Занятие 1

Занятие 1

 

Тема: Влияние степени измельчения лекарственных средств НА СКОРОСТЬ ИХ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

 

Биофармация – Наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов(фармацевтических, биологических и др.).

Биофармация это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, произведенных в различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах на их терапевтическое действие.

Возникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация.

Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. лекарственные препараты одного соединения, но приготовленные различными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: степенью измельчения лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

Основоположниками биофармации считаются американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят термин «биофармация», используемый в большинстве европейских стран как эквивалент английского термина «biofarmaceutics».

Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в 60-х годах 20-го столетия и вскоре получил всеобщее международное признание.

Слово «pharmaceutics», используемое в английской литературе, не является синонимом «фармация», его обозначение – галенова фармация. Дословным переводом «biofarmaceutics» и образованного от него прилагательного «biopharmaceutical» являются термины «биогаленика» и «биогаленовий».

Присоединение приставки «био» к термину «pharmaceutics» еще не говорит о том, что речь идет о биологической оценке продуктов галеновой фармации, или о биологической фармации в целом.

Этим коротким словом биофармация удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, связывающих между собой лекарственное вещество и лечебный эффект приготовленного лекарственного препарата.

Несмотря на то, что термин «биофармация» не совсем четкий, он используется и у нас, и за рубежом и введен в единую стандартную международную биофармацевтическую терминологию. Термины, обозначающие основные понятия биофармации показаны в таблице 1.1.

Таблица 1.1

Основные термины биофармации

 

Биодоступность лекарственных веществ – отношение между дозой введенного в организм лекарственного вещества и его количеством, которое поступило в кровоток. Выход лекарственного вещества из лекарственного препарата является первой и обязательным условием для контакта с тканями и последующее всасывание. Этот процесс изучает биофармация, которая определяет биодоступность (полноту и скорость всасывания) лекарственных веществ из лекарственных форм. На основе этого разрабатываются наиболее оптимальные лекарственные формы. При приеме лекарственной формы через рот лекарственное вещество проходит следующие этапы: 1 – выход лекарственного вещества из лекарственной формы 2 – всасывание ее слизистыми оболочками желудочно-кишечного тракта в кровь, 3 – попадание с кровью воротной вены в печень, 4 – выход из печени в общий кровоток. Оценку биодоступности лекарственных веществ в данной лекарственной форме сравнивают с величиной биодоступности, полученной при введении такой же дозы. Скорость всасывания из традиционных лекарственных форм лекарственных веществ расположена в такой последовательности: раствор> порошок> таблетка> капсула> драже. Скорость всасывания веществ тем больше, чем больше растворимость их в воде и липидах. Биодоступность лекарственных веществ – скорость и степень всасывания препарата из места его введения в системный кровоток, отражает содержание свободного вещества в плазме крови через определенный промежуток времени после его введения относительно исходной дозы препарата. При введении лекарственных веществ их биодоступность составляет 100% (это степень, в которой лекарственное вещество всасывается из места введения ее в системный кровоток и скорость с которой данный процесс, все это характеризует качество лекарственного вещества). Мерой биодоступности служит отношение количества всасываемой вещества к количеству того же вещества, предназначенной в такой же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы. Стандартной лекарственной формой является внутривенная инъекция, которая обеспечивает быстрое и полное поступление лекарственного вещества в большой круг кровообращения. Таким путем определяют абсолютную биодоступность. Более распространено и, возможно, более целесообразно определять относительную биодоступность. Для этой цели стандартными лекарственными формами для приема внутрь служат раствор или другая лекарственная форма, которая известна и хорошо всасываются. Как правило, биодоступность устанавливается и определением экскреции лекарственного вещества (за известный промежуток времени после приема лекарств) или концентрацией препарата в крови после его назначения. При энтеральном пути введения величина биодоступности определяется потерями вещества при ее всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер.

Биофармация опирается на знание математики, физики, неорганической и органической химии, фармацевтической химии, физиологии, анатомии, биохимии, фармакологии, технологии лекарств, поэтому в ее терминологии часто используются фармакологические, химические и технологические сроки.

В отличие от фармакологии биофармация не изучает механизмы действия и места введения лекарственного или вспомогательного вещества. Она исследует исключительное влияние переменных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику препаратов.

Учитывая, то что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) с макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, так же как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. Последнее время в фармацевтической науке появился новый фармакологический срок LADMER, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом, то есть включает биофармации, фармакокинетику и фармакодинамику.

Механизмы всасывания лекарственных веществ Лекарственные вещества попадают в организм благодаря процессу всасывания, то есть их прохождения через биологические барьеры. Различают следующие механизмы транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны.

1. Пассивная (простая) диффузия лекарственных веществ через биологические мембраны клеток происходит по градиенту концентрации вещества, т.е. из среды с большей концентрацией в среду с меньшей концентрацией. Чем липофильное (главным образом – неполярная) вещество, тем легче проникает через клеточную мембрану (ацетилсалициловая кислота, спирт этиловый). В основе пассивной диффузии лежит процесс самопроизвольного взаимного выравнивания концентраций к установлению равновесия. Основную роль во всасывании лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте играет пассивная диффузия.

2. Облегченная диффузия – пассивный транспорт, перенос по градиенту концентрации молекул и ионов с помощью специфических белков-переносчиков (всасывания железа, кальция, магния в кишечнике. Облегченная диффузия зависит от осмотического и гидростатического давления. Времена мембран эпителия кишечника малые, поэтому через них проникают малые гидрофильные молекулы без затраты энергии.

3. Фильтрация через поры в мембранах происходит по градиенту концентрации за счет разницы осмотического давления по обе стороны мембраны.Фильтрация через основное вещество межклеточных промежутков идет по градиенту концентрации.

4. Активный транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с затратой энергии клеток (против градиента концентрации) по принципу “биологического” насоса и с помощью специальных ферментов-транспортеров, требует затрат энергии (используется энергия АТФ с участием специфических Атфаз). Активный транспорт лекарственных веществ обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул (абсорбция веществ в желудочно-кишечном тракте – некоторых неорганических ионов, аминокислот и других).

5. Пиноцитоз (эндоцитоз, “корпускулярная” абсорбция) обусловлен активностью плазматической мембраны по поглощению клеткой твердых, мягких веществ с большой молекулярной массой. Всасывание лекарственных веществ в кишечнике зависит от функционального состояния последнего (моторики, рН, растворимости, активности ферментов). Основным роль во всасывании лекарственных веществ в кишечнике играет пассивная диффузия.

Биодоступность лекарственных веществ – отношение между дозой введенного в организм лекарственного вещества и его количеством, которое поступило в кровообращение. Выход лекарственного вещества из лекарственного препарата является первой и обязательным условием для контакта с тканями и последующее всасывание. Этот процесс изучает биофармация, которая определяет биодоступность (полноту и скорость всасывания) лекарственных веществ из лекарственных форм. На основе этого разрабатываются наиболее оптимальные лекарственные формы. При приеме лекарственной формы через рот лекарственное вещество проходит следующие этапы: 1 – выход лекарственного вещества из лекарственной формы 2 – всасывание ее слизистыми оболочками желудочно-кишечного тракта в кровь, 3 – попадание с кровью воротной вены в печень, 4 – выход из печени в общий кровоток.   Оценку биодоступности лекарственных веществ в данной лекарственной форме сравнивают с величиной биодоступности, полученной при введении такой же дозы. Скорость всасывания из традиционных лекарственных форм лекарственных веществ расположена в такой последовательности: раствор> порошок> таблетка> капсула> драже. Скорость всасывания веществ тем больше, чем больше растворимость их в воде и липидах. Биодоступность лекарственных веществ – скорость и степень всасывания препарата из места его введения в системный кровоток, отражает содержание свободного вещества в плазме крови через определенный промежуток времени после его введения относительно исходной дозы препарата. При введении лекарственных веществ их биодоступность составляет 100% (это степень, в которой лекарственное вещество всасывается из места введения ее в системный кровоток и скорость с которой данный процесс, все это характеризует качество лекарственного вещества). Мерой биодоступности служит отношение количества всасываемой вещества к количеству того же вещества, предназначенной в такой же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы. Стандартной лекарственной формой является внутривенная инъекция, которая обеспечивает быстрое и полное поступление лекарственного вещества в большой круг кровообращения. Таким путем определяют абсолютную биодоступность. Более распространено и, возможно, более целесообразно определять относительную биодоступность. Для этой цели стандартными лекарственными формами для приема внутрь служат раствор или другая лекарственная форма, которая известна и хорошо всасываются. Как правило, биодоступность устанавливается и определением экскреции лекарственного вещества (за известный промежуток времени после приема лекарств) или концентрацией препарата в крови после его назначения. При энтеральном пути введения величина биодоступности определяется потерями вещества при ее всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер.

