МАТЕРИАЛЫ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ № 3

ПО ИНФЕКЦИОННЫМ БОЛЕЗНЯМ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

6 КУРСА

Дифференциальный диагноз острых вирусных гепатитов (А, В, С, D, Е, микст-гепатиты), роль и использование разных методов диагностики, их оценка. Острая печеночная энцефалопатия. Особенности диагностики и лечения фульминантных форм вирусных гепатитов. Особенности диагностики и лечения хронических форм вирусных гепатитов (В, С). Ведение больных. Побочное действие специфического лечения. Профилактика вирусных гепатитов (общая и специфическая).

 Термин вирусные гепатиты (ВГ) объединяет вирусные болезни печени, кроме гепатитов, вызванных возбудителями цитомегалии, герпеса, Эпштейна-Барр и аденовирусами.

По данным Министерства здравоохранения, в Украине интенсивный показатель заболеваемости ВГ в разные годы колеблется в широких пределах – от 60 до 380 на 100 тыс. жителей. Оценивая эти цифры, нужно иметь в виду, что регистрируются преимущественно больные желтушной формой гепатита. Вместе с тем на 1 больного с желтухой приходится 5 и больше лиц с безжелтушным и субклиническим течением ВГ. Поэтому настоящий уровень заболеваемости во много раз выше официально зарегистрированного.

Начиная с 60-х годов, в учении о ВГ состоялась настоящая научная революция. Решающим моментом было выявление в 1961 г. австралийского антигена и связи его с возбудителем ВГ. Открытия сделал филадельфийский исследователь Б.С. Бламберг, за что получил Нобелевскую премию.

Вирусные гепатиты представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему человечества. В настоящее время в мире насчитывается более 500 млн носителей вирусных гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов – цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным ВОЗ, с 1961 года в США и странах Западной Европы хронические гепатиты и циррозы печени как причина смерти переместились с 10 на 5 место. В настоящее время выделяют 8 типов ВГ – А, В, С, D, Е, G, ТТ, SEN. Недавно открыт вирус SEN, передающийся при трансфузии и рассматривающийся, как этиологический фактор гепатита ни А ни G. Эпидемия наркомании также привела к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами.

Этиология. На сегодня известно 7 возбудителей вирусных гепатитов. Они, согласно с рекомендацией ВООЗ, обозначаются буквами А, В, С, D, Е, G, TT, SEN.

HAV – энтеровирус (пикорнавирус), РНК-овый, инактивируется при 100 °С за 5 мин.

HBV – гепаднавирус, ДНК-овый; антигены HBsAg HBcAg, HBeAg; инактивируется при кипячении за 45 мин, не чувствителен к этиловому спирту; длительно сохраняется – до полугода, в сухой плазме – до 25 лет.

HCV – флавивирус, РНК-овый; 6 генотипов, >100 подтипов, квазиварианты.

HDV (дельта) – РНК-овый, дефектный.

HЕV – калициподобный, РНК-овый.

Вирус А вызывает гепатит, который ранее назывался инфекционным. Вирус В – возбудитель гепатита В (старое название сывороточный гепатит). Остальные возбудители – этиологические факторы болезней, которые еще недавно назывались – “ВГ ни А, ни В”. Все они относятся к различным таксономическим группам вирусов, их объединяет только гепатотропность. Вирусы ГВ, ТТV і SEN – ДНК-содержащие, остальные – имеют РНК.

Возбудитель гепатита А – мелкий вирус (27 нм), содержит РНК, относится к энтеровирусам из семейства пикорнавирусов. При температуре 100 °С он инактивируется в течение 5 мин. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82_A

Возбудитель гепатита В (HBV) относится к семейству гепаднавирусов, имеет большие размеры (42 нм), содержит ДНК и собственную ДНК-полимеразу. Различают 3 важных антигена вируса: 1) поверхностный – HBsAg («австралийский»), 2) сердцевинный, или ядерный – HBcAg, 3) дополнительный, или антиген инфекционности – HBeAg. Вирусы гепатита В называются еще частицами Дейна. Наряду с полными частицами Дейна в сыворотке крови выявляют более мелкие, чем вирус, специфические сферические и тубулярные частицы, содержащие HBsAg. Они не способны вызывать заболевание, но имеют важное диагностическое значение. Из этих обломков белковой оболочки вируса разработана вакцина против гепатита В.http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82_B

HBV очень стоек в окружающей среде. Он теряет инфекционность при кипячении лишь через 45 мин, при температуре 120 °С – через 60 мин, в сухожаровом шкафу (160 °С) – через 2 часа, при обработке 3 % раствором хлорной извести. При комнатной температуре вирус сохраняется полгода, в высушенной плазме – до 25 лет. Не чувствителен к действию этилового спирта. Разумеется, такая высокая устойчивость усложняет осуществление некоторых противоэпидемических мероприятий.

Вирус гепатита С (HCV) относится к флавивирусам, имеет РНК, его диаметр 50 нм. HCV генетически неоднороден, уже насчитывается 6 генотипов вируса, свыше 100 подтипов и бесконечное количество квазивариантов. Человек, как правило, заражается не одним вирусом, а смесью вирионов разных типов.http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82_C

Вирус гепатита D (дельта) также имеет РНК, однако он дефектный, ибо требует для репликации присутствия вируса гепатита В. Он окружен белковой оболочкой из HBsAg. Вирус гепатита Е также относится к РНК-овым калициподобным вирусам. Сравнительно с вирусом гепатита А он более стоек к физическим и химическим влияниям.

Вирус гепатита G имеет РНК и, как HCV, относится к семейству флавивирусов. Вирус гепатита F еще до конца не идентифицирован, имеет ДНК. Существует много оснований сомневаться относительно состоятельности этого вируса вызывать гепатит. Вместе с тем, “гепатитный алфавит” нельзя считать исчерпанным. Недавно появились сообщения об открытии вирусов TTV и Sen, которые, возможно, причастны к этиологии гепатитов. Тем не менее, в этиологической структуре ВГ нерасшифрованные заболевания занимают не больше 0,5-1 %.http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82_D

Эпидемиология.

Вирусные гепатиты распространены по всей планете.

Вирусные гепатиты А, Е – кишечные инфекции. Источник – больной любой клинической формой, для ГЕ – также некоторые животные (свиньи, овцы, домовые и лесные мыши). Механизм передачи – фекально-оральный. Преимущественно болеют дети и люди молодого возраста. Осенне-зимняя сезонность. Стойкий постинфекционный иммунитет.

Вирусные гепатиты В, С, D (парентеральные) – инфекции внешних покровов. Источник – больной, вирусоноситель. Механизм передачи – контактный (раневой). Пути передачи – парентеральные манипуляции, при половых контактах, вертикальный (мать-плод). Сезонность не характерна.

 При гепатите А источником служат больные любой формой инфекции (в т.ч. без клинических проявлений). Здоровое вирусоносительство не выявлено. Больной заразен с конца инкубационного периода и на протяжении первых двух недель острого периода болезни. С появлением желтухи выделения возбудителя прекращается, т.е. больной перестает быть заразным. В практической медицине это создает парадоксальную ситуацию: когда больной заразен, он находится дома или неоднократно посещает поликлинику, так как диагноз остается неясным. Когда же появляется желтуха – диагноз уже не вызывает сомнений относительно ВГ. Больного немедленно госпитализируют в инфекционный стационар, хотя пациент уже незаразен.

Основной механизм передачи возбудителя – фекально-оральный. Описано немало водных и пищевых вспышек. Например, последняя вспышка ГА в г. Суходольске (2003 г.), связанная с неисправностями водопроводной и канализационной систем, когда заболело около 1000 жителей (примерно каждый четвертый). http://www.gepatit.com/b/index.php

Возможно также парентеральное заражение, однако вирус гепатита А находится в крови больного очень короткое время, поэтому такой путь передачи может иметь лишь второстепенное значение. Другие пути заражения, в частности капельный, не доказаны.

К гепатиту А очень восприимчивы дети, большинство переносит его в безжелтушной и субклинической формах. Максимальная заболеваемость приходится на возраст от 5 до 14 лет. После перенесенной болезни остается стойкий, чаще пожизненный иммунитет. Поэтому кровь доноров содержит антитела к вирусу и изготовленный из нее γ-глобулин имеет протективные свойства. Четко выражены осенне-зимняя сезонность и периодические подъемы заболевания через каждые 3-5 лет. В возрасте после 30 лет болеют редко.

По данным ВОЗ, вирусом гепатита В заражена шестая часть человеческой популяции. Гепатит В, как и гепатит А, распространен во всех странах. Источник возбудителя – больные люди и здоровые вирусоносители. Заразный период приходится на последние недели инкубации (до 2,5 мес.) и первые 3-4 недели болезни. После 30-го дня от начала заболевания 3/4 больных практически уже не заразны.

Различают две категории заразоносителей: 1) реконвалесценты, которые перенесли гепатит В, и 2) лица, в прошлом не болевшие. В разных регионах Земли носительство среди населения составляет от 0,1 до 33 %. Оно очень распространено в тропических и субтропических зонах, а также среди хронических больных, которые часто лечатся в медицинских учреждениях. Сроки носительства колеблются от нескольких недель до 20 лет, может быть и пожизненно. Продолжительное носительство связано с формированием хронического гепатита.

Ведущий механизм передачи – раневой. http://unimed-dnk.ru/php/content.php?id=384 Поэтому ГВ достаточно распространен среди инъекционных наркоманов, гомосексуалистов и гетеросексуальных лиц, имеющих много половых партнеров. Передача возбудителя может происходить бытовым путем через прибор для бритья, при татуировании, в семьях – с менструальной кровью и во время половых контактов. В тропиках некоторое значение в распространении возбудителя имеют комары и прочие кровососущие членистоногие. Частой причиной заражения служат диагностические и лечебные процедуры, сопровождающиеся нарушением целости кожи и слизистых оболочек. Это, прежде всего, переливание контаминированной крови и ее препаратов, операции и другие инструментальные вмешательства. Особенно опасны эндоскопические исследования ввиду трудностей качественной стерилизации эндоскопов.

Доказано, что HBV может находиться не только в крови, но и в кале, моче, слюне, сперме, если они с примесями крови. Тем не менее основное значение имеют кровь и ее препараты. После переливания крови возникает так называемый посттрансфузионный гепатит, характеризующийся особенно тяжелым течением, что обусловлено большой инфицирующей дозой возбудителя. В наблюдениях на добровольцах доказано, что гепатит с желтухой можно вызвать введением 1 мл заразной плазмы в разведении 1:10⁴, а субклиническую форму – 1:10⁷. Вирус сохраняет инфекционность не только в цельной крови, но и в плазме, эритроцитарной массе, фибриногене. Риск заражения через эти препараты – максимальный. Кратность переливания крови увеличивает риск заражения. Еще недавно индекс эпидемиологической опасности переливания крови составлял 14 (т.е. 14 заражений на 100 переливаний), в данное время он не превышает 0,1-2 случая. Наряду с этим альбумин, γ-глобулин, гистоглобулин, донорский иммуноглобулин направленного действия практически безопасны. Однако технология приготовления всех препаратов крови такова, что не обеспечивает полного обеззараживания вируса. Поэтому введение любого препарата крови связано с определенным риском заражения.

Трансплацентарное заражение плода («вертикальная» передача) возникает относительно редко. Около 10 % детей, родившихся от HBsAg-положительных матерей, оказываются инфицированными. Но только 5 % из них заражается в утробе матери, остальные 95 % – во время родов. В основном заражение происходит при контакте травмированного новорожденного с контаминированными околоплодными водами или вагинальным секретом во время родов. Такой, преимущественно раневой, путь заражения довольно часто происходит в регионах с высокой эндемичностью гепатита В. Это подтверждается сравнительно поздними сроками развития гепатита у детей – на 3-4-ом мес. постнатального периода. Половой путь заражения также связан с микротравмами кожи и слизистых.

Восприимчивость к гепатиту В высокая. Чаще болеют дети до года и взрослые после 30 лет. Есть профессии повышенного риска заражения – преимущественно хирурги, акушеры-гинекологи, ЛОР-врачи, стоматологи, сотрудники станций переливания крови, клинические лаборанты, манипуляционные сестры. Заболеваемость медицинских работников в 3-5 раз превышает показатели заболеваемости взрослого населения.

Особенность ГВ – относительно частое поражение больных разных стационаров. Это типичная ятрогенная инфекция нашего времени, одна из самых частых внутрибольничных или послебольничных инфекций.http://spravochnik.synevo.ua/ru/ch19/virusnyigepatitb.html

Сезонность и периодичность заболеваемости отсутствуют. Защитный эффект от профилактического введения обычного донорского γ-глобулина не наблюдается.

Гепатит С http://www.eurolab.ua/encyclopedia/323/2211/ также передается парентеральным путем. Основной риск заражения связан с в/в введением наркотиков и переливанием крови. К контингентам повышенного риска заражения прежде всего относятся больные гемофилией и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Реже заражение происходит при перинатальной передаче вируса от инфицированной матери новорожденному. При половых контактах восприимчивость высока. В мире насчитывается около 300 млн носителей HCV. До 80 % из них нужно считать больными.

Резервуар D-инфекции – преимущественно хронические носители HBV. Передача осуществляется с кровью, реже половым путем. http://www.gepatit.com/c/index.php Чаще антитела к НDV находят у наркоманов (более 50 %). К природным путям передачи относят половой и перинатальный. Эндемическими считаются Южная Европа, отдельные страны Африки и Среднего Востока. На разных территориях HDV-инфекция регистрируется с частотой от 0,1 до 20-30 % к общему числу случаев HBV-инфекции.

Вирус гепатита Е передается с помощью фекально-орального механизма заражения. Как и при гепатите А, здоровое вирусоносительство не регистрируется. Источником заражения могут быть не только люди, но и некоторые животные (свиньи, овцы, крысы, мыши).

Самые большие очаги выявлены в Азии, Африке и Центральной Америке. Распространение гепатита Е в Украине исследовано мало, описаны его вспышки в Донбассе. Этот вид гепатита имеет некоторые эпидемиологические особенности: эксплозивный (взрывной) характер вспышек с высоким уровнем заболеваемости в районах с некачественным водоснабжением; преобладающее поражение лиц в возрасте 15-30 лет; низкая очаговость в семьях; территориальная неравномерность распространения; осенне-зимняя сезонность; периодичность с 7-8-летним интервалом.

В отличие от бактерий, вирус гепатита Е может фильтроваться через пласты почвы и загрязнять грунтовые воды. Следовательно, он может распространяться водным путем, даже тогда, когда бактериальные кишечные инфекции не передаются.

Вирус гепатита G с разной частотой распространен по всей планете: в Австралии – у 0,5 % населения, в России – у 8 %, в Африке – у 15-20 %. Источник возбудителя – больные острым и хроническим гепатитом. Механизм передачи – раневой, включая парентеральный и половой пути, как и гепатитов В, С і D. На парентеральный путь заражения указывает широкое распространение вируса среди инъекционных наркоманов (30-35 %). О наличии полового пути свидетельствует частое выявление вируса у больных сифилисом, ВІЧ-инфекцией и хламидиозом. Возможно внутриутробное заражение.

Патогенез.

http://lekmed.ru/bolezni/bolezni-pischevareniya/ostrye-gepatity_2.html

Центральное место в патогенезе ВГ занимает поражение печени. Уже хорошо известны основные морфо-функциональные синдромы, из которых состоит патологический процесс в печени.

Цитолитический синдром – дистрофия и некроз гепатоцитов, повышение содержания индикаторных ферментов в крови, усиление ПОЛ, цитотоксическое действие иммуноцитов (при ГВ).

Мезенхимально-воспалительный синдром – пролиферация соединительной ткани в печени, нарушение коллоидного равновесия белков в сыворотке крови, гипер-g-глобулинемия.

