Ректальный путь введения лекарств

Занятие 5

Тема. Влияние технологических факторов на скорость высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм и стабильность лекарственных препаратов.

 

Большинство лекарственных веществ назначают перорально, т.е. через рот. Этот путь введения лекарств наиболее простой и удобный. В то же время, при данном пути введения количество факторов, которые могут оказать влияние на биодоступность лекарств, наибольшее.

Влияние ферментов ЖКТ

Лекарственные препараты оказывают неодинаковое действие на организм в зависимости от того, когда они принимаются: до еды, во время или после еды, что объясняется изменением рН среды ЖКТ, наличием в нем различных ферментов и активных веществ, выделяемых с желчью для обеспечения процесса пищеварения.

В период приема пищи и после него кислая среда желудка достигает рН 2, 9-3, 0, а тонкого кишечника 8, 0-8, 4. Это оказывает значительное влияние на ионизацию, стабильность лекарств, скорость их прохождения по пищеварительному тракту и всасывание в кровь. Так, ацетилсалициловая кислота при рН секретирующего желудка от 1 до 3 находится практически полностью в неионизированной форме и вследствие этого (за счет хорошей растворимости в липидах) практически полностью всасывается. Прием аспирина вместе с пищей увеличивает количество препарата, превращающегося в форму соли, скорость его всасывания в желудке снижается до значений, примерно совпадающих со скоростью всасывания аспирина в тонком кишечнике, а биодоступность в целом, снижается.

Многие лекарственные вещества, принятые после еды, могут утратить или значительно снизить активность, взаимодействуя с пищеварительными соками.

Под действием кислой среды и ферментов желудка инактивируются эритромицин, бензилпенициллин, панкреатин, питуитрин, инсулин и целый ряд других препаратов. Гексаметилентетрамин полностью распадается на аммиак и формальдегид. Препараты сердечных гликозидов (ландыша, строфанта, морского лука) полностью разрушаются, а у наиболее стойких из них – препаратов наперстянки – существенно снижается активность под действием ферментов ЖКТ. Однако при наличии протеолитических ферментов быстрее всасываются тетрациклины и изониазид. Желудочный сок стимулирует всасывание и ацетилирование (переход в неактивную форму) сульфаниламидных препаратов.

Серьезным препятствием для всасывания многих лекарственных веществ является муцин, выделяющийся после приема пищи и выстилающий тонкой, высоковязкой пленкой слизистую рта, желудка и кишечника. Стрептомицина сульфат, атропина сульфат, препараты красавки, скопаламина гидробромид, платифиллина гидротартрат, спазмолитин, апрофен, метацин образуют с муцином плохо всасывающиеся комплексы.

Желчь повышает растворимость некоторых жирорастворимых веществ (ви­таминов) и в то же время способна образовывать труднорастворимые и невсасывающиеся комплексы с неомицина сульфатом, полимиксина В сульфатом. Желчные кислоты могут связываться с натрия пара­ами­но­са­ли­ци­латом, акти­вированным углем, белой глиной и т.д., а их дефицит приводит к на­ру­шению всасывания других лекарств (дифенина, рифампицина, бутадиона и др.).

Итак, большинство принятых перорально лекарственных веществ подвергаются значительному воздействию ферментов и различных высокоактивных веществ ЖКТ, выделяемых во время и после приема пищи, что может существенно повлиять на их биодоступность.

Влияние состава и температуры пищи

На эффективность действия лекарственных веществ большое влияние оказывают состав и температура пищи.

Обычная смешанная пища содержит вещества растительного, животного и минерального происхождения: белки, жиры, углеводы, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, дубильные вещества (в чае, хурме), кофеин (в чае, кофе), серотонин (в крапиве, арахисе, бананах, ананасах), тирамин (в сыре, бананах, фасоли, сельди, кофе, пиве, вине, печени цыплят), оксалаты (в ревене, сельдерее, щавеле, шпинате), стерины, фитостерины, ионы тяжелых металлов и другие химически и фармакологически активные вещества. Кроме того, в пищу вводятся различные пищевые добавки: консерванты (сорбиновая, уксусная, лимонная кислоты), антиоксиданты, эмульгаторы, красители, под­сла­щи­ва­ю­щие вещества, которые могут активно взаимодействовать с лекарственными веществами и влиять на их биологическую доступность: в одних случаях повышать растворимость и всасывание лекарств, в других, образуя нерастворимые или труднорастворимые комплексы (например, белками, дубильными веществами, дипептидами) с составными частями пищи, уменьшать их всасывание.

В зависимости от состава пища оказывает различное влияние на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта, что влияет на степень и скорость всасывания лекарств.

Белковая пища (яйца, сыр, молоко, горох, фасоль) снижает фармакологический эффект дигитоксина, хинидина, циметидина кофеина, теофиллина, препаратов тетрациклина и пенициллина, антикоагулянтов, сердечных гликозидов и сульфаниламидов.

Жиры (особенно содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировку пищевой массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно увеличивается всасывание многих лекарственных веществ, особенно жирорастворимых, например, про­ти­воглистных, антикоагулянтов, сульфаниламидов, гризеофульвина, ана­при­ли­на, дифенина, жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, карбамазепина, препаратов лития, седуксена, метронидазола и т.д. Дефицит в пище жиров замедляет метаболизм этилморфина гидрохлорида. Предварительный прием жирной пищи уменьшает активность салола и бесалола.

Наличие в пище большого количества углеводов (сахар, конфеты, варенье) замедляет моторику желудка, задерживает всасывание в кишечнике изо­ни­а­зи­да, кальция хлорида. Влияние углеводов пищи может быть и опо­сре­до­ван­ным – через промежуточный обмен.

Пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллина, натриевой соли оксациллина, ампициллина, рифампицина, линкомицина гидрохлорида, кислоты ацетилсалициловой, глибенкламида, изониазида и т.д. Лекарственные вещества, содержащие серу, при взаимодействии с ионами тяжелых металлов, постоянно находящимися в пище, образуют нерастворимые соединения, обладающие низкой биологической доступностью. Всасывание лекарственных веществ из пищеварительного канала задерживают и низкомолекулярные продукты гидролиза пищевых веществ: глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, а также стерины, содержащиеся в пище.

Богатая витаминами и минеральными веществами пища оказывает выраженное влияние на метаболизм лекарств. Пища, содержащая кислоту аскорбиновую, стимулирует функцию оксидаз, ускоряя метаболизм лекарственных веществ, а иногда снижает их токсичность; содержащая кислоту фолиевую, ускоряет метаболизм пиридоксина гидрохлорида, снижает эффективность леводопы. У больных, употребляющих в пищу продукты, богатые витамином К (шпинат, белокочанная капуста), заметно изменяется протромбиновое время, а также метаболизм антикоагулянтов, барбитуратов, нозепама, фенацетина. В некоторых случаях пища повышает биодоступность лекарств, например, верошпирона, дикумарина, бета-адреноблокаторов и др.

Определенное влияние оказывает и температура пищи. Очень холодная (ниже 7°C), а также чрезмерно горячая (выше 70°C) пища и напитки вызывают расстройства органов пищеварения. От холодной пищи повышается выделительная функция и кислотность содержимого желудка с последующим снижением и ослаблением переваривающей способности желудочного сока. Употребление чрезмерно горячей пищи приводит к атрофии слизистой желудка, что сопровождается резким снижением секреции ферментов ЖКТ. Эти изменения секреции ЖКТ в свою очередь влияют на биодоступность лекарств.

Влияние характера жидкости, используемой для запивания лекарств

Определенную роль в биодоступности лекарственных веществ играет характер жидкости, которой запивают лекарство. Часто, чтобы замаскировать неприятный вкус и запах лекарственных веществ, используют различные фру­ктово-ягодные или овощные соки, тонизирующие напитки, сиропы, молоко. Большинство фруктово-ягодных и овощных соков кислые и могут разрушать кислотонеустойчивые соединения, например ампициллина натриевую соль, ци­клосерин, эритромицин (основание), калиевую соль бензилпенициллина. Соки могут замедлить всасывание ибупрофена, фуросемида, усилить фар­ма­ко­ло­ги­ческий эффект адебита, барбитуратов, диакарба, невиграмона, нитро­фу­ранов, салицилатов. Фруктовые соки и напитки содержат дубильные вещества, которые осаждают дигитоксин, кофеин-бензоат натрия.

В состав тонизирующих напитков «Байкал», «Пепси-кола» входят ионы железа, которые в ЖКТ образуют нерастворимые комплексы с линкомицина гидрохлоридом, олеандометацина фосфатом, тетрациклина гидрохлоридом, натрия тиосульфатом, унитиолом, замедляя всасывание последних.

Широко используемые для этих целей чай и кофе содержат, помимо кофеина и теофиллина, танин и различные дубильные вещества и могут по­тен­цировать фармакологический эффект парацетамола, кислоты ацетилсалициловой, образовывать труднорастворимые соединения с аминазином, атропина сульфатом, галоперидолом, кодеином, морфина гидрохлоридом и папаверина гидрохлоридом. Поэтому не рекомендуется ими запивать принимаемые лекарства, за исключением снотворных барбитуратов, которые запивают 1/2 стакана теплого, некрепкого и несладкого чая.

При подслащивании лекарств сиропами или молочным сахаром резко замедляется всасывание изониазида, ибупрофена, кальция хлорида, тетрациклина гидрохлорида, фуросемида.

Некоторые лекарства, обладающие раздражающим действием на сли­зи­с­тую ЖКТ, запивают молоком. С молоком и молочными продуктами сме­шивают лекарства для приема их грудными детьми. Молоко может изменять лекарственную субстанцию и уменьшать биодоступность, например, бен­зил­пе­нициллина, цефалексина. Стакан цельного молока снижает на 50-60% концентрацию в крови тетрациклина гидрохлорида, окситетрациклина и метациклина гидрохлорида, оказывая несколько меньшее влияние на вса­сы­вание доксициклина гидрохлорида. Не рекомендуется запивать молоком пре­па­раты, имеющие кислотоустойчивое покрытие (энтеросолюбильное), на­пример бисакодил, панкреатин, панкурмен, из-за опасности преждевременного растворения предохранительной оболочки. По той же причине нецеле­со­об­ра­зно запивать указанные препараты щелочными минеральными водами (Боржоми, Лужанская, Свалява, Смирновская). Наоборот, щелочными мине­раль­ными водами следует запивать панкреатин, ПАСК, салицилаты, ци­тра­мон, фтазин, новоцефалгин и сульфаниламидные препараты. Последние аце­ти­лируются в организме, а ацетильные соединения в нейтральной и кислой среде не растворяются и выпадают в осадок в виде камней. В щелочной же среде ацетилированные сульфаниламиды находятся в растворенном состоянии и легко выводятся из организма.

Прием детьми лекарств в смеси с молоком может привести к нарушению точности их дозирования. Запивают молоком те лекарственные средства, которые раздражают поверхность слизистой ЖКТ, не изменяют свою активность при рН молока (6, 4), не связываются с белками и кальцием молока (бутадион, индометацин, преднизолон, резерпин, трихопол, соли калия, нитрофураны, вибрамицин, этоксид, мефенаминовая кислота, препараты иода и т.д.).