Динамика фармакокинетического процесса включает: 1) освобождение лекарственного вещества из лекарственной формы, 2) абсорбцию лекарственного вещества – проникновение через биологические мембраны, 3) распределение лекарственных веществ в биологических жидкостях, 4) биотрансформацию лекарственных веществ. 5) элиминацию лекарственных веществ, 6) экскрецию лекарственных веществ. После всасывания лекарственные вещества проходят через различные жидкие среды организма. Одни лекарственные вещества попадают в клетки, другие остаются на клеточной мембране. Скорость проникновения лекарственных веществ через мембраны зависит от рН среды, константы диссоциации. НЕ ионизированные жирорастворимые лекарственные вещества легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидкостях. Концентрация лекарственного вещества в плазме крови зависит от скорости всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных веществ. После всасывания лекарственное вещество циркулирует в крови в свободном или связанном с белками состоянии (связывание вещества с белками усиливает их адсорбцию). Связывание лекарственных веществ зависит от концентрации в плазме крови белков, склонных к комплексообразованию с ними.

Депонирование лекарственных веществ Лекарственные вещества могут депонироваться в различных тканях, в том числе и костях. В печени концентрация (Акрихин) через 4 часа после приема в 200 раз выше, чем в крови. Йод концентрируется преимущественно в щитовидной железе. Главную роль в депонировании веществ выполняют белки и липиды. Лекарственные вещества могут проникать через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (снотворные средства, анальгетики и некоторые другие вещества).

Судьба лекарственных веществ в организме (биотрансформация) Изменение химического строения лекарственных веществ в организме называется биотрансформацией (метаболизмом). После всасывания лекарственные вещества распределяются по всему организму. Распределение всосавшегося веществ в организме зависит от физико-химических свойств, кровоснабжение тканей. Лекарственные вещества попадая в организм, обезвреживаются (биотрансформируются).Метаболизм – изменение химического строения лекарственных веществ в организме. Главную роль в биотрансформации играет печень. Степень биотрансформации – часть от количества лекарственного вещества, всосавшейся что подвергается биотрансформации. Основными химическими реакциями, которые принимают участие в биотрансформации лекарственным веществам являются реакции микросомального и немикросомального окисления, восстановления, гидролиза и конъюгации.Главная роль в процессах метаболизма веществ принадлежит микросомальных ферментов печени. В процессе биотрансформации различают две фазы.

Первая фаза биотрансформации – метаболическая трансформация. Это превращение лекарственных веществ в организме за счет окисления, восстановления и гидролиза (окисление аминазина, эфедрина). Катализаторами этих реакций оксидазы смешанного действия (цитохром Р450) с участием кислорода, НАДФ и других. Восстановление происходит под влиянием системы нитро-и азоредуктазы и других ферментов. Например: сложные эфиры (атропин, ацетилхолин, дитилин, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии амидаз, эстераз, карбоксилэстеразы, фосфатаз и других. Образующиеся при этом спирты и амины могут проходить дальнейшие изменения и вступать в реакции второй фазы.

Вторая фаза биотрансформации – конъюгация. Конъюгация сопровождается присоединением к лекарственному веществу или его метаболитов ряда химических групп эндогенного происхождения, (метилирования – гистамина, катехоламинов или ацетилирования сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин) и др.. При этом лекарственные вещества поступают в парные соединения с серной, глюкуроновой, уксусной кислотами и в таком виде выводятся из организма. В процессе конъюгации участвуют ферменты (сульфо-, глюкуронил-, метил-трансферазы и др.).. Повторное применение некоторых веществ приводит к повышению скорости синтеза цитохрома Р450 (индукция микросомальных ферментов). Это способствует усилению метаболизма лекарственных и других веществ, которые разрушаются этими ферментами. Некоторые лекарственные препараты, способные наоборот, ингибировать микросомальные ферменты, усиливая действие других веществ, которые инактивируются этим ферментами. При некоторых заболеваниях печени обезвреживание лекарственных веществ замедляется, поэтому в организме при пониженной скорости процессов метаболизма уровень лекарственных веществ в крови повышается, а продолжительность действия увеличивается. В таких случаях дозы лекарственных веществ назначают меньше.

Известны специальные ингибиторы различных ферментов, как микросомальных (левомицетин, бутадион), так и не микросомальных (антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО). Они продолжают эффект препаратов, инактивируются этими ферментами.

Лекарственные вещества могут индуцировать (вызывать синтез ферментов в организме). При этом лекарственные вещества в первые дни приема циркулируют в крови в количестве достаточном для развития фармакологического эффекта, а затем начинают быстро разрушаться индуцированными ферментами, что приводит к уменьшению фармакотерапевтической действия лекарственных веществ. К средствам, которые способны индуцировать микросомальные ферменты, относятся фенобарбитал, дифенин, этиловый спирт и другие. Скорость метаболизма лекарственных веществ в значительной степени зависит от состояния организма. У ослабленных людей обезвреживания лекарств происходит медленнее.

Пути выведения лекарственных веществ из организма Лекарственные вещества их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью. В почках низкомолекулярные соединения растворимы в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются сильные органические кислоты и основания, пенициллины, тиазиды, гистамин, хинин и другие лекарственные вещества. Некоторые липофильные соединения могут проникать в просвет канальцев почек путем простой диффузии через их стенки (недиссоциированной кислоты или основания). Вывод лекарственных веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. При щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (сульфаниламиды, фенобарбитал), а при кислой реакции повышается выведение оснований (фенамин, имизин). Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин), особенно продукты их преобразования, в значительном количестве выделяются желчью в кишечник, а оттуда часть из них всасывается повторно – так называемая кишечно-печеночная рециркуляция. Газообразные вещества выводятся в основном легкими. Отдельные лекарства выделяются железами: слюнными (йодиды), слезно (рифампицин), желудка (никотин, хинин), молочными (снотворные, спирт этиловый, никотин).

Элиминация лекарственных веществ – совокупность процессов, которые приводят к снижению содержания (концентрации) лекарственного вещества в организме. Основное значение в элиминации имеют экскреция и биотрансформация. Вклад каждого из названных процессов в элиминацию неодинаков для различных лекарственных веществ и может изменяться при патологии. Так, при заболеваниях печени уменьшается интенсивность биотрансформации, а при нарушении выделительной функции почек замедляется экскреция лекарственных веществ. Для оценки скорости элиминации используется время полувыведения, т.е. время, за которое концентрация лекарственного вещества в крови уменьшается наполовину. Химическое строение лекарственных веществ играет важную роль в элиминации лекарств. Быстрее элиминируются водорастворимые ионизированные препараты, не связанные с белками крови. Медленно элиминируются жирорастворимые, неионизированные молекулы, связанные с белками крови. При необходимости длительного применения лекарственных веществ интервалы между отдельными приемами должны определяться скоростью элиминации препараты с коротким полупериодом жизни, нужно чаще вводить в организм и наоборот. Введение больших доз лекарственных веществ продлевает элиминацию (например, полупериод жизни ацетилсалициловой кислоты после приема 1,0 составляет 6:00, а после приема 10,0 – 19 часов). У детей элиминация происходит медленнее, чем у взрослых людей. Элиминация некоторых лекарственных веществ у мужчин происходит быстрее, чем у женщин. Во время беременности элиминация лекарственных веществ замедляется. Чем большее количество циркулирующих в крови веществ связана с белками крови, тем медленнее они элиминируются. При повышенной температуре тела обменные процессы в организме ускоряются. В этих случаях часто наблюдается явление ацидоза и обезвоживания, увеличивается потоотделение, повышается потеря организмом ионов натрия.

