с плотными ядрами, местами встречаются утолщения в виде подушечек, слабо выражена лимфоидная инфильтрация. Однако в детском и юношеском возрасте не всегда удается установить параллелизм между тяжестью клинического течения диффузного токсического зоба и морфологическими изменениями в щитовидной железе.
Клиническая картина.
Нельзя согласиться с Г. А. Шерешевским в том, что тиреотоксикоз у детей может протекать быстро и медленно, но, как правило, доброкачественно. По мнению Д. Д. Соколова, в «подавляющем большинстве случаев особенно легкие и средние формы могут длится годами, без резких колебаний в сторону ухудшения или улучшения. В ряде случаев, бурно развившись и приняв тяжелую классическую форму, болезнь в сравнительно короткий срок может поставить жизнь больного под угрозу».
Н. Ф. Филатов описал тиреотоксикоз у мальчика 5 лет, развившийся в течение 5 дней. Мы наблюдали несколько детей с катастрофически быстрим развитием диффузного токсического зоба. Так, у одной девочки 11,5 лет в течение 2 нед определилась картина тяжелого диффузного токсического зоба с тиреотоксическим кризом и похуданием на
Возможно, в целом у детей течение заболевания более легкое, чем у взрослых, однако все же чаще оно прогрессирующее злокачественное, хотя временами и наступает улучшение. Тиреотоксические кризы у детей наблюдаются реже и бывают менее тяжелыми, чем у взрослых.
Симптоми диффузного токсического зоба очень разнообразны, что связано с поражением различных органов и систем. В связи с этим пытались классифицировать диффузный токсический зоб по выраженности поражения той или иной системы.
Клинически трудно определить границу между легкой и среднетяжелой, среднетяжелой и тяжелой формами заболевания. Существует много промежуточннх форм, а легкие формы могут переходить в среднетяжелые и тяжелые. В практическом отношении деление диффузного токсического зоба на легкие, среднетяжелые и тяжелые формы оправдано и позволяет достаточно точно охарактеризовать тяжесть заболевания для рациональной терапии.
В развитии и течении тиреотоксикоза различать четыре стадии.
I стадия — невротическая. Клинические проявления соответствуют кли-
нике вегетативного невроза с общим повьішением возбудимости нервной системы,
сердцебиениями при малозаметном увеличении щитовидной железы.
II стадия — нейрогормональная. Увеличение щитовидной железы й клас-
сические симптомы тиреотоксикоза отчетливы, снижена трудоспособность, отме-
чают похудание, глазные симптомы.
III стадия — висцеропатическая. Развиваются поражения внутренних органов
с нарушением их функции.
IV стадия — кахектическая. Дистрофические изменения внутренних органов
й систем необратимьі, виражена общая дистрофия или кахексия, наклон-
ность к коматозным состояниям, тиреотоксическим кризам, мерцательной аритмии.
Клиническая картина диффузного токсического зоба в детском возрасте, по данным большинства авторов и по нашим наблюдениям, характеризуется теми же основными симптомами, что и у взрослых.
Увеличение щитовидной железы ранний и постоянный симптом диффузного токсического зоба.
Увеличение щитовидной железы служит наиболее постоянным и характерным симптомом диффузного токсического зоба у детей и обнаруживается, как правило, у всех больных. Необходимо учитивать возможность кольцевого и загрудинного расположения щитовидной железы, при которых ее видимые размеры не соответствуют истинным. Полного параллелизма между увеличением щитовидной железы и тяжестью диффузного токсического зоба нет. Однако тяжелые формы заболевания сопровождаются большим увеличением щитовидной железы как правило, III—IV степени.
У детей обычно увеличены обе доли и перешеек щитовидной железы, но иногда одна доля — заметнее, чаще это правая . Узловой токсический зоб у детей встречается редко.
Изменения сердечно-сосудистой системи. Тахикардия— наиболее постоянный и часто самий ранний признак диффузного токсического зоба у взрослых и детей; нередко он предшествует всем другим его проявленниям (увеличение щитовидной железы, экзофтальм й др.), «без тахикардии нет базедовой болезни». Однако частота этого симптома различна. По данным К. Е. Меапз и соавт. (1965), тахикардия отсутствовала у трети больных, но, по В. Лопах (1934), ее не было у 1,8 % из 382 больных тиреотоксикозом.
Частота пульса составляет 90—120 уд/мин, но может достигать 180—200 уд/мин. Положительная корреляция между частотой пульса и величиной основного обмена установлена только в пределах от 90 до 120 уд/мин, однако зависимость не является линейной. Пульсовая волна близка к пульсу при аортальной недостаточности.
При интерпретации тахикардии у детей необходимо учитывать возрастную норму частоты сердечных сокращений. Следует придавать значение не только абсолютной величине, но и относительному ускорению пульса без явных причин или даже его лабиль-ности. Для диффузного токсического зоба весьма характерно сохранение тахикардии и во время сна, о чем следует помнить при дифференциальной диагностике тиреотоксикоза и тахикардиального невроза сердца (по Г. Ф. Лангу).
При диффузном токсическом зобе в миокарде значительно нарушаются биохимические процессы; тиреоидные гормоны, разобщая дыхание и окислительное фосфорилирование, снижают энергетические ресурсы миокарда. В результате освободившаяся энергия не концентрируется в макроэргических фосфатных соединениях, а вьделяется в виде тепла. Дети, больные диффузным токсическим зобом и находящиеся на постельном режиме, почти всегда сбрасывают с себя одеяло или укрываются лишь простыней, если в палате температура воздуха несколько повышена. При диффузном токсическом зобе уменьшается и содержание гликогена в миокарде, усиливается катаболизм белка. Все эти явления, не-сомненно, сильно влияют на мышцу сердца, несмотря на то что поглощение кислорода миокардом увеличено и коронарный кровоток усилен.
Изменения сердца при диффузном токсическом зобе довольно определенно проявляются при электрокардиографическом исследовании. Л. С. Славина дала клиническую оценку электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка и клинико-электрокардиографическую характеристику коронарной недостаточности у больнх диффузным токсическим зобом. Ее наблюдения в основном у взрослых больных после струмэктомии представляют большой интерес и для оценки состояния детского сердца. После субтотальной резекции щитовидной железы электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка исчезали. По мнению автора, это обусловлено не истинной гипертрофией, а функциональным перенапряжением миокарда и свидетельствует о недостаточности левого желудочка.
На ЭКГ при диффузном токсическом зобе у детей резко ускорена предсердно-желудочковая проводимость, повышен вольтаж зубцов Р,Т, R нарушен ритм по типу синусовой тахикардии, реже — экстрасистолии. Мерцательная аритмия и пароксизмальная тахикардия при тиреотоксикозе у детей почти не встречаются. При тяжелом диффузном токсическом зобе нередко сильно снижены зубцы Т,Р.
Баллистокардиографическое исследование обнаружило нарушения нормального уровня дыхательных колебаний систолического комплекса, баллистокардиограммы не поддавались анализу. Особенно резкими изменения бьли после физической нагрузки; даже такая небольшая физическая нагрузка, как 10 перемен положения тела, нередко приводила к погной диссоциации комплексов баллистокардиограммы, которая до нагрузки не имела резких отклонений и поддавалась расшифровке. Весьма важно, что в отличие от изменений баллистокардиограммы при ревматизме при диффузном токсическом зобе у детей никогда не снижается амплитуда волн систолического и диастолического комплексов.
При выраженных формах тиреотоксикоза изменяется артериальное давление. В наиболее типичных случаях систолическое давление повышено –
Весьма характерно, что подкожное введение адреналина больным тиреотоксикозом может вызвать значительное снижение диастолического давления (если оно до иньекции бьло нормальным или умеренно сниженным).
Очень высокое пульсовое давление у больных диффузным токсическим зобом несколько напоминает таковое при недостаточности.
Таким образом, артериальная гипертензия при тиреотоксикозе бывает преимущественно систолического типа. У молодых людей ее следует рассматривать как результат симпатических влияний.
Все исследователи отмечают увеличение минутного обьема сердца при диффузном токсическом зобе. Оно не согласуется с нарастанием основного обмена, обьічно опережая его, что указывает на понижение артериовенозной разницы по кислороду. Ткани извлекают из протекающей крови меньше кислорода, чем в норме. В связи с этим увеличение минутного обьема крови как би компенсирует кислородную недостаточность. В основном минутный обьем крови возрастает за счет частоты сердечных сокращений, поскольку сердечный выброс обычно не увеличен. На физическую нагрузку сердце отвечает еще большим и неэкономным увеличением минутного обьема, значительно превосходящим усиление обмена веществ.
Рентгенологические исследования сердца у ряда детей, больных диффузным токсическим зобом, выявляют сглаженную талию.
Глазные симптомы при тиреотоксикозе:
1) Дальримпля – широкое раскрытие глазных щелей;
2) Грефе – белая полоса между верхним веком и райдужной оболочкой при взоре вниз;
3) Мебиуса – нарушение конвергенции;
4) Эллинэка – усиленная пигментация век;
5) Штельвага – редкое и неполное мигание;
6) Розенбаха – дрожание век при их смыкании;
7) Жоффруа – отсутствие морщин на лбу при взоре вверх;
Одним из постоянных симптомов диффузного токсического зоба у детей считают экзофтальм. Вместе с зобом и тахикардией он вошел в классическую мезербургскую триаду симптомов диффузного токсического зоба. Экзофтальм наряду с симптомом Дальримпля (широкое раскрытие глазных щелей) придает лицу больного выражение страха, удивления, испуга или ужаса. Ранее авторы придавали большое значение этому симптому, считая экзофтальм обязательным признаком тяжелых форм базедовой болезни, думали даже, что выраженность пучеглазия пропорциональна тяжести тиреотоксикоза. Однако дальнейшие наблюдения не подтвердили этой точки зрения. Иногда и в тяжелых случаях диффузного токсического зоба экзофтальма нет (в 7 % случаев), а при легких или среднетяжелых формах бывает резко виражеными экзофтальм. По данным некоторых зарубежных авторов, экзофтальм наблюдается у 52—84 % детей с тиреотоксикозом. Обычно экзофтальм бывает равномерным, но у некоторых детей он неравномерный, часто более выраженым справа.
По некоторым данным, односторонний экзофтальм наблюдается приблизительно у 10 % взрослых с пучеглазием.
У большинства наблюдаемых нами детей симптомы Грефе, Мебиуса, широкие глазные щели, редкое мигание, блеск глаз и ряд других признаков наблюдались в различных сочетаниях и по отдельности. Так, симптом Мебиуса был обнаружен у 40 % детей, симптом Грефе — у 43 % больных, страдавших диффузным токсическим зобом средней и тяжелой формы. Редкое мигание (симптом Штельвага) было выявлено у 96,6 %, симптом Дальримпля — у 26 % больных.
Патогенез эндокринной офтальмопатии при диффузном токсическом зобе очень сложен и до сих пор окончательно не выяснен. Теорий, обьясняющих механизм экзофтальма, довольно много, но ни одна не получила всеобщего признания. Некоторые авторы большое значение придают изменению обычного состава ТТГ и влиянию его отдельных фракций. Предполагают, что экзофтальмическое действие оказывает дериват молекулы ТТГ, лишеними тиреостимулирующих свойств. Определенную роль отводят специальному экзофтальмическому фактору и тиреостимулирующей активности Однако эти предположения в настоящее время ставят под сомнение.
Одной из особенностей диффузного токсического зоба у детей служит относительная редкость тяжелых форм эндокринной офтальмопатии Предполагают, что эндокринная офтальмопатия является самостоятельным аутоиммунным заболеванием. По современным представленням, в основе патогенеза эндокринной офтальмопатии лежит аутоиммунный процесе, связанный с нарушением иммунологического контроля, значительную роль играет генетическая предрасположенность. Образующиеся вследствие спонтанной мутации «запрещенные клоны» Т-лимфоцитов реагируют с рецепторами глазных мышечных мембран и вызьвают типичные изменения. Большую роль в развитии экзофтальма приписывают нарушению двигательной и трофической иннервации. Основной причиной протрузии глазного яблока является увеличение ретроорбитальной клетчатки. Возникает отек за счет лимфоидной инфильтрации и обьем ретробульбарной клетчатки увеличивается. В ней накапливаются мукополисахариды, содержащие гиалуроновую и хондроитинсерную кислоты, обладающие большой гидрофильностью. С увеличением длительности заболевания инфильтрация и отек ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц переходят в фиброз, вследствие чего экзофтальм становится необратимым.
При эндокринной офтальмопатии, кроме экзофтальма и перечисленных выше глазных симптомов, имеются гиперемия и отек коньюнктивы, возможен паралич взора кверху. Больные жалуются на светобоязнь, «ощущение песка» в глазах, слезотечение, иногда боль в глазных яблоках.
Таким образом, в настоящее время офтальмопатию рассматривают не как проявление диффузного токсического зоба или другой тиреоидной патологии, а как самрстоятельное аутоиммунное заболевание. Иммунологическим маркером эндокринной офтальмопатии являются антитела к мембранам глазных мьшщ.
Изменения нервной системы и психики. У больных рано обнаруживают моторное возбуждение и эмоциональную неустойчи-вость. Дети чрезмерно активны, постоянно находятся в движении, бывают нервными, раздражительными, впечатлительными, неуравновешенными. Классической картине заболевания у детей предшествует длительный период, когда соматическая симптоматика не выражена, а психические нарушения уже причиняют много хлопот как дома, так и в школе. Типична быстрая смена настроения со склонностью к агрессивности и плаксивости («судорожный рев»). По данным ряда авторов, повышенная раздражительность, плаксивость и другие проявления нервозности встречаются у 85 % больных. У наблюдаемых нами детей определенные изменения соматической и вегетативной нервной системы были почти всегда. Моторная неустойчивость также являлась одним из постоянных симптомов. Мы отмечали повышенную возбудимость, раздражительность, плаксивость, суетливость, неусидчивость, капризность, быструю смену настроения. На раздражительность и повышенную возбудимость, плаксивость жаловалась почти половина больных. У многих детей была ослаблена память. Расстройство сна наблюдалось не столь часто, но у некоторых больных сон становился беспокойным. Головная боль, которая, по данным М. В. Шадриной, является одним из ведущих симптомов заболевания, нами была отмечена у 20—25 % больных.
Частим неврологическим симптомом у детей служит частый, мелкий и ритмичный тремор пальцев вытянутих рук. Интенсивность дрожания у разных больных была неодинакова. Вибрационное дрожание (симптом Шарко — Мари) встречается у детей очень редко. М. В. Шадрина также редко наблюдала этот симптом у детей. Е. Р. Левин, А. С. Пулавский указывают, что тремор рук у детей при тиреотоксикозе гораздо более редок, чем у взрослых.
Однако Д. Д. Соколов наблюдал вибрационное дрожание пальцев вытянутых рук у всех больных с тяжелым диффузным зобом.
Непостоянство тахикардии, локальная, но не общая потливость, холодные кисти и стопы, акроцианоз, исчезновение тремора пальцев выгянутых рук при отвлечении внимания, похудание при плохом аппетите, множество жалоб, а также нормальные показатели СБЙ, Тз, Т4 свидетельствуют против тиреотоксикоза. На ранних стадиях без классических симптомов тиреотоксикоза — зоба и экзофтальма, но только с нарушениями сердечно-сосудистой си-стемы неправильно диагностируют ревматизм или врожденный порок сердца.
Дифференцировать ревмокардит и диффузный токсический зоб особенно трудно. Оба заболевания имеют ряд сходных симптомов: тахикардию, повышенную потливость, эмоциональную лабильность, повышенную утомляемость, систолический шум на верхушке сердца. Необходимо учитывать, что и при ревматизме у детей нарушено функциональное состояние щитовидной железы. Н. Д. Стражеско указывал, что не менее чем у трети больных ревматизмом отмечается гиперфункция щитовидной железы.
Определенное значение для диагностики диффузного токсического зоба имеет наследственная предрасположенность. Чаще диффузный токсический зоб развивается у девочек в возрасте 9—15 лет.
Лечение и прогноз.
Лечение диффузного токсического зоба основано на стремлении ослабить функцию щитовидной железы.
Консервативное лечение. Большинство авторов рекомендуют у детей прежде всего испытать консервативные виды терапии. В качестве специальных лекарственных средств для нормализации избыточного синтеза тиреоидных гормонов применяют антитиреоидные препараты (содержащие йод и тиреостатические).
Малые дозы йода как для лечения, так и для предоперационной подготовки стали широко применять с 1920—1923 гг. Положительный эффект йодистых препаратов начинает проявляться на З—4-й день. Больные становятся менее возбудимыми, улучшается общее самочувствие, повышается мышечная сила. Постепенно уменьшаются частота пульса и цифры основного обмена, увеличивается масса тела. Содержание общего йода в крови увеличивается за счет неорганической фракции, а содержание СБЙ снижается. Сглаживаются все симптомы, за исключением экзофтальма. Однако лечение йодом очень редко приводит к стойкой ремиссии. В. Г. Баранов указывает, что в результате длительного применения йода может развиться рефрактерность к нему с постепенным, а иногда острым возвратом всех симптомов тиреотоксикоза, нередко даже в более тяжелой форме. Многочисленные наблюдения убеждают в том, что это лечение показано главным образом при легких формах диффузного токсического зоба, а также в ходе комплексной подготовки больного к хирургическому лечению. При среднетяжелых и тяжелых формах диффузного токсического зоба от терапии йодом как самостоятельного метода приходится отказаться.
Существуют различные взгляды на механизм действия йода на щитовидную железу при диффузном токсическом зобе. Некоторые авторы полагают, что йод действует непосредственно на щитовидную железу (подавляет стадии органификации йода, ингибирует протеолиз тиреоглобулина), приводит к снижению синтеза и секреции тиреоидных гормонов, а также тормозит выработку гипофизом ТТГ. В. Г. Баранов считает, что йод действует непосредственно на гипоталамус.
В педиатрической практике из препаратов, содержащих йод, применяют ДИТ, который назначают по
Радиоактивный йод для лечения диффузного токсического зоба у детей в нашей стране не применяют. У иностранных авторов отношение к нему
также скептическое, поскольку среди больных раком щитовидной железы многие в детстве подвергались рентгенотерапии по поводу хронического тонзиллита, аденоидов, гемангиом и т. п. Мы считаем, что лечение радиоактивным йодом в детском возрасте противопоказано.
Сообщения об эффективности терапии диффузного зоба у взрослых ,тиреостатическими препаратами привлекли внимание педиатров. Большинство авторов считают, что лечение всех детей с диффузным токсическим зобом, в том числе с тяжелыми формами со значительным увеличением щитовидной железы, начинать следует с тиреостатических препаратов. Только при слабом эффекте или его отсутствии, а также если перманентное лечение нельзя проводить из-за невозможности наблюдения за больным, следует предпочесть хирургический метод.
В настоящее время лечение диффузного токсического зоба у детей тиреостатическими препаратами широко внедрено в клиническую практику. Используют производные имидазола (мерказолил, метизол), тиомочевины (метилтиоурацил) и перхлорат калия. Блокирующее действие производных имидазола и тиомочевины на синтез и секрецию тиреоидных гормонов осуществляется на уровне превращения йодтирозинов в йодтиронины. Однако существует мнение и о других возможных механизмах действия тиреостатических препаратов: они ингибируют йодирование ТГ, подавляя активность тиреоидной пероксидазы. Тиреостатические препараты, помимо их блокирующего действия на синтез тиреоидных гормонов, воздействуют на иммунную систему. Появилось много публикаций об уменьшении содержания тиреостимулирующих антител в процессе лечения. В связи с этим при лечении диффузного токсического зоба определению ТСИ придают прогностическое значение. Високий уровень ТСИ при достижении клинического и гормонального эутиреоза является плохим прогностическим признаком; как правило, возникает рецидив тиреотоксикоза. На фоне лечения тиреотоксическими препаратами происходят положительные сдвиги показателей клеточного и гуморальногоиммунитета.
Тиреостатические препараты показаны при диффузном токсическом зобе различной тяжести и увеличении щитовидной железы не более III степени. Этой же точки зрения придерживаются большинство эндокринологов.
Длительная антитиреоидная терапия противопоказана при большом зобе, его загрудинном расположении, узлах в ткани щитовидной железы (опасность зобогенного эффекта), лейкопении с гранулоцитопенией, невозможности регулярного врачебного наблюдения.
Лечение тиреостатическими препаратами основано на назначении вначале до устранения тиреотоксикозе високих и постепенном снижении их до номинальной величины, сохраняющей эутиреоидное состояние («поддерживающая» терапия). Начальные дозы устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания. Мы рекомендуем дозы, близкие к таковым для взрослых. При легкой и среднетяжелой формах заболевания мы назначаем мерказолил по 10—ЗО мг/сут, при тяжелой форме — ЗО—40 мг/сут. После устранения тиреотоксикоза (обычно через 2—5 нед) начальную дозу каждые 5—7 дней уменьшают на 5—10 мг, постепенно подбирая минимальную поддерживающую дозу (обычно 5—2,5 мг ежедневно или через день). Длительность терапии в среднем составляет 1,5 года, у некоторых больных достигая 3 лет и больше. Продолжительность и непрерывность поддерживающей терапии определяют ее эффективность. В связи с токсическим действием антитиреоидных препаратов на костный мозг (лейкопения, гранулоцитопения) лечение проводят под систематическим контролем анализов крови (при начальной дозе — не реже 1 раза в неделю). При появлении лейкопении назначают стимуляторы лейкопоэза (пентоксил, лейкоген, нуклеинат натрия и др.) в сочетании с преднизолоном. Повторная реакция крови после возоб-новления лечения требует его прекращения. По достижении эутиреоидного состояния для уменьшения размеров зоба рекомендуют небольшие дозы тиреоидных препаратов (в индивидуально подобранной дозе) на фоне продолжающегося приема тирео-статиков.