Некоторые больные, принимая лекарство, не запивают его вовсе, что не рекомендуется делать, поскольку капсулы, таблетки, драже, прилипая к отдельным частям внутренней поверхности пищевода и ЖКТ, разрушаются, не достигая места всасывания. Кроме того, они вызывают раздражение в месте прилипания, а отсутствие достаточного количества жидкости задерживает их всасывание.

Влияние пищевых продуктов (диеты)

В подавляющем большинстве случаев при назначении лекарств необходимо подбирать и соответствующую диету, чтобы компоненты пищи не изменяли биодоступности препаратов и не вызывали нежелательных побочных явлений.

Нерациональное питание в период болезни влияет на весь ход лечения, может способствовать заболеванию отдельных органов и вызвать рецидивы. Например, избыток натрия хлорида в пище способствует повышению артериального давления, животных жиров – развитию атеросклероза, заболеваний органов пищеварения. Нерациональная диета может привести к инактивации препаратов, образованию трудноусвояемых комплексов, например, в случае сочетания ионов кальция (творог, кефир, молоко) с тетрациклинами. В то же время, употребляя в пищу овощи и фрукты, можно регулировать функцию кишечника, пополнять дефицит макро- и микроэлементов, фитонцидов, эфирных масел и ароматических веществ, влияющих на имунный статус, регулировать секрецию пищеварительных желез, лактацию и т.д.

Дефицит в организме калия можно восполнить приемом кураги, изюма, свеклы, яблок, тыквы, сухофруктов. Повысить эффективность противоанемических лекарственных средств можно употреблением продуктов с высоким содержанием железа (земляника, абрикосы, яблоки, свекла, гранаты) в сочетании с аскорбиновой кислотой. При лечении воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей рекомендуется употребление арбузов. Использование малокалорийных овощей (капусты, моркови, репы, огурцов, помидоров, баклажанов, кабачков и т.д.) уменьшает калорийность рациона, препятствует всасыванию холестерина, усиливает его выведение из организма, способствует опорожнению кишечника.

Правильный подбор лечебного питания при назначении лекарств позволяет существенно повысить их биодоступность, а следовательно, уменьшить их дозировку, избежать нежелательных побочных явлений при сохранении должной эффективности.

 

 Ректальный путь введения лекарств

Ректальный путь введения лекарств через прямую кишку обеспечивает их быстрое всасывание (через 7-10 мин). Он используемый в целях как местного, так и общего действия. При ректальном пути введения лекарственных веществ уже через 5-15 мин в крови создается минимальная терапевтическая концентрация. Это объясняется наличием в прямой кишке густой сети кровеносных и лимфатических сосудов, хорошей всасываемостью лекарственных веществ, растворимых как в воде, так и в жирах, через слизистую оболочку прямой кишки. Вещества, абсорбирующиеся в нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печеночный барьер. Тот факт, что при ректальном пути введения лекарства не подвергаются деструкции ферментной системой печени в результате “эффекта первичного прохождения”, существенно повышает их биодоступность по сравнению с пероральным введением.

При ректальном пути введения на биодоступность могут оказать влияние индивидуальные особенности кровоснабжения прямой кишки, состояние ее слизистой (с возрастом, при систематическом употреблении слабительных, при систематическом недостатке растительной клетчатки в пище, функциональное состояние слизистой кишки ухудшается).

Железы слизистой оболочки толстой кишки выделяют жидкий щелочной секрет (рН иногда превышает 9). Изменение рН кишечника, так же, как изменения рН желудка, существенно влияют на степень ионизации и всасывание лекарственных веществ.

На процесс кишечной абсорбции оказывают воздействие вегетативная нервная система (a2 и b-адренергические агонисты стимулируют всасывание, а холинергические агонисты –секрецию), эндокринная система, биологически активные пептиды. Эндокринная, вегетативная нервная и нейропептидная системы регулируют также двигательную активность толстой кишки, что, в свою очередь, определяет длительность нахождения лекарств в кишечнике.

Ряд заболеваний прямой кишки (геморрой, трещины аноректальной области, проктит) также ухудшают биодоступность лекарственных препаратов, вводимых ректально.

 

Ингаляционный путь введения лекарств

При ингаляционном пути введения лекарственное вещество через слизистую оболочку бронхов быстро всасывается в системный кровоток, не подвергаясь первичному метаболизму в печени. При данном пути введения на биодоступность препаратов могут повлиять сопутствующие заболевания бронхо-легочной системы, курение (как фактор, способствующий развитию хронического бронхита с соответствующей перестройкой структуры стенки бронхов), а также состояние кровообращения в бронхопульмональной системе.

 

Технологические (производственные) процессы – это методы, которые состоят из определенных технологических приемов и операций.

До 60-х годов нашего века способа приготовления лекарственных препаратов как фактору, который влияет на эффективность препарата, не придавали существенного значения. Это в значительной степени способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения.

При таком подходе к лекарственным препаратов не учитывалось, что от фармацевтической технологии может зависеть их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведческой принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др..

Открытие в условиях клиники зависимости терапевтической эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое понимание процессов фармацевтической технологии. Часто изменения в веществе нельзя определить химическими методами, и только биологическая оценка является достоверной при определении доброкачественности лекарственного средства.

Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. До становления биофармации этому вопросу практически не уделялось внимание.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и наконец его терапевтическую эффективность.

В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик лекарственных форм применяют специфические методы их приготовления и аппаратуру. Например, при приготовлении суппозиториев имеют место измельчения, просеивания лекарственных веществ, расплавление основы, смешивание, литье суппозиторной массы в формы, охлаждения и т.д., при получении таблеток – измельчение, сушка, просеивание, смешивание, грануляция, опудривание гранулята, прессования, покрытия таблеток оболочками.

Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм далеко не все операции равнозначны как относительно физико-механических свойств лекарственных форм, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначные и значимость лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность и степень изученности их производственных процессов. Благодаря популярности таблеток, их преимуществом перед другими лекарственными формами, таблетки стали одной из основных лекарственных форм в середине ХХ века, и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения их влияния на физико-механические свойства таблеток и фармакотерапевтическую их эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции как грануляция, давление прессования, сушки и т.д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы нашего века была обоснованна необходимость рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток.

В меньшей степени было изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтических характеристики при получении других лекарственных форм (суспензии, эмульсии, линименты, аэрозоли и др.)..

В технологическом процессе приготовления лекарственных форм является и производства лекарственных препаратов операции, повторяющиеся, общие для ряда стадий. В производственных процессах при приготовлении лекарственных средств в аптеках или на заводах применяются различные технологические приемы: измельчение, растворение, сушка, фильтрация, стерилизация, замораживание и др..

Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к изменению лекарственных веществ в период обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и др.. действий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающих механические преобразования в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ, или токсичность полученных соединений.

В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, которые в свободнорадикальные реакции могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные перекисные соединения или между собой неактивные полимеры.

Вопросами механохимическим преобразований в веществе при различного рода действиях на него занимается новая отрасль науки – механохимия.

Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывает существенное влияние на терапевтическую активность.

Важную роль при приготовлении лекарственных препаратов играют и субъективные факторы. Особенно это касается мелкосерийного производства.Например, в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического склада мышления, ситуации и т.д., и все эти факторы могут влиять на качество производимой продукции.

Фармацевт должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов.Изучение биофармации является обязательным для подготовки высококвалифицированного специалиста, работающего в области биофармации.

 

ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ПРОЦЕСС

ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

       Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества бывают естественного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, оснований, ПАВ, загустителей, эмульгаторов, консервантов, корригентов, красителей и т.д.

К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, полиэтиленоксиды, разная производные целлюлозы и др..

На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователем. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для употребления, транспортировки и хранения. В производстве лекарственных препаратов использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества вспомогательных веществ на биологическую активность лекарственных веществ.

В то же время, ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие лекарственного препарата как вспомогательные вещества. Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного провизор еще из далекого прошлого. Исследования в области вспомогательных веществ были настолько значительны и революционные, что это дало основание некоторым ученым определить биофармации как науку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества – это не индифферентны масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения.

Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть разный. Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «лекарственное вещество – вспомогательное вещество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциаты мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др.. Соединения, образующиеся могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемые, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т.д.

Как известно, степень взаимодействия определяется энергией физико-химического или химического связи. Если связь непрочный (вандерваальсови силы – 1 ккал / моль (4.10 (Дж) или водородная связь 7-10 ккал / моль), то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить , видоизменить и лекарственное вещество утилизирует.

Но если образовался прочную связь, ковалентная с энергией в 100-140 ккал / моль, процесс можно стать необратимым, так как в организме нет условий для разрушения этой связи. Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его до токсического проявления или совсем изменить.

Например, комплекс амфетамина из карбоксиметилцеллюлозой практически не всасывается и соответственно не обеспечивается фармакологический эффект.

Фенобарбитал в полиэтеленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы Теофиллин-фенобарбитал и кальций тетрациклиновой – труднорастворимые соединения и практически не всасывается.

Глинистые минералы обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анестетиков, антибиотиков и других препаратов.Магния трисиликат и магния оксид способствуют деструкции стероидных гормонов. Известны антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина (рН = 3,5), разрушают его к тиазола. Витамин Д в твердых лекарственных формах в присутствии вспомогательных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония силикат, кальция фосфат, кислота лимонная и др.)..

Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (например, поливинилпирролидон-преднизолон; поливинилпирролидон-гризеофульвин; поливинилпирролидон-салициламид; салициловая для сорбита кислота норсульфазол- мочевина). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Натрий лаурилсульфат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина и др..

Выборочная резорбция также является причиной изменения биологической активности лекарственных веществ.

Биологические мембраны, через которые осуществляется процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, через который резорбция осуществляется согласно закону Фика на основе закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с разной скоростью.

Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: время приема лекарственного препарата до еды или после еды, вид пищи, количество и характер жидкости запивается, время суток, физиологическое состояние слизистых оболочек, химические и физико-химические характеристики лекарственных средств и др..

Среди указанных факторов необходимо рассмотреть последние всех прочих равных условиях. Из литературы известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоциирующие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метильными, этильнымы, фенильными и др.. радикалами, вещества с большой сродством к биосреды организма.

Феномен выборочной резорбции наглядно проиллюстрирован в экспериментах проф. А.И.Тенцовои, когда во всех опытах получены результаты, свидетельствующие о влиянии коррегирующих веществ (вишневого сиропа, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания кальция хлорида.

Иногда, при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты становятся вспомогательными веществами.

Например, маннит выполняет роль наполнителей в таблетках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие действующие вещества, как уретан, антипирин, хинин применяются для солюбилизации и пролонгации ряда лекарственных веществ, изменяя уровень фармакокинетики.

Нельзя поставить четкой границы между действующим веществом, и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усиления, изменения лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.

В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму воздействие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитала. Твин-80 усиливает адсорбцию витаминов А, Д, Е.