Рецепторы лекарственных веществ – это клеточные образования, которые избирательно вступают в связь с веществами эндогенного и экзогенного происхождения. Рецепторы генетически детерминированы мобильные пластические главным образом белковые структуры, функциями которых является узнавание химического сигнала и последующая его трансформация в адекватный ответ клеток. (Участки плазматической мембраны клеток, которые обладают высокой чувствительностью к медиаторам, гормонов и других эндогенных веществ).

Функциональная роль рецепторов а) Функция пресинаптических рецепторов – изменение интенсивности выделения медиатора из нервного окончания (модулирующее роль). б) Функция постсинаптических рецепторов в организме – обеспечение передачи импульсов в синапсе. Возбуждение которых приводит к открытию ионных каналов постсинаптической мембраны или изменяют активность ферментов, катализирующих синтез вторичных посредников. В зависимости от того, какие ионные каналы открываются при возбуждении рецептора, генерируется возбуждающий или тормозной потенциал действия. При возбуждающем – происходит деполяризация постсинаптической мембраны и функция усиливается. При генерации тормозного потенциала действия – гиперполяризация постсинаптической мембраны и функция тормозится. В зависимости от типа лиганда пресинаптические рецепторы подразделяются на ауто-и гетерорецепторы. К ауторецептор относятся рецепторы пресинаптической мембраны, лигандом которых медиатор в синапсе (альфа2-бета2-адренорецепторы). Гетерорецепторы – пресинаптические рецепторы, лигандом которых является вещество отличается от медиатора этого синапса (на окончаниях блуждающего нерва является альфа2-адренорецепторы, возбуждение которых уменьшает выделение ацетилхолина). Существует несколько типов рецепторов к лекарственным веществам:

  Рецепторы первого типа размещены на внешней поверхности плазматической мембраны клетки-мишени. С этим типом рецепторов взаимодействуют большинство лекарственных веществ, которые воспроизводят или наоборот – блокируют действие гормонов и медиаторов, через них легко проходят липофильные вещества, которые имеют высокий коэффициент распределения в системе липид – вода. Процесс транспорта происходит по типу диффузии.

Рецепторы второго типа локализованы в цитоплазме клетки-мишени. Они образуют обратный комплекс с лекарственными веществами, подобный действия стероидных гормонов, или блокируют их эффекты. Данный комплекс препарат-рецептор может модифицироваться и переноситься в ядро клетки, где он регулирует концентрацию специфического посредника и в конце изменяет синтез соответствующих белков. Процесс транспорта не сопровождается затратой энергии и происходит за счет химических связей.

Рецепторы третьего типа находятся в ядре клетки-мишени (например, гормон щитовидной железы – тироксин), могут переносить вещества против градиента концентрации. Для этого нужна затрата энергии. В рецепторов является активный центр и один или несколько регуляторных (аллостерических). Активный центр – это участок рецептора, при связывании с которой определенных молекул меняется конформация активного центра, вследствие чего взаимодействие с ним лиганда облегчается или затрудняется. Основное требование рецепторов-способность отличать “сигналы” от “шума”. Рецепторы для физиологически активных соединений – гормонов и других биорегуляторов – разделяют на два класса, различающихся по своей молекулярной организацией и последовательностью биохимических реакций, которые включаются после взаимодействия физиологически активных соединений со специфическими рецепторными белками:

1) ионотропные рецепторы – такие, что в результате взаимодействия с физиологически активными соединениями вызывают открытие ионных каналов на плазматической мембране и генерируют развитие чрезвычайно быстрых ионных токов. Физиологическими лигандами для ионотропных рецепторов является нейротрансмиттер (ацетилхолин, адреналин и др.), которые локализованы в синапсах нейронов и в нервно-мышечных пластинках.

2) метаботропные рецепторы – такие, что после взаимодействия с физиологически активными соединениями приводят к активации биохимических эффекторных систем клеток через трансдукуючий G-белок. Реакция эффекторных систем клеток на действие соединений, взаимодействующих с метаботропных рецепторами, более медленной. Физиологическими лигандами метаботропных рецепторов являются гормоны и другие биорегуляторы белково-пептидной природы и биогенные амины (адреналин, дофамин, серотонин, гистамин) в метаботропных относятся также М-холинорецепторы нейромедиатора ацетилхолина. Белки-трансдуктор и вторичные мессенджеры. Система трансдукции химического сигнала, который воспринимает клетка от биорегулятора, включает взаимодействие модифицированного комплекса с белками-трансдуктор, осуществляющих трансформацию и дальнейшую передачу регуляторного сигнала. Белки-трансдукотры – G-белки – внутренне мембранные белки, которые воспринимают химический сигнал от рецептора, модифицированного за счет взаимодействия с гормоном или медиатором, и вызывают изменения функциональной активности эффекторных систем клеток.   Существует несколько типов G-белков: Gс-стимулирующие; Gи-ингибирующие; Gаф-активирующие фосфолипазу С. Рецепторы, которые обеспечивают основное действие лекарственных веществ, называются специфическими.Так, в субсинаптичних мембранах у окончаний холинергических волокон находятся холинорецепторы, они взаимодействуют с медиатором – ацетилхолином и действующими веществами подобно ацетилхолину (холиномиметики), а также с антагонистами (холиноблокаторы). Б Лекарственные вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. бЛикарськи вещества, которые не вызывают эффекта при взаимодействии с рецепторами, но уменьшают (снижают) эффект агониста называют антагонистами. Розризняють активные специфические, или функциональные и неактивные (неспецифические, молчаливые) рецепторы. При взаимодействии с активными рецепторами лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, которые обеспечивают основное действие веществ. Молчаливые рецепторы также связывают молекулы лекарственных веществ, но при этом не вызывают фармакологического эффекта. Связывание с этими рецепторами способствует депонированию лекарственных веществ в тканях.

Типы связей лекарственных веществ с рецепторами   В зависимости от прочности связи “лекарственное вещество – рецептор” их разделяют обратной но не обратной силы. Если лекарственное вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества считают избирательным. Например, некоторые курареподобные вещества весьма избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывают расслабление скелетных мышц. В миопаралитичних дозах на другие рецепторы они влияют мало (дитилин).

  Способы взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами Молекулы лекарственных веществ присоединяются к рецептору с помощью связей различного типа.

1. Ван-дер-ваальсовы связи образуются между любыми атомами, входящими в рецептор и молекулу лекарственного вещества, если они находятся на достаточно близком расстоянии.

2. Водородные связи между атомами водорода и кислорода, серы, азота, галогенов.

3. Ион-дипольные и диполь-дипольные связи образуются между поляризованными атомами или между поляризованными атомами и ионами рецептора и лекарственного вещества. Этот тип связи способствует ориентации молекул относительно друг друга, и имеет существенное значение при взаимодействии лекарственных веществ с рецептором.

4. Ионные связи (солеутворюючи) возникают между ионами, которые несут разноименные заряды.

5. Ковалентные связи образуются между атомами за счет спаренных электронов и являются самыми прочными. Здебильшоговоны возникают при воздействии токсичных веществ на живые структуры.

Основные механизмы действия лекарственных веществ Дорогой фармакологический эффект есть результат взаимодействия лекарственного вещества с организмом. Фармакологический эффект, который возникает в целом организме, начинается с действия лекарственного вещества на рецепторные системы или другие части клетки. Затем действие распространяется на биохимические и биофизические процессы клеток а за ними последовательно происходит изменение функции тканей, органов, функциональной системы и на конец наступает смена деятельности целого организма.

1). Воспроизведение действия метаболита. Лекарственные вещества могут взаимодействовать с рецепторами эндогенных биологически активных веществ (медиаторы, гормоны) и вызывать при этом такие эффекты, как и биологически активные вещества. Подобный взаимовлияние называется миметичних или агонистической действием соответствующих соединений.

2). Конкурентное торможение действия метаболитов. Лекарственные вещества могут взаимодействовать с рецепторами метаболитов, но не вызвать их возбуждение. При этом становится невозможным взаимодействие метаболита с рецептором, в связи с чем его влияние ослабляется или прекращается. Подобный принцип действия называют конкурентным, а соответствующие лекарственные вещества – антагонистами метаболитов (антиметаболиты). Некоторые антиметаболиты могут подменять метаболиты в химических реакциях, приводит к образованию молекул, содержащих вместо метаболита антиметаболит. Такие молекулы лишены биологической активности, ведет к нарушению метаболизма (например, сульфаниламиды заменяют ПАБК и нарушают синтез фолиевой кислоты у микроорганизмов).