Токсико-аллергическое действие мерказолила проявляется независимо от дозы препарата и больше обусловлено индивидуальной чувствительностью. Терапия тиреостатическими препаратами эффективна при легкой и среднетяжелой формах заболевания и менее результативна при тяжелой форме.
К недостаткам метода следует отнести:
1) длительность лечения;
2) необходимость постоянно наблюдать за больным в течение 3 и более лет;
3) побочные действия тиреостатических средств.
Помимо специфической терапии, для лечения диффузного токсического зоба широко применяют симптоматическое лечение.
В комплекс медикаментозной терапии включают резерпин и адреноблокаторы— обзидан (анаприлин, индерал). Под их влиянием понижается общая возбудимость, уменьшается тахикардия, нормализуется артериальное давление, (b-адреноблокаторны повышают эффективность антитиреоидных препаратов, блокируя активность катехоламинов или снижая чувствительность адренорецепторов, а также благодаря антитиреоидному свой-ству: они влияют на периферический метаболизм, снижая темп превращения Т4 в Тз и активизируя переход его в реверсивний Т3. Средняя доза анаприлина в зависимости от тяжести тиреотоксикоза и возраста ребенка составляет 20—120 мг/сут.
При нервной возбудимости и бессоннице назначают препараты брома, валерианы, барбитураты, транквилизаторы (тазепам, елениум), а также антигистаминные препараты (пипольфен, супрастин, тавегил), при выраженном похудании — анаболические стероиды). Глюкокортикоидные препараты показаны при клинических симптомах относительной надпочечниковой недостаточности, тимико-лимфатическом статусе, при сочетании диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии.
Последние годи внимание клиницистов привлечено к возможности применения лития для лечения диффузного токсического зоба. Впервые свойство лития понижать функцию щитовидной железы отметили психиатры при длительном лечении литием больных с маниакально-депрессивньм состоянием. Однако полностью механизм действия лития на щитовидную железу не выяснен. Он непосредственно влияет на биосинтез тиреоидных гормонов. Высказано мнение и о действии препаратов лития на периферический обмен тиреоидных гормонов. Соли лития дают быстрий (в течение 1—2 дней) эффект. Основными показаниями к назначению солей лития X. Шамбах считает: тяжелые формы тиреотоксикоза, особенно индуцированные йодом, а также осложнения от других тиреостатиков. Рекомендуют кратковременный (1—3 нед) прием с постепенным уве-личением дозы от 600 до 1800 мг. Публикации о положительных результатах лечения литием больных с тиреотоксикозом позволяют надеяться на внедрение этого метода и в педиатрическую практику, особенно если противопоказаны тиреостатики. Однако использование карбоната лития ограничено даже в лечении взрослых из-за возможных побочных осложнений (рвота, диарея, атаксия, смазанность речи, заторможенность и др.).
Учитывая аутоиммунный генез диффузного токсического зоба, предлагают назначать препараты, направленные на коррекцию иммунной системы.
Важным компонентом лечения диффузного токсического зоба служит полноценное питание. Оно должно быть высококалорийным и соответствовать дефициту массы тела и возрасту. Режим всегда дол- жен быть щадящим и индивидуальным: тяжелым больным назначают постельный, легким — ограничивают подвижные игри.
Хирургическое лечение показано при тяжелых формах диффузного токсического зоба, не поддающихся консервативной терапии. У детей, страдающих тиреотоксикозом, медикаментозное лечение должно стоять на первом месте и прибегать к струмэктомии можно лишь в исключительных случаях.
В патогенезе тиреотоксического криза важную роль играет относительная надпочечниковая недостаточность, поэтому в предоперационном периоде большое внимание уделяют назначению стероидных препаратов. С их применением хирургическое вмешательство стало возможным при выраженном тимиколимфатическом состоянии больных. Доза и длительность применения стероидных препаратов зависят от тяжести состояния больного. Обычно за 2 нед до операции назначают преднизолон по 5 — 10 мг/сут, по показаниям за 1 — 2 дня до операции — гидрокортизон по 25 — 50 мг внутримышечно, ДОКСА. При достаточной подготовленности больного к операции частота пульса максимально приближается к нормальному, артериальное давление нормализуется, нарастает масса тела и снижается эмоциональная возбудимость.
Лучшие результаты хирургического лечения обеспечивают специализированные учреждения или отделения, а в общих хирургических отделениях такие операции должны выполнять хирурги, хорошо владеющие соответствующей техникой.
Операцию проводят под интубационным наркозом. У детей более старшего возраста можно применить местную анестезию по А. В. Вишневскому.
ГИПОТИРЕОЗ
Гипотиреоз представляет собой синдром, развивающийся вследствие патологического снижения функциональной активности щитовидной железы. В последние десятилетия гипотиреоз привлекает внимание педиатров в связи с внедрением заместительной терапии тиреоидными препаратами и расширением диагностических возможностей. Тяжелая форма гипотиреоза (старое название «микседема») встречается исключительно редко и вызван поздним началом лечения.
В проблеме гипотиреоза еще много нерешенных вопросов: прежде всего ранняя диагностика стертых форм гипотиреоза, некоторые аспекты дифференциальной диагностики, эффективность лечения с точки зрения гармоничного физического и психиче-ского развития ребенка. Как показали наши наблюдения и работы многих авторов, поздно начатое и недостаточное лечение тиреоидными препаратами нередко приводит к необратимым изменениям ЦНС, резкому отставанию в психическом развитии. Недостаток тиреоидных гормонов в возрасте 1—2 лет особенно сказывается на развитии речевых функций, а назначение тиреоидина в возрасте 2,5 лет уже не дает должного результате, и речь больных детей долго не развивается.
В ранней диагностике гипотиреоза у новорожденных сделаны огромные успехи. Для обследования новорожденных на содержание тиреоидных гормонов он использовал бумажные диски, пропитанные реактивом, с последующим радиоиммунологическим определением содержания гормонов (ТТГ). Для исследования необходима лишь одна капля крови новорожденного. Ее наносят на бумажную карточку. Высушенная капля крови и является материалом исследования. Метод нашел применение в ряде стран Европы и дает положительные результаты.
В последние годы предложено много весьма эффективных препаратов тиреоидных гормонов, а также средств, благоприятно влияющих на развитие ЦНС. Применение этих средств оправдано при лечении гипотиреоза, особенно запущенного. Большое место отводят правильному специальному педагогическому воздействию.
Этиология и патогенез.
Гипотиреоз может быть обусловлен первичним поражением непосредственно щитовидной железы (первичний гипотиреоз) или нарушением регуляции ее функций гипоталамо-гипофизарной системой (вторичный и третичный гипотиреоз). В зависимости от времени возникновения гипотиреоз может быть врожденным и приобретенным.
У большинства детей он врожденный. Частота первичного врожденного гипотиреоза: 1:4000—5000 новорожденных. Первичный гипотиреоз может быть обусловлен эмбриональными пороками развития щитовидной железы, приводящими к аплазии, гипоплазии и дистопии щитовидной железы. Гипотиреоз может развиться в результате нарушения синтеза тиреоидных гормонов, обусловленного генетическими дефектами ферментных систем на различных этапах биосинтеза. Одной из причин гипотиреоза бывает недостаточное поступление йода в организм, реже он обусловлен врожденным зобом неизвестной этиологии. Некоторые дети с врожденным зобом рождаются от матерей, получавших во время беременности антитиреоидные препараты по поводу диффузного токсического зоба или большие дозы йода по поводу других заболеваний.
Как указано выше, причинами гипотиреоза и зоба могут быть генетически обусловленные нарушения различных этапов биосинтеза тиреоидных гормонов.
Классификация этих нарушений:
1) дефект накопления йода. Щитовидная железа мало способна накапливать радиоактивный йод. Заболевание носит семейный характер;
2) дефект превращения неорганического йода в органическую форму. Клиническая картина гипотиреоза сочетается со значительным накоплением радиоактивного йода в щитовидной железе. Проба с перхлоратом калия ведет к быстрому вьделению накопившегося неорганического йода из щитовидной железы;
3) дефект на уровне превращения МЙТ и ДИТ в Тз и Т4. Диагноз ставят на основании данных биопсии: высокое соотношение йодтирозинов и йодтиронинов в ткани щитовидной железы;
4) дефект общетканевой дейодиназы;
5) появление в крови ненормальных йодированных белков.
В результате всех перечисленных нарушений биосинтеза продукция тиреоидных гормонов недостаточна, что вызывает усиленное выделение ТТГ гипофизом с последующим развитием гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы, которая, однако, не способна компенсировать тиреоидную недостаточность.
Помимо функциональных нарушений у больных резко задерживаются рост и развитие, наблюдаются определённые изменения ряда органов и систем. Гипотиреоз наиболее сильно влияет на развитие мозга ребёнка в первые месяцы жизни. Приобретённый гипотиреоз у детей возможен после операции на щитовидной железе (полное или частичное удаление) вследствие перенесенных ее воспалительных заболеваний (тиреоидиты). К приобретенному гипотиреозу может привести бесконтрольный прием препаратов тиреостатического ряда. Обычно такое заболевание нестойко, преходяще и после отмены лечения или уменьшения дозировки полностью проходит. Гипотиреоз возможен также при лечебном использовании радиоактивного йода, длительном приеме препаратов неорганического йода. Ряд авторов указьшают на значение аутоиммунных процессов в развитии гипотиреоза. Частой причиной так называемого спонтанного гипотиреоза, обычно выявляемого у детей пубертатного возраста, является аутоиммунный тиреоидит.
Вторичный гипотиреоз связан с уменьшением или полным прекращением выработки передней долей гипофиза ТТГ, стимулирующего нормальную деятельность щитовидной железы. Вторичный гипотиреоз может быть у детей, перенесших родовую травму, менингоэнцефалит, травму головного мозга, служить следствием опухолевых процессов (краниофарингиома) и т. д.
Третичный гипотиреоз обусловлен нарушением выработки гипоталамусом ТРГ, стимулирующего функцию гипофиза.
В основе патогенеза гипотиреоза лежат метаболические нарушения и изменения функционального состояния органов и систем, обусловленные недостаточностью тиреоидных гормонов.
Тиреоидные гормоны влияют на процессы окостенения, стимулируя пролиферацию, развитие и сближение эпифизов и появление центров окостенения. При их недостаточности не только нарушены процессы окостенения, но отмечается специфическая дегенерация эпифизарных хрящей — ограничение нормальной клеточной пролиферации, набухание и образование щелей в основном веществе с везикулярным набуханием хрящевых полостей, атрофия и час-ичная потеря клеток.
Паренхиматозные органы, слизистые оболочки, кожа поражены так называемой микседематозной инфильтрацией. Гистологические исследования определяют гиперкератоз, дегенеративные изменения эпидермальных клеток, отек соединительнотканного слоя, связанный с чрезмерным отложением гиалуроновых кислот и скоплением муцинозного вещества.
Тиреоидная недостаточность характеризуется также замедлением всех процессов обмена. Окислительные процессы понижены; большинство авторов обьясняют это угнетением активности соответствующих ферментов (цитохромоксидаза и сукциндегидрогеназа). Синтез и распад белка также резко нарушены, что приводит к появлению недоокисленных продуктов (увеличение содержания креатинина и креатинфосфата в моче, низкое содержание мочевой кислоты и т. д.). Расстройство углеводного обмена выражается ослабленным всасыванием глюкозы в кишечнике, сниженной интенсивностью аэробного и анаэробного обмена веществ, сниженной активностью кофермента А (КоА), глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы, т. е. нарушено фосфорилирование. Вследствие замедления процессов окислення в тканях развивается гиперкетонемия. В крови часто повышено содержание альфа бета-липопротеидов. Расщепление жиров понижено. Нарушения обмена веществ ведут к изменению водного и электролитного обмена. Фильтрация воды через капиллярные стенки уменьшена, снижена потеря воды через легкие и кожу, происходит задержка в костях ионов кальция и фосфора, уменьшается выведение хлоридов.
Снижение интенсивности окислительных процессов и обмена веществ при недостаточном поступлении тироксина в кровь ведет к нарушению питания нервных клеток, ослаблению регулирующего влияния коры головного мозга и сосудодвигательных центров. Это отражается в клинических проявлениях гипофункции щитовидной железы. Результатом этих нарушений служит снижение электрической активности головного мозга, особенно при врожденной микседеме у маленьких детей. Большинство авторов считают, что поражение ЦНС связано с тяжестью соматических нарушений при гипотиреозе.
Дефекты сердечно-сосудистой системы проявляются недостаточностью миокарда (нарушение процесса возбудимости, проводимости и снижение сократительной способности, уменьшение ударного обьема), а морфологически характеризуются атрофи-ческими и дистрофическими изменениями в сердечной мышце. При гипотиреозе отмечают своеобразньй отек, разрыхление соединительной ткани, утолщение сосудистых стенок, увеличение содержания в подкожной клетчатке воды и ионов натрия и уменьшение концентрации ионов калия.
Кожа чаще сухая, желтоватая, шелушащаяся из-за пониженной секреции потовых и сальных желез, бледная, с мраморным рисунком и холодная на ощупь. Желтушность кожи обусловлена каротинемией вследствие нарушения способности печени образовывать витамин А из каротина. Гипотиреоз ведет к недостаточности выделительной функции печени в отношении билирубина. Накопление билирубина в организме таких детей связано с недостаточностью функции почек в раннем возрасте, и подчеркивает, что кожа детей, больных гипотиреозом, сильнее задерживает билирубин.
Постоянным симптомом тяжелой формы гипотиреоза является своеобразный слизистий отек кожи, наиболее часто локализованный в области лба, век, губ, щек. Из-за отека век глазная щель становится узкой, черты лица сглаживаются, мимика стушевыва-ется. В надключичной области, на тыльной стороне стоп и кистей образуются возвышения в виде подушечек. Отек может захвативать и подкожную клетчатку, при надавливании в ней остаются ямки, чего не бывает при отечности только кожи.
Дети имеют излишнюю массу тела вследствие задержки воды в организме. В настоящее время слизистий отек обьясняют глубоким нарушением обмена гликопротеидов, углеводные компоненты которых обнаружены в отечном веществе — муцине.
Грубые трофические расстройства поражают придатки кожи: волосы ломкие, сухие, без блеска, усиленно выпадают. Характерна себорея кожи волосистой части головы, лба, век. Ногти ломкие, с трещинами, растут медленно.
Изменения функционального состояния скелетной мускулатуры — частые симптомы гипотиреоза у взрослых. У больных отмечают повышенную утомляемость, медлительность движений, слабость, адинамию. У детей слабость мышц особенно отражается на развитии статических функций. Электромиограммы у многих больных нарушены. Биопсия мышц не виявляет значительных гистологических изменений. У детей увеличен обьем мышц (мышечная гипертрофия) и замедлены движения.
Особенно виражены дефекты сердечно-сосудистой системы. Описаны изменения сердца при гипотиреозе у взрослых имеют название «микседематозное сердце». В основе изменений миокарда лежат интерстициальный отек сердечной мышцы и снижение содержания калия в ней.
Есть мнение, что в нарушении питания сердечной мышцьі играют роль возникающая анемия, а также отек коронарных сосудов с уменьшением их просвета. Гистологически при «микседематозном сердце» обнаруживают набухание и вакуолизацию мышечных волокон; в некоторых вакуолях различима мукоидная базофилия. Волокна обычно гипертрофированы. Наряду с мукоидной дегенерацией миокарда у больных находят его интерстициальную инфильтрацию. Частота «микседематозного сердца», по данным разных авторов, колеблется от 40 до 80 % среди больных, страдающих гипотиреозом.
Жалоб, указывающих на поражения сердечно-сосудистой системы, дети обычно не предьявляют. Однако почти у всех до лечения тиреоидином или при нерегулярном лечении и недостаточной дозе препарата приглушенны тоны сердца и, как правило, выражена брадикардия. Лишь у детей первых месяцев жизни в присутствии всех симптомов гипотиреоза частота сердечных сокращений может быть в пределах возрастной нормы. Артериальное давление понижено за счет систолического, диастолическое обычно в пределах нормы. Границы сердца могут быть расширены. Выслушиваются функциональные шумы. Рентгенологическое исследование выявляет вялую замедленную пульсацию и нередко увеличение тени сердца, которое может быть вызвано дилатацией, увеличением обьема сердечной мышцы в результате «интерстициального отека» и накопления жидкости в полости перикарда. Патологические изменения на ЭКГ характеризуют снижение вольтажа зубцов R, P, снижение или инверсию зубца Т, замедление внутрипредсердной, предсердножелудочковой и внутрижелудочковой проводимости, а также синусовую брадикардию. Весьма важно, что гипофункция щитовидной железы приводит к изменению фазовой структуры сердечной систолы, в частности фаз преобразования, изометрического сокращения и периодов изгнания. Их продолжительность увеличивается, как и продолжительность механической и общей систолы. Сократительная функция миокарда нарушается по типу гиподинамии. Изменения сердца у детей чаще бывают обратимыми, могут исчезать при лечении тиреоидином и вновь появляются после его прекращения. Это позволяет использовать ЭКГ в сочетании с клиническими данными для оценки компенсации гипотиреоза и достаточности дозы тиреоидина. Деятельность сердца быстро улучшается в результате нормализации функции экстракардиальных механизмов (ЦНС и ее вегетативные отделы). Причина стойкого нарушения, по-видимому, лежит в глубоких дистрофических изменениях в проводниково-мышечном аппарате сердца.
Изучение высшей нервной деятельности методом условных рефлексов у больных гипотиреозом показало расстройство процессов возбуждения и торможения при особенно глубоком нарушении тормозных процессов. Наблюдения за нервно-психическим развитием детей, страдающих гипотиреозом, выявило, что гипертония мышц, симптом Кернига, свойственные новорожденным и обычно исчезающие к 1—3-му месяцу жизни, у них сохраняются дольше. У новорожденных с гипотиреозом часто отсутствует фон безусловных рефлексов, обычный для нормального новорожденного. Часто ослаблен или отсутствует сосательный рефлекс.
По психомоторному развитию новорожденный с тяжелым гипотиреозом стоит на уровне недоношенного, а в возрасте года близок к новорожденному. При гипотиреозе отстает развитие моторики: дети вялые, могут часами спокойно лежать, не проявляя беспокойства при мокрой пеленке, голоде, не интересуются игрушками, поздно начинают сидеть и ходить.
Г. Е. Сухарева и С. Н. Зинченко изучали интеллектуальную деятельность и структуру интеллектуального дефекта при врожденных гипотиреозах у детей и показали отчетливое замедление и нестойкость интеллектуальной деятельности (брадифрения). Не-посредственное запоминание у больных лучше, чем ретенция. Дети заторможены в непривычной обстановке, трудно вступают в контакт с новыми людьми. В двигательной сфере есть ряд особенностей: произвольные движения замедлены, плохо развиты навыки. У детей нарушена эмоционально-волевая сфера: они пассивны, молчаливы, замкнуты, как бы погружены в свой мир. Интересы детей не соответствуют возрасту, инфантильны.
При гипотиреозе задержан рост и нарушено развитие костной системы. Пропорции скелета остаются инфантильными, приближаются к хондродистрофическим. Трубчатые кости короткие, широкие. Отстает развитие лицевого скелета (плоская, широкая переносица, короткий и курносый нос, широко расставленные глазницы). Поздно закрывается большой родничок; у 8—9-летнего ребенка он может оставаться открытым. Задерживается появление ядер окостенения скелета, что является одним из характерных признаков заболевания. Отмечают эпифизарный дисгенез. Осификация начинается из многочисленных неправильных фокусов, рассеянных по всей зоне измененного хряща. При других формах нанизма этого не бывает. Дисгенез в определенных центрах часто указывает на недостаточность функции щитовидной железы. Т4 влияет в первую очередь на окостенение хряща, а не на образование кости в надкостнице.
Влияние гормона распространяется на цикл разрастания, перерождения, рассасывания и конечного окостенения хряща.
По нашим данным, для врожденного гипотиреоза характерны повышенная плотность костной ткани и снижение ультрафильтрующейся фракции кальция, для приобретенного — остеопороз и гиперкальциемия. Уровень тиреокальцитонина при гипотиреозе обычно не изменен, но статистически достоверно выше у больных с приобретенной формой, чем у больных с врожденной.
Прорезивание как молочных, так и постоянных зубов запаздывает. Замедление развития зубов параллельно задержке эндохондральной оссификации, что подтверждают рентгенологические данные.
Гипотиреоз задерживает развитие половых желез; период полового созревания наступает позже. Гинекологи отмечают дисфункцию яичников и гипоплазию матки, возможна гипоплазия яичек.
Окислительные процессы в организме снижены, а также нарушены белковый, жировой, углеводный, водно-электролитный и витаминний обмен. Расстроены не только анаболические, но и катаболические процессы, обычно низкий положительный азотистый баланс. В результате нарушения креатин-креатининового обмена в организме накапливается много креатинина. Больные гипотиреозом склонны к гипогликемии и уплощению гликемических кривых.