Холестатический синдром – нарушение образования и выделения желчи (внутрипеченочный холестаз), накопление холестерина, желчных кислот, экскреторных ферментов.

Внепеченочная репликация вирусов (при ГВ и ГС).

 1. Цитолитический синдром. Характеризуется дистрофией и некрозом гепатоцитов с переходом материала этих клеток в кровь. Соответственно в кровяном русле находят повышенное содержание индикаторных ферментов – АлАТ, АсАТ, ЛДГ, витаминов (особенно В₁₂), микроэлементов – меди и железа. В развитии любого вида гепатита важную роль играет усиление перекисного окисления липидов в клеточных мембранах гепатоцитов и угнетение антиоксидантной системы. При гепатите В в основе цитолитического синдрома лежит цитотоксическое действие иммуноцитов.

2. Мезенхимально-воспалительный синдром проявляется пролиферацией соединительной ткани в печени, гіпер-γ-глобулинемией и нарушением коллоидного равновесия белков в сыворотке крови. Это выявляется с помощью осадочных (флокуляционных) проб – тимоловой, фуксин-сулемовой, Вельтмана.

3. Холестатический синдром состоит в нарушении образования и выделения желчи, что проявляется накоплением в крови билирубина, холестерина, желчных кислот и экскреторных ферментов, особенно ЩФ. Морфологическое исследование печени указывает на признаки внутрипеченочного холестаза.

Клиническую картину гепатита у каждого конкретного больного определяют проявления и соотношения этих трех синдромов.

Желтуха при ВГ возникает вследствие нарушения захвата и конъюгации билирубина в гепатоцитах, оттока желчи желчными капиллярами из-за отека печени и застойных явлений в желчных путях.

Возбудители гепатитов А и Е, относящихся к кишечным инфекциям, сначала размножаются в эндотелии тонкой кишки и мезентериальных лимфоузлах и лишь после этого попадают в печень. Гепатит В – болезнь иммунитета. При репликации HBV цитолиз гепатоцитов осуществляют Т-лимфоциты и К-клетки, при интегративной форме инфекционного процесса ДНК вируса вмонтируются в геном хозяина. При HDV-инфекции ведущая роль принадлежит вирусу гепатита D, а не гепатита В. В отличие от HBV, вирус гепатита С имеет прямое цитопатическое действие, он не встраивается в геном печеночной клетки. Вместе с тем HCV имеет слабую иммуногенность, поэтому печень не может от него быстро очиститься. Из-за антигенное непостоянство этот вирус все время «выскальзывает» из-под иммунного надзора. Вирусы F и G относительно чаще выявляются у больных гепатитом С, но на его течение существенно не влияют. Патогенез HFV- и HGV-инфекции требует серьезного исследования.

При ГВ и ГС возможна внепеченочная репликация вирусов (даже без печеночных проявлений) с поражением эндокринных желез (гипотиреоз, сахарный диабет), кожи (крапивница, узловатая эритема), почек (гломерулонефрит), суставов (артриты), гематологическими (идиопатическая тромбоцитопения, апластическая анемия) и аутоиммунными (узелковый периартериит, дерматомиозит, синдром Бехчета) проявлениями.

Применение метода прижизненных морфологических исследований (пункционная биопсия) дало возможность получить данные о динамике структурных изменений печени. При остром гепатите 1-я неделя заболевания характеризуется диффузной пролиферацией купферовских клеток и дистрофическими изменениями гепатоцитов. На 2-й неделе дистрофические изменения гепатоцитов нарастают, появляются очаги некроза печеночной ткани, выраженная пролиферация соединительнотканных элементов. На 3-й неделе дистрофия выражена максимально, наряду с этим появляются регенеративные изменения в виде усиления митоза печеночных клеток. В следующие сроки постепенно уменьшается альтерация и преобладают регенеративные процессы в печеночной паренхиме. Однако очаговая дистрофия может сохраняться долго, даже после клинического выздоровления. Острый гепатит может перейти в хронический и цирроз печени.

Клиника. http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/g_data9_ru.pdf

Инкубационный период ВГ колеблется от 3-6 недель до 3-6 мес. Условно считают, что гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи имеют инкубацию меньше 45, а с парентеральной передачей – больше 45 суток.

ВГ имеют различные варианты клинического течения. Это хорошо видно из современной классификации их проявлений и последствий, которая приближена нами к практическим потребностям.

Клиническая классификация вирусных гепатитов

1. Этиологические виды: А, В, С, D, Е, G.

2. Формы: инаппарантная, субклиническая, безжелтушная, желтушная (цитолитическая, холестатическая).

3. Цикличность течения: острое, затяжное (подострое), хроническое.

4. Степень тяжести: легкая, средней тяжести, тяжелая, очень тяжелая.

5. Осложнения: острая печеночная енцефалопатия (прекома, кома), обострение и рецидивы (клинические, ферментативные, морфологические), функциональные и воспалительные заболевания желчных путей и пузыря, индукция иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваний.

6. Исходы: выздоровление, остаточные явления (астеновегетативный синдром, постгепатитная гепатомегалия и гипербилирубинемия), хронический гепатит, цирроз печени, первичный рак печени.

Про инаппарантную форму ВГ говорят в тех случаях, когда выявляют лишь специфические маркеры возбудителя и соответствующие иммунологические сдвиги. Субклиническая форма характеризуется иммунологическими, биохимическими и патогистологическими изменениями, однако выявить клинические признаки болезни не удается. При безжелтушной форме, кроме выше перечисленных, появляются различные клинические симптомы заболевания за исключением желтухи. Желтушная форма гепатита сопровождается желтухой, что является кардинальным признаком гепатита.

Следует отметить, что чаще всего возникает инаппарантная форма гепатита, несколько реже – субклиническая, еще реже – безжелтушная и реже всех – желтушная. А как мы выявляем эти формы? Чаще всего – желтушную и реже всех – субклиническую, а инаппарантную форму практически не выявляют. Вместе с тем хорошо известно, что госпитализация и изоляция инфекционного больного относятся к эффективным противоэпидемическим мероприятиям. Понятно, что в случае ВГ таким способом достичь снижения заболеваемости проблематично.

Условно принято считать, что острое течение ВГ длится до 3 мес., затяжное – от 3 до 6 мес. и хроническое – более 6 мес.

Рассмотрим клиническую картину желтушной формы ВГ с острым течением средней тяжести, которая считается типичной. В ее течении выделяют три периода:

1) преджелтушный, или начальный, 2) желтушный, или разгар болезни и 3) период реконвалесценции.

Чаще заболевание начинается постепенно или подостро. Начальный период длится в среднем 7-10 дней.

Варианты начального периода ВГ

Астено-вегетативный – жалобы на общую слабость, недомогание, умеренную головную боль, нарушения сна, утомляемость, раздражительность

Диспепсический – анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, понос

Катаральный – повышение температуры тела, редко – насморк, першение в горле, гиперемия конъюнктив и слизистой мягкого неба, сухой кашель

Артралгический – боли в суставах без местных воспалительных изменений

Смешанный

 В клинической картине различают следующие синдромы: 1) астено-вегетативный – жалобы на общую слабость, недомогание, умеренную головную боль, нарушение сна, усталость, раздражительность; 2) диспепсический – характеризуется анорексией, тошнотой, рвотой, болью в животе, расстройством кишечника; 3) катаральный – протекает с повышением температуры тела, насморком, ощущением царапанья в горле, гиперемией конъюнктив и слизистой мягкого неба, сухим кашлем (очень редко); 4) артралгический – для него присущи боли в суставах без местных воспалительных изменений.

У большинства больных в клинической картине начального периода можно установить сочетание 2 и больше синдромов. Тогда говорят о смешанном варианте преджелтушного периода. В 3-5 % случаев начальный период не имеет клинических проявлений. Создается впечатление, что заболевание началось с желтухи. Но придирчивый опрос больного дает возможность обнаружить микросимптоматику, которая предшествовала появлению желтухи. Моча, как правило, красноватого (кирпичного) цвета из-за высокого содержания уробилина.

Важный диагностический признак начального периода – гиперферментемия. Очень чувствителен АлАТ-тест. Под конец преджелтушного периода уменьшается диурез, моча становится темно-коричневого цвета, кал – светло-желтым.

Появление желтого цвета склер указывает на переход болезни в желтушный период, который условно разделяют на три стадии: 1) нарастания желтухи; 2) максимального ее развития; 3) спада желтухи.

Желтуха нарастает постепенно: сначала желтеют склеры, слизистая твердого неба и подъязычная область, потом – кожа лица и туловища (рис. 1).

Рис. 1. Желтуха склер (а) и кожи (б) при вирусном гепатите.

 

С появлением желтухи ряд симптомов преджелтушного периода слабеет и у большинства больных исчезает. Анорексия, тошнота, рвота в разгар желтушного периода наблюдаются редко, тем не менее часто сохраняется ощущение тяжести в правом подреберье. Четко выявляется поражение ЦНС, о чем свидетельствуют апатия, угнетение, раздражительность, плаксивость, головная боль, нарушение сна, иногда эйфория, снижение критики.

На коже нередко можно увидеть следы расчесов от зуда. Тяжелое течение болезни иногда сопровождается геморрагическим диатезом.

У большинства больных можно выявить гипотонию и брадикардию, ослабленные тона сердца. Почти у всех налет на языке, вздутие живота, увеличение печени. Ее край округленный, поверхность гладкая, средней плотности, чувствительная при пальпации. У каждого четвертого больного умеренно увеличена селезенка. Кал обесцвечен, моча темно-коричневого цвета.

Анализ крови удостоверяет наличие лейкопении, лимфоцитоза, эозинофилии, тромбоцитопении, замедление СОЭ. Биохимическое исследование дает возможность выявить увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, преимущественно за счет связанной фракции. Количество билирубина в моче возрастает параллельно повышению уровня билирубинемии. Наоборот, содержание уробилина в моче, который был резко повышен в начале желтухи, падает и даже исчезает на высоте желтухи, а потом снова увеличивается по мере ее уменьшения. Эти данные об изменениях билирубинового обмена имеют очень важное значение для диагностики желтушной формы ВГ и оценки его течения.

У больных ВГ резко повышается активность сывороточных ферментов, особенно индикаторных, АлАТ и АсАТ, которые принимают участие в процессах переаминирования и, следовательно, ценны в лабораторной диагностике ВГ. Особого внимания заслуживают такие органоспецифические ферменты, как СДГ, ОКТ, Ф-1-ФА, 4-я и 5-я фракции изоферментов ЛДГ. Они содержатся преимущественно в ткани печени, и потому повышение их активности указывает на повреждение как раз этого органа. К сожалению, в практической гепатологии органоспецифические ферменты печени определяются еще редко. Из других энзимов можно назвать лизосомальные ферменты ДНК-азу, РНК-азу, кислую фосфатазу, активность которых в сыворотке крови увеличивается с нарастанием некротических процессов в печени.

Содержание общего белка в крови снижается только в разгар тяжелой формы болезни. Поскольку 80 % альбумина образуется в гепатоцитах, содержание этого мелкодисперсного белка при гепатите снижается. Концентрация глобулинов, наоборот, значительно возрастает, преимущественно за счет γ-глобулиновой фракции. Соответственно падает альбумино-глобулиновый коэффициент. Наличие диспротеинемии можно установить с помощью так называемых осадочных проб – тимоловой и сулемовой. При ВГ показатель тимоловой пробы возрастает, а сулемовой – снижается.

На высоте желтухи реакция кала на стеркобилин отрицательная, а мочи на билирубин – положительная или резко положительная.

Средняя продолжительность желтушного периода составляет 2-4 недели, с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев.

Период реконвалесценции характеризуется медленным улучшением состояния больных и затуханием клинических симптомов: появляется аппетит, исчезает желтуха, светлеет моча, темнеет кал, нормализуются размеры печени и селезенки. Нередко первым признаком реконвалесценции может быть полиурия, когда диурез увеличивается в 2-4 раза. Этот мочевой криз указывает на перелом болезни в сторону выздоровления. Но у многих реконвалесцентов сохраняется астенический синдром, ощущение тяжести в правом подреберье и эпигастральной области, особенно после еды.

Общая продолжительность реконвалесценции колеблется от 1-2 мес. до года и больше. За такое длительное время наступает полное выздоровление или, наоборот, формируются неблагоприятные последствия острого ВГ. Образно говоря, пациент «балансирует на канате», и задача врача в это ответственное время не дать больному «упасть». Динамика обратного развития функциональных сдвигов печени такая: скорее всего проходит гипербилирубинемия, потом – гиперферментемия, дольше сохраняется диспротеинемия.

В разгар болезни перед клиницистом стоит вопрос о тяжести ВГ.

Критерии тяжести ВГ

Выраженность интоксикации http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/g_data9_ru.pdf

Размеры печени (легкое течение – увеличение на 1-2 см ниже реберной дуги, средней тяжести – на 3-5 см , тяжелое течение – размеры еще больше или, наоборот, уменьшение их)

Интенсивность желтухи

Уровень билирубина сыворотки крови (соответственно до 100 мкмоль/л,

101 – 200 мкмоль/л и выше 200 мкмоль/л )

Показатель транспортной функции альбумина

Осложнения

 Для оценки тяжести ВГ можно выделить 6 основных критериев: 1) степень интоксикации; 2) интенсивность желтухи; 3) размеры печени (легкое течение – увеличения на 1-2 см по правой среднеключичной линии, средней тяжести – на 3-5 см и тяжелое течение – еще большие размеры или, наоборот, уменьшение их);
4) уровень билирубинемии (соответственно 85, 86-170 и свыше 170 мкмоль/л);
5) осложнения; 6) показатель транспортной функции альбумина (последний предложен нами. Результаты исследований показали, что степень связывания альбумином красителя конго красного зависит от тяжести течения ВГ). http://www.jgld.ro/2006/3/7.pdf

 

ВГ разной этиологии (А, В, С, D, Е, G) имеют определенные клинические особенности.

Для гепатита А характерны: 1) короткий инкубационный период (3-6 нед.), 2) острое начало, 3) частый катаральный продромальный период, 4) кратковременный начальный период (5-7 суток), 5) быстрое нарастание желтухи (за несколько дней), 6) улучшение самочувствия с появлением желтухи, 7) преобладание легких форм болезни, тяжелые формы случаются редко, 8) желтушный период длится не больше 1-2 нед.

Гепатит В имеет такие клинические особенности: 1) продолжительный инкубационный период (свыше 45 суток, максимально – 6 мес.), 2) постепенное начало заболевания, 3) частый артралгический синдром в начальном периоде (20-30 %), 4) зуд кожи и крапивница в начальный период, 5) последний часто длится больше 2 нед., 6) у многих больных он отсутствует или маскируется под клинические проявления фонового заболевания, 7) медленное нарастание желтухи, иногда 2 нед. и дольше, 8) нет улучшения самочувствия с появлением желтухи, 9) более длительное и тяжелое течение желтушного периода, чем при гепатите А; 10) частые обострения, рецидивы и осложнения (причиной может быть присоединение гепатита D); 11) наличие выраженного астенического синдрома во все клинические периоды болезни, длительная постгепатитная астения, иногда до 1 года и больше; 12) возможный переход в хронический гепатит (в 5-10 % случаев) и далее в цирроз печени (у 15-30 % больных с ХГ); 13) наконец, гепатит В часто протекает на фоне сопутствующих заболеваний (гепатит-микст). Особенно неблагоприятно сочетание ГВ с сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, злокачественными опухолями, болезнями крови, почек, хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы.

Гепатит С протекает в легкой или среднетяжелой форме и редко тяжело. Несмотря на относительно малосимптомное и благоприятное течение острого периода, этот гепатит имеет склонность к затяжной реконвалесценции с длительной гиперферментемией, возникновению рецидивов, обострений и часто переходит в хроническую форму (у 50-85 % больных), следствием чего могут быть цирроз печени (10-20 % больных с ХГ) и гепатоцеллюлярная карцинома (3-8 % больных с циррозом). За тихую, но обманчивую долю гепатит С называют «ласковым убийцей».