3). Аллостерических (не конкурентное) действие метаболита с ферментом. При соответствующих нормальных условий при взаимодействии какого-либо субстрата с активным центром соответствующего фермента продукты его распада и превращения влияют на дополнительные активные центры фермента (аллостерические центры). Они парные, но каждый из них вызывает различные конформационные изменения структуры фермента, захватывая и активные центры.При взаимодействии продуктов распада или превращения метаболита с одним из аллостерических центров конформационные изменения фермента открывают активные центры, при взаимодействии с другим ферментом – делают их недоступными. Роль таких активаторов или ингибиторов, могут выполнять гормоны и их аналоги. В данном случае лекарственное вещество взаимодействует не со активным, а с аллостерическим (регуляторным) центром рецептора. При этом конфигурация активного центра изменяется таким образом, что взаимодействие эндогенных метаболитов или лекарственного вещества с активным центром рецептора облегчается или замедляется. Соответственно наблюдается повышение чувствительности рецептора к метаболита и наоборот.

Первичная фармакологическая реакция Всякий фармакологический эффект представляет собой результат взаимодействия лекарственных веществ с биомолекул, которые образуют клеточную структуру организма. Фармакологический эффект возникшее в целом, организме начинается с действия лекарственного вещества на клетки и развивается в результате последовательных изменений функции органов и систем. Первоочередная действие лекарственного вещества на клетки называется первичной фармакологической реакции.

Механизмы первичной фармакологической реакции положены в основу для усиления или подавления биофизических, биохимических, химических, физиологических процессов в клетке, которые происходят на базе определенных клеточных структур. Чтобы вызвать первичную фармакологическую реакцию, лекарственное вещество должно вступить в связь с молекулами клеток, поэтому для выяснения первичной фармакологической реакции необходимо знание клеточных процессов и способов взаимодействия субклеточных и молекулярных стрктур ​​с лекарственными веществами.

Виды (типы) действия лекарственных веществ

  1. Местное действие. Проявляется на месте введения лекарственного вещества в ее всасывание в общий кровоток. При местном воздействии веществ реакция организма может развиваться как на месте введения, так и подалик от него (например, раздражающие, местноанестезирующие, вяжущие средства проявляют действие на месте введения).

2. Резорбтивное действие, или общая совокупность эффектов, возникающих после всасывания лекарственных веществ в кровь (сон после приема снотворных средств).

3. Прямая или первичное действие – эффекты обусловлены непосредственным влиянием лекарств на клетки органов и систем (усиление сокращения сердца сердечными гликозидами).

4. Косвенная, или вторичная действие – изменение функции органа связана с косвенным влиянием лекарственного вещества на его клетки. Непрямое воздействие является следствием прямого действия на другие органы или ткани (сужение сосудов при введении аналептиков, при сердечной недостаточности сердечные гликозиды улучшают кровообращение, в частности почек, вследствие чего усиливается мочеотделение).

5. Рефлекторная действие возникает при воздействии лекарственных веществ на нервные окончания; импульсы соответствующим рефлекторным дугам попадают в исполнительные органы, вызывая изменения их функций (усиление дыхания после введения цититон является следствием возбуждения никотиночутливих холинорецепторов каротидных клубочков).

6. Выборочная (селективная) действие – когда лекарственное вещество изменяет функцию какого-то одного органа, а на функции других органов существенно не влияет (рвотное действие апоморфина, уменьшение работы сердца метопрололом – бета-1 адренорецепторов).

7. Общеклеточными действие – когда лекарственные вещества влияют на большинство клеток и тканей почти одинаково (наркотические средства).

8. Главное действие – желаемый эффект с терапевтической точки зрения (сердечные гликозиды усиливают работу сердца при сердечной недостаточности).

9. Обратное действие – когда лекарственные вещества вызывают изменения в организме, которые бесследно исчезают через промежуток времени (кофеин, действуя на центральную нервную систему, стимулирует ее, но это действие швидкоминае).

10. Необратимая действие – когда назначенные лекарственные вещества разрушают клетки организма (противоопухолевые средства).

11. Побочное действие лекарственных веществ – нежелательна. А) местная нежелательное действие проявляется при прямом попадании лекарственного вещества на ткани организма (раствор фенола, попадая на кожу, вызывает ожоги) б) рефлекторная нежелательное действие является следствием выраженного местного раздражения, приводит к торможению функции органа (закапывание в нос протаргола при рините может вызвать остановку дыхания у детей).Отрицательная резорбтивное действие лекарственных веществ является прямым следствием особенностей фармакодинамики веществ. Она зависит от специфического действия молекул самого вещества на различные органы и системы (использование повышенных доз атропина тормозит мускариночутливи холинорецепторы не только в больном органе, например, желудка, кишечника, но и в других системах, что приводит к сухости во рту, параличи аккомодации); в) дисбактериоз – это нарушение естественного состава микрофлоры кожи и слизистых оболочек в результате уничтожения сапрофитной флоры под влиянием антибиотиков широкого спектра действия, при этом размножаются патогенные грибы (кандиды).

12. Токсическое действие лекарственных веществ может быть местной или общей. Хинин, салицилаты вызывают обратное угнетение слуха. Мономицин, стрептомицин могут вызвать необратимое угнетение слуха. Основной причиной токсического действия этих веществ является чрезмерная концентрация в крови и избыточное накопление их во внутреннем ухе.

Гепатотоксическое действие. Лекарственные вещества могут вызвать повреждение печени путем непосредственного воздействия препарата или его метаболита (изониазид, индометацин, тетрациклин, четыреххлористый углерод и другие химические соединения).

Нефротоксическое действие. Лекарственные вещества могут вызвать альбуминурию, гематурия (соли тяжелых металлов – ртуть; выпадение кристаллов в мочевыводящих путях в кислой среде мочи – сульфаниламиды).

К токсического действия лекарственных веществ относятся также: а) эмбриотоксическое действие лекарственных веществ, которая развивается в первые дни и недели от начала оплодотворения. Она является следствием токсического загальноплазматичнои действия сначала на оплодотворенную яйцеклетку, а затем на эмбрион. В результате этого развитие эмбриона, процессы имплантации (1 – 2-я неделя) и плацентации (3 – 6-я неделя) нарушаются, и беременность не развивается или заканчивается самопроизвольным выбросом. Бы) тератогенное действие лекарственных веществ определяется как свойством материнского организма, так и стадией развития плода. Структурные и функциональные дефекты развития плода возникают как правило в первые 3 месяца внутриутробного развития. Уродства плода могут вызвать некоторые снотворные средства (талидомид), витамины А, Д, К в больших дозах, антибиотики, цитостатики, гормоны (особенно андрогены), антагонисты фолиевой кислоты, алкоголь, никотин и другие. В) мутагенное (генетическая) действие лекарственных веществ может возникнуть в результате применения лекарственных и других химических соединений женщинами и мужчинами в период гонадогенезу и эмбриогенеза. Мутагенные эффекты (изменения наследственности отдельных признаков – “заячья губа”, “волчья пасть”) препаратов устойчиво связываются в биологическом отношении и передаются по наследству, тогда как тератогенные аномалии наследству не передаются. Мутагенные эффекты могут вызвать цитостатики, стероидные гормоны, инсулин, ацетилсалициловая кислота, ретинол и другие. г) бластомогенных (канцерогенное) действие лекарственных веществ развивается редко, поскольку их применение длится недолго. Развития опухолей у людей способствует употребление препаратов длительный период (несколько лет). К таким веществам можно отнести эстрогены в больших дозах. Особое место занимает ряд побочных явлений, возникающих в результате особых биологических свойств организма. Эта группа осложнений лечений в своей основе имеет индивидуальную несовместимость организма с лекарственными препаратами, которая характеризуется высокой чувствительностью к малым дозам вещества. По механизму возникновения нарушений являются: идиосинкразия и лекарственная аллергия.