Вспомогательные вещества, могут не только усиливать но и уменьшать терапевтическое действие, механически преграждает путь к резорбции лекарственных веществ.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особенно много внимания уделяется мазевыми и суппозиторным основам. Так, профессор И.С.Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарственных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохлорид, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фуразолидоном, бутадионом и др.. . Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида приводило к резкому увеличению скорости адсорбции веществ, действовали.

В связи с производством новых основ изменилось представление о терапевтических действие мазей. Употребление эмульсионных основ обеспечивает легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.

Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).

Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, поскольку вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.)..

Замена ланолиновой для вазелина основы на полиетиленгликолевую в комбинированной мази «Льовосин» позволила в 20-80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцируя эффект ПЭГ-400 в левомицетин, открытый П.С.Башурой и В.И.Богдановои. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭО-400 чувствительность различных микроорганизмов к нему растет (стафилококков Вуда и сенной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных кишечных палочек и дизентерийных бактерий Григорьева-Шига – в 8 раз).

Антимикробный спектр других антибиотиков при употреблении подобных оснований также растет, за исключением пенициллина.

Таким образом, согласно биофармацевтических и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только тогда к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. Иными словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др..

Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и др..), Где предполагается их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязала специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.

 

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В фармации

В производстве современных лекарств используются различные вспомогательные вещества (растворители, пролонгаторы, стабилизаторы, консерванты, разрыхлители, пластификаторы, красители и т. д.).

Вспомогательные вещества являются обязательными компонентами практически всех лекарственных препаратов, составляют единую физико-химическую систему с лекарственными веществами и контактируют с организмом вместе с последними. Они регулируют скорость наступления терапевтического эффекта действующего вещества, а также обеспечивают удобство применения и потребительские качества лекарств (вкус, цвет, запах, внешний вид, стабильность при хранении, уровень микробной контаминации и др.)..

До недавнего времени основными критериями выбора вспомогательных веществ с целью создания той или иной лекарственной формы были их относительная биоинертностью и технологические свойства (растворители, загустители, вяжущие, разрыхлители, основы для мазей и суппозиториев и др.).. В последние годы, когда было обнаружено существенное влияние фармакодина-мики и фармакокинетики лекарственных препаратов на их эффективность, учитывается также влияние вспомогательных веществ на скорость высвобождения лекарств действующих веществ, направленность действия, их кумуляции, скорость выведения из организма и другие свойства.

Таким образом, вспомогательные вещества своими взаимодействиями с лекарственными веществами или между собой могут изменять химические, физико-химические свойства как действующих веществ, так и самой лекарственной системы. При этом, воздействуя в значительной степени на ее терапевтический эффект в целом, они могут усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярных реакций, интерференции и др.)., Регулировать их фармакодинамику и фармакокинетику.

Выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с учетом их влияния на стабильность и на биофармацевтических характеристики готовых лекарств.Крайне важно учитывать возможное взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ (причем не только на стадии приготовления, но и в процессе хранения), следствием которого может быть снижение терапевтической эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарств. Так, различные технологические процессы при приготовлении лекарств могут повлиять на характер взаимодействия; особенно это свойственно таким лекарственным формам, как мази, суппозитории, глазные лекарственные пленки, в которых вспомогательные вещества содержатся в значительных количествах.

Вспомогательные вещества могут изменять активную кислотность среды (рН) на контактирующих поверхностях в свою очередь может приводить к изменению диссоциации действующих веществ, а также характера их всасывания. При разработке любой лекарственной формы в первую очередь должны быть решены вопросы подбора вспомогательных веществ индивидуально для каждого лекарства с учетом возможного их влияния не только на физико-ко-химические свойства лекарственных форм, но и, главным образом, на их эффективность.

Сейчас в мировой практике используется более 6000 вспомогательных веществ. Следует отметить, что ДФ X рекомендовала применять около 200 наименований. Постоянно появляются новые вспомогательные вещества. Так, в последнее время в качестве вспомогательных веществ стали широко использовать вещества, имеющие специфические свойства и ранее не использовавшихся в технологии. Например, такие, корригирующие вкус, запах и цвет; ЮАР, которые могут влиять на проницаемость клеточных мембран; антибактериальные вещества – консерванты;, ускоряющие всасывание, которые пролонгируют действие или регулируют место высвобождения лекарственных веществ.

Некоторые вспомогательные вещества могут также использоваться как лекарственные: глицерин, ДМСО, мятное и эвкалиптовое масла, цетилпиридиний хлорид, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, коллаген и др..

Таким образом, биологическое значение вспомогательных веществ очень возросло. Они не только обусловливают технологическую качество лекарств в целом, но и выступают как носители и регуляторы их биологической активности.

Использование в фармацевтической технологии различных вспомогательных веществ, обладающих различным спектром свойств, позволяет значительно упростить технологию многих лекарств, механизировать процессы производства, улучшить их свойства (стабильность, большие сроки годности). Кроме того, появляется реальная возможность создания ряда новых лекарственных форм: эмульсий и суспензий для инъекций, различных препаратов пролонгированного действия, таблеток, драже и капсул с ацидорезистентнимы и влаго-непроницаемыми пленочными покрытиями, глазных и стоматологических лекарственных пленок, желатиновых капсул и микрокапсул, водорастворимых суппозиториев, лекарств в аэрозольных упаковках, капсул для ректального и вагинального введения, трансдермальных липо-сомальних лекарственных препаратов.

К современным вспомогательных веществ предъявляются следующие требования:

•                 не иметь токсического действия;

‘Обеспечивать проявление необходимой фармакологического действия лекарственного вещества с учетом его фармакокинетики;

•                 НЕ взаимодействовать с активной субстанцией, а также тарозакупорювальнимы материалами и оборудованием;

•                 быть технологичными;

•                 не проявлять негативного влияния на органолептические свойства лекарств (вкус, запах, цвет и т.п.);

•                 иметь химическую и бактериальную чистоту (превышать норм, установленных для определенных лекарств);

•                 быть стабильными, экономически доступными, по возможности производиться отечественной промышленностью.

С целью систематизации, изучения и правильного выбора вспомогательных веществ, применяемых в фармацевтической технологии, их классифицируют по природе веществ и химической структурой (рис. 10.1) или в наплывом на технологические характеристики и фармакокинетику лекарств (рис. 10.2). указанные класфикации условные поскольку во многих случаях вспомогательные вещества могут использоваться в нескольких направлениях. Рассмотрим отдельные группы вспомогательных веществ.

 

 

Растворители

Растворители являются основными вспомогательными веществами в технологии лекарств с жидкой дисперсионной средой. Во растворителями подразумевают химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы-растворы, состоящие из двух или более компонентов.

Известно много классификаций растворителей. Распространенной является химическая классификация (рис. 10.3), согласно которой растворители подразделяются на органические (неводные) и неорганические (водные).

Сейчас в технологии растворов для увеличения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ используются комбинированные (смешанные) растворители, число которых практически неограничен, такие, как водно-глицериновые, спирто-водно-глицериновые, смеси растительных масел бензилбензоат, этилолеат и др.. Именно комбинированные среды могут оказаться наиболее полезными растворителями, которые гибко соединяют способность к стабилизации гидрофильных и гидрофобных растворенных веществ. Различия в поверхностно-активных свойствах воды и гидрофильных неводных растворителей позволяет за счет их смешения в необходимых пропорциях управлять лиофильнистю дисперсионной среды, а это – важнейший фактор влияния на свойства дисперсных систем.

 

 

При выборе растворителя для конкретных целей необходимо исходить из важнейших физических свойств, характеризующих его природу. К ним в первую очередь относятся: точка кипения, плотность, удельная электрическая проводимость, диэлектрическая проницаемость, вязкость и др..

Растворители должны иметь высокую устойчивость, относительную химическую и фармакологическую индифферентность, высокую растворяющей способностью, не иметь неприятного запаха, вкуса, не должны служить средой для развития микроорганизмов, быть общедоступными, дешевыми.

Высокомолекулярные соединения

Стремительное развитие химии высокомолекулярных соединений (ВМС) в последнее время способствует их широкому использованию в различных отраслях промышленности и народного хозяйства.

Особый интерес представляет применение высокомолекулярных материалов в фармации. При разработке технологии многих лекарственных форм используются полимеры. Так, в фармацевтическом производстве ВМС применяются как защитные покрытия твердых лекарственных форм, выполняющих многочисленные функции, например, такие, как устранение неприятного вкуса, дезодорация, предотвращения воздействия влаги, кислорода воздуха, регулирования продолжительности действия лекарств.

Жидкие лекарственные формы быстро всасываются организмом и дают при этом хороший терапевтический эффект часто достигается за счет введения в их состав различных водорастворимых полимеров, которые выполняют роль загустителей, стабилизаторов, эмульгаторов, диспергаторов. При этом они не только увеличивают вязкость лекарственных препаратов, снижая при этом скорость седиментации частиц дисперсной фазы, но и предотвращают уменьшению поверхности последних, исключая тем самым их когезии и образованию агрегатов вследствие адсорбции одинаковых частиц.

Гидрофильные ВМС, такие, как метилцеллюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поливинил, полиглюкин, микробный полисахарид аубазидан используются как пролонгаторы для глазных капель. Пролонгация и усиления действия объясняется увеличением продолжительности нахождения вещества в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным его всасыванием через роговицу.

Большинство ВМС – полимеры, макромолекулы которых состоят из большого числа повторяющихся группировок или мономерных звеньев, соединенных между собой химическими связями. По химическому составу различают гомополимер (содержащие одинаковые звена) и сополимеры (звенья которых разные по строению).

В зависимости от строения макромолекулы ВМС делятся на линейные (имеющие открытый цепь), разветвленные и сетчатые (трехмерная сетка).

ВМС, имеют линейную структуру макромолекул, состоящих из большого количества последовательно соединенных химическими связями мономеров.Линейные полимеры обладают специфическими свойствами, в частности способность к образованию анизотропных високоориен-тованих волокон и пленок, а также к так называемым высокоэластичных деформаций. По мере перехода от линейных ВМС к разветвленным и сетчатых их свойства становятся все менее выраженными. Трехмерные полимеры с очень большой частотой сетки таких свойств вообще не имеют.

Все ВМС имеют большую молекулярную массу, вследствие этого они нелетучие и не перегоняются, очень чувствительны к воздействию различных внешних факторов. Макромолекулы легко распадаются под воздействием даже незначительного количества кислорода и других деструктивных агентов. Большинство ВМС при повышении температуры размягчаются постепенно и не имеют определенной температуры плавления. В этих веществ температура разложения ниже температуры кипения, в связи с чем они могут находиться только в конденсированном состоянии.

Гигантские цепеобразные молекулы ВМС на отдельных участках неоднородны, имеют дифильных характер. Отдельные участки состоят из атомных групп, имеющих полярный характер. К их числу относятся-СООН,-1ЧН,,-ОН. Эти радикалы хорошо взаимодействуют с полярными растворителями (водой, спиртом) – гидратируются, т.е. они гидрофильные. Наряду с полярными группами макромолекулы содержат неполярные, гидрофильные радикалы-СН _{3,-СН 2,-С 6} Н _5, которые могут сольватуватися неполярными растворами (бензол, петролейный эфир и др.).. В природных ВМС почти всегда пе реважають гидрофильные группы. Чем больше полярных участков в молекуле ВМС, тем лучше он растворяется в воде.