Какого-либо специфического влияния тиреоидной недостаточности на обмен жиров не отмечено, за исключением такого же снижения их использования, как и всех других пищевых веществ. Синтез, обмен и особенно выделение холестерина с желчью понижены. Содержание холестерина в сиворотке крови обычно повышено и доходит у некоторых детей до 20 ммоль/л (800 мг%). У детей первых месяцев жизни содержание холестерина в сиворотке крови может быть и не повышено, однако у более старших— его определение имеет очень большое значение для диагностики, так как повышение его содержания нередко предшествует появлению клинических симптомов. По содержанию холестерина в сыворотке крови можно до некоторой степени судить об эффективности лечения гипотиреоза.
Изменения картины крови прежде всего проявляются анемией. Наиболее частой ее причиной бывает дефицит железа. Недостаток хлористоводородной кислоти в желудочном соке более чем у половины больных вносит вклад в образование дефицита железа.
Клиническая картина.
Врожденный и приобретенный гипотиреоз у детей имеют сходную клиническую картину. Й в том, и в другом случае преобладает торможение всех функций организма: ослабление деятельности ряда органов, вялость обменных процессов и трофические рас-стройства.
Клинические признаки гипотиреоза зависят от возраста, в котором возникает недостаточность функции щитовидной железы, ее степени и длительности. В отличие от патологии у взрослых на первый план выступает задержка в физическом, умственном и по-ловом развитии ребенка; она тем резче, чем раньше возникает заболевание.
Время появления первых симптомов врожденного гипотиреоза, по данным авторов, различно. Одни считают, что клинически гипотиреоз может виявиться лишь после прекращения грудного вскармливания, обьясняя это тем, что материнские тиреоидные гормоны, проходя через плаценту во время беременности и поступая с грудным молоком, компенсируют недостаточность щитовидной железы ребенка. Такая возможность существует, но исследования показали, что материнские тиреоидные гормоны не могут компенсировать гипотиреоз плода вследствие недостаточного перехода через плаценту. Концентрация гормонов в материнском молоке настолько незначительна, что они не могут полностью компенсировать тиреоидную недостаточность у ребенка. По мнению большинства авторов, клинический диагноз врожденного гипотиреоза обычно можно поставить в течение 1—3 мес после рождения. Врожденный гипотиреоз чаще встречается у девочек.
Ряд самих ранних симптомов указывает на возможность гипотиреоза. Больной гипотиреозом после рождения обычно выглядит нормальным, но обычно имеет большую массу тела. Характерные такие признаки: короткая шея, длительная жёлтуха, большой живот, утолщение языка, плохой апетит, пупочная грижа, позднее отпадание пупочка, сонливость, повышенна чувствительность к холоду, охриплость, задержка умственного и физического развития, утомляемость, миотония, бридикардия.
Определенную ценность имеет симптом затянувшейся желтухи новорожденных. Для новорожденных с гипотиреозом весьма характерно позднее отпадение пупочного остатка. К ранним симптомам следует отнести трудности при вскармливании (сниженый аппетит, затруднения глотания), недостаточную прибавку массы тела, склонность к запорам, большой живот, пупочную грижу, сонливость вялость, низкий тембр голоса. Нельзя оставить без внимания комплекс респираторных симптомов: затрудненное носовое дыхание; шумное дыхание, напоминающее стридор; нередкие приступы цианоза, склонность к респираторным заболеваниям.
Если гипотиреоз остается нераспознанным, то к 5—6-му месяцу жизни виявляется классическая картина с тремя основными группами симптомов: задержка психофизического развития, функциональные изменения почти всех внутренних органов, трофические нарушения кожи и ее придатков.
Диагностика и дифференциальная диагностика.
Обычно диагностика клинически выраженного гипотиреоза не представляет затруднений, но сложнее у детей первых недель и месяцев жизни.
Для своевременной диагностики особое внимание нужно уделять самым ранним симптомам, указывающим на возможность врожденного гипотиреоза: большая масса тела при рождении, затянувшаяся желтуха, позднее отпадение пупочного остатка, длительная гипертония мышц. Большую диагностическую ценность имеет группа ранних неспецифических симптомов врожденного гипотиреоза: сниженный аппетит, затруднение глотания, недостаточная прибавка массы тела, склонность к запорам, большой живот, пупочная грыжа, сонливость, вялость.
Неспецифичность ранних клинических явлений у детей первых месяцев жизни, а также возможность легких и стертых форм гипотиреоза требуют использования лабораторных методов диагностики.
Лабораторные тесты следует проводить при малейших подозрениях на гипотиреоз. Наиболее ценны лабораторные тесты, предусматривающие определение в сыворотке крови ТТГ, Т4, Т3, СБЙ, холестерина. При гипотиреозе уровень тиреоидных гормонов снижен. Однако у некоторых больных (особенно в начальных стадиях заболевания) уровень Т;! может находиться в пределах нормы, что обьясняют компенсаторно-адаптационной реакцией организма (усиление периферического дейодирования Т4 с образованием более активного Тз для поддержания эутиреоидного состояния). Следовательно, ведущими диагностическими показателями гипотиреоза являются уровни ТТГ и Т4, а показатель Тз имеет меньшее диагностическое значение. Но его определение служит необходимым дополнительным критерием для оценки тяжести гипотиреоза. При гипотиреозе уровень Т4 значительно ниже возрастных норм. Высокие показатели ТТГ при сниженных уровнях Т4 и Тз указывают на первичный гипотиреоз. При вторичном и третичном гипотиреозе снижены уровни тиреоидных гормонов, а показатели ТТГ могут оставаться нормальными или незначительно сниженными. Уровень СБЙ при гипотиреозе снижен.
Использование радиоактивного йода с диагностической целью у детей не нашло широкого распространения, так как его поглощение может указывать лишь на присутствие ткани щитовидной железы и ее способность задерживать йод. Этот метод применяют только для виявления апластических форм гипотиреоза. При гипотиреозе с зобом, обусловленным дефектом синтеза тиреоидных гормонов, радиоактивный йод позволяет определить уровень, на котором блокируется синтез тиреоидных гормонов. Так, дефект йодзахватывающей системы ведет к тому, что щитовидная железа теряет способность концентрировать радиоактивный йод. При отсутствии или снижении активности йодидпероксидазной системы поглощение радиоактивного йода превышает норму, но накопившийся в железе йод быстро выводится из нее после приема перхлората калия. Перхлорат калия, являясь антитиреоидным препаратом, способствует снижению уровня неорганического йода в щитовидной железе, но не влияет на количество органического йода. При нарушении конденсации йодтирозинов в йодтиронины поглощение радиоактивного йода высокое, но проба с перхлоратом калия отрицательная. Диагностическое значение имеет и определение содержания в крови моно- и дийодтирозинов. Это исследование бывает важным при некоторых формах врожденного гипотиреоза.
При подозрении на дистопию, эктопию щитовидной железы в ней большую помощь оказывает сканирование с 99тТс-пертехнетатом.
Общедоступньм диагностическим тестом служит определение содержания холестерина в сыворотке крови: характерно его повышение вследствие снижения метаболизма выделения холестерина с желчью. Гиперхолестеринемия может предшествовать манифестной клинике гипотиреоза. Однако у детей первых месяцев жизни уровень холестерина может оставаться нормальным.
Ценным дополнительным диагностическим тестом гипотиреоза у детей является удлинение времени ахиллова рефлекса. Продолжительность его при гипотиреозе превышает 300 мс.
В диагностике гипотиреоза у детей помогает рентгенологическое исследование, выявляющее характерный эпифизарный дисгенез. Отсутствие этого симптома ставит диагноз врожденного гипотиреоза под сомнение.
Гипотиреоз влечет за собой соответствующий электрокардиографический синдром. На ЭКГ снижен вольтаж зубцов, замедлена проводимость, синусовая брадикардия. На ЕЕГ определяются патологические медленные волны, недостаточная выраженность альфа -ритма. В крови нередко отмечают анемию (нормо- или гипохромная), часто повышена СОЭ. Для дифференциальной диагностики форм и стадий гипотиреоза используют функциональные пробы. Проба с ТТГ основана на способности ТТГ повышать функцию. щитовидной железы и может быть использована для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипотиреоза. При первичном гипотиреозе базальный уровень эндогенного ТТГ высокий, реакции на введение экзогенного ТТГ нет. При вторичном гипотиреозе базальный уровень ТТГ бывает низким, а введение экзогенного ТТГ значи-тельно повышает уровень тиреоидных гормонов в крови.
Наиболее достоверную оценку функционального состояния щитовидной железы и дифференциальную диагностику форм и стадий гипотиреоза даёт проведение пробы с ТРГ.
На оснований своего опыта мы можем рекомендовать следующий план клинического обследования больных гипотиреозом. Особое внимание уделяем семейному анамнезу; надо обратить внимание на течение беременности и родов у матери, установить массу тела больного при рождении, наличие затяжной желтухи в первые месяцы жизни. Особенно надо интересоваться вскармливанием и темпом статического и психического развития ребенка в первый год жизни, сроками прорезывания зубов.
Виясняем, чем лечился больной до поступления в клинику (препараты, дозировка, длительность применения).
Особого внимания заслуживает физическое и психическое развитие ребенка в момент поступления. Следует определить состояние кожи и ее придатков, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения. Нужны консультации невропатолога и психиатра.
Лабораторные методы исследования предусматривают определение следующих показателей: тиреоидных гормонов (Т4, Т3) и ТТГ в сыворотке крови; СБЙ, БЗЙ; холестерина в сыворотке крови; сканирование (при подозрении на узлы); установление «костного возраста» (рентгеновские снимки кисти с лучезапястным суставом); ЭКГ; анализ крови; время рефлекса ахиллова сухожилия.
В раннем детском возрасте дифференциальную диагностику следует проводить с рахитом, болезнью Дауна, родовой травмой, желтухой различного генеза, анемиями. У более старших детей необходимо исключить заболевания, сопровождающиеся задержкой роста (хондродистрофия, гипофизарный нанизм и т. д.). Иногда деформирующий остеохондрит (болезнь Пертеса) может стимулировать эпифизарный дисгенез при гипотиреозе. Следует помнить, что деформирующий остеохондрит представляет собой деструктивний процесс в эпифизах, до того нормально сформированных. Кроме того, болезнью Пертеса поражается один эпифиз и часто бывает болевой синдром.
Изменения сердечно-сосудистой системы у детей с гипотиреозом нередко стимулируют заболевания сердца — ревматизм, врожденные пороки. При выраженных отеках кожи и подкожной клетчатки необходимо исключить заболевания почек.
Большие трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике с состоянием, назьваемым гипометаболизмом или псевдогипотиреозом. Этот термин введен зарубежными клиницистами для обозначения тех случаев, когда функция щитовидной железы не нарушена, но есть клиническая картина гипотиреоза, вызванная нарушением обмена тиреоидных гормонов. Описан гипотиреоз с периферической резистентностью к тиреоидным гормонам. При периферической резистентности к тиреоидным гормонам имеются зоб и клинический эутиреоз. Уровни Тз и Т4 ( и особенно их свободные фракции повышены, как и уровень ТТГ в плазме). Клинико-биологические формы многочисленны: от полной периферической резистентности с признаками гипотиреоза до неадекватной секреции гипофизом ТТГ без аденомы гипофиза. Механизмы этого состояния не выяснены. Встречается редко, в основном в семейной форме. У детей при гипометаболизме задерживается развитие ядер окостенения. Эти два заболевания можно различить, используя пробу с включением радиоактивного йода в щитовидную железу и определяя уровни Т4, СБЙ. При гипотиреозе показатели тестов снижены, при гипометаболизме — нормальные. Ценным диагностическим признаком являются эффективность терапии тиреоидином в случае гипотиреоза и ее безуспешность при гипометаболизме.
При дифференциальной диагностике гипотиреоза необходимо помнить и о фенилкетонурии, при которой возможны явления выраженного гипотиреоза.
Лечение.
Основным методом лечения гипотиреоза у детей является заместительная терапия тиреоидными препаратами. При гипофизарно- гипоталамическом гипотиреозе патогенетическим методом лечения служит применение ТТГ и ТРГ. Однако и при этих формах гипотиреоза в настоящее время проводят также в основном заместительную терапию тиреоидными препаратами, дающими хороший и стойкий эффект.
Основная цель лечения — компенсация недостаточности щитовидной железы и устранение обменных нарушений.
Впервые препарат щитовидной железы для лечения больных микседемой примеиил Миггеу. Он приготовил экстракт из щитовидной железы и стал вводить его подкожно. До него Бетенкур и Серано питались лечить больных, пересаживая щитовидную железу. После сообщения Миггеу для лечения микседемы стали применять вещество щитовидной железы внутрь с начала в сиром, а в дальнейшем в высушенном виде. Препараты высушенных щитовидных желез крупного рогатого скота для лечения гипотиреоза используют уже около 100 лет. Недостаток тиреоидина в том, что, кроме Т4 и Тз, в его состав входят ТГ, йодтирозины, йод. Возможны образование антител к чужеродному белку, аллер-гические реакции, а кроме того, затруднена стандартизация препарата. В настоящее время в связи с получением синтетических аналогов тиреоидных гормонов в практическом здравоохранении все шире используют синтетические препараты Т4 и Тз в комбинации или самостоятельно. Большинство исследователей средством вьібора для длительной заместительной терапии гипотиреоза считают Т4, однако в педиатрической практике в настоящее время наряду с Т4 широко применяют Тз, тиреотом, тиреоидин, реже тиреокомб.
Результат лечения гипотиреоза у больной.
Необходимо установить индивидуальную адекватную дозу тиреоидних препаратов. Условно все лечение можно разделить на два этапа: на первом необходимо ликвидировать дефицыт тиреоидных гормонов в организме ребенка, добиться эутиреоидного состояния, а на втором — сохранить состояние эутиреоза. Начинать лечение гипотиреоза можно любим тиреоидным препаратом, которым располагает врач. Большой опыт позволяет нам рекомендовать для этого Тз — естественный гормон щитовидной железы, открытый в
Ряд авторов считают наиболее физиологичным комбинированное лечение Тз и тиреоидином или только Т4, так как оно устраняет нефизиологично высокие пики Тз в плазме крови, обусловленные характером его всасьвания. В связи с этим после установления оптимальной дозы Тз ее часть или всю целиком заменяют другими тиреоидными препаратами (тиреоидин, тиреотом). 25 мкг Тз примерно соответствует 100 мкг Т4 и
Если начинать лечение гипотиреоза Тз всегда рекомендуют с малых доз (обычно 5 мкг), то при начальном лечении тиреоидином существует два метода установления адекватной дозы: постепенньй подбор, начиная с малых доз, и назначение сразу больших доз, которые близки или соответствуют высшей суточной.
У детей, не леченных своевременно, с глубокой умственной отсталостью назначение тиреоидина может вызвать нежелательные явления — негативизм, агрессивность, гиперактивность. Авторы рекомендуют применять у таких детей заведемо заниженные дозы. Необходимо помнить о возможной повышенной чувствительности больных гипотиреозом к тиреоидину с токсической гипертиреоидной реакцией (возбудимость, бессонница, рвота, понос, тахикардия, потливость).
При постепенном подборе адекватной дозы тиреоидина лечение ребенка раннего возраста начинают с 10—15 мг/сут, увеличивая ее еженедельно на 10—15 мг. Для детей старшего возраста начальная доза составляет 30—40 мг. Сторонники больших доз в начале лечения рекомендуют сразу назначать высшую суточную дозу тиреоидина (
Из комбинированных препаратов наиболее широко используют тиреотом (одна таблетка содержит Т4 40 мкг и Тз 10 мкг), реже— тиреокомб (в одной таблетке — 70 мкг Т4 + 10 мкг Тз + 150 мкг КІ).
Необходимую дозу тиреоидных препаратов определяют индивидуально для каждого ребенка. Она зависит от степени недостаточности щитовидной железы и чувствительности больного к препарату, но не определяется ни возрастом, ни массой тела. Гипотиреоз лечат максимально переносимыми дозами тиреоидных препаратов, что обеспечивает оптимальное психическое и физическое развитие ребенка.
Эффективность терапии оценивают по клиническим и лабораторным параметрам, в частности по общему состоянию ребенка, его активности, частоте пульса, массе тела. В случае передозировки препарата появляются тахикардия, потливость, зуд кожи, диспеп-сические явления, беспокойство, бессонница. Все симптомы исчезают при уменьшении дозы препарата или перерыве в лечении. Ряд симптомов гипотиреоза могут пройти на субадекватной дозе тиреоидных препаратов, поэтому их исчезновение не может свиде-тельствовать о достаточности дозы. Адекватность терапии проверяют по лабораторным данным (определение ТТГ, Т4, СБЙ, холестерина), времени ахиллова рефлекса, ЭКГ-показателям. Наиболее точный показатель правильности лечения — уровень ТТГ. При оптимальной заместительной терапии он нормальный, а проба с нагрузкой тиреолиберином отрицательная. Основными критериями адекватности лечения являются нормальный рост и развитие ребенка. Поэтому динамика роста и «костного созревания» служит основным в оценке эффективности лечения.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПАРАЩИТОВИДНЬІХ ЖЕЛЕЗ
Паращитовидные железы представляют собой небольшие образования, расположенные около или вернее на щитовидной железе. Еще неясно, чем обусловлено такое тесное соседство, да и сложность уже известных регуляторных механизмов пока не позволяет физиологам и биохимикам ответить на этот вопрос. Непонятно, почему общепринятое название «паращитовидные железы» было заменено на «околощитовидные железы». Мы пишем и говорим «паратгормон», и так пишут ученые во всех странах.
Заболевания околощитовидных желез у детей встречаются редко. За 28 лет в детской клинике АМН наблюдалось лишь у 8 детей с гипо- и 16 с гиперпаратиреозом. Изучая особенности заболевания у этого небольшого числа больных, мы приходим тем не менее к выводу, что врачи-педиатры эту патологию знают недостаточно. У многих больных, направленных из городов и районов нашей страны для консультации с подозрением на заболевания околощитовидных желез, диагноз не подтверждается. К педиатрам-эндокринологам часто обращаются для исключения заболеваний паращитовидных желез, поскольку подозревают при патологии почек, некоторых нарушениях костной системы, при пораженнях кожи, зубов, выпадении волос.
Паращитовидные железы (паратиреоидные железы) имеют форму овальных телец с гладкой поверхностью, расположение и число которых индивидуальны. У большинства людей четыре паращитовидные железы (две верхние и две нижние) находятся в рыхлой клетчатке между пищеводом и щитовидной железой. У взрослого длина паращитовидной железы не превышает 5 —
Гипопаратиреоз
Этиология.
Понижение функции паращитовидных желез (гипопаратиреоз) чаще всего связано с их случайным удалением или травмой при хирургическом вмешательстве на щитовидной железе, а также с отеком или кровоизлиянием в них, возможным после операции, при воспалительном процессе, амилоидном перерождении. Даже инфекционные заболевания (корь, грипп) могут сопровождаться функциональным гипопаратиреозом.
Встречаются врожденное полное или частичное отсутствие паращитовидных желез, а также функциональный гипопаратиреоз у новорожденного в связи с подавлением функции его околощитовидных желез гиперкальциемией или повышенным выделением ПГ у матери во время беременности. Гипопаратиреоз также развивается у старших детей или в юношеском возрасте. Этиология его неизвестна.
Патогенез.
При гипопаратиреозе увеличивается концентрация фосфора в сыворотке крови, так как ввиду отсутствия или недо-статочности ПГ организм не может выделять неорганический фосфор. Уровень кальция в сыворотке крови понижается, так как фосфаты кальция задерживаются в костях. Нарушение этого равновесия и является причиной главного симптома гипопаратиреозов — тетании.
Клиническая картина.
При так называемом идиопатическом гипопаратиреозе обычно бывают тетания и ряд неврологических расстройств, кишечные явления, глазные симптомы, нарушения развития зубов, ногтей, волос и изменения кожи.
У одних больных неврологическая симптоматика выступает на первый план и выражается в тетании, т. е. в резко повышенной реакции нервной системи на внешние раздражители. У других преобладают пораження эпидермальных тканей, а нервномышечные симптомы менее выражены.
У детей тетания является наиболее характерным симптомом гипопаратиреоза. При клиническом обследовании необходимо выяснить характер судорожных припадков: общие, выраженны спазмы мишц кистей и стоп, ларингоспазм, оцепенение, гипереэстазии отдельных участков. Дети повышенно возбудимы. Позволяют виявить следующие симптомы:
1) симптом Труссо — при создании в области сосудов руки давления, превышающего диастолическое, в течение 2 — 4 мин возникает симптом «руки акушера»;
2) симптом Хвостека (І, II, III) — повышается возбудимость лицевого нерва при постукивании по стволам нерва у слухового прохода или под скуловым отростком, появляется подергивание верхней губы или всех мышц половини лица;
3) симптом Эрба — усиливается реакция на раздражение гальваническим током.
Гипокальциемия может привести и к усилению нервно-мышечной возбудимости кишечника, что проявляется учащенным стулом. Это состояние не поддается лечению ни диетой ни антибиотиками, и только повышение содержания кальция приводит к нормализации стула. При сборе анамнеза необходимо этому аспекту уделить большое внимание. Изменения зубов — короткий корень, широкая пульпа, трещины и углубления на эмали, изьеденность — бывают в случаях, где они формуруются при явной недостаточности паращитовидных желез.