Хроническим формам гепатитов В и С свойственны многочисленные внепеченочные проявления. К основным относятся: гломерулонефриты, нейропатии, артриты, криоглобулинемия, тиреоидит, Понятно, что некоторые из этих патологических состояний имеют полиэтиологическую природу.

Гепатит D имеет 2 формы: 1) коинфекция, 2) суперинфекция. При коинфекции, которая характеризуется одновременным заражением вирусами гепатитов В и D, наблюдается тяжелое течение болезни, летальность колеблется в пределах 1-10 %, т.е. чаще, чем при моноинфекции. Суперинфекция развивается на фоне уже имеющегося хронического ГВ и ведет к печеночной коме или к хроническому гепатиту с высокой активностью и трансформацией в цирроз печени. Летальность достигает 5-20 %.

Клиническая картина гепатита Е напоминает ГА, но: в начальном периоде лихорадочная реакция отсутствует или выражена слабо; с появлением желтухи синдром интоксикации не уменьшается; летальность достигает 1-5 %, а среди беременных – до 20-25 %, в связи с развитием острой печеночно-почечной недостаточности с гемоглобинурией и ДВС-синдромом. Несмотря на тяжелое течение, гепатит Е, как и гепатит А, в хроническую форму не переходит. Создается впечатление, что такое неблагоприятное течение скорее свойственно гепатитам с парентеральным путем заражения.

Гепатит G, как и другие гепатиты, может протекать в латентной или манифестной форме. У трети больных с хроническим гепатитом G выявлено нарастание активности ЩФ и γ-ГТП в сыворотке крови больше чем вдвое, а также воспалительные изменения в желчевыводящих путях, которые обусловили развитие холестаза. Очень тяжелое течение острого ГG характеризуется высокой смертностью (больше 80 %) при медленном нарастании клинической картины. Это напоминает злокачественную форму ГС, но отличается от ГВ, для которого присущий очень быстрый переход к коме. Тем не менее часто острая инфекция протекает без клинических проявлений, с умеренным повышением активности АлАТ.

Безжелтушная форма ВГ любой этиологии случается чаще, чем желтушная, но диагностируется редко. Вместе с тем в распоряжении врача достаточно диагностических критериев, чтобы ее заподозрить: 1) конкретные эпидемиологические данные (общение с больным или парентеральные манипуляции, что по времени укладываются в максимальный инкубационный период), 2) типичный начальный период, 3) наличие гепатолиенального синдрома, 4) кирпичный цвет мочи (много уробилина), 5) высокая активность сывороточной АлАТ, 6) положительные данные специфических исследований (выявление маркеров возбудителей).

Отличительные признаки имеет холестатическая форма ВГ. Основные из них: 1) выраженный зуд кожи, 2) интоксикация слабая или даже отсутствует, 3) зеленый или серо-зеленый оттенок желтухи, 4) печень нормальных размеров или незначительно увеличенная, 5) повышение в крови активности экскреторных ферментов (ЩФ, γ-ГТП), содержания β-липопротеидов, холестерина и солей желчных кислот, 6) нет уробилина в моче и стеркобилина в кале, 7) слабое повышение или нормальная активность цитолитических ферментов, 8) длительное течение – 3-5 мес. и больше. Следовательно, холестатическая форма ВГ напоминает клинические проявления механической желтухи. Другое дело, что холестатическая форма ВГ нередко возникает на фоне «скомпрометированной» печени в связи с алкоголизмом, сахарным диабетом, токсическим поражением медикаментами и т.п. В таких случаях может формироваться хронический гепатит с высокой активностью и переходом в цирроз печени.http://www.wikimedi.ru/2011/11/10/%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%80%D0%B0%D1%8F-%D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%82%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B8%D1%8F-%D0%BF%D0%B5%D1%87%D0%B5

%D0%BD%D0%B8/

Осложнения. Очень тяжелым и крайне опасным для жизни осложнением является острая гепатогенная энцефалопатия (другие названия – острый гепатонекроз, печеночная кома, острая дистрофия печени, гепатаргия). Она обусловлена выраженным цитолитическим процессом в печени, который приобретает характер цепной реакции. Вследствие тотального разрушения клеточных и лизосомальных мембран происходит мощный выброс протеолитических ферментов (гидролаз) и переваривание ими гепатоцитов.

Обмен азота и процессы образования аммиака в организме изображено на рис. 2, 3. Для выявления гипераммониемии применяют для определения осмолярности плазмы крови (рис. 4). На рис. 4-6 нарисованы ранние проявления гепатогенной энцефалопатии.

Рис. 2. Обмен азота и амиака.

 

Рис. 3. Механизмы образования амиака.

 

Рис. 4. Повышение осмолярности при гиперамониемии: 1H-магнитно-резонансная спектроскопия у здоровых лиц (A), больных циррозом печени з латентной (B) и клинически манифестной печеночной энцефалопатией I–II степени. (C)

Рис. 5. Тест Рейтана на соединение чисел.   Рис. 6. Пример конструктивной апраксии.

Предвестники печеночной комы http://help-help.ru/neotl/article/298/

Стремительное нарастание интенсивности желтухи и интоксикации

Провалы в памяти

Инверсия сна

Жалобы на боли в области печени

Сокращение размеров печени

Печеночный запах изо рта

Повышение температуры тела

Хлопающий тремор рук

Появление геморрагического синдрома

Тахикардия

Билирубин-ферментная диссоциация

Повышение в крови концентрации азотистых продуктов

Снижение протромбинового индекса ниже 50 %

Снижение связывающей функции сывороточного альбумина

Появление в моче кристаллов тирозина и лейцина

Массивный некроз печени очень быстро приводит к острой печеночно-клеточной недостаточности и накоплению в крови церебротоксических веществ, прежде всего аммиака, к нарушению кислотно-щелочного равновесия и обмена калия.

Развитию острой гепатогенной энцефалопатии способствуют грубое нарушение диеты и постельного режима, психическая травма, прием гепатотоксичных препаратов, беременность, наркомания и токсикомания, интеркуррентная инфекция, тяжелые сопутствующие заболевания, то есть неблагоприятный преморбидный фон.

Среди важных признаков наступления печеночной комы нужно назвать такие: стремительное нарастание интенсивности желтухи и интоксикации организма с частой рвотой, головной болью, потерей интереса к окружающему, провалы в памяти, инверсия сна – сонливость днем и бессонница ночью, появление беспокойства жалобы на боль в области печени (иногда настолько сильную, что возникает подозрение на острую хирургическую патологию живота), печеночный запах изо рта, повышение температуры тела, хлопающий тремор, появление геморрагического синдрома, тахикардия, сокращение размеров печени, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, быстрое увеличение содержания билирубина в крови и одновременное падение активности аминотрансфераз (так называемая билирубин-ферментная диссоциация), повышение в крови концентрации азотистых продуктов, снижение протромбинового индекса ниже 50 %, появление в моче кристаллов тирозина и лейцина.

Чем больше появляется предвестников печеночной комы, тем большая вероятность ее развития. Особенно настораживает очень быстрое пожелтение тела. За одну ночь или в пределах дня желтуха может стать столь яркой, что начинает пугать окружающих. Говорят, больной стал желтый, как канарейка. Довершает мысль о наступлении печеночной комы появление неприятного, тошнотворного запаха. Стоит один раз почувствовать этот специфический запах, который получил название печеночного, и он запоминается на года. Зайдя в палату, опытный врач по запаху тут же догадывается о начале катастрофы, что для больного может быть непоправимой.

Различают 4 периода острой печеночной эцефалопатии: 1) начальный период прекомы (период предвестников), 2) заключительный период прекомы (характеризуется частичным затемнением сознания), 3) неглубокая кома (потеря словесного контакта при сохранении реакции на болевой раздражитель) и 4) глубокая кома (исчезает болевая реакция). Названные периоды часто называют соответственно прекома 1, 2 и кома 1, 2.

ПЕРИОДЫ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Прекома 1, 2

Начальный период прекомы (период предвестников)

Заключительный период прекомы (частичное помрачение сознания)

Кома 1, 2

Неглубокая кома (потеря словесного контакта при сохранении реакции на болевой раздражитель)

Глубокая кома (исчезновение болевых реакций)

Лечение

К общим мероприятиям, которые проводятся у больных ПЭ, следует отнести назначение постельного режима в первые дни лечения. Это преследует цель уменьшить образование аммиака в мышцах. При улучшении состояния продолжение постельный режим не целесообразно из-за активации катаболизма белка в мышцах.

Диета

Диетические мероприятия касаются уменьшения содержания в пище животного белка, замены его на растительный и обеспечения достаточной калорийности питания для предотвращения негативного баланса азота.

Белок в пище ограничивается на короткий срок в соответствии со степенью тяжести (стадия) ПЭ: при первой стадии белок ограничивается до 40 г в день, при второй – до 30 г в день, при третьей – четвертой – до 20 г в день. Большую часть белка (больше половины) должны составлять растительные белки. При улучшении состояния, содержание белка увеличивают под контролем клинических симптомов ПЭ. Согласно рекомендациям ESPEN (Европейское общество по энтеральном и парентеральном питанию) от 1997 г. “… содержание белка в диете больных с ПЭ не должен превышать 70 г / день. Минимальное содержание белка должно составлять 40 г / день для поддержания положительного баланса азота” .

Фармакотерапия

Все препараты, используемые для лечения ПЭ, были предложены на основании представлений о ее патогенез. Большая часть из них направлена на снижение концентрации аммиака в крови. Это достигается несколькими механизмами.

Первый механизм – уменьшение поступления аммиака из толстой кишки.

Антибиотики, не всасываются. Около 40 лет назад в лечении ПЭ начали использоваться аминогликозиды: неомицин, а затем паромомицин. Они с успехом применялись на протяжении десятилетий во многих клинических центрах. В последние годы предпочтение отдается рифаксимину – антибиотика широкого спектра действия, не всасывается, из группы рифамицин. Существенным преимуществом рифаксимину перед аминогликозидами служит отсутствие у него нефротоксического эффекта. Суточная доза рифаксимину составляет 1200 мг, разделенная на три приема, длительность лечения – 1-2 нед.

Что не всасываются синтетические дисахариды (лактулоза, лактитол). Лактулоза может использоваться для приема внутрь и в виде клизм. Похожим механизмом действия обладает лактоза, применяется у больных с лактазной недостаточностью и ингибиторы дисахаридаз.

Второй механизм – связывание аммиака в крови.

Бензоат натрия и фенилацетат – два препарата, которые могут связывать аммиак в крови с образованием соответственно гиппуровои кислоты и фенилацетилглутамину. Эффективность применения этих препаратов у больных с ПСЭ соответствует лактулозы (Дуфалак, рис. 7, 8). Чаще бензоат натрия применяется у лиц с врожденными дефектами цикла ситез мочевины. Эффект наступает быстро, однако он непродолжителен. 

 

 

Рис. 7. Механизмы действия сиропа.

 

 Рис. 8. Механизмы действия лактулозы в кишках.

Третий механизм – стимулирование обезвреживания аммиака в печени и мышцах.

Наиболее изученным препаратом с таким механизмом действия является орнитин-аспартат (ОА), что является стабильной солью двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата. L-орнитин активирует в перипоральных гепатоцитах орнітинкарбамоілтрансферазу и карбамоилфосфатсинтетазу и – ведущий фермент цикла синтеза мочевины. L-орнитин и L-аспартат являются субстратами цикла синтеза и мочевины и глутамина.

Глутаминсинтетазна реакция активируется под действием ОА не только в печени, но также и в мышцах. Это наиболее важно для больных циррозом печени, когда активность ферментов орнитиновом цикла снижена и синтез глутамина в мышцах является основной реакцией обезвреживания аммиака. Проведенные рандомизированные клинические исследования показали высокую клиническую эффективность применения ОА в лечении всех стадий ПЭ – от латентной до комы. Препарат выпускается в двух формах – внутривенной и для приема внутрь, что создает удобство его применения как на этапе стационарного лечения, так и на амбулаторном этапе. Внутривенная форма используется для лечения тяжелой ПЭ: доза ОА составляет 20-40 г в день. Форма для приема внутрь может комбинироваться с введением препарата или, при легкой ПЭ, назначаться в виде монотерапии в суточной дозе – от 9 до 27 г в день.

В многокомпонентных препаратов, гипоаммониеемичнои действия, относится раствор для инфузий “Гепасол А”. В его состав входят аргинин и яблочная кислота, предшественники соответственно орнитина и аспартата – необходимых компонентов цикла синтеза мочевины и глутаминсинтетазнои реакции. Дополнительными свойствами препарата служат: активация синтеза АТФ, коррекция гипокалиемии, восполнение дефицита витаминов (рибофлавин, пиридоксин).

Все три группы гипоаммониемичных средств, при недостаточной эффективности монотерапии, могут применяться в составе комбинированной терапии друг с другом.

В лечении ПЭ также используются препараты других групп. Применение антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила основано на его стимулирующем действии на головной мозг. Уменьшение клинических симптомов ПЭ наступает в течение 1-2 ч от начала введения флумазенила и сохраняется в течение 2 ч после отмены препарата. Отсутствие положительного эффекта на введение флумазенила считается неблагоприятным прогностическим признаком. Как средство выбора флумазенил может быть использован в лечении ПЭ, решающим фактором которой послужил прием седативных препаратов и бензодиазепинов.

У пациентов с тяжелой, такой, что прогрессирует и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульминантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени.

К относительно частым осложнениям ВГ относятся их обострения и рецидивы. Обострение гепатита – это усиления симптомов в остром периоде болезни. Рецидив – вспышка инфекционного процесса в период клинического выздоровления, то есть в реконвалесценции. Обострения и рецидивы могут иметь определенные клинические проявления или диагностироваться лишь на основании ухудшения показателей функционального состояния печени (биохимические обострения и рецидивы). Иногда они протекают при отсутствии клинико-биохимических признаков и выявляются при биопсии печени (немые обострения, рецидивы). Про осложнения острого периода ВГ может свидетельствовать появление признаков поражения желчевыводящих путей – их дискинезии и воспаления. http://www.medchitalka.ru/neotlozhnye_sostoyaniya_v_klinike_vnurennih_/obschiy_patogenez_klinicheskaya_simptomatolo/20505.html

Исходы. Полное клиническое выздоровление наступает почти у всех больных с гепатитами А и Е. Другие гепатиты (В, С, D, G) склонны к хронизации, более всего гепатиты С і D. Частота хронизации колеблется от 5-10 % (ГВ) до 85 % (ГС) и даже до 90 % (ГD).

Доброкачественным течением характеризуются такие исходы ВГ, как астено-вегетативный синдром, постгепатитная гепатомегалия и гипербилирубинемия. Они имеют функциональный характер и не сопровождаются морфологическими изменениями в биоптатах печени, активность органоспецифических ферментов печени остается в норме. Клинические наблюдения показывают, что астеновегетативный синдром проходит у реконвалесцентов к году, а в случае комплексного оздоровления – за 1-3 мес. Постгепатитная гепатомегалия и гипербилирубинемия сохраняются значительно дольше, но и они не переходят в ХГ. Подобные последствия надлежит расценивать как клиническое выздоровление с дефектом.

Хронические вирусные гепатиты

ХВГ, т.е. диффузное воспаление печени, продолжающееся свыше полугода, формируется преимущественно у больных с безжелтушнной и субклинической формами гепатитов В, С, D и G с затяжным течением или с желтушной формой с легким, значительно реже – с тяжелым течением. Возникновение ХГ связывают с неполноценным иммунным ответом организма и отсутствием этиотропного лечения.