Идиосинкразия (искаженное реакция организма) имеет наследственное происхождение и зависит от дефицита ферментов в организме или проявляется, когда отсутствуют соответствующие системы, которые обезвреживают вещества определенной химической группы – гемолитическая анемия у африканцев при использовании ими противомалярийных средств (хинин, хиноцид, примахин) обусловлена ​​тем, что в эритроцитах этих людей мало фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При этом виде ферментной патологии не происходит полного метаболизма указанных соединений, не обезвреживаются и вызывают гемолиз эритроцитов. Разные люди не всегда одинаково реагируют на ту же дозу лекарственного вещества. Это объясняется индивидуальными особенностями организма.Есть пациенты, которые не переносят даже малых доз отдельных препаратов, а другие препараты даже в больших дозах не действуют на них токсично.

Аллергические реакции бывают аллергические реакции замедленного и немедленного типа. Аллергические реакции замедленного типа – крапивница, отек слизистых оболочек, суставов, феномен Артюса, миокардиты, бронхоспазм, нейродермит. Они развиваются у людей с аллергической готовностью, как правило, через несколько часов или дней после введения лекарственных веществ (сульфаниламиды, антибиотики). Это может быть связано с тем, что антитела фиксированные тканями и нужно определенное время для контакта их с лекарственными антигенами. Для лечения подобных состояний эффективно использование антигистаминных средств с эфедрином и кофеином. Аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок) возникают через несколько минут после введения лекарственных веществ, при этом наступает одышка, появляются боли за грудиной, потеря сознания, снижение артериального давления. Скорость развития анафилактического шока связана с наличием гуморальных антител, поэтому при поступлении в кровь первых порций лекарственного вещества в организме начинается реакция антиген – антитело (введение пенициллина). В данном случае необходимо быстро ввести одновременно димедрол, адреналин, эуфиллин, глюкокортикоиды, вдыхать кислород.

Лекарственная аллергия – это своеобразная реакция организма на повторное введение препарата. В основе развития аллергии лежат иммунологические механизмы. Многие лекарства имеют свойство связываться с белками крови и тканей, при этом они ведут себя как гаптены. Они не являются истинными антигенами и поэтому на них не вырабатываются антитела, но после связывания их с белками-носителями организм начинает продуцировать на этот комплекс специфические иммуноглобулины. При повторном введении лекарственных веществ в организм (9 – 11 дней и более) фиксированные на поверхности тучных клеток иммуноглобулины фиксируют иммуногенные молекулы веществ, находящихся в комплексе с белком-носителем. В результате этого происходит дегрануляции тучных клеток, базофилов крови и выход гистамина и других биологически активных веществ. Клинически это проявляется спазмом гладкой мускулатуры, ангио-невротическим отеком гортани, генерализованной крапивницей, ринитом, чувством страха, снижением артериального давления (антибиотики, сульфаниламиды).

Лекарственные вещества могут вызвать неаллергическая побочные реакции. К ним относят только те эффекты, которые возникают и развиваются в результате лечения больного препаратами в терапевтических дозах. Так, фенобарбитал при использовании его в качестве противоэпилептического средства может быть причиной сонливости; аминазин и резерпин могут вызвать явление паркинсонизма; ацетилсалициловая кислота, глюкокортикоиды провоцируют перфорацию при язвенной болезни желудка. Оральные контрацептивы вызывают гипогалактию у матерей – кормилиц. Сульфаниламиды при длительном применении провоцируют развитие зоба.

Биофармацевтических исследованиях проводятся при разработке лекарственных форм препаратов на основе субстанции активного вещества и имеют целью с помощью технологических приемов и / или введения вспомогательных компонентов выбрать композицию, которая обеспечит максимальную биодоступность основного действующего вещества при наименьшей дозе, а также биоэквивалентность препаратов, содержащих аналогичные активные компоненты, но производятся различными предприятиями. Точные данные о биодоступности можно получить изучением фармакокинетики препарата при экспериментальных исследований на животных или клинических испытаний на людях. На этом этапе имеется определенный риск, поскольку определение острой и хронической токсичности препарата слишком дорогое, чтобы проводить для всех композиционных вариантов, которые изучаются. Поэтому существуют методики проведения биофармацевтических исследований “in vitro“, после чего по лучшим результатам выбирается композиция для дальнейшего изучения системы “in vivo“. При этом довольно часто кинетику высвобождения активного вещества из предлагаемой лекарственной формы сравнивают с высвобождением вещества из водного раствора.Конечно, не все субстанции растворяются в воде, но и водные системы тоже должны иметь какие-то весомые критерии, отвечающих глубинном смысла приставки “био“. По нашему мнению таким критерием может выступать способность системы к образованию высоко упорядоченных систем.

Основной задачей биофармации в современной технологии лекарств является максимальное повышение терапевтической эффективности лекарственныхвеществ и снижение до минимума возможного побочного их действия на организм.

Исходя из этого научные исследования биофармации развиваются в следующих направлениях:

–         скрининга;

–         изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из лекарственных форм;

–         изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации соединения вспомогательных веществ и способов введения препаратов;

–         изучение механизмов биофармацевтических процессов происходят при взаимодействии компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами мембран различных клеток;

–         разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных;

–         поиск новых модуляторов биодоступности;

–         создания новых лекарственных форм с заданными биофармацевтических   свойствами должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ;

– Изучение биозквивалентности лекарственных препаратов.

Мази – мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки и состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В мази могут быть введены консерванты, поверхностно-активные и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению.

По физико-химическим классификации: мази – это свободные всесторонне дисперсные бесформенные (бесструктурных) или структурированные системы с пластично-упруго-вязким дисперсионной средой. При комнатной температуре мази вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее при повышении температуры, превращаясь в густые жидкости. От типичных жидкостей они отличаются отсутствием заметной текучести.

Мази как лекарственная форма имеют свои положительные и отрицательные качества. Достоинства: возможность введения в состав мазей различных лекарственных веществ (жидких, мягких, твердых), возможность назначения мазей с целью местного или резорбтивного действия; достижения высокой концентрации лекарственных веществ в коже, тканях, биологических жидкостях организма, относительная простота и безопасность применения мазей по сравнению с другими лекарственными формами (инъекционными, пероральными и т. п.); экономичность и технологичность мазей.

Отрицательные качества: некоторые мази имеют ограниченный спектр фармакологической активности (однонаправленная лечебное действие, например, только противовоспалительное) отдельные соединения мазей на гидрофобных основах обуславливают выраженный «парниковый» эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике, некоторые мази действуют на кожу раздражающе.

Требования к мазей. Мази должны обладать определенными консистентными свойствами характеризуются реологическими показателями: пластичностью, вязкостью, периодом релаксации, от которых в значительной мере зависит степень фармакодинамики мазей.

Мягкая консистенция мазей обеспечивает удобство применения их при намазывании на кожу, слизистые оболочки, а также высвобождение из них лекарственных веществ. Реологические показатели служат критерием оценки качества мазей как при производстве, так и в процессе их хранения.

Мази должны иметь оптимальную дисперсность лекарственных веществ и их равномерное распределение, гарантирует максимальный терапевтический эффект и неизменность состава при хранении. Одновременно они должны быть стабильны, без посторонних примесей и с точной концентрацией лекарственных веществ.

КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ

Существует медицинская и физико-химическая классификация мазей. Согласно медицинской классификации мази разделяют по действию и месту применения.

В зависимости от действия различают мази поверхностной и глубокой действия.

Мази поверхностного действия – это мази, не всасываются кожей, действие которых ограничивается преимущественно слоем эпидермиса или поверхностью слизистой. К ним относятся покровные, защитные и косметические мази.

Покровные смягчают сухой эпидермис, препятствуют его высыханию и загрязнению, защищают поврежденную кожу от микробной инфекции.

Защитные по своему назначению близки к покровным. Применяют их с профилактической целью на различных производствах. Они должны защищать кожу от воздействия ядовитых веществ, растворов кислот и щелочей, растворителей и других агрессивных жидкостей.

Косметические мази и кремы предназначены для лечения или устранения косметических недостатков кожи.

Мази глубокого действия всасываются кожей и делятся на проникающие и резорбтивные.

К проникающих относят мази, проникают в более или менее глубоких слоев кожи. Степень и глубина их проникновения в кожу зависит от вида мазевой основы, свойств лекарственных веществ, входящих в их состав, способов нанесения и других условий

С мазевых основ проникают в кожу только растворимые в липидах, а из них лучше других проникают растительные и животные жиры, близкие по составу к жиру кожи человека. Вазелин и другие углеводороды сами по себе не проникают в кожу. Основной барьер для всасывания – слой эпидермиса. Дерма, богатая лимфатическими и кровеносными сосудами, не препятствует: всасыванию.

