Занятие 2

Занятие 2

 

Тема: ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ПРОЦЕСС ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

 

Вспомогательные вещества бывают естественного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, оснований, ПАВ, загустителей, эмульгаторов, консервантов, корригентов, красителей и т.д.

К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, полиэтиленоксиды, разная производные целлюлозы и др..

На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователем. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для употребления, транспортировки и хранения. В производстве лекарственных препаратов использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества вспомогательных веществ на биологическую активность лекарственных веществ.

В то же время, ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие лекарственного препарата как вспомогательные вещества. Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного провизор еще из далекого прошлого. Исследования в области вспомогательных веществ были настолько значительны и революционные, что это дало основание некоторым ученым определить биофармации как науку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества – это не индифферентны масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения.

Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть разный. Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «лекарственное вещество – вспомогательное вещество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциаты мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др.. Соединения, образующиеся могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемые, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т.д.

Как известно, степень взаимодействия определяется энергией физико-химического или химического связи. Если связь непрочный (вандерваальсови силы – 1 ккал / моль (4.10 (Дж) или водородная связь 7-10 ккал / моль), то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить , видоизменить и лекарственное вещество утилизирует.

Но если образовался прочную связь, ковалентная с энергией в 100-140 ккал / моль, процесс можно стать необратимым, так как в организме нет условий для разрушения этой связи. Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его до токсического проявления или совсем изменить.

Например, комплекс амфетамина из карбоксиметилцеллюлозой практически не всасывается и соответственно не обеспечивается фармакологический эффект.

Фенобарбитал в полиэтеленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы Теофиллин-фенобарбитал и кальций тетрациклиновой – труднорастворимые соединения и практически не всасывается.

Глинистые минералы обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анестетиков, антибиотиков и других препаратов.Магния трисиликат и магния оксид способствуют деструкции стероидных гормонов. Известны антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина (рН = 3,5), разрушают его к тиазола. Витамин Д в твердых лекарственных формах в присутствии вспомогательных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония силикат, кальция фосфат, кислота лимонная и др.)..

Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (например, поливинилпирролидон-преднизолон; поливинилпирролидон-гризеофульвин; поливинилпирролидон-салициламид; салициловая для сорбита кислота норсульфазол- мочевина). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Натрий лаурилсульфат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина и др..

Выборочная резорбция также является причиной изменения биологической активности лекарственных веществ.

Биологические мембраны, через которые осуществляется процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, через который резорбция осуществляется согласно закону Фика на основе закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с разной скоростью.

Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: время приема лекарственного препарата до еды или после еды, вид пищи, количество и характер жидкости запивается, время суток, физиологическое состояние слизистых оболочек, химические и физико-химические характеристики лекарственных средств и др..

Среди указанных факторов необходимо рассмотреть последние всех прочих равных условиях. Из литературы известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоциирующие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метильными, этильнымы, фенильными и др.. радикалами, вещества с большой сродством к биосреды организма.

Феномен выборочной резорбции наглядно проиллюстрирован в экспериментах проф. А.И.Тенцовои, когда во всех опытах получены результаты, свидетельствующие о влиянии коррегирующих веществ (вишневого сиропа, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания кальция хлорида.

Иногда, при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты становятся вспомогательными веществами.

Например, маннит выполняет роль наполнителей в таблетках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие действующие вещества, как уретан, антипирин, хинин применяются для солюбилизации и пролонгации ряда лекарственных веществ, изменяя уровень фармакокинетики.

Нельзя поставить четкой границы между действующим веществом, и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усиления, изменения лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.

В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму воздействие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитала. Твин-80 усиливает адсорбцию витаминов А, Д, Е.

Вспомогательные вещества, могут не только усиливать но и уменьшать терапевтическое действие, механически преграждает путь к резорбции лекарственных веществ.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особенно много внимания уделяется мазевыми и суппозиторным основам. Так, профессор И.С.Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарственных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохлорид, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фуразолидоном, бутадионом и др.. . Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида приводило к резкому увеличению скорости адсорбции веществ, действовали.

В связи с производством новых основ изменилось представление о терапевтических действие мазей. Употребление эмульсионных основ обеспечивает легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.

Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).

Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, поскольку вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.)..

Замена ланолиновой для вазелина основы на полиетиленгликолевую в комбинированной мази «Льовосин» позволила в 20-80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцируя эффект ПЭГ-400 в левомицетин, открытый П.С.Башурой и В.И.Богдановои. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭО-400 чувствительность различных микроорганизмов к нему растет (стафилококков Вуда и сенной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных кишечных палочек и дизентерийных бактерий Григорьева-Шига – в 8 раз).

Антимикробный спектр других антибиотиков при употреблении подобных оснований также растет, за исключением пенициллина.

Таким образом, согласно биофармацевтических и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только тогда к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. Иными словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др..

Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и др..), Где предполагается их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязала специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.

 

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В фармации

 

В производстве современных лекарств используются различные вспомогательные вещества (растворители, пролонгаторы, стабилизаторы, консерванты, разрыхлители, пластификаторы, красители и т. д.).

Вспомогательные вещества являются обязательными компонентами практически всех лекарственных препаратов, составляют единую физико-химическую систему с лекарственными веществами и контактируют с организмом вместе с последними. Они регулируют скорость наступления терапевтического эффекта действующего вещества, а также обеспечивают удобство применения и потребительские качества лекарств (вкус, цвет, запах, внешний вид, стабильность при хранении, уровень микробной контаминации и др.)..

До недавнего времени основными критериями выбора вспомогательных веществ с целью создания той или иной лекарственной формы были их относительная биоинертностью и технологические свойства (растворители, загустители, вяжущие, разрыхлители, основы для мазей и суппозиториев и др.).. В последние годы, когда было обнаружено существенное влияние фармакодина-мики и фармакокинетики лекарственных препаратов на их эффективность, учитывается также влияние вспомогательных веществ на скорость высвобождения лекарств действующих веществ, направленность действия, их кумуляции, скорость выведения из организма и другие свойства.