Основные факторы, которые отягощают течение острого гепатита В, – сопутствующие заболевания; наркомания; алкоголизм, несбалансированное питание, гепатотоксические медикаменты, психические и физические стрессы, экологические факторы, заражение в возрасте до 3 лет, преклонный и старческий век, генетическая склонность.

В 1994 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе была принята классификация хронических гепатитов (табл. 1). Новая классификация группирует ВГ по этиологии, фазе, степени активности, стадии и нарушениям функции печени.

Таблица 1

Классификация хронических вирусных гепатитов (Лос-Анжелес, 1994)

Этиология	Фаза	Степень активности	Стадия	Нарушения функции печени
ГВ ГС ГD Микст-гепатит Неверифициро-ванный	Верифици- рованный: репликация интеграция Неверифицированный: обострение ремиссия	Минимальная Слабо выраженная Умеренная Выраженная	Без фиброза Фиброз: слабо выраженный умеренный тяжелый Цирроз	Без нарушения Незначительное Умеренное Значительное

Под фазой репликации понимают активную продукцию вируса в гепатоцитах, а под фазой интеграции – внедрение вируса в геном гепатоцита без активной репродукции. Степень активности и стадию гепатита определяют по гистологической картине биоптата печени.

Надо сказать, что клинические проявления ХГ зависят от репликативной активности возбудителя. При ГВ на наличие репликации указывает выявление HBeAg или ДНК возбудителя методом ПЦР. Менее информативно определение уровня HBsAg (больше 100 нг/мл) и анти-НВс IgМ. Выявление HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе при отсутствии маркеров репликации HBeAg и ДНК HBV свидетельствует об интегративной фазе ГВ. Хронический репликативный ГВ чаще протекает без желтухи, реже – с нею и зудом кожи (холестатическая форма). Для хронического интегративного гепатита присуще бессимптомное течение.

Степень некрозо-воспалительного процесса в печени оценивают по уровню АлАТ: при минимальной и слабовыраженной активности уровень этого фермента меньше 3 норм, при умеренной – от 3 до 10 норм и выраженной активности – больше 10 норм.

Чтобы оценить степень нарушения функции печени, используют клинические, гематологические и биохимические критерии.

В фазу репликации происходит интенсивная продукция вируса в гепатоцитах, в фазу интеграции – встраивание вируса в геном гепатоцита без интенсивной репродукции. Клинические проявления хронического гепатита зависят от репликативной активности возбудителя. При ГВ на активность репликации указывает обнаружение в сыворотке крови HВeAg или ДНК HBV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Менее информативно – определение уровня HВsAg (более 100 нг / мл) и анти-НВс ІgМ. Выявление HВsAg, анти-HBc IgG и анти-НВе при отсутствии маркеров репликации HВeAg и ДНК HBV свидетельствует об интегративной фазу ГВ. Хронический репликативный ГВ чаще протекает без желтухи, реже – в холестатическая форма, хронический интегративный – бессимптомно.

Степень активности хронического гепатита определяют по выражению клинических проявлений, уровнем АлАТ (минимальная и слабовыраженный активность – уровень фермента менее 3 норм, умеренная – от 3 до 10 норм, выраженная – более 10 норм) и гистологическими изменениями в печени. Морфологически определяется индекс гистологической активности – индекс Кноделя, учитывающий следующие компоненты: препортальни некрозы гепатоцитов, в том числе мостовидные; внутришньочасткови фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов; воспалительный инфильтрат в портальных трактах, степень выражения фиброза. Когда этот индекс составляет 1-3 балла, степень активности хронического гепатита оценивается как минимальный, при индексе от 4 до 8 – середньовиражений, 9-12 – умеренный, 13-18 – выражен.

Стадия хронического гепатита характеризуется степенью фиброза печени. Выделяют портальный, перипортального (формирование порто-центральных и порто-портальных септ) и перигепатоклитинний фиброз. Степень выраженности фиброза также оценивают в баллах: отсутствие фиброза – 0 баллов; слабый фиброз – 1 балл; умеренный – 2, тяжелый – 3; цирроз – 4.

Степень нарушения функции печени оценивают по клиническим и биохимическим критериям. Хронический вирусный гепатит без нарушения функции печени нет никаких клинических проявлений, протромбиновый индекс и альбумино-γ-глобулиновый коэффициент находятся в пределах нормы – соответственно более 80% и 3,0. При незначительном нарушении функции печени отмечаются периодическая незначительная тяжесть в правом подреберье, астеновегетативные проявления; протромбиновый индекс снижается до 60%, альбумино-γ-глобулиновый коэффициент – до 2,5. В случаях умеренного нарушения функции печени имеющиеся постоянная тяжесть в правом подреберье, выраженный астеновегетативный синдром, проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки) протромбиновый индекс снижается до 50% и альбумино-γ-глобулиновый коэффициент – до 2, активность АлАТ повышается; обострения отмечаются дважды в год и чаще. Хронический вирусный гепатит со значительным нарушением функции печени характеризуется выраженными астеновегетативным и геморрагическим синдромами, появляются признаки портальной гипертензии и энцефалопатии, протромбиновый индекс ниже 50%, альбумино-γ-глобулиновый коэффициент – ниже 2.

Часто, обычно при ГС, реже при ГВ, острый гепатит протекает бессимптомно, и больные впервые обращаются к врачу уже со сложившимся хроническим гепатитом, а то и циррозом печени.

При хронических гепатитах, преимущественно вызванных вирусами С, В, D, часто (в 35-45%) проявляют внепеченочные проявления заболевания, которые могут быть доминирующими в клинической картине болезни, скрывая классические проявления хронического ВГ, и определять прогноз заболевания. Клиническими проявлениями таких внепеченочных поражений являются артриты, узелковый периартериит, гломерулонефрит, синдром Рейно, артралгии, криоглобулинемии т.д.. Смешанная криоглобулинемия почти во всех случаях связывают с хронической HCV-инфекцией даже если нет видимых признаков поражения печени. Отмечается она преимущественно у женщин среднего и старшего возраста, характеризующееся поражением кожи и суставов, появлением багровых язв на коже, периферической полинейропатии, триады Мельтцера, синдрома Рейно, артериальной гипертонии, поражения почек. Роль HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением ее клинических проявлений после лечения α-интерфероном.

ХВГ без нарушения функции печени не имеет никаких клинических проявлений, протромбиновий индекс и альбумино-γ-глобулиновый коэффициент находятся в границах нормы, т.е. выше 80 % и 3,0 соответственно. Для ХВГ с незначительным нарушением функции печени присущи периодическая незначительная тяжесть в правом подреберье и астения, снижение протромбинового индекса до 60 % и альбумино-γ-глобулинового коэффициента до 2,5. ХВГ с умеренным нарушением функции печени характеризуется наличием астеновегетативного синдрома, постоянной тяжести в правом подреберье, начальными проявлениями геморрагического синдрома (кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки), снижением протромбинового индекса до 50 % и альбумино-γ-глобулинового коэффициента до 2, а также клиническими обострениями с повышением активности АлАТ дважды в год и чаще. ХВГ со значительным нарушением функции печени характеризуется выраженными астеновегетативным и геморрагическим синдромами, могут появляться клинические признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии, протромбиновый индекс ниже 50 %, альбумино-γ-глобулиновый коэффициент ниже 2. Кроме того, различают три варианта ХВГ: с преобладанием цитолитического, холестатического или аутоиммунного синдромов. Все это имеет принципиальное значение для выбора лечебной тактики.

Наиболее характерным клиническим признаком развития гепатокарциноми является прогрессивное увеличение печени, которая может занять половину живота и больше. Она очень плотная и болезненная при пальпации, поверхность гладкая или горбистая. Больные жалуются на постоянную тупую боль и ощущение постороннего тела («кирпича») в правой половине живота, диспепсические явления, похудение, лихорадку. Привлекает внимание бледно-серый цвет кожи. Вскоре присоединяются лейкоцитоз, асцит и геморрагический синдром. Диагноз подтверждают выявлением α-фетопротеина в крови и данными ультрасонографии, компьютерной томографии, ядерно-магнитного резонанса печени.http://www.medchitalka.ru/neotlozhnye_sostoyaniya_v_klinike_vnurennih_/obschiy_patogenez_klinicheskaya_simptomatolo/20496.html

Цирроз печени

Цирроз печени – хроническое прогрессирующее диффузное заболевание печени, характеризующееся функциональной недостаточностью органа и признаками портальной гипертензии. Морфологическими признаками цирроза является наличие паренхиматозных узлов и соединительнотканных септ, соединяющих портальный канал с центральным. В зависимости от размера регенераторных узлов различают микронодулярный (узлы одинакового размера, диаметром до 1 см) и макронодулярный (узлы различного размера, диаметром более 1 см) цирроз печени. Когда количество микро-и макроузлов примерно одинакова, говорят о смешанный цирроз. Эти изменения в печени носят необратимый характер.

Клиническими проявлениями цирроза печени являются общая слабость, недомогание, быстрая утомляемость, снижение аппетита, тяжесть и боли в правом подреберье, тошнота, периодическое рвота, субфебрилитет, зуд кожи. Больные худеют. Печень у них увеличена, плотная, край острый, часто увеличена и селезенка. Отмечаются сухая желтоватая кожа с землистым оттенком, сосудистые «звездочки» на ней, пальмарном эритема, «печеночные ладони», ногтевые фаланги, напоминающие «барабанные палочки», ногти – «часовые стекла», увеличен в размерах живот за счет свободной жидкости в брюшной полости, отеки на ногах, расширенные вены передней стенки живота, потеря волосяного покрова в подмышечных участках и на лобке, у мужчин – гинекомастия, атрофия яичек. Характерно внешний вид больного – напоминает паука (большой живот и худые руки и ноги). В крови отмечаются анемия, трамбоцитопения, лейкопения, повышенная СОЭ, а также умеренные гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, гипохолестеринемия, повышение показателя тимоловой пробы, снижение сулемового титра и протромбина.

В зависимости от активности патологического процесса различают компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный цирроз печени.

Осложнениями цирроза является печеночная кома, кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта, бактериальные инфекции (сепсис, пневмония, перитонит). В 10-20% случаев цирроз переходит в рак печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени) чаще возникает у больных с циррозом печени, возраст которых старше 40 лет. Клиническими признаками развития гепатокарциномы есть тупая боль в правом подреберье, диспепсические проявления, лихорадка (субфебрильная или фебрильная), нарастающая общая слабость, быстрое увеличение печени, она очень плотная и болезненная при пальпации, поверхность гладкая или бугристая, асцит, похудание. Кожа желтоватая с бледно-серым оттенком. В крови отмечаются анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ. Диагноз подтверждают выявлением α-фетопротеина в крови и данными ультрасонографии, компьютерной томографии, ядерно-магнитного резонанса печени.

Диагностика ВГ основана на эпидемиологических, клинических и лабораторных данных – биохимических, иммунологических (выявление маркеров вируса в сыворотке крови или в биоптате печени больного), а также инструментальных (УЗД, компьютерная томография) исследований.

Важный метод диагностики, в особенности ХГ, – морфологические исследования биоптатов печени. .

В общем анализе крови обнаруживают нормальную или сниженного количества лейкоцитов, лимфоцитоз, уменьшение СОЭ, при биохимическом исследовании крови – гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышение активности АлАТ, меньше – АсАТ, нарушения обмена белков. Соотношение АсАТ / АлАТ (коэффициент де Ритиса), как правило, меньше 1. В начальный период гепатита также значительно возрастает активность 4-й и 5-й фракций лактатдегидрогеназы, сорбитдегидрогеназы, орнитинкарбомаил-трансферазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, которые в норме содержатся в гепатоцитах и поступают в кровь в очень малых количествах. Ранним и чувствительным показателем нарушения пигментного обмена является уробилинурия. Билирубин в моче появляется в конце преджелтушного периода. Повышается показатель тимоловой пробы и уменьшается сулемовый титр.

Величина коэффициента где Ритиса при хронических гепатитах имеет определенное прогностическое значение. Постоянное повышение коэффициента к 1 и выше – неблагоприятный признак, что может указывать на прогрессирование процесса и возможность формирования цирроза печени.

Ценную, но неспецифическую информацию дают исследования иммунных и аутоиммунных реакций организма: определение Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-лимфоцитов, неспецифических иммуноглобулинов, интерлейкина-2, интерферонов, циркулирующих иммунных комплексов, печеночных аутоантител.

Необходимыми методами исследования органов брюшной полости, в том числе и печени, имеются аппаратные, в частности, – УЗИ, компьютерная томография, магнитно-ядерный резонанс, радиоизотопное сканирование. Важным методом диагностики, особенно хронического гепатита, является морфологическое исследование биоптатов печени. Оно не только дополняет данные биохимических, иммунологических и аппаратных исследований, но и нередко указывает на патологические процессы и их характер, чего другие методы не обнаруживают. Морфологический метод крайне необходим для определения показаний к интерферонотерапии и оценки ее эффективности. Биопсия печени показана всем больным ГС, «здоровым» носителям HBsAg, так как очень часто нет прямой корреляции между вирусным «нагрузкой» (интенсивностью репликации вируса в крови по данным ПЦР), клиническими, биохимическими и морфологическими изменениями.

Для этиологической расшифровки гепатита необходимо выявить маркеры его вируса в сыворотке крови или в биоптате печени больного. С помощью твердофазного или иммуноферментного методов, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью, можно обнаружить антигены возбудителей и антитела к ним, в частности HВsAg, HВeAg, HВcAg, антитела к вирусам гепатитов А (рис. 9), В (рис. 10), С, D, E, G, ТТ i SEN. Необходимо дифференцировать антитела по классам иммуноглобулинов. Наличие антител класса IgM указывает на острый гепатит или обострение хронического. Специфическим индикатором периода реконвалесценции и хронической формы гепатита имеются противовирусные антитела класса IgG, но они могут проявляться у здоровых лиц, которые в прошлом перенесли острый вирусный гепатит или были привиты (так называемые анамнестические антитела).

Рис. 9. Гепатит А. Динамика маркеров HAV.

Рис. 10. Гепатит В. Динамика маркеров.

Результаты серологического исследования: наличие маркеров вируса (его антигенов или антител к ним) в сыворотке крови или биоптате печени больного, выявленных ИФА, например, при ГВ – HВsAg, HВeAg, HВcAg (только в гепатоцитах), антител к ним, наличие антител класса IgM указывает на острый гепатит или обострение хронического, при ГD – HDVAg и aнты-HDV IgM и IgG, этиологическим подтверждением коинфекции одновременное обнаружение в сыворотке крови маркеров активной репликации вирусов (HBеAg, aнты-НВс IgM, ДНК HBV, РНК HDV, aнты-HDV IgM) при суперинфекции HDV у большинства больных обнаруживают признаки репликации HDV при отсутствии репликации HBV, при ХГВ + D aнты-HDV IgG и анти-HBc IgG обнаруживают постоянно, при ГГС находят анти-HCV Сore IgM и анти-HCV Сore IgG при отсутствии анти-HCV NS4, которые указывают на хронический процесс, проявляют также антитела к другим структурных и неструктурных HCV.

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяет выявить наличие ДНК или РНК вирусов гепатитов в крови, что свидетельствует об их репликацию, а также определить их количество (так называемое «вирусная нагрузка»). Метод ПЦР чрезвычайно чувствителен. Как показали исследования, у 15% больных ГВ и 20% – на ГС, в которых не было серологических маркеров вирусных гепатитов, с помощью ПЦР удалось выявить генетический материал НВV и НСV.

Для верификации диагноза вирусных гепатитов необходимо с пониманием трактовать полученные результаты выявления тех или иных маркеров вируса гепатита.

Критерии диагностики острого гепатита С

1. Возникновения клинических признаков гепатита (общая слабость, недомогание, плохой аппетит, желтуха, гепатомегалия) через 1-12 мес. после гемотрансфузии или медицинских манипуляций, связанных с нарушением целости кожи и слизистых оболочек. Однако в 60-70% случаев болезнь протекает в безжелтушной или субклинической формах.