Проникновение мазевых основ и лекарственных веществ в глубоко расположенные слои дермы происходит вероятно, главным образом по протоках сальных желез. Мазевые основы значительно хуже проникают в здоровую кожу с неповрежденным эпидермисом, чем в кожу, лишенную эпидермиса вследствие ранения, болезненного процесса и тд.

Лекарственные вещества, содержащиеся в мази, проникают в здоровую кожу в разной степени. Летучие (йод, ртуть, эфирные масла), растворимые в липидах (основы алкалоидов и некоторые другие вещества) обычно проникают глубоко. Напротив, лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают в кожу значительно хуже. Лекарственные вещества, содержащиеся в мази растворенном виде, действуют интенсивнее, чем те, которые содержатся в виде суспензии.Проникающими мазями является например, мази с антибиотиками.

Мази резорбтивного действия отличаются тем, что лекарственные вещества, содержащиеся в них, проникают с места нанесения мази в кровяное русло.Применяют их в основном в тех случаях, когда необходимо усилить или дополнить действие лекарственного препарата, принятого внутрь, или когда другой способ введения неудобен или невозможен.

Резорбция лекарственных веществ отличается от их проникающего. Она зависит главным образом от химического строения лекарственных веществ и в меньшей степени – от вида мазевой основы. Более глубокая резорбция, как и проникновение, наблюдается у веществ, растворимых в липидах. К мазей резорбтивного действия относятся, например, мазь «Нитронг» (содержит 2% масляного раствора нитроглицерина и применяется для профилактики приступов стенокардии), а также мази, содержащие некоторые гормоны, витамины, алкалоиды и др..

По месту применения различают мази:

·         дерматологические (собственно мази), применяемые на кожу;

·         глазные, которые применяются на конъюнктиву глаза;

·         для носа, которые наносятся на слизистую оболочку нижней носовой раковины;

·         вагинальные,

·         уретральные

·         ректальные.

Последние три вида мазей вводятся с помощью специальных шприцев.

·         Согласно физико-химической классификации мази разделяют по консистенции,

·         типу дисперсных систем и мазевых основ.

В зависимости от консистенции различают:

·         жидкие мази (или линименты),

·         кремы,

·         гели,

·         собственно мази,

·         плотные мази – пасты,

·         сухие мази-полуфабрикаты, предназначенные для разведения водой или жирами.

По типу дисперсных систем (зависимости от степени дисперсности лекарственного вещества и характера ее распределения в основе) различают:

·         гомогенные

·         гетерогенные мази.

Гомогенные мази – это системы, которые характеризуются отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой мази.

В этом случае лекарственное вещество распределено в основе по типу раствора, т.е. доведена до молекулярного или мицеллярного степени дисперсности. К гомогенных относятся: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.

Гетерогенные мази – это системы, имеющие разделение фаз с различными пограничными слоями.

К ним относятся суспензионные (или тритурационные), эмульсионные и комбинированные мази.

Разный физическое состояние лекарственных веществ в мазях объясняется преимущественно их свойствами (растворимостью или нерастворимостью в воде и масле и т.п.), в зависимости от которых образуется и соответствующий тип мази.

По типу (характеру) мазевых основ различают мази, приготовленные на:

·         гидрофобных (липофильных}

·         гидрофильных

·         дифильных (гидрофильные-липофильных) основах.

Таким образом, медицинская классификация дает общее представление о мази (назначение, применение и т. п.), а физико-химическая – отражает технологию мазей и критерии их качества.

Расчеты количеств лекарственных веществ и основы

Далее проводят расчеты лекарственных веществ и основы, как показано ниже. При отсутствии указаний концентрации лекарственного вещества в рецепте, следует готовить 10% мазь.

Мази, прописи которых стандартизированы (т.е. официнальным). готовят в соответствии с составом и концентрации лекарственных веществ, отмеченных в НТД.

Изготовление мазей состоит из нескольких последовательных технологических стадий:

·         плавления

·         растворения

·         диспергирования

·         эмульгирования

·         смешивания

·         упаковка

·         оформление к отпуску.

В процессе технологии осуществляется постадийный контроль (полнота растворения, однородность смешивания и т.д.), а также оценка готовой мази, по технологическим показателям качества.

Поскольку мази как физико-химические дисперсные системы могут быть гомогенными и гетерогенными, то технология их может включать все основные стадии или некоторые из них (плавления и смешивания; плавление, растворение и смешивание, и т.п.).

Введение лекарственных веществ в мази проводят с учетом их физико-химических свойств и выписанных количеств.

Лекарственные вещества, нерастворимые ни в воде, ни в основе (цинка оксид, висмута нитрат основной, глина белая, дерматол, норсульфазол, сера, стрептоцид, тальк но др..), Как правило, вводят в состав суспензионных мазей в виде порошков, измельченных в максимальной степени дисперсности по правилу Дерягина по типу суспензии.

В суспензионные мази вводят также водорастворимые вещества, которые требуют для растворения значительного количества воды (натрия тетраборат. Кислота борная, сульфаниламидные препараты но др.)..

По типу суспензии вводят в дерматологические мази – цинка сульфат и резорцин.

Если суммарное количество этих веществ до 5%, их растирают с жидкостью, которая сходна по свойствам основы: гидрофильная основа – вода очищенная, вазелин – вазелиновое масло, жировая основа – косточковое масло. Жидкости берут по правилу Дерягина? от массы сухого вещества.

Если суммарное количество этих веществ более 5%, их растирают по правилу Дерягина с? от массы сухого вещества подплавленной основы.

Лекарственные вещества, растворимые в воде (соли алкалоидов, калия йодид, новокаин, серебра нитрат но др.). Вводят преимущественно в состав эмульсионных мазей, растворяя их в минимальном количестве воды или в основе, если основа гидрофильная.

Если основа гидрофобная и суммарное количество этих веществ до 5%, их растворяют в воде, водных растворах, жидких экстрактах, если они прописаны в рецепте и эмульгируют ланолином. Если гидрофильная жидкость не прописана в рецепте ее высчитывают из ланолина водного (30%) и эмульгируют ланолином водным (70%)

Лекарственные вещества, растворимые в жирах (камфора, ментол, тимол, хлоралгидрат, фенол кристаллический, анестезин до 2%, фенилсалицилат но др..) Вводят в однофазные мази-растворы, растворяя их в жирной основе или ее составной части.

Если суммарное количество этих веществ до 5%, их растирают с жидкостью, которая сходна по свойствам основы: вазелин – вазелиновое масло, жировая основа – косточковое масло. Жидкости берут столько, сколько веществ.

Если суммарное количество этих веществ более 5%, их растирают с равным количеством к массе сухих веществ подплавленной основы.

В гидрофильные основы эти вещества вводят по типу суспензии.

Изготовление гетерогенных мазей и паст

Мази-суспензии – это мази, содержащие твердые порошкообразные, измельченные до мельчайших размеров лекарственные вещества нерастворимые в основе и воде и распределены в ней по типу суспензии (исключение составляют цинка сульфат и резорцин).

Мази-суспензии могут содержать одну или несколько лекарственных веществ, причем каждая: их имеет свою межфазное границу деления. По этому признаку мази-суспензии разделяются на: двух-, трех-и многофазные системы.

Суспензионные мази готовят путем тщательного растирания твердых порошкообразных веществ с мазевой основой. Особенность мазеобразного суспензий – высокая степень вязкости дисперсионной среды, исключает седиментацию суспензионной фазы и   ее флокуляцию. В отличие от водных суспензий, при изготовлении тритурационных мазей, включение, в мазевой основе даже гидрофобные (относительно основания) твердые компоненты обычно не встречает затруднений и не требует применения защитных веществ

Терапевтическая активность суспензионных мазей, как и жидких суспензий, также зависит от степени дисперсности нерастворимого лекарственного вещества.Следовательно, наиболее важной: технологический момент-можно тоньше измельчение твердой фазы.