Свойства ВМС зависят не только от размера молекул, но и от их формы. Так, ВМС, молекулы которых имеют сферическую форму (крахмал, пепсин, трипсин, панкреатин и др..), Представляют собой порошкоподобные вещества и при растворении практически не набухают. Растворы этих веществ имеют малую вязкость даже при сравнительно больших концентрациях.

ВМС с сильно асимметричными, линейными, вытянутыми молекулами (желатин, целлюлоза и ее производные) при растворении сильно набухают и образуют высоковязкие растворы. Растворение ВМС с линейными молекулами сопровождается опуханием, при котором растворение происходит не только путем диффузии молекул растворенного вещества в растворитель, как это происходит при растворении низкомолекулярных веществ, но и путем диффузии растворителя в ВМС.

Следует иметь в виду, что набухание таких соединений не всегда заканчивается растворением. Очень часто после достижения определенного уровня набухания процесс останавливается. Набухание может быть неограниченным и ограниченным. Неограниченное набухание заканчивается растворением. Соединение сначала поглощает растворитель, а затем при той же температуре переходит в раствор. При ограниченном набухании ВМС поглощает растворитель, а сама в нем не растворяется, независимо от продолжительности контакта.

Набухание ВМС носит выборочный характер. Они набухают лишь в растворах, близких по химическому строению. Так, вещества, обладающие полярные группы, набухают в полярных растворителях, а углеводородные – только в неполярных.

По происхождению высокомолекулярные соединения делят на природные, или биополиме-ры, и синтетические, получаемые полимеризацией или поликонденсацией (рис. 10.4).

Синтетические и полусинтетические высокомолекулярные вещества широко используются в производстве лекарств как основотворни, пленкообразующие средства, пролонги-торы, стабилизаторы.

Природні високомолекулярні речовини

Агароїд являє собою ВМС (лінійний полісахарид) різного ступеня полімеризації з малою реакційною здатністю, який отримують із червоних морських водоростей. До складу полімеру входять галактоза й глюкоза, а також мінеральні елементи (кальцій, магній, сірка та ін.). Агароїд в 0,1 % концентрації використовується у виробництві таблеток, проявляючи при цьому стабілізуючі, ковзні і руйнуючі властивості, в 0,5 % концентрації має коригуючі властивості. Крім того, агароїд в 1,5 % концентрації в суміші з гліцерином застосовують як мазеву основу.

Альгінати мають лінійну структуру і являють собою блок-сополімери О-ману- ронової і Ь-гіалуронової кислот, з’єднаних між собою (3-глікозидними зв’язками. Одержують альгінати з бурих морських водоростей (ламінарій, цистозер, фукусів).

Серед органічних речовин, специфічних для хімічного складу бурих водоростей, особливої уваги варта альгінова кислота.

 

 

У силу наявності карбоксильних і гідроксильних груп альгінова кислота здатна утворювати велику кількість похідних – солей, ефірів, амідів і т. д. З них найпоширеніші альгінат натрію, калію, амонію, кальцію, вісмуту, алюмінію та ін. На закордонних ринках користуються широким попитом альгінати різних марок – манукол, манутекс, емультекс, целекс (натрієві солі альгінової кислоти).

Водорозчинні солі альгінової кислоти утворюють в’язкі розчини, у високій концентрації – драглі або пастоподібні суміші.

З огляду на здатність альгінатів утворювати в’язкі розчини й пасти, а також їх галогенізуючі, плівкоутворюючі, стабілізуючі й емульсійні властивості, їх використовують як допоміжні речовини при приготуванні таблеток, гранул, мазей, капсул, паст, лініментів та інших лікарських форм.

Альгінова кислота і її солі практично нешкідливі, не всмоктуються в кров, добре переносяться організмом, тому ці сполуки рекомендовані ВООЗ і ГОА як допоміжні речовини та харчові добавки.

Нині за кордоном альгінова кислота і її солі є загальновизнаними інгредієнтами у виробництві таблеток. Здатність альгінової кислоти й альгінатів при контакті з водою сорбувати її в кількості, що у 200-300 разів перевищує масу альгінатів, робить їх ефективними розпушувачами, що прискорюють здатність таблеток розпадатися. Зволожена альгінова кислота після висушування не втрачає своїх властивостей до набрякання, що може бути використане в процесі вологої грануляції. При такому способі введення альгінової кислоти в таблетки спостерігається їх краща здатність розпадатися, ніж при змішуванні цих сполук із гранулами в ході таблетування.

Додаткова перевага альгінової кислоти полягає в її зв’язуючи властивостях, які запобігають пилоутворенню при таблетуванні, що поліпшує товарний вигляд таблеток і зменшує зношування машин.

Водорозчинні альгінати, маючи довгі ланцюги, здатні легко обмінювати свої катіони на іони лужноземельних металів з утворенням важкорозчинних солей сітчастої структури, які можуть бути основою депо для лікарських препаратів. Дана властивість використовується в різних формах фармацевтичних препаратів з метою пролонгації дії ліків.

Солі альгінової кислоти та її похідні використовують у якості емульгаторів, загущувачів, стабілізаторів при виготовленні паст, мазей, стійких емульсій. Так, альгінат натрію може служити для стабілізації порошкоподібних твердих речовин у рідинах, для стабілізації емульсій мінеральних масел і одержання стійких пін в аерозольних препаратах.

Для одержання мазей типу гідрогелів, паст і кремів альгінати використовують у концентраціях 5-10 %. Для згущення найчастіше використовуються розчинні солі альгінової кислоти (натрію альгінат) в концентрації 1 %. Альгінати багатовалентних металів знаходять застосування при виробництві гемостатичних перев’язних матеріалів.

При виготовленні олійних емульсій додавання альгінатів попереджує розшаровування (утворення “вершків”).

У краплях для носа як згущувач додається 1 % альгінатів. У такій же кількості використовуються альгінати і при виготовленні корегованих суспензій.

При виготовленні водних розчинів альгінатів рекомендується дотримуватися такої послідовності: спочатку порошок альгінату розтирається з невеликою кількістю води до пастоподібної консистенції, потім додається решта води і залишається на декілька годин. З метою прискорення розчинення додаються диспергатори (спирт, гліцерин, крохмаль, цукор). Розчин не рекомендується нагрівати вище 50 °С, через те що може наступити часткова деполімеризація. Розчини альгінатів і лікарські форми, які їх містять, стійкі в межах рН від 4 до 10.

Альгінати в силу їх плівкоутворювальних властивостей використовуються для захисних покриттів таблеток і драже.

В останні роки істотно розширилася номенклатура лікарських препаратів у вигляді капсул і мікрокапсул, для одержання яких переважно застосовується желатин. Введення у желатинову масу альгінатів дозволяє створювати якісно новий вид капсул з вибірковою розчинністю в певних відділах ШКТ.

Використовуючи різні солі альгінової кислоти або їх композиції, можна досягти заданої швидкості вивільнення лікарської речовини з лікарського препарату.

З метою зменшення шкідливого впливу ліків на стінки шлунка низьков’язкі альгінати можна також уводити до складу рідких лікарських форм.

Аеросил (оксил) – високодисперсний аморфний кремнію діоксид (так звана біла сажа). Аеросил являє собою пухкий, блакитнувато-білий, високодисперсний, дуже легкий, мікронізований, з дуже великою питомою поверхнею (близько 50 м ² /г) порошок, що має гарні адсорбційні властивості. Аеросил у концентрації 1-4 % у воді утворює драглюваті гелі з гліцерином, маслом вазеліновим.

У фармацевтичній технології аеросил широко використовується як стабілізатор різних дисперсних систем. Так, у концентрації до 8 % його застосовують у таблетковому виробництві для поліпшення здатності розпадатися. У порошках використовують для приготування гігроскопічних (зволожуваних) сумішей і як диспергатор. При стабілізації сухих екстрактів (тобто для зменшення їх гігроскопічності) використовують також адсорбційні властивості аеросилу. Аеросил застосовують як допоміжну речовину при приготуванні мазей для збільшення їх в’язкості й стабілізації. Аеросил утворює гелі з органічними розчинниками, ефірними оліями та іншими рідинами. При додаванні аеросилу до вазелінового масла, риб’ячого жиру, мигдалевої олії в концентрації 10-15 % утворюються тиксотропні пластичні гелі, які зберігають свою консистенцію навіть при нагріванні до 100 °С. Стійкі гелі утворюються при додаванні аеросилу (8-10 %) до арахісової, оливкової, рицинової, соняшникової та інших рослинних олій, а також ПЕО-400 та інших полярних рідин. Він також підсилює в’язкість супозиторної маси, придаючи їй гомогенний характер і забезпечуючи при цьому рівномірний розподіл лікарських речовин. Застосування аеросилу в м’яких лікарських формах дозволяє вводити до їх складу рідкі й гігроскопічні інгредієнти. Використовуючи високу загущуючу здатність аеросилу, його вводять також до складу суспензій для збільшення їх стабільності та кращої фіксації на шкірі.

При вдиханні аеросил може викликати розвиток фіброзного процесу в легенях. Граничнодопустима концентрація аеросилу в повітрі робочої зони виробничих приміщень – 1 мг/м ³ .

Білки відносяться до природних високомолекулярних сполук. Це біополімери, структурну основу яких становлять довгі поліпептидні ланцюги, побудовані із залишків амінокислот, з’єднаних між собою пептидними зв’язками. За складом білки ділять на прості, що складаються тільки з амінокислотних залишків, і складні – комплекси або ковалентні сполуки поліпептидів з нуклеїновими кислотами (нуклеопро- теїди), ліпідами (ліпопротеїди), пігментами (хромопротеїди), залишками фосфорної кислоти (фосфопротеїди) та ін.

Головна особливість білків, що має вирішальне значення для їх функціонування, – здатність мимовільно формувати просторову структуру, властиву тільки даному білку. Структура може бути лінійної, витягнутої форми (фібрилярні білки) і компактної, згорнутої (глобулярні білки).

У глобулярних білках просторово зближені функціональні групи амінокислотних залишків мають високу реакційну здатність або здатність до утворення комплексів з іншими молекулами. Більшість білків відносяться до глобулярних. У фібрилярних білках (колаген, кератини) від способу укладання поліпептидних ланцюгів залежать їх міцність, розтяжність та інші функціонально важливі властивості.

Молекулярна маса білків може коливатися в межах від 27000 до 6800000. При розчиненні у воді молекули білків дисоціюють на іони, причому залежно від рН середовища дана дисоціація може проходити за кислотним або основним типом. Так, у дуже кислому середовищі білок поводиться як основа. Його молекули дисоціюють за рахунок груп -NН ₂ за основним типом:

HONH ₃ – R – COOH <->[NH ₃ -R-COOH] ⁺ OH ^–

Кислотна дисоціація при цьому пригнічена.