2. Обнаружение РНК HCV в крови через 1-3 нед. после инфицирования, задолго до детекции первые антитела и повышение активности печеночных ферментов, высокая вирусная нагрузка. Анти-HCV core IgM появляются лишь у 50-70% больных при возникновении признаков гепатита, а у 90% – через 3 мес.

3. Повышение активности АлАТ, ЛДГ4-5, гипергаммаглобулинемия.

4. Сонографического признаки – обычная ультразвуковая картина печени или признаки паренхиматозной желтухи, характерные для острого гепатита (в случаях манифестных форм).

5. При пункционной биопсии и исследовании биоптатов печени – морфологические признаки гепатита без фиброза.

В 70-85% больных острый гепатит переходит в хронический, последствиями которого являются цирроз печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Критерии диагностики хронического гепатита С

1. Наличие в анамнезе указаний на острую фазу (факультативная признак).

2.  2. Отсутствие клинических проявлений (возможна гепатомегалия).

3.  3. Биохимическое подтверждение поражения печени (не всегда) – повышение активности печеночных ферментов, содержания билирубина, тимоловой пробы, диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия.

4. Выявление анти-HCVcore IgG при отсутствии или при низком титре анти-HCVcore IgМ, возможно обнаружение анти-HCV к NS4.

5. Обнаружение РНК HCV.

6. Сонографического признаки – ультразвуковая картина, характерная для хронического гепатита.

7. Гистологическое подтверждение воспаления в биоптатах печени – ступенчатые и иногда мостовидные некрозы, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация долек и портальных трактов, сочетание жировой и гидропической дистрофии, ацидофильные тельца (Каунсильмена), очаги некроза гепатоцитов, активация синусоидальных клеток, «цепочка» лимфоцитов в синусоидах, поражения желчных протоков, пролиферация дуктул.

8. При обострении – появление клинических признаков хронического гепатита, в том числе – внепеченочных, которые могут быть доминирующими в клинической картине болезни, скрывая классические признаки хронического вирусного гепатита, и определять прогноз заболевания. К ним относятся: артриты, узелковый периартериит, гломерулонефрит, артралгии, криоглобулинемии т.д.. Смешанная криоглобулинемия оказывается даже тогда, когда нет видимых признаков поражения печени, чаще у женщин среднего и старшего возраста, характеризующееся поражением кожи и суставов, появлением багровых язв на коже, периферической полинейропатии, триады Мельтцера, синдрома Рейно, артериальной гипертонии, поражения почек. Криоглобулинемии обнаруживают в 42-96% инфицированных HCV. Кроме указанных выше, могут развиваться и другие внепеченочные проявления: эндокринные (гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, сахарный диабет), гематологические (смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, неходжкинская В-лимфома (имуноцитома), макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия и др.)., поражение слюнных желез и глаз (лимфоцитарный сиалоаденит, язвы роговицы, увеит), кожные (кожный некротический васкулит, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, мультиформная эритема, узловатая эритема, малакоплакия, крапивница), нейромышечные и суставные (миопатические синдром , периферическая полинейропатия, синдром Гийена-Барре), аутоиммунные (интерстициальный легочный синдром, легочный васкулит, гипертрофическая кардиомиопатия, CRST-синдром, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный гепатит I и II типа, синдром Бехчета, дерматомиозит и др.)., при злоупотреблении алкоголем чаще возникают такие внепеченочные проявления, как панкреатит, нарушение пуринового обмена, кардиомиопатия.

9. Степень активности – определяют по выраженностью клинических проявлений, уровнем АлАТ (минимальная и слабовыраженный активность – уровень фермента менее 3 норм, умеренная – от 3 до 10, выраженная – более 10 норм) и гистологическими изменениями в печени – морфологически определяют индекс гистологической активности (индекс Кноделя ), учитывающий следующие компоненты: препортальни некрозы гепатоцитов, в том числе мостовидные, внутришньочасткови фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов, воспалительный инфильтрат в портальных трактах, степень выраженности фиброза, при минимальном степени активности индекс составляет 1-3 балла, при середньовираженому – от 4 до 8, при умеренном – 9-12, при выраженном – 13-18.

10. Степень фиброза печени – выделяют портальный, перипортального (формирование порто-центральных и порто-портальных септ) и перигепатоклитинний фиброз; при отсутствии фиброза – 0 баллов, при слабом фиброзе – 1 балл, при умеренном – 2, при тяжелом – 3, при циррозе – 4.

11. Степень нарушения функции печени без нарушения функции – нет никаких клинических проявлений, протромбиновый индекс и альбумино-гаммаглобулиновых коэффициент в пределах нормы (соответственно выше 80% и 3,0); незначительное нарушение функции печени – периодическая тяжесть в правом подреберье, астеновегетативные проявления ; протромбиновый индекс снижается до 60%, альбумино-гаммаглобулиновых коэффициент – до 2,5; умеренное нарушение функции печени – постоянная тяжесть в правом подреберье, выраженные проявления астеновегетативного и геморрагического синдромов, протромбиновый индекс снижается до 50%, а альбумино-гаммаглобулиновых коэффициент – до 2, активность АлАТ повышается, обострения отмечаются дважды в год и чаще; значительное нарушение функции – выраженные астеновегетативный и геморрагический синдромы, признаки портальной гипертензии и энцефалопатии, протромбиновый индекс ниже 50%, альбумино-гаммаглобулиновых коэффициент – ниже 2.

Последствиями хронического гепатита С могут быть цирроз печени и развитие гепатоцеллюлярной карциномы, изредка – выздоровление (после этиотропного лечения) или длительная ремиссия.

Ценную информацию о состоянии гепатобилиарной системы дает термографическое исследования. При неосложненных вирусных гепатитах с первых дней болезни и на протяжении острого периода регистрируют четыре основных типа термограмм: 1) очага гипертермии различной интенсивности расположены в правом подреберье (иногда одно большое очаг) 2) гипертермия в эпигастральной области; чаще это одно интенсивное гомогенное очаг , которое не распространяется на подреберье, реже – группа сливных крупных очагов с нечеткими контурами, которые занимают все надчеревья, 3) симметрично размещены очага гипертермии в правом и левом подреберье, 4) преимущественная локализация очагов гипертермии в левом подреберье ‘ й, они разной интенсивности с нечеткими контурами правое подреберье при этом относительно «холодное». Тип вирусного гепатита по этиологии, интенсивностью желтухи и уровень билирубина в крови не имеют влияния на распределение и формирование очагов гипертермии. У больных безжелтушные и субклиническую формы гепатита термографическая картина такая же, как при желтушной форме.

Дифференциальная диагностика. Известно около 200 нозологических форм, с которыми необходима дифференциальная диагностика ВГ. В начальный период их дифференцируют от ПТИ, гриппа и других ОРЗ, ревматизма, неинфекционных болезней органов пищеварения. В желтушный период возникает задача исключить желтухи другого генеза – надпеченочные, печеночные и подпеченочные.

Надпеченочные (гемолитические) желтухи имеют такие особенности: 1) клинические и гематологические признаки анемии, 2) сама желтуха умеренная, кожа бледна, лимонно-желтого цвета, 3) гипербилирубинемия за счет свободной фракции пигмента с повышением содержания стеркобилина в кале и уробилина в моче, 4) нормальная активность АлАТ.

Дифференциация ВГ с печеночными желтухами иной этиологии всегда сложна. Необходимо исключить токсичные гепатиты (отравление тетрахлорэтаном, дихлорэтаном, бледной поганкой, медикаментозные поражения), лептоспироз, инфекционный мононуклеоз, доброкачественные пигментные гепатозы, главным образом синдром Жильбера, ХГ и цирроз печени алкогольного происхождения.

Из подпеченочных желтух нужно назвать желтухи, вызванные закрытием желчных протоков камнем, опухолью, паразитами, воспалительным инфильтратом. Дифференциальный диагноз осуществляют прежде всего с желчекаменной болезнью и раком гепатодуоденопанкреатической зоны. Особые трудности возникают при распознавании холестатической формы ВГ, основные клинические проявления которой – длительная желтуха с зеленоватым оттенком, выраженный зуд, незначительная интоксикация, нормальная или слабо повышенная активность АлАТ – очень напоминают механическую желтуху. Решающее значение здесь часто имеют инструментальные методы исследования – УЗД, томография, лапароскопия и пр.

В начальный период вирусные гепатиты дифференцируют от пищевых токсикоинфекций, гриппа и других острых респираторных заболеваний, ревматизма, ряда заболеваний органов пищеварения.

Для гриппа, в отличие от вирусного гепатита, характерны: внезапное начало с максимальным развитием симптомов интоксикации в первые сутки болезни; гипертермия, озноб, быстро сменяется ощущением жара; ломота в суставах, пояснице, интенсивный головная боль с типичной локализацией в лобно-височной области , в глазных яблоках; присоединения на 2-3-й день болезни умеренного ринита с насморком и нападений трахеита. При осмотре можно обнаружить конъюнктивит, инъекцию сосудов склер, выраженную гиперемию, отек слизистой оболочки задней стенки глотки, мягкого неба и зернистую энантему неба. Заболевание возникает обычно в холодное время года, обладает способностью к эпидемическому распространению.

Пищевая токсикоинфекция начинается внезапно, через несколько часов после употребления недоброкачественного продукта появляются тошнота, повторная рвота, боль в животе, преимущественно в эпигастральной области, понос. При осмотре часто выявляют признаки обезвоживания, отмечается боль в эпигастральной области, за ходом тонкой кишки. Стул жидкой консистенции, части. Признаки болезни обнаруживают и у лиц, употреблявших тот же пищевой продукт. После промывания желудка признаки болезни быстро проходят.
При артралгиях необходимо исключить ревматизм. Для него характерны частые ангины в анамнезе, острое начало, множественные поражения суставов с местными воспалительными изменениями и нарушением функций; выявляются признаки миокардита, пороки сердца. В общем анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз, увеличенная СОЭ; позитивными являются ревмопробы.

Практика показывает, что больные обращаются в поликлинику основном после появления желтухи, поэтому возникает задача исключить желтухи другого генеза – надпеченочные, печеночные и подпеченочные.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха возникает при гемолитических анемиях, различных интоксикациях, гемотрансфузиях. Болезнь проявляется чаще детства. Характеризуется длительным волнообразным течением, проявляется признаками анемии – выраженная слабость, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, а также значительной спленомегалией. Печень обычных размеров, желтуха незначительная или умеренная. В периферической крови существенно уменьшено содержание гемоглобина и эритроцитов, высокий ретикулоцитоз; осмотическая устойчивость эритроцитов снижена. Гипербилирубинемия за счет свободного билирубина, активность аминотрансфераз не повышена. Моча светлая или окрашенная Уробилин в красный (кирпичный) цвет, билирубин в ней не определяется. Стул темно-коричневые (гиперхолия).

Дифференциация вирусных гепатитов с печеночной желтухи другой этиологии всегда сложная. Чтобы избежать диагностической ошибки, надо исключить лептоспироз, инфекционный мононуклеоз, псевдотуберкулез, аденовирусная болезнь, доброкачественные пигментные гепатозы, главным образом синдром Жильбера, хронический гепатит и цирроз печени алкогольного происхождения, токсический гепатит.

Желтушная форма лептоспироза начинается внезапно с озноба, гипертермии, которая не исчезает после появления желтухи, сопровождается резко выраженными миалгиями, особенно в икроножных мышцах. Лицо больных одутловатое, отмечаются конъюнктивит, склерит, часто – герпетические высыпания на губах, крыльях носа, выраженная тахикардия, геморрагические проявления, признаки почечной недостаточности. Из лабораторных тестов важное значение имеют нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, резко повышенная СОЭ, повышение концентрации мочевины, креатинина, остаточного азота в крови, нормальная или незначительно повышена активность аминотрансфераз. В моче находят значительное количество белка, эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров. Диагноз подтверждают выявлением лептоспир в моче методом темнопольной микроскопии, реакцией микроагглютинации и лизиса лептоспир.

Инфекционный мононуклеоз, кроме гепатолиенального синдрома, характерны длительная лихорадка, генерализованная лимфаденопатия, поражение лимфоидной ткани носо-и ротоглотки, изменения в гемограмме: умеренный лейкоцитоз за счет одноядерных клеток (лимфо-, моноциты, плазматические клетки), в том числе и атипичных мононуклеаров (> 12%), абсолютная нейтропения со сдвигом нейтрофильного формулы влево, повышенная СОЭ. Реакциями Пауля-Буннеля-Давидсона, Гоффа-Бауэра в крови обнаруживают гетерофильных антитела. Диагноз подтверждают выявлением антител (IgM) к вирусу Эпштейна-Барр или с помощью ПЦР.

Псевдотуберкулез начинается с озноба и лихорадки, часто возникают тошнота, рвота, боль в животе, понос, на фоне которых появляется желтуха. Отмечаются гиперемия лица и шеи, конъюнктивит, склерит, бледность носогубного треугольника, «малиновый» язык, мелкая сыпь на коже, которая концентрируется вокруг крупных суставов. Характерные лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, эозинофилия, моноцитоз, увеличение СОЭ. Активность сывороточных аминотрансфераз повышается умеренно. Верифицировать диагноз помогают положительная кожная аллергическая проба, выявление специфических антител в сыворотке крови 6-7-го дня болезни в РНГА, РКОА, МФА, ИФА.

Значительные трудности представляет дифференциальный диагноз вирусных и токсических гепатитов. Важным для диагностики последних есть свидетельства о контакте с гепатотропными ядами (четыреххлористый углерод, дихлорэтан, винилхлорид), развитие олигоанурии. Концентрация билирубина в крови и активность аминотрансфераз при обоих гепатитах повышаются. Однако при токсическом гепатите белковые фракции сыворотки крови и осадочные пробы остаются в пределах нормы, а содержание креатинина, мочевины и активность щелочной фосфатазы в крови значительно повышаются.

Желтуха может возникать при токсикозах беременности, особенно при позднем. Однако она, как правило, неинтенсивном, ей предшествует и сопровождает ее устойчивое зуд кожи. В крови значительно повышена активность щелочной фосфатазы. Осадочные пробы, протеинограма, активность аминотрансфераз не изменены.

Медикаментозные желтухи, которые повлекли гепатотропные лекарственные препараты (фтивазид, ПАСК, аминазин, иммунодепрессанты, некоторые антибиотики, оральные контрацептивы и др.), фторотанового наркоз, отличаются от ВГ отсутствием преджелтушного периода, торпидным течением с выраженным холестазом со значительным повышением активности щелочной фосфатазы крови . Желтуха исчезает после отмены препарата.

При различении вирусного и алкогольного гепатитов необходимо учесть, что последний развивается у людей, злоупотребляющих алкоголем, через 1-3 суток после приема больших доз алкогольных напитков. Сопровождается симптомами алкогольной интоксикации (покраснение лица, тремор языка, рук, психомоторное возбуждение, делирий). Отсутствует цикличность течения болезни, желтуха появляется рано, нередко сопровождается болью в верхней половине живота, зудом кожи, лихорадкой, иногда асцитом. Печень обычно плотная. В общем анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз, анемия. Отмечаются билирубин-аминотрансферазна диссоциация (высокий уровень билирубина и незначительное повышение активности аминотрансфераз), высокое содержание холестерина, бета-липопротеидов, фосфолипидов.