Диспергирование сухих речовны

Процесс диспергирования твердых частиц при наличии жидкостей с физико-химической точки зрения обусловливается следующими факторами: механическое воздействие способствует равномерному распределению частиц по всей массе, мелкие частицы, которые образуются в результате диспергирования.Изолируются друг от друга жидкостью, которая препятствует их укрупнению; сольватация порошка особенно способствует диспергированию.

При изготовлении мазей растирания твердой фазы должно проводиться в присутствии жидкостей, то снижают твердость частиц и усиливают эффект измельчения благодаря тому, что расклинивает действия. Однако вязкие жидкости, каковы мазевые основы, для этой цели не подходят, так как они очень замедляют движение частиц и требуют больших усилий при растирании.

Диспергирование твердой фазы проводят с помощью небольшого количества растительного или минерального масла, прилагаемой специально в этом случае, или же за счет части расплавленной основы.

Поскольку количество твердой фазы в суспензионных мазях на практике может широко варьировать от долей процента до 50% и более, то возникла необходимость использования различных технологических приемов.

Если нерастворимые препарата входят в состав мази в количестве до 5% от общей массы мази, то их тщательно растирают в ступни сначала в сухом виде, а затем в присутствии подходящего к основанию жидкости. Как вспомогательную жидкость, в зависимости от природы основания, применяют масло вазелиновое (при углеводородных основах), масло персиковое или миндальное (при жировых основах) и воду или глицерин (при гидрофильных основах). Отмеченные жидкости берут в половинном количестве от массы лекарственных веществ (правило Дерягина).

Диспергирование с вазелиновым маслом

Если количество нерастворимых веществ в мази составляет от 5 до 20%, то их тщательно растирают в ступке сначала в сухом виде, а затем с половинным количеством от массы сухих веществ расплавленной основы. Использование вспомогательных жидкостей в данном случае нецелесообразно, так как повлечет разрежения мази и снижение концентрации лекарственных веществ.

Добавление вазелина

Смешивание веществ с основой

Перенос готовой мази в мазевую баночку

Типичными представителями суспензионных мазей является официнальным: мазь ртутная белая, ксероформную, цинковая и другие. Магистральные же прописи тритурационных мазей имеют исключительное разнообразие.

  Высвобождение лекарственных веществ из мягких лекарственных форм

Оценка высвобождения лекарственных веществ из мазей основывается на способности основания высвобождать лекарственные вещества.

В настоящее время разработано и предложено много различных методов по определению высвобождения лекарственных веществ мазевые основаниями. Все эти методы можно разделить на:

– Модельные опыты in vitro, основанные на физико-химических и микробиологических исследованиях;

– Биологические методы in vivo, проведенные на живых организмах или изолированных органах.

Результаты биологических методов не всегда воспроизводимы, поэтому для сравнительных исследований применяют опыты in vitro.

Для получения сопоставимых результатов, необходимо поддерживать постоянную температуру, одинаковый состав исследовательской среды, одинаковые концентрации лекарственного вещества, использовать образцы аналогичной величины с одинаковой степенью дисперсности взвешенных или эмульгированные вещества.

  Физико-химические и микробиологические методы

К этой группе методов следует отнести метод агаровых пластинок, при котором небольшое количество испытуемой мази наносят на агаровых гель, содержащий реактив, образует окрашенные соединения с лекарственным веществом. По мере диффузии лекарственного вещества из мази окрашена зона геля увеличивается. Линейные размеры этой зоны и может быть измерена степень диффузии вещества из мази. Техника проведения метода упрощается при использовании красителя в качестве диффундирующего вещества. Если вещество способно флюоресцировать, то для его идентификации применяют аппарат для флюоресцентного анализа.

В том случае, если действующие вещества обладают антисептическими или бактерицидными свойствами применяют микробиологический тест, отличается от предыдущих методов способом идентификации. Определенное количество мази вносят в цилиндрическое отверстие, сделанное в агаре, содержащий стандартную культуру микроорганизма. Микроорганизмы на питательной среде не растут там, где для них образуется минимальное тормозящее или губительное действие диффундирует из мази вещества. Таким образом, вокруг мази образуется зона торможения, которая отсутствует при применении несоответствующего мазевой основы. Диаметр или ширина зоны торможения, характеризующий степень диффузии лекарственного вещества с мазевой основы, измеряется через 24 или 48 часов инкубации чашки Петри с агаром в термостате (37 ° С). Время измерения зон зависит от скорости диффузии вещества.

Наиболее часто используются методы прямой диффузии, когда мазевая основа находится в непосредственном контакте со средой (раствором, гелем и др.), в которую должно диффундировать лекарственное вещество.

Хроматографический метод заключается в том, что используют фильровальную бумагу, увлажненную раствором индикатора. Мазь помещается в центре фильтровальной бумаги в небольшом цилиндре, открытом с обоих концов. Определение скорости диффузии производится путем измерения расстояния от внешнего края мази к внешнему краю окрашенной зоны на фильтровальной бумаге.

Сравнительно широко распространенным тестом для определения высвобождения лекарственных веществ из мазей является метод диффузии через мембрану. Суть этого метода заключается в том, что исследуемая мазь отделяется от диффузионной среды либо полупроницаемой мембраной. В качестве мембраны используют различный материал (наиболее часто – целлофан) Толщина целлофановой пленки на диффузию оказывает незначительное влияние, а материал не вступает во взаимодействие с лекарственными веществами.

Процесс исследования состоит в том, что определенное количество мази помещается в камеру для диализа, которая погружается в физиологический раствор.Исследование проводится при температуре 37 ° . диффундирования лекарственное вещество определяют обычными химическими или физико-химическими методами.

Чтобы приблизить условия опыта к условиям намазывания мази на кожу, было предложено устройство, в котором в процессе определения диффузии веществ предполагается перемешивания мази. Для увеличения опыта в биологических условий применялись мембраны животного происхождения (например, яичная оболочка, слепая кишка ягненка, брюшина рогатого скота, кожа с затылка кролика и др.) и соответствующая среду.

В процессе разработки методик по микробиологической детекцией было предложено множество вариантов усовершенствований, которые можно объединить в три типа в соответствии с тем, как вносится образец в культуру микроба, находящегося в питательной среде.

Часто используемым методом является метод, при котором на холсте с культурой микроба (обычно пептонов агар) делается небольшое круглое отверстие и заполняется пробой мази. Важно, чтобы образец находился в тесном контакте о питательной средой на всей поверхности отверстия надежнее достигается нанесением подогретого образца в полутвердых состоянии. При сравнении результатов надо следить за тем, чтобы высота питательной среды в чашке Петри была одинаковой, чтобы среда была всегда одинаковый рН и не было бы разницы в содержании других веществ, внесенных в питательную среду.

Другой возможностью усовершенствования опытов является размещение образца мази в металлическом (алюминиевом) цилиндре на питательной среде.

Третья возможность – это нанесение образца на бумагу (диск в диаметре до 1 см), которая кладется на твердую питательную среду.

  Методы с химической (физико-химической) детекцией

При этих методах для оценки высвобождения лекарственного вещества можно наблюдать или диффузию в жировой среде, или диффузию в водной среде в форме гидрогеля или проникновения в жидкую среду.

Диффузия в жирной среде (без перехода через полупроницаемую мембрану) может исследоваться следующим образом: образец мази наносится на определенную площадь, обозначенную на фильтровальной бумаге, которая кладется на раствор, представляет рецепторную фазу. Закрытая чашка остается на 4:00 в термостате при температуре 25 ° С. Степень диффузии вещества определяется количественно в рецепторной фазе.

Другой разновидностью этого же метода является следующий: образец наносится на фильтровальную бумагу, кладется на дно чашки Петри, заливается, например, вазелином и остается на 12 часов при температуре 30 ° С. В вазелине определяется количество высвобожденного лекарства. Аналогичный подход существует и для веществ гидрофильного характера. В этом случае образец заливается водой.

Если речь идет о гидрофобной мази, то ее можно исследовать прямой диффузии: мазь в растопленном виде наносится на водную рецепторную фазу.

Диффузия в водной среде. Техника диффузии в среде в форме гидрогеля аналогична технике опытов с микробиологической индикацией на полотнах питательной среды. Гидрогель выбирается по консистенции, предпочтение отдается желатиновым гидрогель, а не агаровых. Нужно следить, чтобы образец мази имел очень тесный контакт с гелем, для того, чтобы фазовая реакция была выразительной и предел цветовой зоны – четкой. Недостатком этих методов является тот факт, что измерения диаметра окрашенной зоны связано с достаточно большой экспериментальной погрешностью. Вопроизводимость результатов зависит от способа подготовки геля и полотна, от химического состава показателя детекции, от постоянства окраски образуется соединение, продолжительности выдержки и температуры.