Пигментация волос нарушена, они жесткие. Кожа у детей при гипопаратиреозе грубая и утолщенная. Ногти тонкие, плохо растут. Нередко отмечается светобоязнь, которая приводит к блефароспазму и коньюнктивиту. Возможно помутнение хрусталика.
Диагностика.
Обязательно исследование сыворотки крови на кальций и фосфор. Как правило, при гипопаратиреозе содержание кальция уменьшено до 1,0—1,2 ммоль/л (4 — 5 мгк %), концентрация неорганического фосфора повышена до 3,2 — 3,9 ммоль/л )—12 мкг %.
Диагностике гипопаратиреоза помогает пробная терапия витамином Д и паратиреоидином. При гипопаратиреозе такое лечение нормализует уровни кальция и фосфора в крови. Пробная диагностика позволяет отличить истинный гипопаратиреоз от псевдогипаратиреоза. Последний известен как врожденная аномалия нормальной функцией околощитовидных желез.
Дифференциальная диагностика.
Необходимо учитывать, что снижение уровня кальция в крови может отмечаться и при рахите, заболеваниях печени и поджелудочной железы и всегда сопровождается уменьшением содержания фосфора.
В 1960 году предложена для дифференциальной диагностики гипо- и псевдогипопаратиреоза исследовать реакцию на паратиреоидин после введення 50 — 250 ЕД гормона каждне 6 ч в течение 4 — 5 дней. У больных с истинным гипопаратиреозом в сыворотке крови понижен уровень неорганического фосфора и повышен кальций.
Причины развития тетанического состояния довольно многочисленны, нередко оно не имеет гипопаратиреоидное происхождения.
Лечение зависит от причин состояния и выраженности клинических проявлений. При остроразвившемся гипопаратиреозе с явленнями тетании рекомендуют прежде всего медленно внутривенно вводить 10 —15 мл 10 % раствора хлорида или глюконата кальция, а затем назначить внутрь до 50 мл/сут раствора кальция. Хлорид кальция содержит 27 % кальция, а глюконат кальция — лишь 9 %. Обычно лечение препаратами кальция продолжают не менее 10 дней.
Для заместительной терапии применяют жидкий экстракт паращитовидных желез — паратиреоидин. Он повышает концентрацию кальция в крови. Паратиреоидин вводят подкожно или внутримышечно по 1 — 2 мл/сут под контролем содержания кальция в крови. Препарат выпускают в ампулах по 1 мл, хранят в защищенном от света месте при температуре 1 — 10 °С.
Хорошое терапевтическое действие оказывает отечественный препарат дегидротахистерол (производное витамина Д), регулирующий обмен кальция и фосфора: он увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике и экскрецию фосфора с мочой. Выпускают в виде 0,1 % масляного раствора во флаконах по 15 и 50 мл. Назначают внутрь ежедневно после еды, обычно по 0,5 мг (20 капель) 3 раза в день. Доза зависит от возраста и состояния больного. Необходим контроль за содержанием кальция и фосфора в крови.
При хронических гипопаратиреозах можно применять и другую разновидность витамина Д — витамина Д2 (эргокальциферол). Лечение рекомендуют начинать с больших доз (до 300 000 — 400 000 МЕ/сут), систематически следя за содержанием кальция и фосфора в крови. После достижения нормального — не менее 2,2 ммоль/л (9 мг%) уровня кальция крови — можно снижать дозу витамина Д2 до поддерживающей. Она должна быть не менее 50 000 МЕ/сут у детей до 1 года и 75 000 — 125 000 МЕ/сут у более старших.
Гиперкальциемия значительно опаснее гипокальциемии. При гиперкальциемии возможны полиурия, полидипсия, анорексия, рвота. В ходе комбинированного лечения препаратами кальция и витамином Д2 необходимо определять содержание кальция в сыворотке крови.
При повышенной возбудимости, особенно в острых случаях, назначают успокаивающие средства, хлоралгидрат в клизмах, барбитураты в соответствующих возрасту дозах.
Гиперпаратиреоз
Если околощитовидные железы продуцируют избыточное количество ПГ, то это ведет к усиленному выделению кальция и фосфора. Развиваются значительные изменения костей, а кальций начинает отлагаться в различных органах и тканях.
Гиперпаратиреозы делят на первичные и вторичные.
Первичный гиперпаратиреоз — это состояние, связанное с гиперпродукцией ПГ, которая возникает независимо от потребности организма. Механизм нарушений состоит в уменьшении обратного всасывания фосфора в почечных канальцах. В результате этого увеличивается выделение фосфора с мочой, снижается его уровень в крови; начинают мобилизоваться фосфор и соответственно кальций из костей. Однако фосфаты значительно быстрее и легче выводятся с мочой, вследствие чего в крови, а затем в тканях нарастает содержание кальция. Соли кальция при известных условиях могут откладываться в мочевыводящих путях и ткани почек.
Первичный гиперпаратиреоз встречается у детей редко. В
Клиническая картина первичного гиперпаратиреоза связана с гиперкальциемией, усиленным выделением кальция и фосфора с мочой, изменениями скелета и кальцификацией мягких тканей. Выражены мышечная слабость, запоры, плохой аппетит, тошнота, рвота, боли в костях, часты множественные переломы костей.
Диагностика.
Интенсивное выделение кальция почками приводит к межканальцевой кальцификации и нарушениям функции почек, образованию камней, гематурии и закупорке мочеточников.
Значительные изменения костей. Рентгенологическое исследование обнаруживает истончение коркового слоя и трабекул. В костях нередко находятся участки разрежения в виде кист. Могут быть поражены трубчатые кости, кости черепа, таз, челюсти, позвонки. Могут возникнуть самопроизвольные переломы. Кальцификаты бывают и в мягких тканях. Нередко при осмотре над коньюнктивальной оболочкой обнаруживают стеклообразные зернышки. Это специфический признак гиперкальциемии, а не только гиперпаратиреоза.
Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови понижено до 0,8 ммоль/л (2,5 мг%), а уровень кальция повышен до 3 — 4 ммоль/л (12 — 16 мг%).
Дифференциальная диагностика гиперпаратиреоза необходима с рядом заболеваний, сопровождающихся разрежением костной ткани. Прежде всего зто почечный фиброзный остеит, остеопороз от бездействия, рахит, поражения костной системы при ксантоматозе и т. д. Первичный гиперпаратиреоз нужно также дифференцировать с множественной фиброзной дисплазией костей, или так называемым синдромом Олбрайта, при котором костная ткань разрежена, местами ее плотность повышена, кожа пигментирована, эсть эндокринные расстройства.
Первичный гиперпаратиреоз характеризуется гиперкальциемией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы, увеличением содержания кальция в моче, отрицательным кальциевым балансом.
Вторичные гиперпаратиреозы чаще возникают при хронических заболеваниях почек. При почечном рахите поражаются и клубочки, и канальцы. Моча имеет кислую реакцию, уровень кальция в крови понижается, что в свою очередь стимулирует функцию паращитовидных желез. Если страдает только функция канальцев, то почки не в состоянии выводить из организма органические кислоты и они нейтрализуются за счет мобилизации так называемых прочных щелочей.
Синдром Фанкони (остеонефрокатоз) характеризуется тем, что почки выделяют много органических кислот из-за ацидоза. Это проявляется аминоацидурией, большим количеством аммиака в крови и усилением «титрационной кислотности». При вторичных гиперпаратиреозах уровень кальция бывает нормальным или пониженным, уровень фосфата и щелочной фосфатазы повышен. Концентрация остаточного азота крови обычно также увеличена, отмечают гипонатриемию, гиперкальциурию.
Для дифференциальной диагностики первичных и вторичных гиперпаратиреозов необходимо учитывать уровень кальция и щелочной резерв крови. Для этой цели используют пробу Сульковича, которая положительна при первичных гиперпаратиреозах и отрицательна при вторичных.
Рентгенологическое исследование при первичном гиперпаратиреозе выявляет генерализованный фиброзный остеит, при вторичном — фиброзный остеит.
Лечение.
Самим надежным методом для аденомы или гиперплазией околощитовидных желез является хирургическое лечение. Обычно после операции наступают резкое улучшение и даже деминерализация костей.
Значение вилочковой железы в иммуногенезе
Секрецию тимозина и продукцию Т-лимфоцитов уже без сомнения признают в качестве двух взаимосвязанных факторов в функции вилочковой железы. Тимозин стимулирует большинство этапов пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов.
Созревание Т-лимфоцитов условно разделяют на претимический, тимический и посттимические этапы. Первый этап начинается с общей стволовой кроветворной клетки и заканчивается образованием коммитированной полустволовой клетки. Существуют также стволовые клетки с ограниченными потенциями, одни из них дифференцируются только в лимфоидные, а другие в Т-клетки. Диффе-ренцировка лимфоидных клеток не зависит от тимусных влияний, а влияние тимозина не распространяется на генетическое детерминирование Т-лимфоцитов. Тимозин лишь обеспечивает доставку дополнительного активирующего сигнала для последующего превращения предшественников в иммунокомпетентные Т-лимфоциты. Последние представляют собой очень мелкие и плотные клетки с малым содержанием сиаловых кислот на поверхности. Из них почти на 90 % состоит корковый слой долек вилочковой железы. Эти клетки быстрого метаболизма, они разрушаются в указанной железе. В связи с этим предполагают, что одной из функции вилочковой железы является элиминация «аутореактивных» клеток. Затем кортикальные тимоциты превращаются в медуллярные, располагаясь в мозговой части железы и составляя не более 5—7 % ее клеток. Они и обеспечивают иммунокомпетентность вилочковой железы.
Имеются наблюдения о том, что тимозин активирует ферменты клеточных мембран лимфоцитов. Появились сообщения о новом, специфичном только для Т-лимфоцитов, ферменте, влияющем на их дифференцировку.
Следует отметить, что экстракты вилочковой железы обладают различньми видами биологической активности. После удаления этото органа у новорожденных мишат, вскоре у них развился синдром истощения. Он проявлялся отставанием в росте, облысением, кишечными расстройствами и нарушениями иммунитета. Через несколько лет было установлено, что экстракты вилочковой железы, введенные при вастинг-синдроме, смягчают его проявления.
Препараты вилочковой железы оказывают противоопухолевое действие.
В США был выделен тимусный фактор из сиворотки крови (РТ8), состоящий из 9 аминокислот. С вилочковой железы был получен тимозин.
Уже есть много данных о том, что АФТ-6 окажется эффективным при лечении ряда заболеваний лимфатической системы человека, в частности лимфогранулематоза. Главное свойство АФТ-6 — его способность восстанавливать Т-систему иммунитета.
Довольно многочисленные исследования последних лет дают возможность прийти к выводу, что лимфоидные клетки проходят в вилочковой железе сложный метаморфоз. Когда созревшие тимоциты покидают железу и проникают в тимусзависимые участки лимфоидных органов, они уже лишаются тимус-лейкемических антигенов и несут наборы антигенов различных субклассов, детерминированных «до контакта с антигеном» к выполнению определенных функций.
Именно в последние годы углубились исследования роли вилочковой железы в процессах иммунитета. Экспериментальио установлено, что прекурсоры Т-лимфоцитов, происходящие от матери в раннем онтогенезе, из печени у плода превращаются в лимфобласты. Они попадают в кортикальную зону долек вилочковой железы. Там они пролиферируют. Собственно в этом и проявляется лимфопоэтическая роль вилочковой железы. Часть лимфоцитов погибает после миграции из кортикальной зоны в медулярную часть, а часть по лимфатическим и кровеносным путям отправляется в периферические лимфатические органы. Пока еще не выяснен полностью механизм дифференциации Т-лимфоцитов. Крупные исследования роли вилочковой железы в иммунной реактивности провели Р.В. Петров и Р. М. Хаитов. Эти процессы крайне сложны и еще находятся в стадии изучения.
Существует ряд теорий, основывающихся на матричной переди через стимуляции, на ее генетической обусловленности специфическими иммунореактивными генами, вступающими в действие при антигенной стимуляции. В процесе включаются медиаторы иммунной реакции: гистамин, серотонин, кининовая система, брадикинин и др. Широко изучают роль вилочковой железы в клеточнозависимом типе сверхчувствительности.
Надо отметить, что иммунологи в последнее десятилетие значительно продвинулись в изучении вилочковой железы и ее роли в процессах иммунитета. Педиатров-эндокринологов прежде всего интересует гормональная функция вилочковой железы. В настоящее время доказано, что она участвует в процессах роста организма. После тимэктомии у новорожденных животных угнетены процессы роста, наблюдаются дефекты оссификации. Вытяжки вилочковой железы стимулируют рост. Общеизвестно, что неонатальная тимэктомия вызывает синдром истощения. Имеется множество и прямих, и косвенных доказательств гормональной функций вилочковой железы. Широко изучена биологически активная витяжка из нее. Экстракты в основном можно выделить из ткани вилочковой железы (имея тимусное происхождение, они в небольших количествах выделяются из вилочковой железы и лимфатических узлов). Эти вещества имеют большое значение в созревании и дифференцировке иммунокомпетентных клеток и в эндокринных взаимоотношениях.
Весьма интересно гистологическое изучение секреции вилочковой железы. Медуллярные эпителиальные клетки вилочковой железы имеют характеристику железистых клеток. Там образуются островки из крупных эпителиальных клеток, обладающих признаками секреции. Позднее формируются кисты и очаги кистозной дегенерации — так называемые тельца Гассаля. Микроскопическое изучение структуры ткани вилочковой железы позволило выделить три типа цитоплазматических включений в медуллярных эпителиальных клетках.
Большинство исследователей на оснований электронно-микроскопических, гистологических и ауторадиографических исследований считают, что вилочковая железа обладает секреторной функцией. Доказательства весьма обьективны, но следует отметить, что эта секреторная функция пока четко проявляется лишь в регуляции лимфопоэза и иммуногенеза.
Взаимоотношение вилочковой железы с другими железами
Целой серией научных исследований установлено тесное взаимодействие вилочковой железы и коры надпочечников, гипофиза, щитовидной, паращитовидных и половых желез. Многочисленные экспериментальные работы нуждаются в обобщении и клиническом осмыслении. Множество исследований посвящено влиянию вилочковой железы на обмен веществ, особенно липидный, на сердечно-сосудистую и пищеварительную системы. Надо отметить, что взаимоотношения вилочковой железы и желез внутренней секреции всегда привлекали внимание учених. Ёще в 1936 году было отмечено связь между повышенной активностью коры надпочечников и вилочковой железой. Глюкокортикоиды способны вызывать инволюцию этого органа.
В эксперименте после адреналэктомии большинство стрессовых влияний вызывает гиперплазию вилочковой железы. Еще в
Взаимоотношения вилочковой и щитовидной желез весьма интересны и очень сложны. Клиницисты хорошо знают, что гиперплазия вилочковой железы постоянно сопутствует базедовой болезни.
Есть определенная связь между функциями вилочковой и околощитовидной желез. Тимэктомия вызывает гиперфункцию околощитовидных желез, а вилочковая железа стимулирует рост и связывание кальция в костной ткани.
Отмечают также взаимосвязь вилочковой и половых желез. Согласно клиническим наблюдениям, при дисгенезии гонад наблюдается гипоплазия вилочковой железы. Андрогены и эстрогены вызывают инволюцию вилочковой железы, тимолитическое действие оказывает и прогестерон. Существует мнение, что влияние вилочковой железы на семенники опосредовано через гипофиз.
Влияние вилочковой железы на углеводный обмен подобно воздействию инсулина. Из гормонов гипофиза наиболее выраженное специфическое действие на вилочковую железу оказывает СТГ. Под его влиянием она увеличивается. Гипофизэктомия вызывает уменьшение массы железы. Высказывают предположение о гипофизарном факторе, непосредственно действующем на вилочковую железу.
Патология вилочковой железы
Первое наблюдение внезапной смерти новорожденного, при вскрытии трупа которого была найдена гипертрофированная вилочковая железа описана ещё в начале XVII века. До XIX века этому вопросу не уделяли внимания. В
Н. П. Гундобин проявлял очень большой интерес к роли вилочковой железы у детей. Отмечая необходимость дальнейших исследований, в частности определения нормальной массы вилочковой железы у новорожденных, он предположил, что причина смерти новорожденных при гипертрофии вилочковой железы связана с давлением увеличенной железы на крупные сосуды и нервы (n. rеcurrеns).
Позднее в связи с развитием учения о конституциях и диатезах возникло представление о тимико-лимфатическом статусе. Заболевания вилочковой железы возможны в связи с пороками развития при акцидентальной инволюции, нарушении кровообращения, воспалительных реакциях (туберкулез, сифилис). Известны также доброкачественные и злокачественные опухоли вилочковой железы.
ТИМИКО-ЛИМФАТИЧЕСКИЙ СТАТУС
Для педиатра наибольшее значение имеют гиперплазия вилочковой железы и связанное с ней состояние, известное под названием «тимико-лимфатический статус». В настоящее время его считают врожденной конституциональной особенностью организма.
Этиология тимико-лимфатического статуса неизвестна. Установлено, что при этом состоянии снижается активность холинэстеразы и развивается клиническая картина, близкая к шоку. Механизм смерти обьясняют по-разному. Помимо указанной выше гипофункции надпочечников, имеет значение и сдавление увеличенной вилочковой железой органов дыхания и блуждающего нерва, не исключены влияния нарушений гормонального равновесия. Смерть может быть следствием резкого нарушения ферментной функции вилочковой железны с определенным влиянием на парасимпатическую нервную систему.
Патогенез этого заболевания еще окончательно не вияснен. Во взглядах на причину и механизм его развития много противоречий.
Клиническую картину заболеваний детей, связанных с гипертрофией вилочковой железы, наиболее полно изучил и описал В. П. Жуковский.
Обычно вскоре после рождения у ребенка с увеличенной вилочковой железой при нормальном выдохе затрудняется вдох: он становится громким, напоминая вдох при ложном крупе, подвздошная область втягивается. В тяжелых случаях может наступить смерть, несмотря на все лечебные мери (интубация и трахеотомия). В. П. Жуковский изучил причины смерти 13 новорожденных при явлениях гипертрофии вилочковой железы и подробно изложил результаты патологоанатомического исследования. Почти у 50 % внезапно умерших новорожденных причиной смерти была гипертрофия вилочковой железы.
Если гипертрофия вилочковой железы незначительна, то новорожденному не угрожает внезапная смерть, но позднее развивается характерная картина тимико-лимфатического статуса. Внезапная смерть при тимико-лимфатическом статусе возможна у детей первых 2 лет жизни. Детям с тимико-лимфатическим статусом свойственна пастозность. У них бледная кожа, волосы тонкие, мягкие и густые, подкожная клетчатка хорошо развита, но дряблая. Мускулатура слабо развита. Тонус мышц понижен. Длина тела несколько меньше нормы, но конечности сравнительно длинные. Верхняя апертура грудной клетки сужена. Дети вялые: апатичны, реакции у них замедленны. Часто понижены сухожильные рефлексы, отмечается симпатикотропная настроенность вегетативной нервной системы. У них ослабленны процессы внутреннего торможения, они плохо переносят сильные и длительные раздражения, быстро утомляются. Склонны к ринитам, ангинам, трахеитам, коньюнктивитам, дерматозам. В крови обычно преобладают лимфоциты из-за уменьшения количества нейтрофилов. Имеются изменения сердечно-сосудистой системы (одышка, сердцебиение). Рентгенологически часто обнаруживают «капельное сердце». При выслушивании определяют функциональный систолический шум. Результаты функциональных сердечно-сосудистых проб не всегда удовлетворительные. Возможно некоторое недоразвитие наружных половых органов. М. С. Маслов считает, что некоторые симптомы (слабость, приступи цианоза, коллапс) можно обьяснить гипофункцией коркового слоя надпочечников. С точки зрения адаптационной теории причина внезапной смерти при этом заболевании — острая надпочечниковая недостаточность.
Тимико-лимфатический статус может сопровождаться повторной беспричинной рвотой, явлениями стридора, приступами апноэ и цианоза и даже сердечно-сосудистым коллапсом. Обычно неустойчивы водный обмен и обмен хлоридов, что служит причиной задержки воды в организме и быстрого нарастания массы тела. Клиническими признаками служат утолщение шеи, девиация трахей с явлениями ее сдавления, тяжелая миастения.
В настоящее время взгляды на тимико-лимфатический статус претерпели значительные изменения. Увеличение вилочковой железы у большинства грудных детей считается физиологическим, а симптомы сдавления и раздражения органов переднего средостения рассматривают как механический фактор. Данные литературы позволяют полагать, что увеличение вилочковой железы, обнаруживаемое при массовом обследовании у 30—50 % детей первого года жизни, — физиологическое явление периода адаптации организма к условиям внешнего мира.
Диагностика тимико-лимфатического статуса возможна прежде всего на оснований характерного внешнего вида. Следует помнить о возможности этого состояния у ребенка с выраженным лимфатическим диатезом. Важно выяснить, не было ли раньше необьяснимых коллаптоидных состояний, приступов цианоза или апноэ, как ребенок переносил инфекционные заболевания.
При гипертрофии вилочковой железы иногда можно определить притупление перкуторного звука в виде неравнобедренного треугольника, основание которого лежит на линии, соединяющей оба грудиноключичных сочленения, а вершина — на высоте II ребра или ниже; большая часть треугольника расположена на левой стороне грудины.