Подпеченочная (механическая) желтуха чаще возникает при злокачественных новообразованиях или желчнокаменной болезни. При опухоли дуоденопанкреатичнои зоны желтуха нарастает на фоне относительно удовлетворительного самочувствия больного. Рано появляется зуд кожи. Болевой синдром значительно выражен, опоясывающего характера, однако он может отсутствовать. При поражении опухолью большого соска двенадцатиперстной кишки желтуха перемежающаяся, частые кишечные кровотечения, быстро нарастает анемия. Нужно учитывать возраст больных, быстрое змарниння, понос, отвращение к мясной пище. Симптом Курвуазье достаточно часто обнаруживают с опозданием. Вследствие метастазов прощупывается большая горбатый печень. В анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз и увеличенная СОЭ. Активность аминотрансфераз остается в пределах нормы или незначительно повышается. Ценным является исследование этих ферментов в разведенной изотоническим раствором хлорида натрия (1:10) сыворотке крови (низкая активность их при механической желтухе, высокая – при вирусных гепатитах). Для обтурации желчных путей характерно увеличение показателей активности γ-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы и уровня холестерина. Показатель тимоловой пробы остается нормальным. Как правило, в моче нет уробилина, в кале – стеркобилина. Верифицировать диагноз помогают рентгенологическое, ультразвуковое, компьютерно-томографическое обследование органов брюшной полости, фибродуоденоскопия, сканирование печени, лапароскопия.

При наличии конкрементов в желчных протоках желтуха появляется после желчной колики, сопровождается ахолией, быстро исчезает после снятия болевого синдрома. В анамнезе имеются данные о приступах боли в правом подреберье с иррадиацией под правую лопатку. Они, как правило, связаны с нарушением диеты, физическими или эмоциональными перегрузками. Пальпаторно определяется болезненность в эпигастральной области и правом подреберье, иногда – увеличенный и болезненный желчный пузырь. Вследствие развития реактивного гепатита может увеличиваться печень. В крови определяется нейтрофильный лейкоцитоз, увеличенная СОЭ. Активность сывороточных аминотрансфераз повышена незначительно, показатель тимоловой пробы в норме. Помогает в диагностике ультразвуковое исследование желчного пузыря. Последний имеет вид ехонегативного образования с неравномерно уплотненными и утолщенными стенками. Эхоструктура содержания пузыря неоднородна, с включениями различной плотности и ультразвуковой “дорожкой” за ними. Нужно помнить, что дифференциальная диагностика желчно-каменной болезни очень ответственная, потому диагностическая ошибка приводит к опозданию с оперативным лечением.

Желтуха может развиваться при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки вследствие сдавливания дистального отдела желчного протока и сфинктера Одди в связи с перифокальным воспалением или прогрессирующим склерозированием язвы. В первом случае желтуха может быть транзиторной, во втором – стойкой. В отличие от вирусного гепатита, боль в эпигастральной области и диспепсические симптомы при этих состояниях сопровождаются явлениями общей интоксикации, увеличением печени и селезенки. Для склерозирующего язвенного процесса характерны зуд, желудочно-кишечные кровотечения, постгеморрагическая анемия. Важное диагностическое значение имеют рентгенологическое и фиброэндоскопичне обследования – выявление ниши в области клубни двенадцатиперстной кишки, низкая активность АлАТ, высокие показатели щелочной фосфатазы.

Из приведенной дифференциальной диагностики вирусных гепатитов с механической желтухой видно, что она может составлять значительные трудности и потребует инструментальных исследований. Поэтому больные с подозрением на механическую желтуху подлежат немедленной госпитализации. С эпидемиологических соображений в сомнительных случаях их целесообразно направить в инфекционный стационар, обеспечив динамическое наблюдение хирурга.

Хронический гепатит и длительные желтухи дифференцируют с жировымой гепатозом, сопровождающим некоторые заболевания органов пищеварения, эндокринной системы (сахарный диабет) и нарушения питания, и пигментные гепатозы, к которым относятся синдромы Жильбера-Мейленграхта, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона и Ротора.

Пигментные гепатозы имеют семейный характер и проявляются, как правило, в раннем детстве и молодом возрасте. В их основе лежат дистрофические поражения печени на почве генетически детерминированных энзимопатий, проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина. При синдромах Жильбера-Мейленграхта и Криглера-Найяра печень не способна в необходимом количестве коньюгуваты билирубин вследствие снижения активности глюкуронилтрансферазы. Появление желтухи при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора обусловлено нарушением экскреции билирубина и его регургитацией из гепатоцитов в кровь.

Клинически пигментные гепатозы проявляются хронической или перемежающейся желтухой с незначительным и непостоянным нарушением функции печени. Диагноз пигментные гепатозы подтверждается морфологическим исследованием пунктата печени.

Синдром Криглера-Найяра отличается от синдрома Жильбера более тяжелым течением со значительными неврологическими расстройствами (мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги), отставанием в физическом и психическом развитии. Гипербилирубинемия обусловлена свободной фракцией пигмента. В моче билирубина нет.

Субъективные проявления при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора конечно выражены, чем при других доброкачественной гипербилирубинемией. У некоторых больных появляются отвращение к жирам и алкогольных напитков, понос, незначительное зуд кожи. Основными симптомами являются желтуха и гепатомегалия. В сыворотке крови повышается уровень основном связанного билирубина. У всех больных обнаруживают билирубинурия. Морфологическим признаком синдрома Дабина-Джонсона является обнаружение в печени скоплений характерного темного пигмента – “черная печень”, при синдроме Ротора морфологические изменения в структуре ткани печени не обнаруживают.

В случае аутоиммунного гепатита начало основном внезапный, болеют чаще молодые женщины, характерны длительные анорексия, субфебрилитет, холестаз, разнообразные внепеченочные проявления (артралгии, кожная сыпь, поражение почек и др.).. В крови обнаруживают повышенное СОЭ, аутоантитела, выраженную гипергаммаглобулинемией. Назначение глюкокортикоидов приводит к быстрому снижению уровня билирубина и активности аминотрансфераз.

Лечение больных вирусными гепатитами. Статья о лечении ХГС

Больных госпитализируют в инфекционные стационары. После согласования с эпидемиологом дома можно оставить больных в возрасте от 3 до 30 лет с легкой желтушной и безжелтушными формами гепатита А и Е (при отсутствии отягчающих факторов и сопутствующих заболеваний), проживающих в изолированных квартирах с санитарным узлом. Все вопросы лечения решает участковый терапевт вместе с врачом КИЗа, который консультирует больного не реже 1 раза в неделю.

При вирусных гепатитах легкой степени и средней тяжести показан полупостельный режим, при тяжелой степени – постельный.

Все больные должны получать диетическое питание: при легкой степени болезни диета № 5, при средней тяжести и тяжелой степени – № 5а. Диета № 5 содержит 90-100 г белка, 80-100 г жиров, 350-400 г углеводов, ее калорийность 2800-3000 ккал. Пищу целесообразно принимать 4-5 раз в сутки, что способствует нормализации желчеотделения и устранению застоя в желчевыводящих путях. Еда должна быть не только достаточно калорийной, но и, учитывая снижение или отсутствие аппетита, иметь высокие вкусовые качества. Разрешаются теплые вареные и тушеные блюда. Целесообразно включить в продуктовый рацион кисломолочные продукты, свежий творог, отварную рыбу, нежирные сорта мяса (куриное, кроличье, индюшачье, телячье), свежие овощи, фруктовые соки. Оптимальное соотношение белков, жиров и углеводов 1:1:4. Половина получаемых белков должна быть растительного происхождения. Предпочтение отдается растительным маслам – подсолнечном, кукурузном, оливковом. Включаются жиры, легко емульгуються – 20-30 г сливочного масла в день. Углеводов много в белом хлебе, сахаре, овсяной, гречневой и манной кашах, картофеле, меде, фруктах, варенье, компотах.

Однако надо всячески предотвращать переедание, ибо употребление большого количества пищи, даже диетической, является частой причиной обострения вирусного гепатита и рецидива.

Противопоказаны экстрактивные вещества (бульоны, уха), жареные и жирные блюда, консервы, мясо водоплавающей птицы, баранина, свинина, маринады, пряности, шоколад, алкоголь в любом виде.

Чтобы усилить дезинтоксикацию организма, суточный объем выпитой жидкости увеличивают до 2,5-3,5 л. В диете № 5а блюда подают в перетертых виде, количество жиров уменьшено до 50-70 г, поваренной соли – до 10-15 г. На стол № 5 больных переводят после уменьшения желтухи и существенного улучшения общего состояния.

В реконвалесценции показана диета до полного выздоровления, не менее 3-6 мес. после выписки из больницы. Очень полезны продукты с большим содержанием витаминов А, С, К, группы В, потребность которых возрастает при репаративных процессах в печени. Питание реконвалесцентов должно быть разнообразным и количеством приближаться к физиологической нормы.

Этиотропное лечение острых вирусных гепатитов. При ГА и ГЕ, обладающими основном благоприятное течение и не переходят в хроническую форму, применять противовирусные препараты не целесообразно. Назначают этиотропных средств при затяжном течении ГГВ и ГD на фоне высокой активности инфекционного процесса и репликации возбудителей (наличие HBeAg, ДНК HBV, РНК HDV), во всех случаях острого ГС.

Палитра этиотропных препаратов, применяемых в терапии ВГ, очень широка: интерфероны (ИФН), пегилированные препараты интерферона, химиопрепараты, индукторы эндогенного интерферонообразования, однако эффективность лечения, к сожалению, низкая.

В 70-80-е годы ХХ века происходил интенсивный поиск этиотропной терапии острых и хронических вирусных гепатитов. Во многих странах мира создавались и изучались препараты, направленные на подавление репликации вирусов гепатита и их элиминацию. В настоящий момент проводятся теоретические и клинические исследования следующих групп препаратов: интерфероны, противовирусные средства (аналоги нуклеозидов), индукторы интерферонов, иммуномодуляторы, блокаторы кода вирусов – препараты, действующие на молекулярном уровне и обеспечивающие полное торможение репликации вируса и экспрессии гена (стратегическое направление терапии, имеющее большие перспективы в будущем).

1. Интерфероны

Наиболее эффективными в лечении ВГ в настоящее время признаны интерфероны. Интерфероны (ИФН) – группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом – активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующих синтез вирусной ДНК (РНК), и иммуномодулирующим эффектом – усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса, оказывающему преимущественно противовирусное действие, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются, фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (коммерческое название препарата: Роферон А, Hoffmann la Roche LTD, Швейцария), ИФН-α-2b (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон-ЕС, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинической практике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия – PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде коммерческих препаратов «Пегасис» (Hoffmann la Roche LTD, Швейцария), и «Пегинтрон» (Schering Plough, США). Пегасис – это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 000 дальтон, Пегинтрон – препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 000 дальтон. Данные препараты среди всех рекомбинантных ИФН-α обладают наибольшей противовирусной активностью.

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время препаратами выбора при лечении гемоконтактных вирусных гепатитов. Основными показаниями для лечения ими стали наличие активной вирусной репликации, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции – HBeAg, DNA HBV; при HDV-инфекции – anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-инфекции – RNA HCV.

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных хроническими вирусными гепатитами B, C, D при проведении ИФН-терапии являются: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17-22 мкмоль/л).

Противопоказаниями при назначении непролонгированных ИФН-α являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Использующиеся сейчас многочисленные схемы лечения различных по этиологии и активности вирусных гепатитов можно подразделить на три режима (терапия непегилированными ИФН-α):

Режим высоких доз – 10 000 000 МЕ ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз – 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2-3 месяцев, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 4-12 месяцев.

Режим малых доз – 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Режим высоких доз часто применяется при острой фазе течения вирусных гепатитов. При хроническом течении начинают с режима высоких или средних доз, если имеется неудовлетворительная переносимость ИФН, переходят на режим малых доз.

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится в соответствии с тестами контроля за лечением хронических вирусных гепатитов: нормализацией уровня трансаминаз, устранением маркеров фазы репликации вирусов гепатита В, С, D и морфологическим изменением ткани печени до и после курса лечения.

На фоне проводимой терапии рекомбинантными ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее частым из которых является гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии), развивающийся в первую или вторую неделю лечения, который может быть уменьшен, как показали клинические наблюдения, инъекциями ИФН-α в вечерние часы. Кроме того, отмечались диспепсические явления, нарушения сна, похудание, слабость, лейкопения, тромбоцитопения у 12% больных, а также развитие тиреотоксикоза. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены тщательным подбором дозы препарата.

Эффективность монотерапии непегилированными ИФН-α невысока. Только у трети больных с хроническим гепатитом В и С и у 10% больных с HDV-инфекцией достигается устойчивый положительный ответ на лечение ИФН-α в обычных дозах (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 месяцев после окончания монотерапии ИФН-α). В связи с этим большинство авторов сегодня разделяет мнение о том, что лечение гемоконтактных вирусных гепатитов уже не может и не должно осуществляться одной только ИФН-терапией. Стала очевидна необходимость одновременного использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения. Например, в случае возникновения рецидива после первого курса монотерапии ИФН-α предусматриваются комбинации ИФН-α с ламивудином при HBV-инфекции и ИФН-α с рибавирином при HCV-инфекции с положительным эффектом у значительно большей части больных.

В настоящее время, после начала применения в клинической практике рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия (ПЕГ-ИФН-α) открылись новые возможности повышения эффективности лечения вирусных гепатитов. Объединение молекулы ИФН-α с молекулой полиэтиленгликоля приводит к увеличению периода полувыведения данных препаратов за счет снижения скорости клиренса. В результате увеличивается длительность действия и уменьшаются колебания концентрации ПЕГ-ИФН-α в крови, что способствует повышению их противовирусной активности. Принципиально важное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткоживущими рекомбинантными интерферонами – возможность их использования при циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для полноценного выведения высокосохранной печеночной гемоперфузии. Кроме того, пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с кардиологическими заболеваниями, нарушениями функции почек и гемоглобинопатиями. При использовании ПЕГ-ИФН-α, по сравнению с другими ИФН-α, доза препарата (пегинтрон) рассчитывается с учетом веса каждого пациента. К тому же использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекция проводится 1 раз в неделю. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в 7 дней в течение 6-12 месяцев.

Публикации последних лет, отражающие результаты исследования клинической эффективности пролонгированного рекомбинантного ИФН-α – пегинтрона в сочетании с ребетолом говорят о наиболее высокой противовирусной активности данной комбинированной терапии HCV-инфекции. Еще более обнадеживающими являются результаты, полученные при использовании пролонгированного рекомбинантного ИФН-α – пегасиса.

2. Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов – это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (коммерческие названия препарата: Зеффикс; Эпивир 3ТС, Glaxo Wellcome, Великобритания) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В. Препарат снижает уровень митохондриальной ДНК и вызывает незначительную митохондриальную токсичность. Лечение ламивудином показано больным с доказанной репликацией вируса гепатита В (наличие НВеАg и ДНК HBV), при повышении уровня активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины в печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и цирроза печени с сохраняющейся репликацией HBV.

Детям до 12 лет ламивудин назначается в дозировке 3 мг/кг массы тела в день, детям старше 12 лет в дозе 100 мг 1 раз в день, взрослым в дозе 100-300 мг в день в течение 12 недель.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBeAg и появление anti-HВe, нормализация цифр АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз.

Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1-5% больных.

Терапия ламивудином позволяет уже через 1-3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений. Длительное (в течение 1 года и более) применение ламивудина в качестве монотерапии приводит к подавлению ДНК HBV со стойкой нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени по данным пункционной биопсии у 65% больных. У остальных же 35% больных после завершения годичного, и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в сыворотке крови вновь повышается, хотя и не достигая первоначальных значений. Кроме того, при длительной терапии ламивудином у больных развивается резистентный к ламивудину штамм HBV с мутациями в YMDD зоне, вероятность появления которого после годичной терапии составляет 24%, а после 3 лет лечения 49%. Больные HBV-инфекцией с наличием мутации в YMDD зоне и резистентные к терапии ламивудином, по данным пилотных исследований, могут быть пролечены адефовиром, который способен ингибировать обратную транскриптазу мутированного вируса. Но без ламивудина применять его нельзя, так как это вновь приведет к селекции «дикого» штамма вируса. Помимо комбинации ламивудина с адефовиром, у больных HBV-инфекцией с «мутированным» штаммом вируса испытываются комбинации с клевудином, энтекавиром, эмрицитабином. Все эти препараты также относятся к группе аналогов нуклеозидов и в настоящий момент находятся на различных этапах клинических испытаний.