Рецепторная фаза может быть водной (вода, физиологический раствор, раствор Рингера, буферные растворы) или безводной. Лекарственное вещество, которое в нее переходит, определяется химическими или физико-химическими, а в настоящее время, как правило, спектральными методами.

Устройства для этих опытов простые. Наиболее распространенные из них представлены на рис. 4.9 и 4.10.

Рис. 4.9. Устройство для исследования проникновения лекарственного вещества из мази в жидкую среду.

А – трубочка с образцом мази, В – рецепторная фаза, С – целлофан. Опыт проводится при температуре 37 ° С. Рецепторная фаза – раствор Рингера, мазь содержит красящее вещество, например, метиленовый синий.

Рис. 4.10. Устройство для исследования проникновения лекарственного вещества из мази в жидкую среду.

А – камера, заполненная образцом мази. В – рецепторная фаза, С – целлофан. Камера может быть обеспечена мешалкой.

  Высвобождение лекарственных веществ из ректальных лекарственных форм

Оценка высвобождения лекарственных веществ из ректальных лекарственных форм основывается на способности основания высвобождать лекарственные вещества. Существуют два основных подхода к определению высвобождения инструментальный (in vitro) и биологический (in vivo). Для сравнительных исследований применяют опыты in vitro, основанные на физико-химических и микробиологических исследованиях.

Широко применяется метод агаровых пластинок, который отличается от такового для мазей способом нанесения суппозиторной массы на агаровых гель.Для лучшего контакта с рецепторной фазой суппозитории необходимо расплавить. Степени диффузии лекарственного вещества оценивают линейными измерениями окрашенной зоны. Если действующие вещества обладают антисептическими или бактерицидными свойствами применяют микробиологический тест.

Также пригодными для суппозиториев являются методы прямой диффузии, диффузии через мембрану и хроматографический метод (см. раздел 4.4).

Государственная фармакопея ХI издания предлагает метод Крувчинского – метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану из природных или синтетических материалов.

Фармако-технологические исследования, принятые Государственной фармакопеей Украины, приближенные к требованиям фармакопеи USP / EP / DAB / Jap.Они регламентируют для суппозиториев проведения испытания на распадаемость и растворимость.

Испытание на распадаемость позволяет определить, размягчаются или распадаются ректальные или вагинальные суппозитории в течение установленного времени, если они помещены в жидкую среду в экспериментальных условиях, указанных ниже.

Образцы считают распались, если:

а) наблюдается полное растворение;

б) компоненты суппозитория разделились: расплавленные жировые вещества собрались на поверхности жидкости, нерастовримие частицы осели на дно, а растворимые компоненты растворились;

в) размягчения образца сопровождается заметным изменением формы, без полного разделения компонентов или отсутствием в суппозитория твердого ядра, что делает сопротивление давления стеклянной палочки.

Прибор (ГФУ, ст. 2.9.2, стр. 152) (рис. 4.11) состоит из прозрачного стеклянного или пластмассового полого цилиндра с соответствующей толщиной стенок, внутри которого с помощью трех держателей закреплено металлическое приспособление. Приспособление представляет собой два перфорированных диска из нержавеющей металла, закрепленных на расстоянии примерно 30 мм друг от друга. Диаметр дисков почти равен внутреннему диаметру цилиндра, и в каждом диске есть 39 отверстий диаметром 4 мм.

Испытания проводят, использую три таких приспособления, каждое из которых содержит отдельный образец.

Каждое приспособление помещают в резервуар с терморегулирующим устройством объемом не менее 4 л, заполненный водой с температурой от 36 ° С до 37° С, если нет других указаний в частной статье.

Резервуар снабжен свободно вращается мешалкой и механизмом, который поддерживает его в вертикальном положении не менее чем на 90 мм ниже поверхности воды и дает возможность переворачивать его на 180 ° , не вынимая из воды. Три приспособления можно установить одновременно в один резервуар емкостью 12 л.

Методика. Испытывают три суппозитория. Каждый образец помещают на нижний диск приспособления, устанавливают приспособления в цилиндр прибора и закрепляют его. Помещают прибор в резервуар с водой и начинают испытание. Приборы переворачивают каждые 10 минут. По истечении времени, указанного в общей или отдельной статьи, исследуют образцы. Препарат выдерживает испытание, если все образцы распались.

Различные модели приборов для определения распадаемости и растворимости суппозиториев выпускают производители аналитического оборудования, например, приборы фирмы PharmaTest (Германия), модель PTS-3E и PTSW0 представлены на рис. 4.12 и 4.13.

Рис . 4.12 . Прибор для определения распадаемости суппозиториев фирмы Pharma Test ( Германия),

Рис . 4.13 . Прибор для определения растворы -мосты суппозиториев фирмы Phar – maTest ( Германия), модель PTSWO

Прибор проверки распадаемость свечей PTS-3E позволяет проводить тестирование трех образцов. Время тестирования может быть установлен от1 минуты до 10 часов, при этом точка распадаемости фиксируется вручную. При работе контейнер поворачивается на 180 °. Прибор имеет съемные баню и держатель.

Прибор для проверки растворимости свечей PTSW0 работает в нормальной бани для растворения, ячейка помещается в обычный сосуд для растворения, привод мешалки соединяется с горизонтально вращается диализной центром. Действующие составляющие диффундируют через мембрану ячейки и могут быть измерены обычным способом.

Для испытания суппозиториев на растворимость ГФУ регламентирует использование проточного прибора для твердых лекарственных форм, но с использованием специальной кюветы.

Проточная кювета, представлена ​​на рис. 4.14, специально предназначена для липофильных твердых дозированных форм, таких как суппозитории и мягкие капсулы. Она состоит из трех прозрачных частей, которые вставляются друг в друга. Нижняя часть (1) сделана из двух соединенных камер, присоединенных к устройству переполнения.

Среда растворения проходит через камеру А и поднимается вверх. Движение потока в камере В направленное вниз к маленькому отверстию ведет вверх к фильтрующем устройства. Средняя часть (2) кюветы имеет полость, предназначенную для сбора липофильных вспомогательных веществ, которые всплывают в среде растворения.

Металлическая решетка служит в качестве грубого фильтра. В верхней части (3) есть место, куда помещается фильтр из бумаги, стекловолокна или целлюлозы.

Рис . 4.14 . Проточная кювета для липофильных твердых дозированных форм ( ГФУ)

Методика. Помещают одну единицу исследуемого препарата в камеру А. Закрывают кювету вместе с подготовленным фильтрующим устройством. В начале испытания в камере А удаляют воздух через маленькое отверстие, соединенное с фильтрующим устройством. Нагревают среду растворения в подходящей температуры, учитывая температуру плавления препарата. Используя соответствующий насос, пропускают с указанной скоростью (± 5%) нагретую среду растворения по дну кюветы, получая непрерывный поток через открытую или закрытую цепь. Когда среду растворения начнет переливаться через край, воздух начнет выходить через капилляр, и камеру В заполняют средой растворения.

Препарат распространяется через среду растворения в соответствии со своими физико-химическими свойствами. В обоснованных и разрешенных случаях испытанию может подвергаться представительные части суппозиториев большого размера.

Отбор проб и оценка результатов. . Отбор проб всегда проводят у выходного отверстия кюветы, независимо от того, открыта цепь или закрыта. Исключая те случаи, когда используются непрерывные измерения (отобрана жидкость при этом возвращается обратно в сосуд), или когда отбирается только одна порция жидкости, следует компенсировать отобранный объем жидкости приложением равного объема среды растворения или соответствующими изменениями в расчетах.

Отобранную жидкость фильтруют, используя инертный фильтр с соответствующим размером пор, не вызывает значительной адсорбции активного компонента из раствора и не содержит таких веществ, экстрагируемых средой растворения, которые влияли бы на результаты указанного аналитического метода.Анализ фильтрата проводят методом, указанным в АНД. Количество действующего вещества, растворилось за указанное время, выражается в процентах от содержания, указанного в разделе «Состав».