У лужному середовищі, навпаки, пригнічена основна дисоціація, а проходить переважно кислотна:

HONH ₃ – R – COOH <->HONH ₃ -R-COOH ^– + H ⁺

Однак при певному значенні рН ступінь дисоціації аміно- і карбоксильних груп набуває однакового значення; тоді молекули білків стають електронейтральними. Значення рН, при якому молекула білка перебуває в електронейтральному значенні, має назву ізоелектричної точки (ІЕТ). Для більшості білків ІЕТ знаходиться в межах кислих розчинів, зокрема для желатину – 4,7, казеїну молока – 4,6, глобуліну крові – 6,4, пепсину – 2,0, хіміотрипсину – 8,0, альбуміну яєчного – 4,7, фармагеля А – 7,0, фармагеля В – 4,7. Необхідно враховувати ІЕТ, бо встановлено, що від її величини залежить стійкість білків, а отже, і прояв їх властивостей. У деяких випадках можливе навіть випадання білків в осад. Це пов’язане з тим, що в ІЕТ по всій довжині білкової молекули перебуває рівна кількість позитивно й негативно заряджених йоногенних груп, що призводить до зміни конфігурації молекули.

Декстрини утворюються при частковому гідролізі лінійних регулярних гомо- полісахаридів. Так, у результаті ферментативного гідролізу глікогену або крохмалю під дією р-амілази утворюється граничний декстрин. Декстрини залежно від виду каталізатора діляться на кислотні й безкислотні. За кольором бувають білі, палеві й жовті.

Водні розчини декстрину мають високу в’язкість і велику склеюючу здатність. Декстрин можна використовувати як емульгатор для емульгування рідких лікарських речовин, що не змішуються з водою; як допоміжну речовину при приготуванні таблеток, а також у вигляді розчину – як основу для мазей і як наповнювач для деяких сухих екстрактів.

Декстрини (С ₆ Н ₁₀ О ₅ )п – полісахариди, які одержують із сахарози за допомогою спеціальних бактерій. їх молекулярна маса може коливатися в межах 15 000-150 000. Частково гідролізовані декстрани (м.м. 40 000-80 000) – кровозамінники. Це безбарвні, прозорі рідини без запаху із рН 4,5-6,5.

Желатин – це ВМС білкової природи, полідисперсна суміш поліпептидів (мол. м. 50 000-70 000) та їх агрегатів (мол. м. до 300 000).

Желатин відноситься до числа фібрилярних, або волокнистих, білків, макромолекули яких мають вигляд витягнутих ниток. Між сусідніми сегментами фібрил легко утворюються водневі містки, що перебудовують макромолекули в єдину безперервну сітку. Желатин утворюється з колагену при тривалій лужній обробці дерми, кісток, хрящів, сухожиль із наступним екстрагуванням водою при 50-100 °С.

Желатин являє собою безбарвні або злегка жовтуваті гнучкі листочки, що просвічуються, або дрібні пластинки без запаху. Основними амінокислотами желатину є глікол (25,5 %), аланін (8,7 %), аргінін (8,2 %), лейцин (7,1 %), лізин (5,9 %) і глутамінова кислота. У його молекулах є велика кількість полярних груп.

Завдяки зшиванню макромолекул желатин при кімнатній температурі і впливі води поводиться як нерозчинний, обмежено набухаючий гідрозоль. При нагріванні желатиновий гель плавиться й перетворюється в розчин. Плавлення й гелеутворення желатинових розчинів можна проводити необмежену кількість разів.

Желатин завдяки високим гелеутворюючим властивостям використовують для приготування мазей, супозиторіїв, желатинових капсул та інших лікарських форм.

Як склеюючий засіб при таблетуванні застосовують 1-10 % гідрогелі желатину. При вищих концентраціях здатність таблеток до розпадання погіршується, особливо в процесі зберігання. У деяких випадках таблетки, що містять желатин, набувають неприємного запаху

Желатин є гарним стабілізатором і емульгатором при одержанні емульсій, які виходять щільними й густими, однак вони дуже легко піддаються мікробній контамінації. 10 % розчин желатину використовується для ін’єкційного введення. При приготуванні ліків необхідно пам’ятати про несумісність желатину із солями важких металів.

Желатоза – продукт часткового гідролізу желатину. Жовтуватий аморфний порошок зі своєрідним запахом, злегка солонуватий на смак; повільно розчиняється у воді (1:10), практично нерозчинний у 95 % спирті й ефірі; не має здатності жела- тинуватися, однак має високі емульгуючі властивості. Може використовуватися для стабілізації гетерогенних систем (суспензій, емульсій).

Колаген – фібрилярний білок сполучної тканини. Складається з поліпептидних ланцюгів, що утворюються після відщіплення від попередника колагену глобулярного фрагмента.

Амінокислотний склад колагену високоспецифічний і різко відрізняється від амінокислотного складу інших білків. Поліпептидний ланцюг молекули колагену складається з 19 амінокислот. Його амінокислотний склад добре вивчений. Для колагену характерно, що кожна третя амінокислота в його молекулі – гліцин; у його складі є амінокислоти, які не зустрічаються в інших білках (пролін, оксипролін, оксилізин). їх вміст становить 23 % усього амінокислотного складу. У колагені відсутні триптофан, цистин і відзначається вкрай низький вміст тирозину й метіоніну.

Макромолекула колагену має довжину приблизно 300 нм, діаметр 1,5 нм, молекулярну масу – у середньому 300 000. Розшифрована також первинна структура окремих пептидних ланцюгів, які становлять трьохспіральну молекулу колагену – три ланцюги по 1050 амінокислотних залишків кожна. Три окремі поліпептидні ланцюги згорнуті в лівогвинтову спіраль, переплітаються й утворюють одну правогвинтову суперспіраль. Потрійну спіраль молекули колагену стабілізують водневі зв’язки, що мають міжспіральний характер. Крім того, вона стабілізована комплексом електростатичних та гідрофобних зв’язків. У сполучній тканині молекули колагену за рахунок міжмолекулярних поперечних зв’язків поєднуються у фібрили й волокна діаметром близько 2 і 20 мкм відповідно, утворюючи складну морфологічну структуру.

Основним джерелом одержання колагену служить шкіра великої рогатої худоби, яка містить його до 95 %. Вона піддається лугосольовій обробці, нейтралізації, висушуванню, диспергуванню.

Висока в’язкість розчинів колагену в кислотах, у буферних розчинниках дозволяє використовувати його в технології ліків для одержання мазей, плівок (дерматологічних, очних), основ для створення пролонгованих лікарських препаратів, гемостатичних губок, різних волокон. Ці матеріали водо- і газопроникні, мають високу сорб- ційну здатність стосовно біологічно активних речовин, мають обмежене набрякання й інші фізико-хімічні й біологічні властивості.

Крохмаль – природний полісахарид, що являє собою суміш двох полісахаридів: лінійного – амілози (мол. м. досягає 200 000) і розгалуженого – амілопектину (мол. м.-до 1 000 000).

Молекули амілози являють собою слабко розгалужені частки, що складаються із глікозидних залишків (до 700), зв’язаних між собою валентними зв’язками. Амілоза розчинна в теплій воді з утворенням прозорого розчину. Амілопектин має складнішу будову й складається з розгалужених молекул, що містять до 2000 моносахаридних залишків. Вміст амілопектину в крохмалі становить 10-20 %. У гарячій воді він сильно набухає й утворює в’язкі нестійкі гідрозолі.

У фармацевтичній практиці дозволено до використання чотири види крохмалю: пшеничний, кукурудзяний, рисовий і картопляний. Це білий ніжний порошок без запаху й смаку або шматки неправильної форми, які при розтиранні легко розсипаються в порошок. Нерозчинні в холодній воді, спирті, ефірі. Різні сорти крохмалю мають різну температуру клейстеризації. Найменша – у картопляного (55-60 °С) і найбільша – у рисового (70-80 °С).

Крохмаль використовують у твердих лікарських формах як розрихляючий компонент, а як сполучний засіб застосовують крохмальний клейстер різної концентрації (до 20 %), часто в суміші з розчином желатину, цукровим сиропом та іншими гранулюючими агентами.

Крохмаль може входити до складу мазей, паст, застосовується як стабілізатор емульсій, суспензій.

Мікробні полісахариди є природними полімерами. Найбільший інтерес представляє аубазидан – позаклітинний полісахарид, отриманий при мікробіологічному синтезі. На вигляд являє собою волокнисту масу або порошок білого коліру, без запаху й смаку. Насипна вага порошку 0,05-0,07 г/см ³ . Після набрякання у воді протягом 1,5-2 год. і при наступному підігріванні до 70-80 °С розчиняється. Порошок малогі- гроскопічний, нерозчинний у спирті, ефірі, хлороформі, незначно розчинний у гліцерині, краще в суміші гліцерину з водою, рН водних розчинів становить 6,8-7,4. Розчин аубазидану стійкий при термічній обробці до 120 °С. Полісахарид є ефективним емульгатором і стабілізатором. Розчини в концентрації 0,1-0,3 % використовуються як пролонгатори очних крапель і основи для мазей (0,6 %), плівок і губок (1 %).

Пектин і пектинові речовини – полісахариди, молекули яких складаються із залишків О-галактуронової кислоти, частина карбоксильних груп етерифікована метанолом, а гідроксильні групи можуть служити точками приєднання бічних розгалу- жених ланцюгів із залишків Б-галактози, Ь-арабінози, Б-ксилози, Ь-рамнози. Водні розчини полісахаридів здатні утворювати стійкі гелі, особливо при підкисленні або в присутності сахарози. Одержують пектин із яблучних вижимок, лимонних кірок, жому цукрового буряку та ін.

Характерною властивістю розчинів пектину є їх висока желатинуюча здатність, що широко використовується при створенні дитячих лікарських препаратів.

  Синтетичні й напівсинтетичні високомолекулярні речовини

Синтетичні й напівсинтетичні високомолекулярні речовини знаходять все більше застосування в технології ліків як основотворні, плівкоутворювальні засоби, а також пролонгатори, стабілізатори.

Целюлоза ([С ₆ Н _? 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОР) _х ]п, де х – число заміщених ОН-груп в одному ланцюзі; п – число полімеризації) – полісахарид, що є основною складовою частиною клітинних стінок рослин; найпоширеніший біополімер. Це білий волокнистий матеріал з довжиною волокон до 40-50 мм, нерозчинний у воді й органічних розчинниках, розчинний у водних розчинах комплексних солей деяких полівалентних металів (наприклад, міді, кобальту, кадмію) із N14, або амінами. Макромолекули целюлози являють собою лінійні нерозгалужені ланцюги, побудовані з ланок Д-глюкози, з’єднаних 1,4—В-глікозидними зв’язками; ступінь полімеризації – від декількох десятків до 10 000-14 000. Глікозидні зв’язки під дією кислот легко гідролізуються.

У фармацевтичній практиці ефіри целюлози використовуються як стабілізатори, пролонгатори, плівкоутворювальні, основотворні допоміжні речовини.