При дифференциальной диагностике следует иметь ввиду, что симптомы гипертрофии вилочковой железы, возможны и при гиперплазии бронхиальных желез, и сужении просвета зева в случаи гипертрофии небных миндалин. Такую клинику могут вызвать кондиломатозные разрастания гортани при сифилисе, новообразования гортани, струма.
Увеличение тени вилочковой железы при рентгеноскопии не всегда свидетельствует о заболевании. Имеют значение возраст обследуемого и индивидуальные особенности железы. Простая гиперплазия вилочковой железы, которая составляет 35 % всех случаев ее патологии, чаще всего сопровождается симптомами сдавления крупных сосудов (рвота, судороги, цианоз). При дифференциальной диагностике необходимо помнить о некоторых врожденных пороках, в частности об аномалиях сосудистого пучка.
Гипертрофию вилочковой железы выявляют при рентгнологическом исследовании, на рентгенограммах могут быть видны весьма характерные парусообразные тени. В настоящее время рентгенологическое исследование (многополостное, в прямой, боковой, косой проекциях и в положений гиперлордоза, томография, пневмомедиастинография, бронхография) остается ведущим диагностическим методом. Как правило, достаточно обычной рентгеноскопии и рентгенографии грудной клетки, которую следует проводить в вертикальном положений ребенка с поднятыми вверх руками, в фазе глубокого вдоха. Особенно удобно положение в косой проекции (неполная косая проекция под углом 20—30° к плоскости). Лишь трудные в диагностическом отношении случаи требуют применения дополнительных методов.
Рентгенологически выделяют три основные формы тени вилочковой железы:
а) овальную,
б) треугольную,
в) лентовидную.
У детей раннего возраста чаще наблюдается овальная форма, 4—5 лет — лентовидная. Надо отметить, что рентгенологи достаточно полно изучили так называемые косвенные рентгенологические признаки увеличения вилочковой железы и выделили даже ряд характерных симптомов (симптом «зубца», симптом Рена т. д.).
Большинство рентгенологов считают, что судить об истинных размерах вилочковой железы на оснований лишь рентгенологических данных можно не всегда. Тень вилочковой железы может симулировать бронхоаденит, передневерхний медиастинальный плеврит, ателектаз верхней доли легкого или ее переднего сегмента, опухоли переднего средостения, пороки сердца и крупных сосудов. Диагностика тимико-лимфатического статуса требует исследования функциональной активности коры надпочечников.
Лечение.
При остром инфекционном заболевании или предстоящей операции у ребенка с тимико-лимфатическим статусом врач всегда должен помнить о возможности тяжелых кризов и принять мери для их предотвращения. Профилактически применяют кортикостероидны (кортизон, преднизон, преднизолон др.).
Если есть симптомы сдавления, то кортикостероиды назначают с лечебной целью. Лечение должно продолжаться не более 14 дней. Мы рекомендуем небольшие дозы преднизолона (0,5— 1 мг/кг сут) с постепенным их уменьшением. Обычно на 8—10-й день от начала лечения наблюдается обратное развитие вилочковой железы. Рентгенотерапию в лечении детей не рекомендуем.
При лечении детей, вышедших из грудного возраста, необходимо ограничивать жиры в пище, не допускать переедания. Особенно полезны продукты: бобы, картофель, морковь, молоко. Необходимы режим и систе-матическое занятие физкультурой без перенапряжения. Эффективно применение витаминов В1, В2 и РР, а также А и Д (рыбий жир).
Дети с увеличенной вилочковой железой нуждаются в индивидуальном подходе и диспансерном наблюдении. При проведении профилактических привывок, хирургических вмешательствах, инфекциях нужно помнить о возможной недостаточности коры надпочечников. Осторожно и дифференцированно следует подходить к аденоидотомии и тонзилоэктомии.
Опухоли вилочковой железы
Опухоли вилочковой железы — тимомы — могут встретиться в любом возрасте, но чаще они возникают в 40—50 лет. Тимомы у детей редки, описаны лишь единичные случаи. Грангом в
Классификация:
1) эпителиальные,
2) лимфоидные,
3) тератомы.
Большинство этих опухолей потенциально злокачественные.
Клиническая картина тимом у детей имеет особенности. Довольно быстро развиваются симптомы сдавления, вплоть до острой дыхательной недостаточности и признаков компрессии верхней полой вены. Главными симптомами являются сухой и мучительный кашель, затруднение дыхания, особенно по ночам, цианоз губ, отечность лица, приступы асфиксии, ознобы, периодические повишения температуры тела. Тимомы склонны к метастазированию, их прогноз неблагоприятен.
Кисты вилочковой железы более доброкачественны. Их обычно обнаруживают случайно при плановом рентгенологическом исследовании. Различают врожденные (в основе персистенция тимико-фарингеального протока), воспалительные (в основе чаще всего инфекции, особенно сифилис) и опухолевые (связанные с дегенерацией и некрозом опухоли) кисты.
Диагностика.
Рентгенологический метод является основным. Нередко приходится прибегать к пневмомедиастинографии, контрастированию сердца и магистральных сосудов. Кроме того, производят сканирование вилочковой железы селен-метионином.
Лечение — хирургическое (удаление опухоли с предварительным и последующим курсом лучевой терапии).
ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МИАСТЕНИЯ
Это тяжелое, трудное для диагностики заболевание, проявляющееся в резком ослаблении мышц. Как правило, поражена вилочковая железа.
Клиника.
Первым симптомом бывает слабость мышц конечностей, могут присоединиться дизартрия, гнусавость, афония. В дальнейшем возможны отвисание нижней челюсти, слюнотечение, затрудненное дыхание, нарушения сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (атония кишечника, наклонность к запорам).
Лечение.
Назначают прозерин по 0,01—0,03 г внутрь 2—3 раза в день или иньекции по 1 мл 0,05 % раствора 1—2 раза в сутки. Некоторые авторы рекомендуют подкожные иньекции по 0,25— 1 мл 1 % раствора галантамина 1—2 раза в сутки, оксазил внутрь по
Не все авторы одинаково оценивают результаты тимэктомии или рентгенотерапии на область вилочковой железы большими дозами. Эффект удаления вилочковой железы при миастении благоприятный. Считают, что результаты тимэктомии при миастении очень хорошими у 32,5 % больных, значительное улучшение отмечают у 33,3 %, некоторое улучшение — у 25,8 %, и лишь у 8,3% больных улучшение отсутствовало.
Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы у детей. Заболевания половых желез у детей.
Классификация заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы у детей:
І. Заболевания коркового слоя надпочечников.
1. Гиперкортицизм:
1) болезнь Иценко — Кушинга;
2) кортикостерома;
3) андростерома;
4) кортикоандростерома;
5) кортикоэстрома;
2. Гиперальдостеронизм Конна:
а) альдостерома;
б) гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников.
3. Гипокортицизм:
1) острая недостаточность коры надпочечников;
2) хроническая недостаточность коры надпочечников (аддисонова болезнь);
3) гипоальдостеронизм;
4) синдром Уатерхауза — Фридерихкса
ІІ. Врожденная дисфункция коры надпочечников (врожденный адреногенитальный синдром)
ІІІ. Заболевания мозгового слоя надпочечников: 1) феохромоцитома.
КОРТИКОЭСТРОМЫ
Это эстрогенпродуцирующие опухоли коры надпочечников. Впервые синдром феминизации, обусловленный кортикоэстромой, был описан в
Клиническая картина кортикоэстромы включает двустороннюю гинекомастию, которая возникает чаще у мальчиков допубертатного периода, раннее оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, опережение физического развития и скелетного созревания.
Диагностика. Содержание эстрадиола в сыворотке крови, тестостерона значительно повышено. При компьютерной томографии или ультразвуковом сканировании в области одного надпочечника определяют округлое образование. Гистологически выявляют злокачественный характер опухоли, состоящей в основном из элементов сетчатой зоны. Нередко возникают отдаленные метастазы кортикоэстромы — через 6—8 лет после удаления.
Лечение только оперативное. После удаления опухоли нужно учитывать возможность отдаленных метастазов.
ГИПОФУНКЦИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Гипофункция коры наочечников у детей встречается сравнительно нечасто. Различают острую и хроническую недостаточность коры надпочечников, а также первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность.
Острая недостаточность коры надпочечников
W.Waterhouse
Этиология и патогенез
Заболевание чаще всего связано с острым кровоизлиянием в коре надпочечников в результате ряда причин.Эта форма гипокортицизма возникает обычно у новорожденных в связи с асфиксией или родовой травмой (наложение шшпцов). Синдром Уотерхауса — Фридериксена иногда развивается при ряде инфекционных заболеваний, чаще всего при стрептококковом или менингококковом сепсисе. Однако грипп, скарлатина, дифтерия иногда могут вызвать поражение надпочечников привести к острому гипокортицизму. В. Й. Молчанов показал, что дифтерийный токсин избирательно действует на надпочечники. Кровоизлияния в надпочечники при этом обьясняют развитием феномена Швартцмана на бактериальный токсин. Ряд авторов отмечают, что острая надпочечниковая недостаточность у детей всречается гораздо чаще, чем хроническая. По-видимому, играет роль не только многообразие причин, вызышающих страдание, но и особая реактивность организма. Это подтверждается молниеносным развитием клинического симптомокомплекса острого гипокортицизма с резким цианозом, одышкой, судорогами, сосудистым коллапсом, причем кожные кровоизлияния часто не успевают образоваться.
Клиническая картина
Острая недостаточность коры надпочечников вначале проявляется нарастающей вялостью и бледностью, отказом от пищи, повышением температуры тела, развитием одышки и цианоза. Возможны судороги. Быстро нарастает гипотония. Без лечения указанные явления усиливаются, наступает полная адинамия, потеря сознания, пульс едва прощупывается, больной впадает в состояние сосудистого коллапса, и может наступить смерть. При тяжелой форме острого гипокортицизма смерть возможна в течение первых часов заболевания. У детей более старшего возраста при остро развившейся недостаточности коры надпочечников появляются сильная головная боль, тошнота, боль в животе, резко падает артериальное давление. Однако и у них быстро наступают явления сосудистого коллапса.
Кровоизлияния в кору надпочечников — наиболее частая причина остро развившейся недостаточности этого органа у грудных детей — обнаруживают обычно в обоих надпочечниках. Надпочечники на вскрытии имеют вид кровяной кисты. Корковый слой может быть совершенно разрушен. Возможно кровоизлияние в околопочечную клетчатку и даже в брюшную полость.
Диагностика остро развившейся недостаточности коры надпочечников трудна, так как характерная бронзовая окраска кожных покровов вывляется редко. Времени для исследования гормонального профиля обыно нет, так как внезапно начавшийся процесс протекает очень бурно. У новорожденных необходимо прежде всего быстро получить анамнестические данные (асфиксия в родах, наложение щипцов, гриппозная инфекция и т. д.). У детей раннего возраста болезнь Аддисона может протекать по типу джексоновской эпилепсии или менингита. Это очень затрудняет диагностику.
Лечение следует начинать немедленно: внутривенно вводят (капельница) изотонический раствор хлорида натрия (1000— 2000 мл) с 5 % раствором глюкозы, преднизолоном. Параллельно необходимо внутримышечно ввести 5—10 мг дезоксикортикостерон-ацетата (1—2 мл 0,5% раствора) и от 100 до 150 мг кортизона или гидрокортизона с последующим уменьшением дозы до 20—30 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон необходимо применять в течение нескольких дней; дезоксикортикостерон, начиная со 2-го дня, вводят в меньшей дозе, но менее 1 мл ежедневно в течении 10 дней. Кроме того, назначают сердечные средства, адреналин. Если установлена причина остро развившейся недостаточности надпочечников (пневмония, сепсис, грипп), то одновременно вводят соответствующее лечение.
Хроническая недостаточность коры надпочечников
Хроническая недостаточность коры надпочечников, или болезнь Аддисона, — относительно редкое заболевание. В
Этиология и патогенез
Сейчас уже не считают, что туберкулёзное поражение надпочечников является главной причиной аддисоновой болезни. Чаще всего к ней приводит деструктивные изменения коры. Причина атрофических изменений еще полностью не выявлена.
В их генезе известную роль играют токсические, иммунные деструктивные процессы, генетические факторы. В
У новорожденных возможно временное нарушение биосинтеза гормонов под вдиянием различных причин.
Электролитное равновесие у них несовершенно, а выделение хлорида натрия через кишечник и почки может быть усиленным. Следует осторожно подходить к диагнозу хронической надпочечниковой недостаточности у новорожденных, и положительный эффект минералокортикоидов никак не может служить подтверждением гипокортицизма.
У детей в возрасте 3—10 лет заболевание может возникнуть в результате поражения головного мозга с последующим снижением продукции АКТГ и развитием вторичной гипоплазии коры надпочечников. У детей старше 10 лет причиной болезни Аддисона изредка может быть туберкулез.
Некоторые авторы указывают на кровное родство как наследственную причину аддисоновой болезни и ее сочетания с другими эндокринопатиями. Постнатальное развитие потомства у мужчин, страдающих болезнью Аддисона, протекает не совсем благополучно, когда ребенок встречается с повышенными жизненными требованиями. У таких детей нарушен рост (ускорение или замедление), есть отклонения в развитии половых желез (ускорение или замедление), легкое ожирение, дефицит массы тела, нарушение пигментации. Артериальная гипотония сочетается с повышенной утомляемостью и функциональными нарушениями сердечной деятельности. Отмечаются чрезмерная потливость ног, акроцианоз, явления тиреотоксикоза. Авторы виявили четкую зависимость патологии одних и тех же желез у детей и родителей. Наблюдаются и другие отклонения: легкая олигофрения, повышенная возбудимость (нарушение сна, головная боль), нарушения зрения, понижение мышечной силы, высокие сухожильные рефлексы.
Таким образом, этиологическими факторами хронического гипокортицизма являются врожденная гипоплазия коры надпочечников (чаще генетическая), аутоиммунные поражения надпочечников (иногда в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, родовые травмы, хронические инфекции и интоксикации, некоторые остроинфекционные заболевания. В последние годы для лечения болезни Иценко — Кушинга и метастазов опухолей коры надпочечников у детей применяют хлодитан, у этих больных также развивается хронический гипокортицизм, они должны получать заместительную терапию кортикостероидами. Причиной вторичного гипокортицизма являются поражения гипофиза или гипоталамуса. В течении нескольких последних лет в детской клинике России находились на обследовании больные, перенесшие удаление гипофиза (аденома гипофиза или краниофарингиома), с клинической картиной пангипопитуитаризма (выпадение всех тропных функций гипофиза). Основная тяжесть заболевания у них определялась недостаточностью коры надпочечников.
Чаще болеют мальчики. Автор обратил внимание на позднюю диагностику и значительное число ошибочных диагнозов. Туберкулезная этиология заболевания была у 8,8 % больных. У матерей обследованных больных часто была отягощенная беременность и трудные роды.
Всего за 28 лет существования детской клиники мы наблюдали 106 детей с различными формами заболевания. У большинства из них заболевание развивалось постепенно. Гиперпигментация кожных покровов наблюдалась не всегда. Ведущими симптомами были похудание, нередко задержка роста, снижение апетита, отставание в половом развитии, задержка созревания скелета. Отмечены нарушения углеводного обмена. У 50 % больных содержание сахара крови было ниже нормы. Проба на чувствительность к инсулину выявила характерные изменения гликемических кривых (плоские), что позволяет применять ее как вспомогательный тест при диагностике.
Врожденная аддисонова болезнь, семейные формы гипофункции надпочечников и сочетание аддисоновой болезни с другими эндокринопатиями при кровном родстве наводят на мысль о генетических предпосылках данного страдания.
Клиническая картина
Типичны жалобы на общую слабость, потерю аппетита, похудание. Резкая слабость и утомляемость возникают сначала лишь во второй половине дня и только в дальнейшем уже с утра. Мышечная сила оказывается значительно сниженной. Детям с болезнью Аддисона свойственны выраженная астения, обезвоживание, пигментация. Периодически появляются рвота, понос. Артериальное давление более или менее снижено. Наиболее типичная жалоба — высокая потребность в соли.
Пигментация чаще бывает генерализованной. Кожа имеет различный оттенок — от светло-коричневого до темно-бронзового. На открытых частях тела — шее, лице, кистях — пигментация сильнее. Характерен симптом «грязных локтей», потемнение слизистых оболочек, кайма на деснах и языке в виде отдельных пятен. Пигментация усилена в области половых органов, сосков молочных желез, а также в местах, где кожа испитьвает трение, в области рубцов и царапин. Пока нет единого мнения о происхождении пигментации при аддисоновой болезни. У детей возможен гипокортицизм и без пигментации.
При гипокортицизме, особенно в период кризов надпочечниковой недостаточности, в балансе электролитов происходят значительные изменения, связанные с усилением выделения из организма натрия и хлора и задержкой ионов калия; гиперкалиемия при обезвоживании проявляется быстрее и бывает тяжелее. По современным представлениям, ионы калия принимают большое участие в физиологии нервного возбуждения, и значительное повышение (содержания калия в крови может привести к тяжелым нарушениям в проведений возбуждения по сердечной мышце, вплоть до остановки сердечной деятельности. С нарушением электролитного баланса тесно связаны желудочно-кишечные расстройства, в частности диарея, рвота и боли в животе, обусловленные спастическими явлениями. Эти грозные симптомы гипокортицизма еще более декомпенсируют водно-солевой обмен и без соответствующего лечения могут привести к летальному исходу.
Одним из тяжелых признаков аддисоновой болезни являются гипогликемические кризы. Они могут возникать внезапно при голодании или вследствие присоединения инфекционного заболевания. Чаще приступы гипогликемии бывают в утренние часы или после приема пищи с большим содержанием легкоусвояемых углеводов.
Наиболее манифестным симптомом гипокортицизма служит снижение артериального давлення. Раньше считали, что сосудистый тонус снижается вследствие уменьшения концентрации натрия в крови. Дальнейшие исследования показали, что ведущее значение в возникновении гипотонии имеет снижение биосинтеза альдостерона — основного регулятора водно-солевого обмена. При дефиците альдостерона ионов натрия, а вместе с ними ионы хлора; выводятся из организма значительно интенсивнее, чем обычно. Известно, что 1 мзкв натрия удерживает 6,5—8,5 мл воды, и при экскреции 100 мзкв натрия диурез может увеличиться на 650-850 мл. Уменьшается количество циркулирующей крови и снижается артериальное давление. Интересно отметить, что содержание адреналиноподобных веществ в крови при болезни Аддисона не только не уменьшено, но даже компенсаторно повышается. Известно, что адреналин стимулирует выработку передней доли гипофиза АКТГ и тем самым усиливает эффект кортикостероидов. В крови уменьшаются количество эритроцитов, содержание гемоглобина, иногда отмечается лимфоцитоз.
У больных снижается иммунитет, и они становятся восприимчивы к инфекционным заболеваниям и другим неблагоприятным воздействиям внешней среды.
По-видимому, значительные сдвиги обмена в свою очередь являются причиной дефектов ЦНС при аддисоновой болезни. Больные дети утомляются, у них ослаблена память, нарушается сон, они становятся безразличными к окружающему. В период аддисонических кризов отмечает клонико-тонические судороги и менингеальные симптомы при нормальном составе спинномозговой жидкости. Спустя 2—3 года после первых проявлений заболевания у детей могут развиться двусторонний спастический тетрапаралич, гемипарез, нарушения слуха, поражения пирамидных путей, деменция. Видимо, при кризах есть условия для циркуляторных нарушений, которые могут мировать очаг размягчения в полушариях мозга, а при гемипарезе можно говорить о диффузном демиелинизирующем заболевании головного мозга (панэнцефалит). Таким образом, в основном страдает белое вещество головного мозга по типу лейкодистрофии. В случаях с летальным исходом обычно устанавливают демиелинизирующий процесс с глиозом, гибель и дегенерацию отдельных клеточных групп в коре и подкорковых узлах. Гистохимические исследования показали, что в основе этих процессов лежит распад липоидно-протеинового комплекса миелина с последующей дезинтеграцией липидов миелиновой оболочки и образованием нейтрального жира, гликофосфатов.
В последнее время все чаще под гипокортицизмом понимают состояния, при которых симптомы недостаточной функциональной способности надпочечников проявляются только тогда, когда к организму предьявляются повышенные требования (острые инфекции, хирургические вмешательства и другие стрессовые ситуации). При гипокортицизме симптомы аддисоновой болезни могут не развиться, надпочечниковая недостаточность и сосудистые явлення часто обратимы. Понятие «гипокортицизм» недостаточно определено, но заслуживает внимания по двум соображениям: во-первых, гипокортицизм сопровождается снижением резистентности организма к вредным воздействиям, во-вторых, современные методы исследования не позволяют установить предел обратимости понижения функции коры надпочечников.
В общих чертах симптомокомплекс гипокортицизма можно охарактеризовать следующим образом: повышенная и без особых причин нарастающая утомляемость, головокружение, снижение работоспособности, незначительное похудание, дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, значительная лабильность сердечно-сосудистой системы со склонностью к гипотонии; пигментация обычно отсутствует или кожа имеет слегка коричневатый оттенок (так называемая креольская). Отклонений биохимических показателей обычно не находят. Симптоматическая и седативная терапия безуспешна. Можно отметить только уменьшение выделения 17-ОКС с мочой и снижение уровня кортизола сиворотки крови. В стационар больные поступают с самыми различными диагнозами: холелитиаз, язва желудка, неврастения, вегетативний синдром. В качестве этиологических моментов можно отметить вредное влияние на функцию коры надпочечников токсических факторов при инфекционных заболеваниях, патологически измененные процессы обмена веществ (при гипо- и гипертиреозах), действие медикаментов, гипертермии, физической нагрузки, при которых после значитсльного повышения функции надпочечников может наступить ее снижение, особенно у склонных к этому лиц.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагностика основывается на анализе симптомов, вызванных снижением продукции минералокортикоидов (гипотония, исхудание, утомляемость, головокружение, нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, гиперкалиемия, гипонатриемия, усиленное выделение натрия и хлора с мочой, уменьшение содержания альдостерона в моче и сыворотке крови). Эта группа симптомов может отсутствовать частично или полностью при вторичной форме гипокортицизма.