Согласно последним исследованиям, монотерапия ламивудином эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом хронического гепатита В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции с целью повышения эффективности специфической терапии требует комбинации ИФН-терапии с ламивудином.

Фамцикловир (коммерческое название препарата: Фамвир, SmithKline Beecham Pharmateuticals, Бельгия), также являющийся аналогом нуклеозидов, обладает сходным с ламивудином механизмом действия, несколько уступая ему по эффективности. Он подавляет репликацию ДНК НВV, снижая уровень ДНК НВV в сыворотке крови до минимальных определяемых значений. Назначается в дозе 500 мг 3 раза в день per os на 1-6 месяцев. После курса монотерапии рибавирином только у 19% больных уровень HBV ДНК не возрастает вновь до исходных значений.

Рибавирин (коммерческие названия препарата: Рибавирин, Hoffmann la Roche LTD, Швейцария; Рeбетол, Schering Plough, США; Веро-рибавирин, Верофарм, Россия) – это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Доза препарата рассчитывается в зависимости от веса пациента и составляет 800-1000-1200 мг/сутки. Препарат принимается дважды в сутки перорально в течение 12-24-48 недель. Рибавирин является достаточно токсичным препаратом. Среди его побочных эффектов головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Кроме того, даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется в комбинированной терапии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, «неответивших» на монотерапию интерферонами и у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН. Схема комбинированного применения интрона А в сочетании с ребетолом в течение многих лет являлась официально лицензированной схемой лечения хронического гепатита С. Интрон А назначался в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м в течение 24 недель, ребетол – в дозе 800-1000-1200 мг/сутки per os в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV-РНК, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным пункционной биопсии печени. Комбинированная терапия ПЕГ-ИФН-α пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в сочетании с капсулами ребетола >10,6 мг/кг (800-1200 мг/сутки) per os ежедневно в течение 6-12 месяцев является новым золотым стандартом в лечении хронического вирусного гепатита С. У пролеченных такой схемой пациентов, инфицированных HCV, устойчивый вирусологический ответ наблюдался в 72% случаев, причем в группе HCV 2 и 3 генотипов он достигал 94%, а в группе с 1b генотипом возрастал в несколько раз и достигал 63%.

Для пациентов с сочетанной HBV + HCV-инфекцией разработаны схемы лечения, включающие применение рекомбинантных ИФН-α (обычно ПЕГ-ИФН-α) в течение года и комбинацией аналогов нуклеозидов – ламивудина в течение 6 месяцев, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта от лечения возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24-48 недель.

3. Индукторы интерферонов

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель и иммуномодулирующим, то есть коррегирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинирование их с другими препаратами часто приводит к потенциированию их эффектов.

Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарств и имеют некоторые преимущества перед рекомбинантными ИФН-α:

ü индукторы интерферонов не обладают антигенностью;

ü рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма человека;

ü некоторые индукторы интерферона (амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;

ü широко применяемые рекомбинантные ИФН являются препаратами α-интерферона, что ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;

ü индукторы интерферонов обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.

В настоящий момент в практическом здравоохранении уже применяется более десяти индукторов интерферона природного и синтетического происхождения. Часть из них используется для профилактики и лечения острых и хронических вирусных гепатитов.

Индукторы интерферонов, применяющиеся для лечения вирусных гепатитов

Химическая природа	Препарат
А: Синтетические соединения
Низкомолекулярные (ароматические) углеводы: 1.         Флуореноны 2.         Акриданоны	Амиксин Циклоферон, неовир
Полимеры (двуспиральные РНК): 1.         поли(А) поли(У) 2.         поли(Г) поли(Ц)	Полудан Полигуацил
Б: Природные соединения
Низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола)	Кагоцел, рогасин

Амиксин ІС – известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов a, b, γ. Он наиболее полно сочетает в себе все преимущества индукторов интерферона. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует интерферон в клетках мозга. Препарат достаточно токсичен. Однако у него отсутствуют мутагенный, тератогенный, канцерогенный эффекты и он не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50-100 ЕД/мл в сыворотке крови).

Сочетание в одном препарате этиотропных, иммуномодулирующих и патогенетических свойств, а также его полная совместимость с антибиотиками и другими средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных инфекций позволяет применять амиксин для лечения таких заболеваний, как острые и хронические вирусные гепатиты, грипп, другие ОРВИ, герпес, рассеянный склероз, клещевой энцефалит, СПИД и другие.

Препарат выпускается в таблетках по 0,125 г, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Для лечения острой формы вирусного гепатита В амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день – 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г (16 таблеток на курс). Для лечения острой формы вирусного гепатита С амиксин назначается также одним курсом по схеме: в первый день – 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г (20 таблеток на курс).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С, В + С амиксин назначается по схеме: в первый день – 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г – начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения – по 0,125 г 1 раз в неделю на 10-20 недель (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV – 40 таблеток).

Неовир – низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Неовир усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект. Он также оказывает выраженный стимулирующий эффект на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

Неовир выпускается в инъекционной форме в виде стерильного 12,5% раствора в 2 мл физиологически совместимого буфера. Раствор для инъекций вводят в/м в разовой дозе 250 мг (1 ампула) или 4-6 мг/кг массы тела. Курс лечения состоит из 5-7 инъекций с интервалом 48 ч. Продолжительность курса лечения 8-12 дней.

У 3-4% больных на фоне лечениям неовиром наблюдается подъем температуры до субфебрильных цифр, сопровождающийся артралгиями. В этих случаях рекомендуется комбинированная терапия неовиром вместе с НПВС.

Циклоферон – метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, является синтетическим аналогом природного алкалоида Citrus Grandis. Он обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон способен вызывать образование α-, β- и γ-интерферонов в организме. Стимулированная индукция интерферона достигает 60-80 ЕД/мл в сыворотке крови. Эндогенный интерферон продуцируют иммунокомпетентные клетки – лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки человека. Для циклоферона характерна низкая токсичность, отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного эффекта, мягкое пролонгированное иммуномодулирующее действие, хорошая сочетаемость с традиционными средствами терапии.

Препарат выпускается в виде 12,5% стерильного водного раствора в ампулах по 2 мл, а также в виде лиофилизированного порошка в ампулах или флаконах по 0,25 г активного вещества. В упаковке содержится 5 ампул или флаконов.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов гепатита А, В, С, D, Е, клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции и др. С успехом применяется для лечения хламидиоза, в комплексной терапии реактивного и ревматоидного артрита. Циклоферон вводится в/в или в/м 1 раз в сутки в дозе 2 мл – 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 день курса лечения. В острый период заболевания в первый день дополнительно назначается одна в/в или в/м инъекция 4 мл – 500 мг. Для закрепления эффекта возможно повторение курса лечения. Схемы лечения гепатитов: гепатит А – курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), острая фаза гепатита В – курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), хронические гепатиты В и С – лечение в течение 70 дней (3 курса по 10 инъекций по 4 мл – 500 мг в/в).

Полудан (полиаденур) – синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепетите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию α- ИФН.

Полигуацил – индуктор интерферона, относящийся к синтетическим полимерам с двуспиральной ДНК. Он стимулирует выработку эндогенного интерферона в клетках крови, печени, затем повышение уровня интерферона наблюдается в селезенке, легких, мышечной ткани, лимфоидных органах. Спектр активности полигуацила охватывает острую фазу вирусных гепатитов, острые энцефалиты, грипп, бешенство. Применение полигуацила системное: в/в, в/м, возможно подкожное, интраназальное и аэрозольное применение препарата.

Кагоцел – препарат природных индукторов интерферонов, который относится к низкомолекулярным полифенолам, производным госсипола. Он вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, почках, лимфоидных органах. Кагоцел применяется при гепатитах, клещевом энцефалите, бешенстве, гриппе, ОРВИ. Вводится в/м, п/о.

Рогасин – препарат природных индукторов интерферонов из той же группы, что и кагоцел. Вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, кишечнике. Доклиническими исследованиями было установлено, что рогасин эффективен в лечении гепатитов А и В и новообразований. Вводится он системно: в/в, в/м, п/к, п/о.

4. Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов

Цитокины-интерлейкины

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активностть Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

Для лечения хронического вирусного гепатита B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2-5 раз в неделю на 4-6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20 % случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных.

Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека – ронколейкин, является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного ИЛ-2, и обладает тем же спектром функциональной активности. Для лечения хронического вирусного гепатита С ронколейкин вводят по 500 000 МЕ в/в капельно 2-3 раза в неделю в течение 8 недель. После курса монотерапии ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40 % пациентов.

Глицирризин – оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитарной активности и антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такое предлечение потенциирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV. Допускается и прямое ингибирующее влияние глицирризина на репликативную активность HBV.

Амантадин – препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, у более 50% снизилась виремия. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом вируса составляет 60-70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены.

Тимозин-α – пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6-12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40-73%.

Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о чем нельзя не упомянуть. Интересным, в частности, представляется применение в недалеком будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С – геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. В процессе клинических испытаний находится генная терапия хронического гепатита В противосмысловыми олигонуклеотидами и рибозимами. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line) выступает наиболее стабильная часть генома – Core-протеин. Результатом такого подхода стало создание препарата «Heptozyme», завершающего период клинических испытаний.

Сейчас основными противовирусными препаратами для лечения ВГ является α-интерфероны, в частности, его рекомбинантные (лаферон, реаферон, реальдирон, интрон А, роферон, виферон) и нативные (человеческий лейкоцитарный интерферон, велферон) препараты. Интерфероны обладают выраженным противовирусным, иммуномодулирующее, а также антипролиферативное действие, замедляют развитие печеночного фиброза. Цель интерферонотерапии – элиминация вируса или подавления его репликации, что способствует выздоровлению или ремиссии, уменьшает заразность больного, предотвращает фиброгенеза или замедляет его, а также снижает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Назначают ИФН по 3-5 млн МЕ 3 раза в неделю (возможно и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1-3 мес. Вероятность хронизации уменьшается примерно в 5 раз при ГВ и в 3 раза при ГС, однако при ГС часто отмечаются рецидивы. Поэтому целесообразно назначать длительные курсы – до 6-12 мес.

Длительный курс терапии ИФН и высокие его дозы вызывают развитие побочных осложнений; у 10% больных из-за осложнений отказываются от лечения. В начале терапии отмечается гриппоподобный синдром с лихорадкой, ознобом, ломотой в мышцах, суставах, головной болью, тошнотой, снижением аппетита, быстрой утомляемостью, нарушением сна. Эти явления возникают, как правило, через 1-4 ч после инъекции ИФН и длятся несколько часов. Их можно избежать, приняв антипиретик (лучше 0,5-1,0 г парацетамола) перед инъекцией, получая ее на ночь или разделяя суточную дозу на два приема. После 3-5 инъекций указанные явления исчезают.

На фоне комбинированной терапии интерфероном и рибавирином у пациентов закономерно наблюдаются некоторые побочные эффекты. Молодые люди в большинстве случаев довольно хорошо переносят лечение гепатита С, быстро адаптируются к нему.

Рибавирин обычно хорошо переносится. Но довольно часто в общем анализе крови отмечаются явления легкой гемолитической анемии (разрушение эритроцитов). Могут отмечаться явления легкой диспепсии, редко головная боль, повышение уровня мочевой кислоты в крови, очень редко отмечается непереносимость препарата.

Если показано лечение интерферонами, то побочных эффектов не избежать, но они прогнозируемы. После первых инъекций интерферона у большинства больных наблюдается гриппоподобный синдром. Через 2-3 часа поднимается температура до 38-39 0 С, может быть озноб, боли в мышцах, суставах, выраженная слабость. Длительность этого состояния может быть от нескольких часов до 2-3 дней.

В течение месяца организм адаптируется к введению интерферона, поэтому к этому времени гриппоподобный синдром исчезает. Сохраняются слабость, утомляемость, но с этим приходится мириться. На втором-третьем месяце лечения могут наблюдаться изменения в общем анализе крови. Закономерно снижается количество лейкоцитов (белых клеток крови), тромбоцитов. Важно отслеживать степень этих изменений, это задача врача.

При необходимости дозы интерферона снижают или вовсе отменяют на определенный промежуток времени, пока показатели крови не восстановятся до безопасных величин. Выраженное снижение количества лейкоцитов может способствовать присоединению бактериальных инфекций, а низкое число тромбоцитов может явиться причиной геморрагического синдрома (кровотечений). Важно не допустить этих осложнений, поэтому всем пациентам, получающим интерферон, необходимо 1 раз в месяц в обязательном порядке являться на визит к врачу и выполнять контрольные анализы крови (общий анализ крови и биохимический анализ крови).

Реже на фоне введения интерферона могут наблюдаться выпадение волос, снижение настроения, депрессия, сухость кожи, снижение веса, а у предрасположенных лиц нарушение функции щитовидной железы. Поэтому врачебное наблюдение при лечении гепатита С любыми препаратами необходимо.

Серьезнее побочные эффекты, возникающие позже: анорексия, диарея, прогрессирующая усталость, нарушения психического статуса (чувство тревоги, повышенная возбудимость, раздражительность). Описаны случаи развития депрессии или делирийного состояния со суицидными попытками, эпилептические припадки. Возможно развитие аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета, аутоиммунного гепатита, угнетение гемопоэза (тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения), алопеции.

Лечение ИФН проводится под контролем количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в крови – в течение первого месяца лечения еженедельно, в дальнейшем – 1 раз в месяц. В случае значительного уменьшения количества лейкоцитов и / или тромбоцитов дозу ИФН необходимо уменьшить вдвое или даже пропустить 1-2 инъекции. Одновременно назначают препараты, стимулирующие гемопоэз (нуклеинат натрия, метилурацил и др.).

Противопоказаниями к интерферонотерапии являются: декомпенсированный цирроз печени (асцит в анамнезе), тромбоцитопения менее 50000 в 1 мм3, лейкопения менее 1500 в 1 мм3, психические расстройства, аутоиммунные болезни (тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка), наличие антинуклеарных или антимитохондриальных антител, алкоголизм и другие наркомании, коинфекция вирусом иммунодефицита человека (чувствительность к ИФН резко снижается).

При ГВ также применяют химиотерапевтические препараты, лучшим является Зеффикс (ламивудин). Для пациентов с весом более 50 кг суточная доза составляет 0,1 г 1 раз внутрь, при меньшей – 3 мг / кг массы. Продолжительность лечения 3-6 мес. Препарат хорошо переносится, побочные эффекты возникают редко, основной недостаток – выработка на фоне лечения резистентных мутантов HBV.

ИФН и химиопрепараты применяют также при тяжелом течении ВГ (при наличии маркеров активной вирусной репликации) с угрозой развития острой печеночной недостаточности, особенно с появлением признаков гепатогенной энцефалопатии. Суточную дозу α-ИФН увеличивают до 10 млн МЕ ежедневно. При ГВ лучше использовать химиопрепараты в связи с опасностью стимуляции интерферонами иммунопатологических процессов, лежащих в основе развития острой печеночной недостаточности.

При остром ГВ можно применять также индукторы эндогенного интерферонообразования: циклоферон по 250-500 мг внутримышечно в 1-й, 2 – , 4 – , 6 – , 8 – , 11 – , 14 – , 17 – , 20 – , 23 – и дня от начала лечения, амиксин по 0,125 г после еды первые два дня 2 раза в день, далее – через день (10 таблеток на курс) или по 0,125 г два дня подряд два раза в неделю в течение 5 недель, протефлазид, а также иммунофан.