Метилцелюлоза (МЦ) [С _б Н _? 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОСН ₃ ) _х ]п (синоніми: метоцел, тилоза, ме- тофас). Являє собою ефір целюлози, одержуваний взаємодією лужної целюлози із хлористим метилом (СН ₃ С1). Залежно від кількості введених у молекулу целюлози метальних груп можуть бути отримані різні ефіри, розчинні у воді, лугах або органічних розчинниках. У фармацевтичній практиці застосовують МЦ, розчинну у воді, зі ступенем етерифікації 1,6-2,0, що містить 25-33 % метоксильних груп. Ступінь полімеризації метилцелюлози може бути від 150 до 900, що відповідає молекулярній масі від 30 000 до 180 000.

Волокнисті пластівці білого або злегка жовтуватого кольору, без запаху й смаку, слабо гігроскопічні. МЦ розчинна в холодній воді, гарячих гліколях, гліцерині, ДМСО, ДМФА, нерозчинна в гарячій воді (вище 50 °С), більшості органічних розчинників, мінеральних маслах.

Розчини МЦ мають нейтральну реакцію (рн 7,0-7,8), стійкі в широких межах рН (3,0-12,0), фізіологічно індиферентні; відрізняються сталістю заданих властивостей і високою чистотою; мають велику з’єднуючу, диспергуючу, змочувальну й адгезивну здатність, помітно знижують поверхневий натяг води. Із цією властивістю зв’язана висока емульгуюча здатність МЦ. Концентровані розчини псевдопластичні, майже не мають тиксотропних властивостей. При висиханні утворюють прозору, безбарвну високоміцну плівку, стійку до впливу бактерій і цвілі, органічних розчинників, жирів, олій. На світлі плівка не жовтіє й не стає клейкою. Розчини МЦ несумісні з резорцином, таніном, розчином аміаку, срібла нітратом, натрію тіосульфатом, 5 %, 10 % розчинами йоду.

У фармацевтичній практиці МЦ знаходить широке застосування. Так, 0,5-2 % розчини МЦ використовують як пролонгатор при виготовленні очних крапель (наприклад, з атропіну сульфатом, пілокарпіну гідрохлоридом, платифіліну гідротартра- том, скополаміну гідробромідом, сульфацил-натрієм, ефедрину гідрохлоридом).

Розчини МЦ у концентрації до 4 % застосовують як стабілізатори гетерогенних систем, а також як загущувачі при виробництві суспензій, емульсій, а в концентрації від 3 до 8 %, іноді з додаванням гліцерину (гліцерогелі), – як невисихаюча основа для мазей, кремів, паст. У таблетковому виробництві використовують як плівкоутворювач.

Натрій-карбоксиметилцелюлоза (натрій-КМЦ) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОСН ₂ СОО) _х ]п. Являє собою сіль простого ефіру целюлози й гліколевої кислоти, яку одержують взаємодією лужної целюлози з монохлороцтовою кислотою або її натрієвою сіллю. Молекулярна маса – від 40 000 до 250 000.

Це білий або сіруватий гігроскопічний порошок без запаху й смаку, у холодній і гарячій воді набухає з наступним розчиненням, утворюючи розчини різної в’язкості залежно від молекулярної маси й концентрації. Натрій-КМЦ не розчиняється в органічних розчинниках, мінеральних маслах.

Застосовується в якості емульгатора, стабілізатора, загущувача в емульсіях, суспензіях (1-2 %), як формоутворювач у мазях (4-6 %), пролонгатор лікарських речовин в очних краплях та ін’єкційних розчинах (0,5-1 %), а також як розпушувач і зв’язувальна речовина у виробництві таблеток.

У меншому ступені у фармацевтичній технології у вигляді простих ефірів целюлози використовуються карбоксиметилцелюлоза, етилметилцелюлоза, етилоксие- тилцелюлоза, метилоксипропілцелюлоза, оксипропілцелюлоза й у вигляді складних ефірів – ацетилфталілцелюлоза, оксипропілметилцелюлоза.

Карбоксиетилцелюлоза (КМЦ) – ефір целюлози й монохлороцтової кислоти. Це аморфний порошок, який не розчиняється, але набухає у воді. Широко застосовується в якості загущувача, емульгатора, плівкоутворювача.

Етилцелюлоза (етоцел) [С _б Н _? 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОС ₂ Н ₅ ) _х ]п. Одержують взаємодією лужної целюлози з етилхлоридом. Являє собою слабо-жовтуватий порошок або крупинки, розчинний в органічних розчинниках, нерозчинний у воді, мінеральних маслах, насичених вуглеводнях; стійкий у розчинах лугів і розведених кислот. Має порівняно велику механічну міцність, а також термо- і світлостійкість. Використовується для покриття лікарських препаратів.

Оксипропілметилцелюлоза (ОПМЦ) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _т (0СН ₃ ) _п (0С ₃ Н ₆ 0Н) _р ] _х – ефір пропіленгліколю й метилцелюлози, де п – ступінь заміщення метоксильними групами; р – ступінь заміщення оксипропільними групами; ш = 3 – (п + р); х – ступінь полімеризації, що знаходиться в межах 50-10 000. Являє собою білу волокнисту порошкоподібну речовину з жовтим відтінком. Набухає у воді з наступним утворенням слизистого прозорого розчину (1:100). У хлороформі, дихлоретані й трихлоретані набухає, а потім розчиняється з утворенням мутних розчинів (1:10). Практично нерозчинна в 95 % етиловому спирті й ефірі. Залежно від в’язкості розчини ОПМЦ можуть використовуватися як плівкоутворювачі і зв’язуючі у твердих лікарських формах, як стабілізатор – у лініментах, медичних аерозолях.

Оксипропілцелюлоза (клуцел) { С ₆ Н ₇ 0,(0Н) _3х [(ОС ₂ Н ₆ ) _у ОН] _х }п, молекулярна маса 50 000-800 000. Одержують взаємодією лужної целюлози з пропіленоксидом. Розчинна в холодній воді й полярних органічних розчинниках, нерозчинна в гарячій воді (вище 40 °С) і неполярних органічних розчинниках. Застосовується для покриття таблеток.

Метилоксипропілцелюлоза (метоцил, метолоза, метофас) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{; х} (ОСН,) _х ОС ₃ Н ₆ ОН) ] _п , молекулярна маса 13-180 000. Одержують взаємодією лужної целюлози з сн,сі і пропіленоксидом. Розчиняється в холодній воді, її сумішах з нижчими спиртами або ацетоном (2:8), етанолі, гарячих гліколях, гліцерині, ДМСО, ДМФА, не розчиняється в гарячій воді (вище 65 °С), у більшості органічних розчинників, мінеральних маслах. Використовують як плівкоутворювач таблетованих препаратів.

Етилметилцелюлоза (едифас) [С _б Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 х у} (ОСН ₃ ) _х ОС,Н ₅ ) _у ] _п , молекулярна маса 28 000-40 000. Одержують взаємодією лужної целюлози з метил- і етилхлоридом. Розчиняється в холодній воді, її сумішах з нижчими спиртами й ацетоном, не розчиняється в гарячій воді (вище 60 °С) і в більшості органічних розчинників. Широко застосовується як загущувач і емульгатор у фармацевтичних і косметичних препаратах.

Етилоксиетилцелюлоза (бермакол) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОС ₂ Н ₅ ) _х (ОСН ₂ СН ₂ ) _т ] _п . Одержують взаємодією лужної целюлози з етилхлоридом і етиленоксидом. Розчиняється в холодній воді, у суміші води зі спиртом (7:3), ДМСО, ДМФА, оцтовій кислоті, набухає в спирті; не розчиняється в гарячій воді, більшості органічних розчинників, мінеральних маслах. Використовується як загущувач і стабілізатор фармацевтичних і косметичних препаратів.

Ацетилфталілцелюлоза (целюлози ацетофталат – АФЦ) [С _б Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 Х у} (ОСОСН ₃ ) _х ОСОС ₆ Н ₄ СООН) _у ] _п – складний ефір целюлози. Одержують взаємодією омиленого ацетату целюлози із фталевим ангідридом. Розчиняється в ацетоні, 1-2 % розчинах лугів, соди, має гарні плівкоутворюючі властивості. Застосовується в якості лугорозчинного покриття таблетованих і гранульованих лікарських препаратів (желатинових капсул, драже, таблеток), розчинних у кишечнику.

Поліакриламід (ПАА, ПАМ) [-СН ₂ -СН(СОМН ₂ )-]п, молекулярна маса (4-5) • 10. Одержують радикальною, радіаційною полімеризацією акриламіду в розчині. ПАА – полімер білого кольору, розчиняється у воді, гліцерині, формаміді, диетилсульфок- сиді. Водні розчини є типовими псевдопластичними рідинами. Не розчиняється в спиртах, кетонах, неполярних розчинниках. При нагріванні вище 120-130 °С втрачає розчинність. Цей біорозчинний полімер широко використовується в технології очних плівок як основоутворювач, а також як пролонгатор в очних краплях. Водні розчини ПАА сумісні з багатьма електролітами, ПАР і консервантами.

Карбопол – зшитий сополімер акрилової кислоти і зшиваючих поліфункціональ- них агентів. Це дрібнодисперсний білий порошок, що добре диспергується у воді, утворюючи в’язкі дисперсії з низьким значенням рН, що пов’язано з великою кількістю карбоксильних груп. В 0,2 % концентрації карбопол – гарний загущувач полярних середовищ, води, спиртів.

Полівініловий спирт (полівінол, ПВС) [-СН ₂ -СН(ОН)-] _п відноситься до синтетичних полімерів аліфатичного ряду, що містить гідроксильні групи. Молекулярна маса 4000-500 000. Відповідно до молекулярної маси ПВС ділять на чотири групи: олігомери (4000-100 000), низькомолекулярні (10 000-45 000), середньомолекулярні (45 000-150 000), високомолекулярні (150 000-500 000). Полівініловий спирт являє собою порошок або крупинки білого або злегка жовтуватого кольору, розчинний у гарячій воді, гірше в гліколях, гліцерині, ДМФА; нерозчинний в одноатомних низькомолекулярних спиртах і органічних розчинниках. Стійкий в оліях, жирах, розведених кислотах і лугах. Водні розчини мають високу в’язкість. При додаванні до них гліцерину збільшуються еластичні властивості. Завдяки наявності гідроксильних груп має високу реакційну здатність.

Застосовують ПВС як емульгатор, загущувач і стабілізатор суспензій, осново утворювач в мазях, плівкоутворювач для капсул і таблеток, пролонгатор. ДФ XI рекомендує 10 % розчин полівінолу як пролонгуючий розчинник, а 2 %-ний входить до складу кровозамінника.