Снижение глюкокортикоидной функции проявляется в уменьшении процессов гликонеогенеза (снижение сахара крови, уплощение сахарной кривой), адинамии, общей слабости, уменьшение размеров сердца, гиперплазии лимфоидной ткани (тонзиллярная и аденоидная гиперплазия), изменениях ЭКГ и ЭЭГ, гиперпигментации. Снижение секреции надпочечниковых андрогенов проявляется атрофией кожи, слабым оволосением и даже выпадением волос, снижением мышечной силы, снижением выделения 17-КС, задержкой полового развития, похуданием, задержкой роста.
Аддисонический криз проявляется обострением клинических симптомов, резким падением артериального давления, тошнотой, рвотой, острыми болями в животе. У детей аддисонический криз часто стимулирует токсическую диспепсию, менингеальный синдром или джексоновскую эпилепсию. При стертых формах гипокортицизма все симптомы могут быть выражены слабо. Очень редки случаи аддисоновой болезни без пигментации («белый аддисон»). Важно определить уровни 17-О КС мочи и кортизола сыворотки крови, которые чаще бывают снижены. Снижение уровня 17-КС не так закономерно, либо они отражают в основном андрогенную функцию надпочечников. Количество альдостерона в сыворотке крови и моче больных аддисоновой болезнью обычно уменьшено. Нарушения углеводного и белкового обмена выражаются в снижении уровня сахара натощак, уплощении сахарной кривой, увеличении количества в крови остаточного азота и мочевины. Снижение продукции альдостерона ведет к изменениям в составе электролитов крови. Содержание натрия и хлоридов в сыворотке крови уменьшается, калия увеличивается.
Многие авторы отмечают тенденцию к повышению уровня холестерина крови. Общий анализ крови показывает анемию, эозинофилию, лимфоцитоз. Нарушения функции почек (снижение почечной фильтрации, канальцевой реабсорбции и концентрационной способности) ведут к полиурии, гипостенурии, протеинурии. Весьма характерны значительная натрийурия, не уменьшающаяся при ограничении поваренной соли в пище, и снижение выведения калия. Уменьшение содержания натрия и ионов хлора ведет к пониженной кислотности желудочного сока, вплоть до ахлоргидрии. На ЭКГ при хронической недостаточности коры надпочечников обычно наблюдаются изменения, характерные для диффузного поражения миокарда: снижение вольтажа зубцов, появление двухфазного или отрицательного зубца Т, нарушения проводимости и ритма сердечной деятельности. Уменьшение размеров сердца подтверждают рентгенологические данные. При туберкулезной этиологии заболевания рентгенологическое исследование устанавливает кальцификацию надпочечников и лимфатических узлов брюшной полости. Отсутствие подобных изменений не исключает туберкулезного поражения надпочечников.
Для большинства больных характерно изменение электрической активности коры головного мозга. На ЭЭГ преобладают медленные ритми типа бета- и дельта-волн и общая дезорганизация ритмики. Однако изменения ЭЭГ не имеют нозологической специфичности, их выраженность не соответствует длительности или тяжести заболевания.
Тяжелую форму недостаточности коры надпочечников обычно легко диагностируют по клиническим и лабораторным данным. В сомнительных и стертых случаях особое значение приобретает оценка функционального состояния коры надпочечников:
Проба Торна основана на изменении количества эозинофилов в крови под влиянием АКТГ. У больных гипокортицизмом оно уменьшается незначительно (проба Торна отрицательная). В настоящее время пробу применяют редко.
Проба со стимуляцией АКТГ. Это ценный диагностический метод для дифференцировки первичной и вторичной недостаточности коры надпочечников. Уровень кортизола сыворотки крови определяется до и через 30 и 60 мин после введення АКТГ короткого действия (10—20 ед. синкорпина или синактена).
У здоровых детей уровень кортизола повышается не менее чем на
50 %, при первичном гипокортицизме этого не отмечается, тогда как при вторичном проба положительная. Проба с АКТГ короткого действия выявляет наличные резерви кори надпочечников, проба с пролонгированным АКТГ-депо (24-часового действия) — потенциальные. При последней пробе исследуют не только кортизол в сыворотке крови, но и 17-ОКС и 17-КС в суточной моче. Содержание кортизола сиворотки крови устанавливают до и через 6 ч после введения синактена-депо. Суточную мочу для определения в ней 17-ОКС и 17-КС собирают до пробы, в 1-е и 2-е последующие сутки. Реакция на введение АКТГ пролонгированного действия имеет 4 основных типа:
1) повышение уровня 17-ОКС в крови и моче в 1-е и 2-е сутки свидетельствует о достаточных потенциальных возможностях коры надпочечников (этот тип реакции при хроническом гипокортицизме встречается крайне редко);
2) понижение уровня 17-ОКС в 1-е сутки и повышение на 2-е указывают на снижение наличных резервов и достаточные потенциальные возможности;
3) увеличение количества 17-ОКС в 1-е сутки и уменьшение на 2-е свидетельствуют о снижении потенциальных возможностей коры надпочечников при сохранении функциональной активности;
4) понижение уровня 17-ОКС в 1-е сутки и дальнейшее снижение на следующий день свидетельствуют о низких резервах коры надпочечников (этот тип реакции встречается чаще других при болезни Аддисона).
Проба с метапироном позволяет виявить резервы эндогенного АКТГ и реакцию коры надпочечников на АКТГ.
В педиатрии эта проба пока не имеет широкого распространения. Положительная проба с АКТГ указывает на вторичную недостаточность коры надпочечников.
Проба с введением инсулина. Нарушения углеводного обмена, связанные с недостаточной продукцией глюкокортикоидов, визывают повышенную чувствительность больных аддисоновой болезнью даже к малым дозам инсулина, что можно использовать как диагностический тест. Введение инсулина подкожно (0,1 ЕД/кг) снижает сахар крови больше чем на 50 % через 60—120 мин, причем через 3 ч гликемия остается ниже исходного уровня.
Проба на чувствительность к стероидным гормонам основана на эозинопеническом эффекте. В первый день подсчитывают абсолютное число эозинофилов крови в 8 ч (до еды) и в 12 ч (без введения глюкокортикоидных препаратов). Эта часть пробы в некоторой степени отражает функциональное состояние надпочечников. На следующий день подобные исследования проводят после приема 5 мг преднизолона в 8 часов. У здоровых детей количество эозинофилов снижается незначительно (в среднем 11 %), при болезни Аддисона— намного, (в среднем на 76 %), что косвенно может указывать на их повышенную чувствительность к преднизолону. Эта проба довольно специфична при хроническом гипокортицизме.
Дифференциальная диагностика
Болезнь Аддисона приходится дифференцировать с некоторыми состояниями и заболеваниями, при которых имеется гиперпигментация кожи или слизистых оболочек; солнечным загаром в сочетании с гипотонией и утомляемостью, пигментной формой тиреотоксикоза, гемохроматозом, склеродермией, пеллагрой. Лабораторные данные, подтверждающие нормальную функцию коры надпочечников, позволяют исключить хронический гипокортицизм.
Нарушения электролитного баланса при хроническом диффузном гломерулонефрите, пиелонефрите, поликистозе почек, навести на мисль об аддисоновой болезни. Явные признаки поражения почек и нормальная реакция надпочечников на пробу с АКТГ помогают поставить правильний диагноз.
С помощью лабораторных методов исследования функции коры надпочечников можно отличить гипогликемии, связанные гиперинсулинизмом, или гипогликемии, вызванные тяжелыми нарушениями углеводного обмена, что имеет место при выраженном гипокортицизме.
У грудных детей болезнь Аддисона следует дифференцировать с пилороспазмом, пилоростенозом, различными диспепсиямии. В более старшем возрасте таким больным часто ставят диагноз, кишечных инфекций, пищевих интоксикаций, энтерита, колита, аппендицита, глыстной инвазии, менингита, гриппа.
Лечение
В настоящее время главную роль в лечении болезни Аддисона играет заместительная терапия. Лечение необходимо начинать в стационаре после детального обследования и определения степени надпочечниковой недостаточности. Временная частная недостаточность коры надпочечников может развиться в любой момент при стрессовых ситуациях, интеркуррентных заболеваниях, хирургических вмешательствах или других обстоятельствах. Независимо от состояния больной должен получать небольшие дозы гормональных препаратов.
Медикаментозное лечение детей с аддисоновой болезнью состоит в постоянной, пожизненной заместительной терапии препаратами с вираженными глюко- и минералокортикоидными свойствами. При гипокортицизме чаще используют преднизолон (2,5—10 мг в сутки), кортизон (по 10—50 мг в сутки и утреннее и дневное время). Наряду с глюкокортикоидными препаратами назначают кортинеф (или флоринеф), обладающие высокой минералокортикоидной активностью и достаточной глюкортикоидной активностью. Лечение кортинефом следует начинать с небольших доз—1/4 или 1/2 таблетки (0,000025— 0,00005 мг). Если нет побочных эффектов (чаще — отеки), дозу следует увеличить до 1 — 1/2 таблетки (0,0001—0,00015 мг) вдень. Ввиду того, что продолжительность составляет 12 ч, возможен однократный прием в утренние часы (после еды).
Наиболее сильными минералокортикоидными свойствами обладает дезоксикортикостерон, который восстанавливает в организме голевое равновесие, повышает артериальное давление, увеличивает обьем плазмы. ДОКСА применяют внутримышечно в 0,5 % масляном растворе по 1,0—2,0 мл/сут, иногда через день, в зависимости от состояния больного. Чаще всего при хроническом гипокортицизме назначают сочетанное лечение преднизолоном и кортинефом. Дозы подбирают индивидуально, не только в зависимости от возраста ребенка, но в большей степени от тяжести состояния, т. е. степени недостаточности коры надпочечников. Суточные дозы гормональных препаратов относительно стабильны, лишь некоторым больным их повышают с возрастом. При нетяжело протекающих интеркуррентных заболеваниях необходимо увеличивать дозу преднизолона в 1,5—2 раза на 5—7 дней. При тяжелом их течении, появлении рвоты, очень высокой температуры тела, при любой операции необходимо заменить пероральный прием глюкокортикоидных препаратов их парентеральным введением: внутримышечно вводить 50—100 мг гидрокортизона (или 30—90 мг водорастворимого преднизолона 1—3 раза в день в зависимости от состояния ребенка. Та необходимо вводить внутримышечно 1—2 мл 0,5 % масляного раствора ДОКСА 1—2 раза в день в зависимости от состояния даже при наличии кристалла ДОКСА. Помимо этого, дополнительно следует, давать солевые растворы хлористого натрия и глюкозы, можно вводить их ректально в виде микроклизмы.
Детям с хроническим гипокортицизмом противопоказаны проффилактические прививки (только по жизненным показаниям); большие физические нагрузки (освобождение от сельскохозяйственной практики в школе и участия в соревнованиях).
Побочные явления и осложнения лечения.
При передозировке любого из перечисленных гормональных препаратов возможно развитие кушингоидного синдрома: появляние отеков, избыточная масса тела, гипертрихоз, замедляются темп роста ребенка, возникают остеопороз, артериальная гипертония, повышается содержание сахара в крови.
Кортинеф и флоринеф оказывают выраженный сользадерживающий эффект, почти равносильный действию альдостерона (естественный минералокортикоид, в 300—900 раз превосходят кортизон), и глюкокортикоидный эффект (в 10 раз активнее кортизона). Их дозы для заместительной терапии крайнее малые (0,025—0,2 мг) и должны подбираться индивидуально. При большом превышении лечебной дозы могут появиться отёки.
В последние годы широкое распространение получил высокоэффективный отечественный препарат дезоксикортикостерон (суспензия дезоксикортикостерона-триметилацетата 2,5 %), действие которого продолжается в течение 10—15 дней. Его следует вводить внутримышечно, по 1 мл 2—3 раза в месяц, т. е. через 10-15 дней. Этот препарат дает хороший минералокортикоидный эффект, введение его менее болезненно, чем масляного раствора ДОКСА, не вызывает инфильтратов и абсцессов.
Для профилактики осложнений при длительной гормональной терапии необходимо проводить строгий и тщательный контроль общего состояния больного, динамики массы и длины тела, артериального давления. В обычную пищу, полноценную в смисле содержания углеводов, белков, жиров, витаминов и солей, дополнительно включают 3—10 г поваренной соли по потребности.
Лечебная физкультура показана при мышечной атрофии и проводится на фоне адекватной заместительной терапии.
Лечение аддисонического криза
Острая надпочечниковая недостаточность чаще всего бывает осложнением хронической недостаточности при болезни Аддисона и возникает в результате действия каких-либо стрессовых факторов, сопровождающихся значительным повышением потребности организма в гормонах (интеркуррентные заболевания, травмы, операции и др.). Надпочечниковый криз может развиться и после адреналэктомии.
Лечение аддисонического криза следует начинать с выведения больного из шокового состояния (борьба с обезвоживанием организма, коллапсом и надпочечниковой недостаточностью). Ребенка согревают (теплое одеяло, обкладьвание грелками) и немедленно начинают внутривенное капельное введение жидкости из расчета 100—160 мл на
На улучшение состояния больного указывают прекращение тошноты и рвоты, нормализация артериального давления, восстановление баланса калия и натрия в сыворотке крови, а также нормального диуреза.
Наряду с добавлением глюкокортикоидов в растворы для внутривенного капельного введення необходимо назначать масляный раствор ДОКСА внутримышечно каждые 6—12 ч по 1 мл. В первые сутки дозы ДОКСА и гидрокортизона должны быть максимальными.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)
Это заболевание известно также под названием «врожденная гиперплазия коры надпочечников», «вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников», «врожденный адреногенитальный синдром». Наиболее правильно называть заболевание «врожденной дисфункцией коры надпочечников», так как этот термин отражает его патогенетическую сущность.
Впервые это заболевание описано в
Успехи биохимии позволили подойти к расшифровке сущности этого заболевания. В 1950—1952 гг. впервые описано нарушение биосинтеза гидрокортизона при врожденном адреногенитальном синдроме. В эти же годы Сагапег и ряд других исследователей установили при этом заболевании частичный дефект продукции глюкокортикоидов. В 1950 — 1961гг. впервые описана клиника врожденной дисфункции коры надпочечников и намечен основной путь заместительной терапии.
Врожденная дисфункция коры надпочечников — наиболее частая патология надпочечников у детей (1 на 5000 родившихся). В детской клинике АМН России с 1961 по
Этиология
Врожденная дисфункция коры надпочечников классический пример наследственного заболевания, связанного с нарушением биосинтеза кортикостероидов вследствие дефицита ряда ферментных систем надпочечников. В 1960 году это заболевание назвали «ошибкой метаболизма».
Наследственный характер указанной патологии доказам частым повторением у детей и дальних родственников одной и той же семьи. Генетический анализ показал, что врожденная дисфункция коры надпочечников наследуется рецессивно с дачей мутантных генов от обоих родителей, которые являлись здоровыми гетерозиготными носителями. Эти гены проявляют только в гомозиготном состоянии. Скрытые изменения биосинтеза гормонов коры надпочечников обнаружены у некоторых родителей больных детей при введении АКТГ (повышение экскреции натрия и секреции 17-оксипрогестерона).
Микрометод определения 17-оксипрогестерона дает возможность массового обследования детей для выявления врожденной дисфункции коры надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы.
Таким образом, для возникновения заболевания необходима гетерозиготность у обоих родителей. При наличии доминанты гена у одного родителя проявлений рецессивного гена носителя может не быть. Мутантный ген обеспечивает при передаче информации наследование дефекта одной из систем, участвующих в сложном процессе биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечника.
Патогенез
В основе врожденной дисфункции коры надпочечников лежит наследственно обусловленный дефект ферментных систем, обеспечивающих биосинтез стероидных гормонов в коре надпочечников. Нарушение синтеза кортикостероидов начинается еще во внутриутробном периоде.
В зависимости от ферментного дефекта различают следующие основные клинические формы заболевания:
1) вирильная (или неосложненная) при дефиците 21-гидроксилазы;
2) сольтеряющая при более значительном дефиците 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только глюкортикоидов, но и минералокортикоидов;
3) гипертоническая в случае дефицита 11-гидроксилазы.
Некоторые авторы выделяют и другие варианты заболевания при различных блоках ферментных систем:
1) сольтеряющая форма без выраженной вирилизации;
2) заболевание, протекающее с гипогликемией;
3) периодическая этиохоланолоновая лихорадка;
4) сольтеряющий синдром с признаками гипоальдостеронизма без андрогенизации — дефект 18-гидроксилазы;
5) первичный альдостеронизм с андрогенизацией и нормализацией артериального давлення при введении глюкокортикоидов — дефицит 17-гидроксилазы;
6) липоидная гиперплазия коры надпочечников с сольтеряющим синдромом — дефицит 20-десмолазы.
Ранее считали, что дефицит гидрокортизона при врожденной дисфункции коры надпочечников является одним из патогенетических факторов. Исследования последних лет показали нормальное или высокое содержание кортизола в сыворотке крови таких больных. Колесникова Г. С. и др. в 1984 году определяли гидрокортизон у нелеченых больных младшего возраста с вирильной формой, он соответствовал возрастной норме не зависел от пола ребенка, причем не менялся на фоне лечения. В то же время содержание АКТГ находится на верхней границе нормы и у части больных повышено. Нормальная секреция кортизола может быть обусловлена усилением стимуляции АКТГ и компенсаторной гиперплазией коры надпочечников. Благодаря стимуляции АКТГ происходит гиперплазия коры надпочечников, в основном сетчатой зоны, где усиленно вырабатываются те гормоны, синтез которых не нарушен, — преимущественно андрогены, в основном тестостерон. Наряду с ними образуется много промежуточных продуктов синтеза кортизола — прогестерона и 17-оксипрогестерона. Большое количество этих соединений — прегнандиола, прегнантриола, прегнантриолона, прегнантетрола — определяется в моче.
С 60-х годов нашего столетия в мировой литературе появились многочисленные сообщения о главной роли тестостерона в вирилизации при врожденной дисфункции коры надпочечников. Большинство авторов считают, что лишь небольшая часть тестостерона секретируется корой надпочечников, большая — образуется на периферии из андростендиона и андростерона. Наши исследования показывают, что секреция тестостерона у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников повышена в 5—20 раз по сравнению с возрастной нормой.
В основе сольтеряющей формы заболевания лежит более глубокий дефицит 21-гидроксилазы, когда уменьшается секреция и кортизола, и часто альдостерона. Усиленному виведению натрия и хлоридов с мочой могут способствовать промежуточные продукты биосинтеза (прогестерон и 17-оксипрогестерон) и андрогены, которые оказывают натрийуретическое действие. Повышение содержания альдостерона у некоторых больных можно расценивать как компенсаторный фактор электролитного обмена вследствие антагонистического действия альдостерона по отношению к прогестерону, 17-оксипрогестерону и андрогенам.
Доказано, что введение АКТГ больным вирильной формой заболевания, вызывая увеличение экскреции прегнантриола, приводит к усиленной потере натрия заметных изменений альдостерона в крови. Таких больных нужно считать потенциально сольтеряющими. Гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников развивается при дефиците 11-гидроксилазы, когда вырабатывается много 11-дезоксикортикостерона. Эти гормоны оказывают выраженное гипертензивное действие. В моче определяют большое количество метаболитов указанных соединений, метаболитов кортикостерона нет, содержание окисленных форм 17-КС уменьшено. С мочой выделяется меньше прегнандиола и прегнантриола, чем при дефиците 21-гидроксилазы. При этой форме вирилизация наружных гениталий такой степени, как при дефиците 21-гидроксилазы. При липоидной гиперплазии коры надпочечников (дефект смолазы) и при сольтеряющей форме, обусловленной дефектом-дегидрогеназы, блокируется секреция не только глюко- но и минералокортикоидов, но и андрогенов. Это приводит к феминизации наружных половых органов у плода мужского пола. Интерсексуальность отмечают только у мальчиков, которые имеют измененны наружные гениталий. В моче отсутсвует прегнантриол. При последних двух формах заболевания состояние детей бывает крайне тяжелым, они умирают в первые недели после рождения.
Обычно невозможно установить полное соответствие того или иного клинического варианта врожденной дисфункции коры надпочечников с типом энзимного блока. Можно лишь предположить дефект того или иного фермента.