Патогенетическое лечение. При легком течении острых ВГ медикаментозное лечение должно быть минимальным. Больным рекомендуют пить до 2,5-3 л жидкости в сутки, назначают энтеросорбенты (силлардом П, Атоксил, энтеросгель, полифепан т.д.) за 1,5-2 часа до или после еды, поливитаминные препараты (дуовит, мульти-табс, юникап т.д. ). При среднетяжелом течении при значительной интоксикации целесообразно парентеральное применение дезинтоксикационных средников: вводят 5% раствор глюкозы, раствор Рингера с аскорбиновой кислотой, комбинируют с препаратами калия и инсулина (поляризующей смеси). При тяжелом течении ВГ показаны реамберин, реополиглюкин, реосорбилакт, криоплазма, альбумин, смеси аминокислот (Гепасол, геп 10 и др.). Эффективна гипербарическая оксигенация.

Назначение ГКС в большинстве случаев ВГ недопустимо. Показания для их применения ограничены: фульминантный гепатит, очень тяжелый ход ВГ с угрозой возникновения печеночной комы, гепатогенного прекома и кома, аутоиммунный гепатит.

В остром периоде ВГ применяют препараты, улучшающие обменные процессы в гепатоцитах – рибоксин, калия оротат. В связи с тошнотой, рвотой назначают регуляторы моторики ЖКТ – церукал, метаклопрамид, мотилиум, препульсид. По признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы целесообразно применять ферментные препараты – панкреатин, мезим-форте, трифермент, Панкурмен, панкреатин, креон 10-12 дней.

При выраженном холестатическом синдроме применяют энтеросорбенты, препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсохол, урсофальк), гептрал (до 1-3 мес.). Необходимо дополнительно назначать жирорастворимые витамины А и Е. В пищу целесообразно употреблять больше овощей в виде салатов с растительными маслами.

В остром периоде ВГ средства с холеретический (аллохол, фебихол, фламин, отвар желчегонных трав и т.д.) свойствами противопоказаны, их применение возможно после восстановления проходимости желчных путей, в реконвалесценции. Препараты холекинетичнои действия – сорбитол, сульфат магния, мегабил – довольно часто назначают в острый период ВГ, поскольку они не только устраняют спазмы сфинктеров желчевыводящих путей, не усиливая синтез желчи, но и обладают выраженным слабительным действием, в результате чего уменьшаются проявления холестаза и кишечной автоинтоксикации .

При тяжелом течении ВГ целесообразно применение синтетического дисахарида лактульозы (Дуфалак, нормазе), который влияет на синтез и выведение из организма низкомолекулярных соединений азота.

При наличии выраженного цитолитического синдрома при ГА и ГЭ назначают гепатопротекторы (силибор, карсил, легалон, Гепабене, антраль др.), однако в остром периоде ГГВ и ГГD они противопоказаны, так как способствуют хронизации. Применяют их только в реконвалесценции. Курс лечения длится 1-3 мес и дольше.

При ГГВ после уменьшения интоксикации применяют иммунотропных средства (метилурацил, тималин, тактивин т.п.).

В 5-20% реконвалесцентов содержится гипербилирубинемия. Для коррекции пигментного обмена, а также при синдроме Жильбера используют фенобарбитал по 0,05 г два раза в день в течение 10-14 дней вместе с цианокобаламином или кордиамин по 20-25 капель 3 раза в день до двух недель или седуксен. Назначают препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсохол, урсофальк, урсосан), а также гептрал.

Наличие воспалительных изменений в желчевыводящих путях является основанием для назначения нитрофуранов (фуразолидон, фурагин по 0,1 г 4 раза в сутки в течение 10-14 дней). При выборе антибиотиков следует учесть чувствительность к ним микрофлоры желчи. В тех случаях, когда невозможно провести дуоденальное зондирование и определить микрофлору желчи, при клинических показаниях необходимо назначить один из химиопрепаратов широкого спектра действия, который хорошо выделяется печенью и накапливается в желчи. К таким препаратам относятся амоксацилин, эритромицин, кларитромицин.

Этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов (рис. 11). Основным показанием для применения ИФН является репликация вирусов. Эффект от терапии удается получить лишь у 40-50% больных.

К началу ИФН-терапии необходимо определить так называемые «прогностические факторы», позволяющие предсказать вероятность ответа на терапию и подобрать адекватную дозу и курс лечения. Благоприятными прогностическими факторами являются: недолгая продолжительность болезни, не микст-гепатит, обремененный преморбидный фон, женский пол, молодой возраст (до 45 лет), отсутствие признаков выраженного холестаза, цирроза печени, низкое содержание железа и уровень РНК HCV, ДНК HBV и РНК HDV в сыворотке крови, не 1b генотип HCV, значительное повышение активности АлАТ при ХГВ и незначительное – при ХГС, отсутствие побочного действия ИФН. До лечения ИФН основном резистентные те, кто инфицирован мутантным HBVе-штаммом и 1в генотипом HCV. У больных с высокой активностью репликации вируса терапия менее эффективна и требует больших доз препаратов.

Продолжительность стабильной ремиссии характеризует эффективность ИФН-терапии. Если рецидив не наступил через 6 мес. после курса лечения, то вероятность его возникновения в дальнейшем мала. Когда устойчивого ответа не достигнуто и возникает рецидив, проводят повторный курс лечения. При неполном ответе или его отсутствии проводят коррекцию дозы ИФН или используют комбинированные схемы лечения.

Цели противовирусной терапии ХГВ несколько другие, чем ХГС (рис. 12).

 

Рис. 11. Этапы противовирусной терапии ХГС.

Предикторы ответа на противовирусную терапию:

•    Факторы вируса

•    Начальная вирусологическая нагрузка

•    Генотип

•    Ранняя динамика вирусологической нагрузки

•    Комплексность квазивидов

•    Специфические мутации (C, E2, NS5)

•    Факторы хозяина

•    Полиморфизм MHC

•    SNPs (последовательности единичных нуклеотидов) и ISGs (стимулированные интерфероном гены)

•    SNP промотора IFN‐g

•    SNP IL‐28B

 

Рис. 12. Цели противовирусной терапии ХГВ.

 Продолжительность стабильной ремиссии характеризует эффективность ИФН-терапии. Если рецидив не наступил через 6 мес. после курса лечения, то вероятность его возникновения в дальнейшем мала. Когда устойчивого ответа не достигнуто и возникает рецидив, проводят повторный курс лечения. При неполной ответа или ее отсутствии проводят коррекцию дозы ИФН или используют комбинированные схемы лечения.

При хроническом ГВ назначают рекомбинантный пегилированным интерфероном (Пегинтрон или Пегасис) или линейный ИФН по 5 млн МЕ ежедневно или по 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. У больных, инфицированных мутантным HBVe–штаммом, целесообразно применять препараты ИФН течение 12 мес. При хроническом ГD ИФН применяют дозой 9-10 млн МЕ 3 раза в неделю еще в течение 1 года после нормализации уровня аминотрансфераз. Эффективны также телбивудин (себиво), ламивудин (Зеффикс).

·    Комбинация PegIFN + telbivudine показала более быстрое снижение вирусной нагрузки, более быстрое снижение HBeAg и HBsAg до 24 недели, чем монотерапия

·    Telbivudine по сравнению с PegIFN монотерапией достигала более быстрого снижения вирусной нагрузки с таким же HBeAg и HBsAg ответом до 24 недели

·    Комбинация Telbivudine + PegIFN привела к увеличению уровня периферической нейропатии, по сравнению с монотерапией.

 

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ

Условия выписки из стационара – удовлетворительное самочувствие, исчезновение желтухи, нормальные (или близкие к норме) размеры печени, билирубин сыворотки крови не >35 мкмоль/л, активность АлАТ и АсАТ не >2-3 норм. Выявление HBsAg не препятствует выписке.

Диспансерное обследование в КИЗе в зависимости от тяжести перенесенного гепатита, остаточных явлений и характера сопутствующей патологии (ГА – 1 мес., ГВ – 6 мес. и >).

Б/л в КИЗе на 10-30 дней после выписки из стационара с учетом результатов клинического осмотра и лабораторных обследований. На 3-6 мес. через ЛКК – освобождение от тяжелой физической работы, связанной с гепатотоксическими веществами; учащиеся, студенты – от занятий физкультурой.

В течение 6 міс. противопоказаны профпрививки, кроме противостолбнячного анатоксина и антирабической вакцины.

Они подлежат ежемесячному осмотру врачом, освобождению на это время от тяжелого физического труда и профилактических прививок. Не желательны плановые операции, противопоказаны гепатотоксические препараты и алкогольные напитки.

После перенесенных острых гепатитов В, С, D и G диспансерное наблюдение длится до 12 мес. и дольше. Ежеквартально осуществляется врачебный осмотр и лабораторное исследование (определение уровня билирубина и его фракций, активности сывороточной АлАТ, показателя тимоловой пробы, маркеров ВГ). Если через 6 мес. и позднее сохраняются клинико-биохимические признаки гепатита и продолжают определяться маркеры активной вирусной репликации, больной подлежит углубленному комплексному обследованию с пункционной биопсией печени для подтверждения формирования ХГ, его пато-морфологических особенностей и разработки соответствующей лечебной тактики.

Профилактика и мероприятия в очаге. Важное значение придают раннему выявлению и изоляции больных. Необходимо максимально учитывать начальные симптомы болезни, наличие безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм, обращать особое внимание на больных с хроническими заболеваниями печени, обследовать их на маркеры ВГ. Всех больных с ВГ регистрируют в территориальной СЭС, в адрес которой присылают срочное сообщение.http://www.liver.kpacoma-a-a.ru/3a/3a8.htm

ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

©Вирусные гепатиты А и Е

Медицинское наблюдение в эпидемическом очаге 35 дней

Лабораторное обследование контактных (определение в крови уровня билирубина, активности АлАТ, в моче – желчных пигментов)

Детям до 10 лет и беременным – введение донорского Ig; остальным – амизон (основной курс профилактического приема по 0,25 г 2 раза в сутки 7 дней и далее в минимальной поддерживающей дозе (0,25 г 2 раза в неделю) до 1 месяца).

мефенамовая кислота (детям от 5 до 10 лет – по 0,25 г ´ 2 раза в день 3 дня подряд, взрослым – по 0,5 г ´ 2 раза в день тремя однодневными курсами с интервалом 10 дней).

Высокоэффективны вакцины против гепатита А (“Хаврикс-А” фирмы Сміт Кляйн Бичем и “Аваксим” фирмы Пастер Мер’є Кеннот) и рекомбинантная вакцина против гепатита Е.

Текущая и заключительная дезинфекция

Контроль за общественным питанием, водоснабжением

За лицами, которые были в контакте с больными гепатитами А и Е, на протяжении 35 дней со дня разъединения ведут систематический медицинский надзор: каждую неделю опрашивание, термометрия, клинический осмотр с определением размеров печени и селезенки, оценка цвета склер, кожи и мочи, определение активности АлАТ, реакции мочи на билирубин.

За контактными относительно гепатитов В, С, D, G наблюдают в течение 6 мес. Особое внимание уделяют клинико-эпидемиологическому и лабораторному обследованию доноров крови, в частности выявлению у них маркеров ВГ. К сожалению, высокая стоимость специальных исследований побуждает в практических условиях определять только HBsAg и анти-HCV. К донорству не допускают: лиц, что в прошлом перенесли ВГ, независимо от давности болезни; имеют HBsAg и/или анти-HCV в сыворотке крови; заболевания печени, в том числе неясной этиологии; контакт в семье или в квартире с больным ВГ в течение последних 6 мес.; реципиентов донорской крови, ее препаратов и органов. http://www.megarelax.ru/health/progep.html

ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

©Парентеральные гепатиты (В, С, D)

Использование одноразового медицинского инструментария, тщательная стерилизация многоразового

Клинико-лабораторное и эпидемиологическое обследование доноров крови и органов

Вакцинация против гепатита В (плановая – предусмотрена Календарем прививок для новорожденных детей и по эпидпоказаниям)

Моновакцины и комбинированные

Engerix^ТМ B (ГВ), HBVax II (ГВ), Infanrix^TMHepB (дифтерия, столбняк, коклюш, ГВ), Twinrix^TM (ГА+ГВ, для детей и взрослых)

Схемы введения вакцин

0-1-6 мес.; 0-1-2-6 мес.; 0-1-2-12 мес.; 0-7-21 день и 12 мес.

В эпидемическом очаге гепатита А детям и беременным вводят донорский иммуноглобулин в первые 7-10 дней контакта или дают мефенаминовую кислоту – индуктор эндогенного ИФН-образования. За границей получен иммуноглобулин направленного действия против ГВ, что целесообразно применять в группах высокого риска заражения, но в Украине этого препарата нет. Предсезонную профилактику гепатита А у детей проводят в эпидемиологически неблагополучных населенных пунктах с уровнем заболеваемости свыше 12 на 1000 лиц.

В эпидемических очагах гепатитов А и Е проводят текущую и заключительную дезинфекцию. Учитывая фекально-оральный механизм заражения, добиваются улучшения благоустройства населенных пунктов, ужесточают контроль за общественным питанием и водоснабжением, борьбу с мухами, пропаганду личной гигиены.

Для предотвращения парентерального заражения вирусами гепатитов необходимо шире использовать медицинские и лабораторные инструменты одноразового применения, строго придерживаться правил полноценной достерилизационной обработки и стерилизации медицинского колющего и режущего инструментария, обследовать на инфицированность медицинский персонал, беременных, осуществлять контроль за донорской кровью и ее препаратами. Заслуживает большего внимания пропаганда безопасного секса, нравственно-этических норм жизни, избежание внебрачных половых контактов.

Как только удалось выделить возбудителей гепатитов А и В, началась разработка вакцин. Вскоре была создана вакцина против ГВ. 20-летнее применение подтвердило высокую эффективность прививок. Наиболее популярны вакцины “Энджерикс-В” фирмы “Смит Кляйн Бичем” и HB-VAX II фирмы “Мерк Шарп и Доум”. В первую очередь вакцинации подлежат лица, которые относятся к группам высокого риска заражения ГВ. Схема иммунизации взрослых предусматривает 3 прививки и ревакцинацию через 7 лет. Детям вакцину вводят поэтапно: 4 раза на первом году жизни, дальше согласно с календарем прививок и наконец в возрасте 11 лет, учитывая рост заболеваемости среди подростков. Еще в 1992 г. BОЗ поставила цель добиться включения вакцинации против ГВ в национальные программы вакцинации. Это дает возможность искоренить HBV-инфекцию в развитых странах уже в начале XXI столетия. Но вакцины дорогие и в Украине, как и во многих других странах, вакцинация против ГВ осуществляется в очень скромных объемах, которые не могут существенно повлиять на уровень заболеваемости.

Разработаны высокоэффективные вакцины против гепатита А “Хаврикс-А” фирмы “Смит Кляйн Бичем” и “Аваксим” фирмы “Пастер Меръе Кеннот”, а также рекомбинантная вакцина против гепатита Е. В первую очередь иммунизация рекомендуется детям тех регионов, где очень высокий уровень заболеваемости. Недавно фирма “Смит Кляйн Биечем” начала выпускать комбинированную вакцину против гепатитов А и В, что имеет значительные преимущества перед моновалентными вакцинами (рис. 13-16). Учитывая наибольшую склонность к хронизации ГС, особое значение имеет создание вакцины как раз для профилактики этой болезни. Но большое антигенное непостоянство возбудителя (большее, чем вируса гриппа) мешает практическому решению этой трудной задачи. Наступление на вирусные гепатиты длится, и в будущее можно смотреть с оптимизмом.

http://www.gastro-j.ru/files/s5_1254247469.pdf

Рис. 13. Вакцины против вирусных гепатитов.

 

Рис. 14. Вацина Инфанрикс Пента.

 

Рис. 15. Инфанрикс Гекса.

 

 Рис. 16. Хаврикс 720/1440.