Полівінілпіролідон (ПВП, колідон, лувіскол) (С ₆ Н ₉ >Ю) _п – продукт полімеризації вінілпіролідону. Молекулярна маса може досягати 1 000 000. Найбільше застосовується у фармацевтичній практиці ПВП із молекулярною масою 12 600-35 000. Залежно від ступеня полімеризації має вигляд порошку або склоподібної маси ясно- жовтого кольору. Розчинний у воді, спиртах, гліцерині, ароматичних вуглеводнях, хлороформі; нерозчинний в ефірах, аліфатичних вуглеводнях. Легко утворює комплекси з лікарськими речовинами (антибіотиками, вітамінами), а також з токсинами організму. Сполучається з такими речовинами, як поліспирти й складні ефіри, аміди, ланолін, рицинова (касторова) олія, похідні целюлози, силікони й ін. Це обмежено набухаюча речовина.

ПВП досить широко використовують у фармацевтичній технології як стабілізатор емульсій і суспензій, пролонгатор лікарських речовин в очних лікарських плівках, наповнювач (зв’язурач) для таблеток і драже, як основоутворювач у мазях (гелі ПВП можна використовувати і в офтальмології). Розчини ПВП з молекулярною масою 30 000-40 000 застосовують як плазмозамінники.

Поліетиленоксид, або поліетиленгліколь (ПЕО, ПЕГ, карбовакс, плуракол Е) Н(ОСН ₂ -СН ₂ ) _п ОН – продукт полімеризації окису етилену із гліколями й лужними каталізаторами, молекулярна маса якого може коливатися від 150 до 40 000 (при варіюванні п від 2 до 85 і вище). Консистенція й властивості ПЕО залежать від ступеня його полімеризації. Найбільший інтерес для фармацевтичної технології представляють: ПЕО-400- в’язка, прозора, безбарвна, гігроскопічна рідина; ПЕО-1500- має консистенцію воску (температура плавлення 35—41 °С). ПЕО-4000 – тверда речовина білого кольору (температура плавлення 53-61 °С). Для ПЕО характерна розчинність у воді й багатьох органічних розчинниках (етиловому спирті, хлороформі), практично не розчиняється в ефірі.

Необхідно пам’ятати, що ПЕО несумісні з фенолами, амідопірином, резорцином, таніном, тимолом та ін. Вони малочутливі до змін рН, стабільні при зберіганні, малотоксичні, що обумовлює їх широке використання в технології різних лікарських форм як загущувача, стабілізатора, компонента основ, солюбілізатора важкорозчинних у воді речовин, неводного розчинника, а також єднального, ковзного й покривного засобу у виробництві таблеток.

Пропіленгліколь (СН ₃ -СНОН-СН ₂ ОН) – прозора, безбарвна рідина, змішується з водою, етанолом, не змішується з жирними оліями. Використовують як співроз- чинник і стабілізатор у суміші з водою й добавкою етанолу або спирту бензилового. Пропіленгліколь є гарним розчинником для сульфаніламідів, барбітуратів, антибіотиків, вітамінів А і В, основ алкалоїдів та інших лікарських речовин. Прикладом може служити змішаний розчинник: спирт бензиловий – пропіленгліколь – вода, для приготування розчинів барбітуратів.

Силікони – кремнійорганічні полімери, що характеризуються наявністю основного ланцюга почергових молекул атомів кремнію й кисню; інші валентності кремнію в них заміщені різними органічними радикалами (метальними, фенільними, етильними). Залежно від розташування молекул вони можуть підрозділятися на лінійні, сітчасті й циклічні.

За агрегатним станом лінійні полімери являють собою рідини, сітчасті – воски й тверді речовини, циклічні – тверді сполуки (мал. 10.5).

У вітчизняній фармацевтичній практиці використовують поліметилсилоксанові та поліетилсилоксанові рідини. До поліметилсилоксанових рідин відноситься ПМС- 200, з поліетилсилоксанових рідин застосовується полімер зі ступенем полімеризації 5, що одержав назву есилон-4, і полімер зі ступенем конденсації 15 – есилон-5. Це безбарвні, прозорі, в’язкі гігроскопічні рідини, що не мають смаку й запаху.

 

 

Силіконові рідини мають ряд цінних якостей: не окисляються, не піддаються дії агресивних середовищ, мають гідрофобні властивості, хімічно інертні, термостійкі. Вони змішуються у всіх співвідношеннях з органічними розчинниками (ефір, хлороформ), вазеліновим маслом та іншими продуктами мінерального походження (вазелін, церезин, парафін), а також з рослинними й тваринними жирами, жироподібними речовинами, жирними оліями й ін. Не змішуються з водою, 95 % етиловим спиртом, гліцерином, формаліном, рициновою олією, молочною кислотою. Зміщуваність * лон-4 і есилон-5 з метилсаліцилатом, скипидаром, олеїновою кислотою / деякими іншими речовинами залежить від узятих співвідношень ‘ -‘

Есилони мають гарну розчинюючу здатність стосовно полярних і семіполярних лікарських речовин типу камфори, ментолу, фенолу, фенілсаліцилату, причому ця здатність у значній мірі залежить від в’язкості полімеру. Наявність же полярних груп у молекулі лікарської речовини зменшує її розчинність в есилонах.

Біологічна інертність силіконових рідин свідчить про перспективність їх застосування як носіїв у лікарських препаратах при різних шляхах введення. Вони також використовуються для силіконізації скляної тари з метою підвищення хімічної й термічної стійкості, зниження гігроскопічності сухих екстрактів; входять до складу мазей, кремів, лосьйонів.

Пролонгуючі речовини (пролонгатори)

Пролонгаторами називаються допоміжні речовини, які зберігають в організмі протягом тривалого (заданого) часу терапевтично активну концентрацію діючої речовини, а також надходження її із заданою швидкістю.

Пролонгація дії ліків становить значний інтерес для фармакотерапії й замісної терапії, де необхідна тривала й постійна концентрація лікарської субстанції в біологічних рідинах організму. Створення пролонгованих ліків має не тільки медичне, але й економічне значення, тому що дозволяє збільшити їх стабільність у процесі зберігання й застосування.

До пролонгуючих речовин, крім загальних вимог, що висуваються до допоміжних речовин, варто віднести ще підтримання оптимального рівня діючих речовин в організмі, зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, можливості депонування в органах і тканинах, інактивації їх ферментами й зменшення швидкості виведення з організму.

Нині при розробці ліків пролонгованої дії застосовуються хімічні, фізіологічні й технологічні методи.

Пролонгація ліків хімічними методами основана на збільшенні розміру молекули лікарської речовини шляхом зв’язування її з йонообмінними смолами або утворення важкорозчинних комплексів. При цьому лікарські речовини основного характеру приєднуються до катіонітів із сульфогрупами -0-30 ₂ або до карбоксильних груп.

Речовини кислого характеру (наприклад, похідні барбітурової кислоти) з метою пролонгації приєднують до аніонітів.

Іноді лікарські речовини, що містять аміногрупи, зв’язують із таніном. Амінотані- новий комплекс утворюється в результаті реакції спиртового розчину діючої речовини з надлишком таніну Комплекс нерозчинний, але в присутності електролітів або при зниженні рН здатний поступово вивільняти лікарську речовину. Однак слід зазначити, що пролонгація лікарських речовин хімічними методами не завжди можлива.

Фізіологічні методи пролонгації полягають у впливі різних факторів (найчастіше таких речовин, як етамід, лонгацид та ін.) на організм із метою затримки виведення лікарської речовини. Цей метод часто небезпечний для хворого і тому мало використовується.

Уповільнення всмоктуваності лікарських речовин може бути досягнуте за рахунок введення судинозвужувальних речовин (наприклад, прокаїну з адреналіном), фенольних четвертинних амонієвих основ або органічних фосфатів, що затримують виділення холінестерази, завдяки чому сповільнюється гідроліз ацетилхоліну. Порушення ж рівноваги “ацетилхолін – холін” зменшує утворення ацетильних груп, у результаті чого сповільнюється метаболізм, оснований на реакціях ацетилування.

На практиці частіше застосовують технологічні методи пролонгації ліків: підвищення в’язкості дисперсного середовища, іммобілізація лікарських речовин на різні носії, суспендування розчинних лікарських речовин, створення нових сполук лікарських і допоміжних речовин за рахунок утворення ковалентних або іонних зв’язків, вміщення діючих речовин у плівкові оболонки (мікрокапсули), створення очних або стоматологічних лікарських плівок.

Так, при розробці ін’єкційних ліків пролонгуючого ефекту можна досягти отриманням солей різної розчинності або ж зміною в’язкості розчину: чим більша в’язкість, тим повільніше відбувається процес всмоктування. На цьому принципі основане використання в ін’єкційних ліках рослинних олій, етилолеату. Однак збільшення в’язкості розчинника може бути досягнуте й за рахунок використання водних розчинів з додаванням до них метилцелюлози, натрій-карбоксиметилцелюлози, полівініл- піролідону, желатину, декстрану та ін.

Ефект пролонгації можна одержати і в результаті використання в якості дисперсійного середовища неводних розчинників (пропіленгліколю, поліетиленоксиду). Набули поширення у фармацевтичній практиці гелі й гідролі високомолекулярних сполук. Вони застосовуються як пролонгатори у м’яких лікарських формах (мазях, лініментах, пластирах, капсулах і ін.), а також можуть служити компонентами (резервуарами) макромолекулярних терапевтичних систем як матричного, так і мембранного типу, у яких регулюють швидкість виділення діючих речовин.

Значний інтерес у пролонгації лікарських речовин представляє мікрокапсуля- ція. Цей метод полягає у включенні діючих речовин (ферменти, антибіотики й ін.) в оболонки з полімеру – мікрокапсули. Останнім часом у якості пролонгаторів використовуються полімери полісахаридної природи (альгінати, декстрани, а також деякі синтетичні полімери).

Ефективним методом пролонгації, а одночасно й збільшення стабільності лікарських речовин, є метод включення їх у структуру клатратів – клатратоутворення або ж “сполучення-включення”. До речовин, що утворюють клатратні сполуки, відносяться сечовина, тіосечовина, холеїнові кислоти, протеїни, циклодекстрини та ін.

Для зменшення швидкості вивільнення лікарських речовин з очних крапель до них додають високомолекулярні речовини: метилцелюлозу (0,5-2 %), натрій-карбок- симетилцелюлозу (0,5-1 %), полівініловий спирт (1,5 %), аубазидан (0,1-0,3 %), полівінілпіролідон, альгінати, колаген та ін.

Як пролонгатори лікарських речовин в очних мазях використовують оксипропіл- целюлозу, поліакриламід, натрій альгінат, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбопол та інші, що здатні утворювати гелі, які мають значну перевагу перед лано- лін-вазеліновою основою.

Таким чином, пролонгація лікарських речовин з використанням різних природних і синтетичних речовин не тільки підвищує їх стабільність, але й призводить до значного збільшення ефективності самих ліків. Варіюючи природу допоміжної речовини, що використовується для пролонгації, можна значною мірою підвищувати або знижувати розчинність лікарських речовин. Пролонгатори дозволяють тривалий час підтримувати терапевтичні концентрації лікарських речовин у внутрішніх середовищах і тканинах організму.

Стабілізатори

Стабілізаторами (стабілізуючими речовинами) називаються речовини, що сприяють збереженню фізико-хімічних, мікробіологічних властивостей, активності ліків, передбачених вимогами відповідної АНД протягом певного строку їх зберігання.