В патогенезе врожденной дисфункции коры надпочечников главная роль принадлежит гормонам гипофиза; секреция АКТГ значительно повышена. Вопрос о гонадотропной функции гипофиза до настоящего времени не выяснен окончательно. Большинство исследователей находят нормальное или повышенное содержание гонадотропинов в моче и сыворотке крови детей с врождённой дисфункцией надпочечников. Аналогичные данные полученны при обследовании взрослых больных. Экспериментальными работами доказано, что андрогены стимулируют гипоталамический центр регуляции полового созревания. А. М. Раскин, Г. С. Степанов (1959) высказали мысль о том, что причиной недоразвития яичников при врожденной дисфункции коры надпочечников является периферический антагонизм андрогенов и эстрогенов, вследствие чего снижается чувствительность периферических тканей к эстрогенам. Авторы указывают также, что андрогены могут ослабить чувствительность яичников к гонадотропинам, которые могут выделяться даже в большом количестве. Кроме того, большое количество прогестерона может препятствовать овуляции и способствовать развитию фолликулярных кист в яичниках. Таким образом, нормальное половое развитие детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников тормозится из-за отсутствия циклического колебания прогестерона, эстрогенов и гонадотропинов.
При врожденной дисфункции коры надпочечников уровень ФСГ и ЛГ до и на фоне лечения не отличается от возрастной нормы. Однако функциональная проба с люлиберином выявила большую степень созревания гипофиза ввиду более высокого подьема гонадотропинов при стимуляции их люлиберином.
Недостаточно изучена и секреция СТГ при дисфункции коры надпочечников. Некоторые авторы отмечают значительное повышение базального среднего уровня СТГ в сыворотке крови, особенно при сольтеряющей и гипертонической формах.
В детской клинике АМН России (Т. Й. Бурая) изучено содержание СТГ в сыворотке крови детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников по методу Рида. В основе метода лежит реакция гемагглютинации, в которую вступают эритроциты, предварительно сенсибилизированные гормоном роста, с антителами к данному антигену. У практически здоровых детей 4—13 лет среднее содержание сывороточного гормона роста было 30,2± 9,38 мкг %, у здоровых юношей 15,5—16 лет высокого роста—75 ±11,18 мкг %, у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников — 35,32 мкг %. Т. Й. Бурая установила определенную зависимость уровня СТГ от суточной экскреции 17-КС с мочой: с увеличением количества 17-КС в моче повышается уровень СТГ. По-видимому, повышение уровня СТГ при дисфункции коры надпочечников связано с тем, что гиперандрогенизация стимулирует гипоталамическую область.
Клинические формы
Врожденная дисфункция коры надпочечников возможна у детей обоего пола, но у девочек она наблюдается несколько чаще ввиду более легкой диагностики гетеросексуального развития. Три основные клинические формы заболевания имеют четкую симптоматику, проявляющуюся с первых недель жизни.
Чаще встречается вирильная форма. Главным патогенетическим механизмом, определяющим развитие всех симптомов, служит избыток андрогенов, образующихся в надпочечниках. Гиперпродукция андрогенов начинается в различные моменты внутриутробного периода, оказивая на плод вирилизирующее и анаболическое действие. Клинические симптомы зависят не только от степени и вида ферментного дефекта, но и от этапа развития зародыша к началу действия андрогенов. Кора надпочечников у плода начинает функционировать еще до окончательного формирования полового аппарата — с 9—12-й недели внутриутробного периода. Формирование внутренних половых органов обоего пола к этому времени уже закончено.
Еть 5 степеней вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации:
І степень — небольшая гипертрофия клитора без его вирилизации с нормальным входом во влагалище, хорошим развитием малых и больших половых губ;
II степень — намечаются признаки вирилизации клитора (головка, кавернозные тела), большие половые губы увеличены, малые недоразвиты, вход во влагалище сужен;
III степень — формируется крупный клитор с головкой и крайней плотью, напоминающий половой член мальчика, большие половые губы мошонкообразные, имеется общее отверстие уретры и влагалища — урогенитальный синус, который открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии;
IV степень—клитор пенисообразный, с пениальной уретрой на нижней поверхности или под головкой, большие половые губы не отличаются от мошонки, они сращены по средней линии, складчатые, пигментированные;
V степень — пенисообразный клитор ничем не отличается от полового члена мальчика соответствующего возраста с отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте определяется предстательная железа, гонады в толще мошонкообразных больших половых губ никогда не определяются.
Ввиду того что гиперпродукция андрогенов при врожденной дисфункции коры надпочечников начинается в пренатальном периоде, она влияет на организм уже с момента рождения: у девочек обнаруживают признаки ложного женского гермафродитизма, у мальчиков — увеличение полового члена. При V степени вирилизации наружные гениталии у девочек принимают вид мужских.
Для мальчиков характерна гиперпигментация кожи мошонки с рождения. Яички, как правило, соответствуют возрасту. Анаболический эффект андрогенов проявляется в интенсификации процессов синтеза белка, и дети рождаются крупными. Около 50 % наших больных родились с массой тела более 3600 г, из них 20 % — более
Гиперпигментация в области наружных половых органов, кожных, складках, ареолах сосков, вокруг анального отверстия, в местах трения одежды, на рубцах связана с избыточным делением АКТГ и меланоцитстимулирующего гормона.
Характерно раннее половое оволосение — с 2 — 5 лет на лобке, через 1 — 3 года — в подмышечных впадинах. Ближе к пубертатному возрасту появляются гипертрихоз и гирсутизм — избыточное оволосение на конечностях и лице (усики, борода). Нередко больные 12 — 13 лет вынуждены бриться. К этому возрасту лобковое оволосение принимает вид ромба (по мужскому типу). Грубый голос, обусловленный гипертрофией голосовых связок, отмечается с 4 — 6 лет, но иногда и с первых лет жизни. С возрастом увеличение полового члена у мальчиков и гипертрофия с вирилизацией клитора у девочек прогрессируют. Часто возникают эрекции. У девочек пубертатного возраста не развиваются молочные железы, не появляются самостоятельно менструации.
При сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников у новорожденных также имеются симптомы и внутриутробной гиперандрогенизации, однако более слабые, чем при вирильной форме. Ввиду нарушения синтеза не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов на первый план выступают клинические проявления нарушений обмена электролитов — усиленное выведение натрия и хлоридов и гиперкалиемия. Часто с первых дней жизни, реже на 4 — 5-й неделе, у ребенка возникает повторная рвота, иногда фонтаном, не всегда связанная с приемом пищи. У некоторых детей заболевание проявляется только остановкой в приросте массы тела или повторными срыгиваниями. К рвоте может присоединяться жидкий стул, что приводит к обезвоживанию и быстрому похуданию ребенка; он обычно отказьвается от груди. Эксикоз стремительно нарастает. Кожа приобретает землистый оттенок, становится сухой. Западает большой родничок, тускнеет взгляд. Появляются цианоз кожи вокруг глаз и рта, сухость губ и слизистых оболочек. Мышечная гипотония иногда сменяется судорогами. Без лечения наступает коллапс, и при явлениях расстройства сердечного ритма больные обычно умирают. Основной причиной смерти служит нарушение водно-солевого баланса, чаще — гиперкалиемия. Только своевременная борьба с обезвоживанием, восстановление водно-солевого баланса введением дезоксикортикостерона, глюкокортикоидных препаратов и раствора хлорида натрия могут предотвратить смерть. Для всех больных с сольтеряющим синдромом характерна повышенная потребность в соли. В связи с частой рвотой, дегидратацией и большой потерей белка дети с этой формой заболевания в течение первых месяцев жизни, иногда до 1 года, отстают в массе тела, реже и в росте. У девочек с сольтеряющим синдромом вирилизация наружных гениталий такая же, как при вирильной форме, пигментация мошонкообразных половых губ сильнее. У новорожденных мальчиков половой член увеличен меньше, чем при вирильной форме, преобладает гиперпигментация мошонки и кожи вокруг анального отверстия.
Значительно реже встречается гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, когда, кроме обычной вирилизации, имеются дефекты сердечно-сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертонией. Эту форму нередко диагностируют поздно, уже при вторичных сосудистых изменениях. У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. Тяжесть гипертонии, как правило, зависит не столько от возраста ребенка, сколько от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, т. е. количества выделяемых 11-дезоксикортикостерона и 11 -дезоксикортизола. Нередко (при позднем виявлений гипертонии) у больных есть вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче иногда выявляют альбуминурию, лейкоциты, эритроциты, цилиндры. Артериальное давление обычно колеблется от 120/70 до 230/170 мм рт. ст.
Различная степень вирилизации наружных половых органов постоянно наблюдается у девочек при дисфункции коры надпочечников. Нередко при рождении клитор увеличен незначительно, порой еле заметен, а иногда настолько, что пол определяют неправильно. Без лечения происходит дальнейшая гипертрофия клитора и усиливается вирилизация. Помимо неправильного строения наружных половых органов у девочек несколько ускоренно физическое развитие и половое оволосение. Рано появляется оволосение подмышечных впадинах.
Проксимальные отделы конечностей растут быстрее, чем дистальные. Прирост длины тела имеет два пика, но первый возникает раньше и выражен больше, чем в норме. Минимальная длина тела также определяется меньшими величинами, а прекращение роста наступает резко и преждевременно. Строение тела заметно непропорционально. Непропорциональность выяляется уже в 5—6 лет и связана с неравномерностью роста различных частей тела и росткового скачка и прекращением их роста в разные моменты.
Масса тела больных с адреногенитальным синдромом обычно превышает норму. Прибавка идет в основном путем увеличения мышечной массы без признаков ожирения.
Виявлены также отклонения в половом развитии. Так, развитие гонад у мальчиков с врожденной дисфункцией коры надпочечников идет или параллельно паспортному возрасту, или даже имеет тенденцию к отставанию после 7 лет. У некоторых больных наблюдались увеличение и опухолевидные изменения яичек. У девочек яичники, как правило, резко гипоплазированы, и с возрастом возможно их кистозное перерождение. Особенно заметно недоразвитие матки (Т. Й. Бурая), степень ее гипоплазии нарастает с возрастом.
Своеобразные изменения при адреногенитальном синдроме обнаруживаются в нервно-психической сфере. Совместное с психиатрами (К. С. Лебединская) изучение особенностей психики показывает, что при адреногенитальном синдроме можно говорить об определенном варианте патологического развития личности. Моторика имеет два типа. Первый тип — «мужская моторика», независимо от пола ребенка. Обычно у таких детей резкие движения с чередованием элементов заторможенности. Сила преобладает над пластичностью движений, что указьвает на преобладание пирамидного тонуса над экстрапирамидным. Эмоциональные переживания, при выраженной активности всех процессов агрессивности не бывает. Развитие интеллекта обычно не превышает возрастной нормы. Девочки проявляют «мальчишеские» интересы в играх. Для второго типа моторики характерно отсутствие двигательной и психической активности: вялость, гиподинамия, сниженная подвижность, пассивность. Эти дети выглядят умственно отсталыми.
Диагностика и дифференциальная диагностика
В типичных случаях симптомы врожденной дисфункции коры надпочечников яркие и диагностика не представляет особых затруднений. Жалобы обычно многообразны. Девочек часто беспокоят неправильное строение наружных половых органов, избыточное оволосение, грубый голос, мальчиков — увеличение полового члена, раннее появление эрекции. У девочек пубертатного возраста не развиваются молочные железы и нет менструаций. Дети, как правило очень редко жалуются на ухудшение состояния, слабость, головные боли (чаще при гипертонической форме заболевания). Хороший эффект рано начатой заместительной терапии указывает важность ранней диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. Это заболевание чаще диагностируют у детей при появлении вторичного оволосения, бурном росте (в 4—7 лет). Изосексуальный тип развития у мальчиков приводит к более поздней диагностике. Однако в последние годы к эндокринологам всё чаще направляют детей грудного возраста с подозрением на врождённую дисфункцию коры надпочечников. Диагностике этого заболевания помогает тщательно собраный семейный анамнез — нарушения полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением наружных гениталий.
Рентгенологические методы включают рентгенографию кистей с лучезапястными суставами. С 2—3 лет устанавливают опережение скелетного созревания, причем в дальнейшем разница между паспортным и костным возрастом увеличивается, так что к 12 годам зоны роста, как правило, закрываются. Больным с врожденной дисфункцией коры надпочечников свойственна преждевременная кальцинация костно-хондральных соединений и на рентгенограммах грудной клетки. По данннм Т. Й. Буро (1970), эти изменения отмечены у 40 больных старше 5—6 лет. У 2 из них в 14-летнем возрасте виявлено полное окостенение хрящей, у одного — обызвествление хрящей уха. Эти изменения, а также уплотнение структуры костей, обызвествление гортани связаны с усилением анаболических процессов, минерализации костной ткани в связи с гиперандрогенизацией. Выраженный остеосклероз выявлен у 90 больных. Интенсивность обызвествления хрящевой ткани более выражена в старшем возрасте.
Ультразвуковое сканирование надпочечников выявляет, как правило, их гиперплазию. Размеры внутренних половых органов чаще соответствуют возрастной норме, но с возрастом нарастает гипоплазия матки, иногда — поликистоз яичников.
Из лабораторных методов диагностики наиболее простым является исследование нейтральных 17-КС — метаболитов андрогенов преимущественно надпочечникового происхождения — в суточной моче. Методом хроматографии на бумаге определяют андростерон, этиохоланолон, дегидроэпиандростерон и их 11-окисленные формы. Для всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников характерна высокая экскреция суммарных 17-КС с первых месяцев жизни (увеличение не менее чем в 2—3 раза), которая значительно усиливается с возрастом. Колебания уровня 17-КС в каждой возрастной группе значительны, что зависит от дефицита ферментных систем. Наши исследования показали преобладание андростерона: его содержание в 10—40 раз превышает возрастную норму и увеличивается с возрастом. Это ведет к снижению коэффициента этиохоланолон-андростерон до 0,4—0,6 (норма 1,7—2). Лишь при гипертонической форме заболевания преобладает этиохоланолонов дефицита 11-гидроксилазы.
В последние годы все большее место в диагностике врожденной дисфункции коры надпочечников занимает определение содержания тестостерона в сыворотке крови и моче. Наши исследования показывают, что в сыворотке крови у больных оно повышено в 5—10 раз по сравнению с возрастной нормой (до 2-10 ммоль/л). Суточный ритм изменений тестостерона сыворотки крови полностью совпадает с изменением содержания корти зола. Концентрация тестостерона значительно повышается в ночные и ранние утренние часы и падает днем.
Патогномоничным признаком врожденной дисфункции коры надпочечников является повышение содержания в сыворотке крови промежуточных продуктов биосинтеза, на уровне которых тормозится (17-оксипрогестерон и прогестерон), а также их моче метаболитов (прегнантриол и прегнандиол). Уровень 17-оксипрогестерона сыворотки крови повышается с первых дней жизни не только в десятки, но и в сотни раз по сравнению с возрастной нормой, т. е. является самим ранним диагностическим критерием. Особенно большую ценность этот тест имеет для диагностики в раннем детском возрасте и при дифференциальной диагностике с истинным преждевременным половым развитием у мальчиков.
В последние годы в зарубежной литературе публикуются исследования, в которых описаны неинвазивная диагностика контроль адекватности, терапии больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников. В слюне стероиды найдены в свободной, биологически активной форме. Анализ парных проб слюны и плазмы крови выявил тесную корреляцию между концентрацией 17-оксипрогестерона и тестостерона в этих биологических жидкостях. Исходя из этих сообщений, детская клиника АМН России изучает возможность внедрения в практику определения гормонов в слюне. С этой целью исследуют суточные ритмы тестостерона, 17-оксипрогестерона, кортизола в слюне и параллельно определяют их в крови. Преимущества методики заключаются в легком нестрессовом сборе проб слюны в любое время суток самими больными в стационаре, поликлинике и дома. Важно, что неинвазивный метод позволяет избежать кровопотери и инфицирования. Полученные результаты не только подтверждают выраженные колебания уровня гормонов в течение суток и корреляционную связь между ними в биологических жидкостях, но также позволяют корректировать заместительную гормональную терапию преднизолоном с учетом конкретных лабораторно-диагностических данных.
Диагностическая ценность определения уровня суммарных 17-ОКС в суточной моче невелика; он, как правило, соответствует возрастной норме, редко снижен. Более показательны фракционные исследования 17-ОКС, которые выявляют резкое снижение уровня кортизола, кортизона, некоторое снижение тетрагидропроизводных кортизола, 11-дезоксикортизола и повышенное выделение тетрагидрокортизона при вирильной форме заболевания.
Для гипертонической форме заболевания патогномонична значигельная экскреция дезоксикортизола, который по нашим данным становит до 15—60 мкмоль/сут.
Данные о содержании кортизола в сыворотке крови при врождённой дисфункции коры надпочечников противоречивы. Большинство авторов указывают на его уменьшение, особенно при сольтеряющей форме заболевания. Суммарное содержание эстрогенов в суточной моче у больныхх детей несколько увеличено и результате возрастания количества фракций эстриола и эстрона.
Дифференциальная диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников наиболее трудна в первые 2—З года жизни, когда признаки вирилизации незначительны. Необходимо исключить смешанную форму дисгенезии гонад, ложный мужской гермафродитизм, анорхизм, двусторонний крипторхизм с гипоспадией уретры, истинный гермафродитизм, внутриутробную вирилизацию наружных гениталий, ложный женский гермафродитизм, преждевременное половое развитие у мальчиков, недостаточность коры надпочечников, андрогенпродуцирующую опухоль коры надпочечников (андростерома) и др. При подозрении на вирильную форму заболевания важно определить уровни 17-КС в суточной моче, 17-оксипрогестерон и тестостерон в сыворотке крови: при врожденной дисфункции коры надпочечников они всегда повышены, даже у детей грудного возраста. Отсутствие полового хроматина (при повторном определении) позволяет с большой степенью уверенности отвергнуть врожденную дисфункцию коры надпочечников у ребенка с неправильным строением наружных гениталий. Положительный половой хроматин имеет меньшую диагностическую ценность, так как встречается и при других видах интерсексуальности (истинный гермафродитизм, внутриутробная вирилизация наружных гениталий у девочек). У детей женского пола с врожденным адреногенитальным синдромом всегда определяется женский кариотип — 46 ХХ.
Клиническими симптомами являются частая рвота, эксикоз, похудание, нарастание тяжести состояния. Рвота при пилоростенозее возникает только после приема пищи, при сольтеряющем синдроме обычно она ни к чему не приурочена. При пилоростенозе после кормления в области желудка видна перистальтика. Пилоростенозу и пилороспазму часто сопутствуют запоры, тогда как при сольтеряющем синдроме обычно вскоре после рвоты, особенно многократной, появляется частый жидкий стул. Разнообразны изменения электролитного обмена: гиперкалиемия наряду с гипонатриемией и гипохлоремией патогномонична только для сольтеряющего синдрома, а при пилоростенозе уменьшено содержание всех указанных электролитов. В сомнительных случаях помогает рентгеноскопия желудка с контрастным веществом.
Очень редко у детей грудного возраста встречается семейная форма аддисоновой болезни, которая у мальчиков имеет сходные симптомы с врожденной дисфункцией коры надпочечников. В диагностическом аспекте помогает определение 17-КС, тестостерон прогестерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови. Эти показатели всегда повышены при сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников и нормальны или снижены при аддисоновой болезни.
Таким образом, обследование больных с адреногенитальным синдромом проводят по следующему плану:
1) тщательно изучают анамнез и ранний период детства;
2) устанавливают показатели физического развития;
3) изучают строение гениталий и описывают их особенности;
4) выполняют общеклинические методы исследования;
5) определяют нейтральные 17-КС и 17-ОКС суточной моче;
6) анализируют 17-оксипрогестерон в сыворотке крови;
7) определяют тестостерон в сыворотке крови;
8) проводят дифференциально-диагностические пробы с дексаметазоном;
9) выполняют ультразвуковое сканирование внутренних гениталий;
10) назначают ультразвуковое сканирование или компьютерную томографию надпочечников.
Лечение
Основной является терапия кортикостероидными препаратами с целью компенсации надпочечниковой недостаточности и подавления избыточной секреции андрогенов. Это лечение должно проводиться постоянно, пожизненно. Второе место занимает хирургическое лечение — феминизирующая пластика наружных половых органов у больных с биологическим женсим полом. Кроме того, на всех этапах лечения нужно обеспечить адекватную психотерапию, которая приобретает особое значение в случаях неправильного пола и должна предшествовать хирургическому лечению. Мы считаем, что к лечению детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников необходимо привлекать педиатров-эндокринологов, хирургов-гинекологов, психиатров и психологов. Дети с дисфункцией коры надпочечников должны находиться под диспансерным наблюдением, периодически исследуют гормональный профиль.
Остановимся на методике заместительной терапии, разработанной нами на оснований успешного лечения большой группы детей с различными формами адреногенитального синдрома. Лечение кортизоном и его производными подтвердило первичную недостаточность в организме кортизола. В настоящее время чаще других препаратов применяют преднизолон, который достаточно хорошо устраняет глюкокортикоидную недостаточность, в адекватных дозах, не вызывая осложнений, а также подавляет усиленную секрецию АКТГ гипофизом. Устранение стимуляции коры надпочечников уменьшает секрецию андрогенов и образование промежуточных продуктов биосинтеза. При длительном применении преднизолона ослабевает вирилизация, приостанавливаются быстрий рост и развитие больных. У девочек наступает феминизация, у мальчиков — истинное изосексуальное половое развитие.
Терапия при врожденной дисфункции коры надпочечников патогенетическая, так как подавление АКТГ преднизолоном приводит к коррекции биосинтеза гормонов в коре надпочечников и восстановлению гипофизарно-адреналовых связей. В настоящее время в заместительной терапии, помимо преднизолона, применяют кортизон, преднизон и 9-фторгидрокортизон (флоринеф и нортинеф), дезоксикортикостеронацетат, реже пролонгированные глюкокортикоидные препараты — преднизолон-триметилацетат, метилпреднизолон и др. Каждому больному подбирают минимальную дозу препарата, которая не оказывает никаких побочных действий, давая хороший лечебный эффект. Побочные реакции наблюдаются лишь при высоких, значительно превышающих физиологические, дозах глюкокортикоидных препаратов.
В начале лечения, как правило, проводят дексаметазоновую пробу, описанную выше, при которой вводят высокие дозы препарата, способствующие быстрому подавлению секреции АКТГ. После пробы индивидуально подбирают лечебную дозу преднизолона, учитывая уровень 17-КС мочи, тестостерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови, физическое развитие, костный возраст ребенка, степень вирилизации к началу лечения. Каждую неделю суточную дозу преднизолона снижают на 2,5—5 мг и в конце недели исследуют мочу на содержание 17-КС. Для подбора оптимальной лечебной дозы требуется, как правило, месяц. Доза считается адекватной тогда, когда 17-КС в суточной моче остаются в пределах нормы по костному возрасту ребенка. Исследования в детской клинике АМН России показали, что при правильно подобранной дозе больные могут лечиться преднизолоном в течение многих лет. Дозу увеличивают лить в случае присоединения инфекционных заболеваний, а также несколько повышают с возрастом. Средние дозы преднизолона для детей 1—3 лет составляют 2,5—5 мг/сут, 4—6 лет — 5—7,5, 7 -10 лет —5—10, 11 — 14 лет —7,5—10 и 15—16 лет—10— 15 мг/сут.
При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома, помимо заместительной терапии преднизолоном, необходимо вводить и внутрь поваренную соль и дезоксикортикостерон. Доза препарата зависит от клинической картины болезни.
Наряду с преднизолоном применяют и дексаметазон, который в 10 раз эффективнее преднизолона в отношении подавления секреции АКТГ гипофизом. Этот препарат несколько больных получали в дозе 0,5—0,75 мг/сут. Однако при такой небольшой дозе мы часто отмечали побочное действие в виде гипертрихоза, небольшого остеопороза, болей в области позвоночника.
Суточный ритм изменений содержания тестостерона и 17-оксипрогестерона в моче и сыворотке (плазма) крови является найлучшим критерием адекватности терапии врожденной дисфункции коры надпочечников. Некоторые авторы сообщают о назначений гормональных препаратов один раз в сутки в поздние вечерние часы. Это позволяет уменьшить суточную дозу гормонов, целенаправленно добиваясь максимального снижения уровня андрогенов.
В детском отделении проведены сравнительные изучения двух схем лечения детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Исследован суточный ритм тестостерона, 11-дезоксикортизола и АКТГ на фоне получения преднизолона в утреннее и дневное время (І схема лечения) и утренние и поздние вечерние часы — 23 часа (II схема лечения), II схема лечения наиболее эффективна, так как приводит к нормализации тестостерона в течение суток при сохранности нормального ритма кортизола и АКТГ.
Наиболее сложно лечение детей с сольтеряющей формой заболевания. Без лечения они почти всегда умирают. Комбинированное лечение преднизолоном, дезоксикортикостероном и введение большого количества солей натрия не только устраняет солевые нарушения, но и препятствуют дальнейшей вирилизации и преждевременному физическому развитию. Дозы преднизолона подбирают так же, как при вирильной форме заболевания. Однако при рвоте и жидком стуле необходимо парентерально вводить гидрокортизон и преднизолон. При выраженных нарушениях солевого обмена назначают ДОКА внутримышечно 5—10 мг/сут в зависимости от состояния больного. Дозу регулируют, принимая во внимание исчезновение диспепсических явлений, нарастание массы тела, устранение дегидратации, нормализацию электролитов. К пище добавляют 3—5 г поваренной соли, ДОКА отчетливо воздействует на минеральный обмен, восстанавливает солевое равновесие, увеличивает обьем плазмы. Его применяют внутримышечно в 0,5% масляном растворе по 1—2 мл. При улучшении состояния дозу постепенно уменьшают, иногда ее доводят до 1 мл через 1—2 дня. В дальнейшем применяют кортикостероидные препараты, влияющие как на солевой обмен, так и на секрецию АКТГ. К ним относится фтор-гидрокортизон (кортинеф или флоринеф). Его сользадерживающее действие в 5—6 раз выше, чем у дезоксикортикостерона-ацетата, а подавление АКТГ — в 10 раз сильнее, чем у кортизона. Мы применяли указанный препарат у многих детей с сольтеряющим синдромом в течение ряда лет по 0,025—0,15 мг в сутки. Побочных действий не отметили. Дозу подбирали от минимальной к большей до нормализации электролитного обмена и компенсации состояния ребенка. Применение флоринефа и кортинефа позволило уменьшить дозу преднизолона до 2,5—5 мг в день.
Лечение острой надпочечниковой недостаточности проводится так же, как описано в разделе об аддисоновой болезни.
В 1987—1989 гг. в детской клинике АМН России весьма интенсивно изучали современные подходы к выбору и контролю эффективной гормональной терапии и ее врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. О. В. Фофанова (детская клиника АМН России), используя хронобиологические характеристики детского организма и особенно эндогенные циркадные ритмы стероидных гормонов надпочечников, показала, что необходимо более рационально распределять суточную дозу глюкокортикоидов и контролировать адекватность лечения. Изменение режима приема преднизолона на 2-кратный — в ранние утренние и поздние вечерние часы — ведет к положительному клиническому эффекту. О. В. Фофанова выявила синхронность суточных ритмов тестостерона, кортизола, 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в сыворотке крови у нелеченых детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников с максимальными значениями в утренние и вечерние часы. Показана возможность определять тестостерон и 17-гидроксипрогестерон в слюне с помощью высокочувствительных и высокоспецифических радиоиммунологических систем, методы радиоиммунологического анализа. Доказано, что в качестве критериев адекватности лечения врожденной дисфункции коры надпочечников у детей препубертатного возраста и гормональных параметров можно использовать не только тестостерон крови, но также и тестостерон слюны, 17-гидро-ксипрогестерон крови и слюны, дегидроэпиандростеронсульфат и андростендион крови.
Установление пола и его коррекция.
Как указывалось выше, адреногенитальный синдром диагностируют не всегда своевременно, чаще всего в 5 — 7-летнем возрасте. Нередко иследствие выраженных изменений гениталий (значительная гипертрофия клитора) у новорожденных девочек ошибочно определяют мужской пол. Нередко родители обращаются в клинику лишь тогда, когда дети достигают пубертатного возраста, и неправильное в строении наружных гениталий становятся видными. Порой родители даже не подозревают, что их ребёнок 14 лет, имеющий вполне маскулинное телосложение и все наклонности мальчика, в действительности является дочерью нуждается в тщательном лечении.
Иностранные авторы, считают, что вопрос о половой принадлежности при адреногенитальном синдроме можно решать только до 2-летнего возраста. Это ошибочный взгляд. Опыт лечения сравнительно большой группы детей (более 50) врожденной дисфункцией коры надпочечников показывает правильное установление пола необходимо всегда.
Абсолютно показанная больным заместительная терапия вносит коррективы во многие сложные вопросы, которые влечения иногда трудно даже поставить перед больными. Лишь контакт с больным ребенком и родителями позволяет опреодолеть тот сложный психологический барьер, который возникает при перемене, а вернее, при возвращении ребенку истинной половой принадлежности.
Только тогда, когда точно диагностирован адреногенитальный синдром и результаты ряда специальных исследований показали женский пол ребенка (ультразвук — обнаружение теней яичников и матки, определение кариотипа и полового хроматина), можно начать изменение половой принадлежности. Некоторым детям нужна диагностическая лапаротомия. Прежде всего необходимо доступно обьяснить родителям сущность заболевания. Целесообразно показать им данные других наблюдений, иллюстрации в книгах. Затем можно перейти к разговору об их ребенке: обьяснить, что при рождении их ребёнку был неправильно определен пол. Реакция на такое сообщение может быть самой неожиданной. Родители, привыкшие к тому, что у них растет сын, видя мужские черты его тела, иногда негативно относятся к перемене пола ребенка. В таких случаях врачу не стоит быть слишком настойчивым. Следует назначить заместительную терапию, убедив родителей в том, что она абсолютно необходима ребенку, и установить за ним диспансерное наблюдение. Через определенный промежуток времени под влиянием лечения результате уменьшения андрогенизации начинает меняться ребенок: заметно увеличиваются молочные железы, появляются черты феминизации, у девочек старше 10 лет возникают менструации. Это действует на родителей и детей значительно эффективнее уговоров, и они сами просят переменить ребенку пол.
Однако иногда родители, заметив феминизирующее действие терапии, прекращали лечение преднизолоном. В случае резкого отказа от перемены пола не следует сообщать родителям о том, что заместительная терапия изменит облик ребенка. Необходимо обьяснить им, что без заместительной терапии у ребенка може развиться артериальная гипертония или гипокортицизм, и он может умереть от какой-либо инфекции или при какой-то трудной жизненной ситуации.
Опыт показывает, что больные дети нуждаются в индивидуальной психологической подготовке. Чем старше ребенок, тем труднее подготовить его к перемене пола. Ребенку 9—12 лет легче, чем 14—15-летнему, обьяснить, почему приходится заново обьяснять, кто он — мальчик или девочка.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАЗНЫХ ФОРМ ОЖИРЕНИЯ У ДЕТЕЙ
Ожирение – это заболевание, которое сопровождается генерализированным накоплением жира в подкожной основе и других тканях, увеличением веса более 20 %, нарушением метаболизма.
Актуальность этой проблемы в медицине обоснована, в первую очередь, большой распрастранённостью в детском возрасте – до 20 %, что в 60 % есть причиной ожирения в зрелом возрасте. Найболее часто ожирение встречается– на первом году жизни, и 5-6 лет, в подростковом возрасте, особенно у девочёк. Ожирение – это не только увеличение веса тела, но и изменения обменных процессов в организме, развитие патологических процессов в разных органах и системах, повышение заболеваемости, уменьшение длительности жизни.
Этиология ожирения:
1) внешние средства: обычное переедание, насильное кормление, повышенное содержание углеводов в питании, гиподинамия,
2) нарушения равновесия между поступлением в организм энергетического материала и его использования.
Патогенез ожирения:
-способствующие факторы: наследственная структура жировой ткани, врождённая повышенная активность ферментов липогенеза, снижена – липолиза, заболевания эндокринных желез (гиперинсулинизм, гипотиреоз, гипогонадизм, гиперкортицизм), нарушение функции гипоталамуса),
-гиперинсулинизм: способствует синтезу триглицеридов, анаболический эффект, изменение функции гипоталамусаповышение секреции АКТГ и гиперкортицизм.
Особенности метаболизма при ожирении:
1) усиление липогенеза и увеличение розмеров адипоцитов при переедании,
2) повышение метаболической активности жировых клеток,
3) увеличение концентрации ненасищенных жирных кислот в крови,
4) употребление мышцами, главным образом, ненасищеных жирных кислот в условиях конкуренции ненасищённых жирных кислот и глюкози (цикл Рандле),
5) повышение уровня глюкозы в крови,
6) усиление секреции инсулина и увеличение его концентрации в крови,
7) повышение аппетита.
Это ведёт к перееданию и замыканию “ложного” круга.
При ожирении у детей всегда отмечаются изменения углеводной толерантности, повышение антагонистов инсулина, постоянное перенапряжение инсулярного апарата – всё это даёт возможность расматривать повышенное питание как преддиабетическое состояние.
Классификация ожирения.
1. Первичное:
– конституционно-экзогенное,
– алиментарное,
– нейроэндокринное: гипоталамо-гипофизарное, адипозогенитальная дистрофия.
2. Вторичное:
– церебральное,
– эндокринное: гипофизарное, тиреогенное, надпочечниковое, гипогенитальное.
3. Степени ожирения:
а) І степень – избыток веса до 10-29 %,
б) ІІ степень – 30-49 %,
в) ІІІ степень – 50-99 %,
г) ІV степень – 100 %.
Утолщение подкожной складки увеличивается при І степени ожирения в 2 раза, ІІ – в 2,5 раза, ІІІ – в 2,9 раза по сравнению с нормой.
4. Течение:
– стабильное,
– прогресирующее: быстро, медленно-прогресующее,
– регресирующее,
– рецидивирующее.
5. Осложнения:
– вторичный диэнцефальный синдром,
– нарушение функции опорно-двигательного апарата,
– кардиоваскулярные нарушения,
– нарушения функции половых желез,
– метаболические формы.
Первичное ожирение (самостоятельное заболевание), а вторичное – симптом основного заболевания. В любом случае абсолютное или относительное избыточное питание есть причиной ожирения.
Клинические критерии ожирения
1. Экзогенно-конституционное ожирение.
а) висококалорийное питание в семьи, где преобладают углеводы, что легко усвоиваются, животные жири,
б) ожирение в семейном анамнезе,
в) ранние термины появления избыточного веса (грудной, дошкольный возраст) и медленное, постипенное его прогресирование,
г) жалобы на повышение апетита, жажду, быструю утомляемость,
д) снижение энергетических затрат организма ребёнка,
е) особенности прироста веса: избыточный вес не болие 50 %,
є) распределение подкожной-жировой клетчатки: равномерное,
ж) изменения кожных покровов отсутствуют,
з) другие клинические особенности: ускорения роста, быстрое развитие вторичного диэнцефального синдрома, отсутствие изменений в лёгких стадиях, умеренные измения в биохимическом спектре в тяжёлых стадиях.
2. Нейроэндокринное ожирение:
а) даные анамнеза: особенности перинатального периода (гипоксия, асфиксия при рождении), перенесённые острые инфекционные заболевания, травмы головы,
б) особенности прироста веса: уменьшение прироста веса рождения, с 1-1,5 года быстрое умеренное увеличение веса тела,
в) распределение подкожно-жировой клетчатки: неравномерное,
г) равивается быстро, прогресирует, часто значительной степени выраженности,
д) изменения кожных покровов: розовые стрии, гиперпигментация на шее, подмышечных и паховых складках, фоликулит, цианотический оттенок кожи бедер и ягодиц,
е) другие клинические особенности: нарушения терморегуляции, изменения показателей гормонального фона, гипогенитализм,
є) нарушается общее систояние, повышен апетит, жажда, головная боль, общая слабость, утомляемость, нарушается учёба,
ж) гипертонические состояние,
з) гипоталамическое ожирение – возраст 5-6 лет, причиной есть патология перинатального или интранатального периода,
ы) церебральное – нарушения интелекта разной степени.
Критерии обоснования диагноза:
1) вес при рождении,
2) семейная склонность,
3) начало отклонения веса от нормы,
4) питание – количество и последовательность употребления пищи, дополнительное употребление висококалорийных продуктов,
5) гиподинамия,
6) психические нарушения,
7) исключения отёков,
8) особенности распределения жировых отложений,
9) рост (высокий, низкий),
10) наличие стрий,
11)гинекомастия, развитие гениталий,
12) вади развития,
13) неврологические особенности (рентгенограмма черепа, ЕЕГ, исследованиеглазного дна, нарушения зрения),
14) стан щитовидной железы,
15) эндокринологические тесты,
16) хромосомний анамнез.
3. Церебральное ожирение:
а) данные анамнеза: вирусные и бактериальные заболевания, острые нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, интоксикации,
б) особенности прироста веса: постепенное увеличение веса, связь начала с перенесеным заболевание, травмой,
в) распределение подкожной-жировой клетчатки: равномерное,
г) изменения кожных покровов: отсутствуют или умеренно выраженны,
д) другие клинические особенности: органические неврологические симптомы, изменения при обследовании структур головного мозга.
4. Эндокринное ожирение:
а) данные анамнеза: наличие эндокринного заболевания,
б) особенности прироста веса: паралелизм между приростом избыточного веса и нарушением роста,
в) распределение подкожно–жировой клетчатки: неравномерное,
г) изменения кожных покровов: стрии, багряно-мраморный рисунок кожи, гирсутизм,
д) другие клинические особенности: симптоматика эндокринного заболевания, высокие показатели гормонального фона, гиперплазия надпочечниковых желез.
Вторичные формы ожирения встречаются значительно реже, но отличаются разнообразностью нозологических форм (болие 50) и особенностью клиники.
1) синдром Иценко-Кушинга: следствие опухоли надпочечниковых желез, наиболее часто карциномы, когда происходит избыточная продукция кортизола. Характерное лунообразное лицо, стрии атрофического характера на бёдрах, ягодицах, внизу живота, мышечная слабость, повышенная утомляемость, предчасное половое развитие, которое сочитается с задержкой истинного полового развития, остеопороз, повышение артериального давления,
2) синдром Лоренса-Муна-Биля-Бидля: равномерное ожирение, отставание в умственном развитии, поли- и синдактилия, врождённая аномалия скелета (при высоком или карликовом росте). При наличии трисомии 21 – синдром Панса,
3) синдром Прадера-Вилли: наследствуется по рецессивному типу, с неизвестным патогенезом, ожирение тулуба при очень маленьких конечностях, низкий рост, олигофрения, гипогонадизм, резко выраженная мышечная гипотония), диагностируется в грудном возрасте,
4) синдром Нонне-Милроя-Мейжа: проявляется в грудном возрасте, нарушение роста, ожирение, олигофрения, отёк ног и кистей, фиброзным перерождение клетчатки,
5) синдром Альстрема-Хальгрена: ожирение в раннем возрасте, повышенна чуствительность к свету, нистагм, косоглазие, нарушение зрения вследствии дегенерации сетчатки, нарушение слуха, склонность к сахарному диабету,
6) синдром Мартена-Олбрайта: ожирение, карликовость, олигофрения, маленькие конечности с короткими ІІІ-, IV-,V-пястными костями, гипоплазия эмали зубов. Тетания развивается вследствие гипокальцийемии, на грунте гиперфосфатемии, отрицательная проба Элловорта-Говарда (фосфатурия после нагрузки паратгормоном отсутствует),
7) гликогеноз І типа: ожирение, выраженая гепатоспленомегалия,
8) синдром Баресона-Форссмана-Леманна: в мальчиков, ожирение тулувища, идиотия, карликовый рост, Х-подобные искревления ног, периодически судороги, гипотрихоз,
9) синдром Пехкранца-Бабанского-Фрелиха: вследствии здавления опухолью (краниофарингиома) гипоталамуса, ожирение по женскому типу ( молочные железы, нижняя часть живота, лона, бёдер), дефекты скелета, крипторхизм, гипоплазия половых желез, сосок на глазном дне и выпадение поля зрения.
Принципы лечения ожирения
а) диетотерапия: уменьшение калорийности на 20-50 % счёт углеводов, что легкоусваиваются, и жиров,
б) анорексигенные засобы,
в) лечебная физкультура, двигательный режим, водные процедуры,
г) терапия основного заболевания при вторичном ожирении.
Принципы диетотерапии:
1) белок вводят в составе пищи, которая бедная жирами животного происхождения, сорты мяса (говядина, воловье, дичина, домашняя птица), рыба, творог, яйца, сир, колбаса, шинка без видимого жира,
1) введение углеводов в виде чёрного хлеба, сухариков, что хрустят, картопля и несладкие фрукты,
2) исключить все сладости, сладкие пищевые продукты и продукты с муки тонкого помела (белого хлеба, пирогов, печенья, тортов, кексов, макаронов, сладких напитков),
3) использование для намазывания на хлеб продуктов, которые имеют не очень большое количество жира – приблизительно 40-45 %,
4) для приготовления пища используют масла ростительного,
5) исключить все жирные продукты,
6) введение витаминов и минеральных солей,
7) свободный прийом жидкости, исключая сладкие напитки,
8) не ограничивать введение кухонной соли.
Диетотерапия детей 1 года имеет свои особенности:
1.І период – минимальное кормление на протяжении 3-5 дней, когда обьём пищи становит последовательно 13, 23, 34 от суточного обьёма. Питания, которого не достаточно по обьёму дополняют отваром с яблок, сухофруктов, моркви, капусты, шиповника, негазированой маломинерализированой водой (Лужанская №2, Миргородская), несладкий чай,
2.ІІ период – на протяжении 2-3 недель, достаточное введение в меню белка с учётом характера кормления и возраста, ограничения жира, уменьшение углеводов к
3.ІІІ период – общее количество пищи не должно превышать 1 литра, количество белка соответствует средневозрасной норме, жира и углеводов – нижней границе нормы. Прикорм – овощное пюре.
Анорексигенные препараты:
1) у детей старшие 6 лет,
2) препараты, которые имеют слабое центральное возбуждающее действие и эйфорическое действие,
3) последнее принимание препарата должно быть не позже, чем 5 часов ко сну.
Профилактика ожирения.
1. Первичная: организация рационального вскармливания детей раннего возраста, двигательный режим детей раннего возраста, перинатальная диагностика.
2. Вторичная:соблюдения режима питания с ограничением калорийности, систематическое наблюдение детского эндокринолога.
Источники информации:
Основные:
1. Педиатрия: учебник для студентов высших мед. учеб. заведений ІІІ-IV уровней аккредитации. 2-е изд., испр. и доп. / В.Г. Майданник. – Харьков: Фолио, 2002. – 1125 с.
Дополнительные:
1. Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 1. – СПб: Питер, 2005. – 832 с.
2. Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 2. – СПб: Питер, 2005. – 736 с.
Материалы для подготовки составила ассистент Ковальчук Т.А.