Процес стабілізації ліків у даний час варто розглядати як досить актуальну комплексну проблему, що включає вивчення стійкості ліків у вигляді різних дисперсних систем.

На стійкість ліків впливають фізичний стан речовини, температура зберігання, навколишня атмосфера й світло, упаковка, спосіб приготування ліків, підбір допоміжних речовин, вид лікарської форми.

Нині відомі два методи стабілізації ліків – фізичний і хімічний, які часто доповнюють один одного. Широта їх застосування обумовлена головним чином природою й властивостями лікарських речовин, видом лікарської форми, рівнем технологічного процесу приготування й фізіологічною доцільністю застосування.

Найбільш фізіологічно виправданими можуть вважатися методи фізичної стабілізації ліків, як кращі з позиції біофармації та безпечності фармацевтичних препаратів.

Фізичні методи стабілізації, як правило, основані на захисті лікарських речовин від несприятливих впливів зовнішнього середовища, припускають використання високоякісних допоміжних речовин; сучасного технологічного оснащення й наукових досліджень у технології ліків.

В останні роки запропоновано ряд фізичних прийомів підвищення стійкості ліків у процесі їх приготування й зберігання. Це використання неводних розчинників (поліетиленгліколь, пропіленгліколь, полівініловий спирт, бензилбензоат), сублімаційне сушіння термолабільних речовин (так, водний розчин бензилпеніциліну зберігає свою активність 1-2 доби, у той час як зневоднений препарат активний протягом 2-3 років), ампулування розчинів у токові інертних газів, нанесення захисних покриттів на тверді гетерогенні системи (таблетки, драже, гранули), а також мікрокапсуляція.

Для підвищення антимікробної стабільності використовують одержання ліків разового застосування (розчини для ін’єкцій, очні краплі та ін.).

Однак методи фізичної стабілізації не завжди ефективні. Тому хімічні методи стабілізації, основані на введенні в ліки особливих допоміжних речовин-стабіліза- торів, знайшли значне поширення. Даний вид стабілізації має важливе значення для ліків, що піддаються різним видам стерилізації, особливо термічної. Хімічний метод стабілізації використовується при приготуванні гетерогенних і гомогенних ліків.

Механізм дії хімічних стабілізаторів зводиться до утворення певного рН середовища, попередження окислювально-відновних процесів і до збільшення розчинності лікарських речовин – солюбілізації (див. підрозд. 10.5).

Необхідне значення рН середовища в гомогенних ліках створюється буферними розчинами, кислотами й лугами. Наприклад, при використанні в якості стабілізатора слабких розчинів мінеральних кислот (частіше – хлористоводневої) досягається стабільність ін’єкційних розчинів солей слабких основ і сильних кислот (апоморфіну гідрохлорид, атропіну сульфат, гомотропіну гідробромід, дибазол, дикаїн і ін). Додавання до цих розчинів вільної кислоти, тобто надлишку водневих іонів, пригнічує процес гідролізу, який помітно підсилюється при їх нагріванні під час стерилізації.

Стабільність препаратів, що є солями сильних основ і слабких кислот (кодеїн- бензоат натрію, натрію нітрат, натрію тіосульфат, кислота нікотинова, еуфілін і ін.) вдається підвищити додаванням у якості стабілізатора розчину натрію гідроокису або натрію гідрокарбонату.

Стабілізація лікарських препаратів (ін’єкційних розчинів) за рахунок зміни рН середовища – не єдиний спосіб захисту діючих речовин від гідролізу. На кінетику хімічних реакцій можуть стабілізуюче впливати неіоногенні й аніонактивні ПАР, які зменшують швидкість реакції шляхом утворення міцел-асоціатів. Міцели ПАР мають порожнечі, у які під впливом сил міжмолекулярного притягання можуть проникати відносно невеликі молекули лікарської речовини. Утворені комплексні сполуки стійкіші, ніж лікарські речовини. У зв’язку з цим ПАР використовують для зменшення гідролізу анестетиків, антибіотиків та інших речовин. У кожному конкретному випадку використання стабілізатора вимагає його ретельного вивчення при введенні до складу лікарського препарату.

Як стабілізатори ліків, що легко окисляються під дією кисню (адреналіну гід- ротартрат, вікасол, дипразин, салюзид, сульфацил натрію й багато інших), широко використовуються в практиці різні антиоксиданти, які можна розділити на прямі й непрямі антиоксиданти.

До прямих антиоксидантів відносяться сильні відновлювані, що мають вищу здатність до окислення, ніж стабілізовані ними лікарські речовини: натрію сульфіт, натрію метабісульфіт, кислота аскорбінова, ронгаліт, тіосечовина, пара-амінофенол. Механізм стабілізації діючих речовин прямими антиоксидантами полягає в тому, що антиокислювачі легше окисляються, ніж діючі речовини, і кисень, розчинений в ін’єкційному розчині, витрачається на окислювання стабілізатора, тим самим захищаючи субстанцію від окислювання.

До непрямих антиоксидантів-комплексоутворювачів відносяться речовини, які зв’язують у практично недисоційовані сполуки катіони металів (Си, Ре, №, Мп, Со та ін.), які можуть потрапляти в розчини лікарських речовин як домішки до них, а також вимиватися зі скла, апаратури.

Іони важких металів, беручи участь у ланцюговій окислювально-відновній реакції, здатні відривати електрони від присутніх разом з ними в розчинах різних іонів, переводячи останні в радикали. Утворений радикал може реагувати з киснем з утворенням пероксидного радикала, який буде далі брати участь у ланцюговій реакції окислювання. Частково відновлений при цьому іон важкого металу може легко окислятися киснем у первісну форму, після чого процес повторюється. Як непрямі антиоксиданти-комплексони використовують: ЕДТА – етилендіамінтетраоцтову кислоту, трилон Б – динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, тетацинкальцій – кальційдинатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти.

Механізм стабілізуючої дії комплексонів пов’язаний з переводом наявних у розчині лікарських речовин слідів катіонів важких металів, здатних каталізувати окисні процеси, у комплексні, практично недисоційовані сполуки, неактивні стосовно гідроокису. Іншими словами, комплексони є непрямими антиоксидантами.

Забезпечення хімічної стабільності очних ліків досягається за рахунок регулювання значення рН. Для цих цілей використовуються, як правило, різні буферні розчинники (наприклад, фосфатний буфер ізотонований хлоридом натрію із рН = 6,8, ізотонічний буферний розчин борної кислоти із рН = 5,0), а також антиоксиданти. До хімічних методів стабілізації ліків варто віднести й використання різних протимікробних стабілізаторів-консервантів (див. підрозд. 10.6).

Для підвищення стійкості гетерогенних дисперсних систем застосовують стабілізатори, що здатні адсорбуватися на поверхні гідрофобних часток і тим самим збільшувати в’язкість середовища. Як стабілізатори використовуються ВМС і ПАР (див. підрозд. 10.2 і 10.5). Це можуть бути органічні речовини природного, синтетичного й напівсинтетичного походження. Підбір відповідних стабілізаторів в оптимальних концентраціях дозволяє регулювати й управляти стійкістю гетерогенних лікарських систем.

До стабілізатора, що використовується для одержання тієї чи іншої гетерогенної лікарської системи, висуваються такі основні вимоги:

•                 фізичні й хімічні властивості стабілізатора повинні відповідати властивостям

фаз системи, методам одержання й меті застосування ліків;

•                 він не повинен взаємодіяти з лікарськими речовинами;

•                 не діяти токсично на організм;

•                 не змінювати терапевтичний ефект ліків;

•                 одержана система повинна мати певну стабільність на необхідному проміжку часу.

Залежно від стабілізуючої дії гетерогенних систем стабілізатори можна поділити на стабілізатори-емульгатори й стабілізатори-загущувачі.

Стабілізатори-емульгатори містять дифільні молекули, що мають спорідненість як до гідрофільних, так і до гідрофобних рідин і належать до ПАР. Адсорбуючись вибірково на межі поділу фаз, вони знижують поверхневий натяг, утворюють поверхневу плівку. Полярні групи й вуглеводневі радикали сольватуються одночасно як водною, так і олійною фазами, утворюючи адсорбційно-сольватний шар, що має певну механічну міцність і придає системі стійкість. Всі стабілізатори-емульгатори, у ролі яких виступають ПАР, вибірково розчиняються в гідрофільній або гідрофобній рідині, чим в основному й обумовлюється тип утвореної емульсії (див. гл. 15). Для стабілізації емульсій емульгатори вводять у широкому діапазоні концентрацій від 0,1 до 25 %.

До емульгаторів-стабілізаторів емульсій “олія у воді” (о/в) відносять натуральні гідроколоїди: камеді, слизи, речовини типу вуглеводів, емульгатори білкової природи (желатин, желатоза, яєчний жовток, сухе молоко) і синтетичні емульгатори: аніонактивні, катіонактивні й неіоногенні.

Емульгаторами емульсії “вода в олії” (в/о) служать ланолін, віск, спермацет, вищі жирні спирти, солі багатовалентних металів з жирними кислотами, ефіри різних спиртів з насиченими жирними кислотами (гліцеринмоностеарат, діетилглікольмоностеа- рат), ефіри сорбітану з жирними кислотами (спени), моноетаноламіди жирних кислот. Гідрофільно-ліпофільний баланс (ГЛБ) цих емульгаторів знаходиться в межах 3-6.

Для стабілізації фармацевтичних емульсій можна також рекомендувати такі неі- онні ПАР, що випускаються промисловістю: твін-80, препарат ОС-20, пентол, емульгатор Т-2, моногліцерид дистильований, спирти синтетичні жирні первинні фракції С ₁₆ -С _2] , а з аніонних – натрію лаурилсульфат.

Стабілізатори-загущувачі – це також водорозчинні допоміжні речовини: крохмаль, декстрин, похідні целюлози та ін. їх характерною рисою є, як правило, незначна емульгуюча, однак висока желатинуюча здатність, завдяки якій вони утворюють в’язкі розчини, а також міцні адсорбційні плівки на межі поділу фаз, тим самим стабілізуючи систему, що й використовується в суспензіях. Кількість стабілізуючих речовин залежить від їх природи, фізико-хімічних властивостей, ступеня подрібнення дисперсної фази та її кількості.

Групу стабілізаторів природного походження становлять вуглеводи (крохмаль, слизи, камеді, желатоза, агар-агар, пектини, альгінати і т. д.) і білки (желатин, казеїн, яєчний альбумін). Стабілізатори природного походження мають істотні недоліки: мінливість складу; наявність ферментів, що викликають іноді гідроліз лікарських речовини; легка схильність до мікробного псування.

Серед синтетичних високополімерних загущувачів і ПАР для стабілізації лікарських препаратів начастіше застосовуються похідні целюлози, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, поліетиленоксиди та їх похідні.

Стабілізаторами суспензій можуть бути не тільки розчинні речовини, але й деякі нерозчинні високодисперсні порошки – свіжоосаджена крейда, гідроокис алюмінію, аеросил.

 

Основные термины биофармации