Таким образом, вспомогательные вещества своими взаимодействиями с лекарственными веществами или между собой могут изменять химические, физико-химические свойства как действующих веществ, так и самой лекарственной системы. При этом, воздействуя в значительной степени на ее терапевтический эффект в целом, они могут усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярных реакций, интерференции и др.)., Регулировать их фармакодинамику и фармакокинетику.

Выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с учетом их влияния на стабильность и на биофармацевтических характеристики готовых лекарств. Крайне важно учитывать возможное взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ (причем не только на стадии приготовления, но и в процессе хранения), следствием которого может быть снижение терапевтической эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарств. Так, различные технологические процессы при приготовлении лекарств могут повлиять на характер взаимодействия; особенно это свойственно таким лекарственным формам, как мази, суппозитории, глазные лекарственные пленки, в которых вспомогательные вещества содержатся в значительных количествах.

Вспомогательные вещества могут изменять активную кислотность среды (рН) на контактирующих поверхностях в свою очередь может приводить к изменению диссоциации действующих веществ, а также характера их всасывания. При разработке любой лекарственной формы в первую очередь должны быть решены вопросы подбора вспомогательных веществ индивидуально для каждого лекарства с учетом возможного их влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и, главным образом, на их эффективность.

Сейчас в мировой практике используется более 6000 вспомогательных веществ. Следует отметить, что ДФ X рекомендовала применять около 200 наименований. Постоянно появляются новые вспомогательные вещества. Так, в последнее время в качестве вспомогательных веществ стали широко использовать вещества, имеющие специфические свойства и ранее не использовавшихся в технологии. Например, такие, корригирующие вкус, запах и цвет; ЮАР, которые могут влиять на проницаемость клеточных мембран; антибактериальные вещества – консерванты;, ускоряющие всасывание, которые пролонгируют действие или регулируют место высвобождения лекарственных веществ.

Некоторые вспомогательные вещества могут также использоваться как лекарственные: глицерин, ДМСО, мятное и эвкалиптовое масла, цетилпиридиний хлорид, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, коллаген и др..

Таким образом, биологическое значение вспомогательных веществ очень возросло. Они не только обусловливают технологическую качество лекарств в целом, но и выступают как носители и регуляторы их биологической активности.

Использование в фармацевтической технологии различных вспомогательных веществ, обладающих различным спектром свойств, позволяет значительно упростить технологию многих лекарств, механизировать процессы производства, улучшить их свойства (стабильность, большие сроки годности). Кроме того, появляется реальная возможность создания ряда новых лекарственных форм: эмульсий и суспензий для инъекций, различных препаратов пролонгированного действия, таблеток, драже и капсул с ацидорезистентнимы и влаго-непроницаемыми пленочными покрытиями, глазных и стоматологических лекарственных пленок, желатиновых капсул и микрокапсул, водорастворимых суппозиториев, лекарств в аэрозольных упаковках, капсул для ректального и вагинального введения, трансдермальных липо-сомальних лекарственных препаратов.

К современным вспомогательных веществ предъявляются следующие требования:

•                 не иметь токсического действия;

‘Обеспечивать проявление необходимой фармакологического действия лекарственного вещества с учетом его фармакокинетики;

•                 НЕ взаимодействовать с активной субстанцией, а также тарозакупорювальнимы материалами и оборудованием;

•                 быть технологичными;

•                 не проявлять негативного влияния на органолептические свойства лекарств (вкус, запах, цвет и т.п.);

•                 иметь химическую и бактериальную чистоту (превышать норм, установленных для определенных лекарств);

•                 быть стабильными, экономически доступными, по возможности производиться отечественной промышленностью.

С целью систематизации, изучения и правильного выбора вспомогательных веществ, применяемых в фармацевтической технологии, их классифицируют по природе веществ и химической структурой (рис. 10.1) или в наплывом на технологические характеристики и фармакокинетику лекарств (рис. 10.2). указанные класфикации условные поскольку во многих случаях вспомогательные вещества могут использоваться в нескольких направлениях. Рассмотрим отдельные группы вспомогательных веществ.

 

Растворители

Растворители являются основными вспомогательными веществами в технологии лекарств с жидкой дисперсионной средой. Во растворителями подразумевают химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы-растворы, состоящие из двух или более компонентов.

Известно много классификаций растворителей. Распространенной является химическая классификация (рис. 10.3), согласно которой растворители подразделяются на органические (неводные) и неорганические (водные).

Сейчас в технологии растворов для увеличения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ используются комбинированные (смешанные) растворители, число которых практически неограничен, такие, как водно-глицериновые, спирто-водно-глицериновые, смеси растительных масел бензилбензоат, этилолеат и др.. Именно комбинированные среды могут оказаться наиболее полезными растворителями, которые гибко соединяют способность к стабилизации гидрофильных и гидрофобных растворенных веществ. Различия в поверхностно-активных свойствах воды и гидрофильных неводных растворителей позволяет за счет их смешения в необходимых пропорциях управлять лиофильнистю дисперсионной среды, а это – важнейший фактор влияния на свойства дисперсных систем.

При выборе растворителя для конкретных целей необходимо исходить из важнейших физических свойств, характеризующих его природу. К ним в первую очередь относятся: точка кипения, плотность, удельная электрическая проводимость, диэлектрическая проницаемость, вязкость и др..

Растворители должны иметь высокую устойчивость, относительную химическую и фармакологическую индифферентность, высокую растворяющей способностью, не иметь неприятного запаха, вкуса, не должны служить средой для развития микроорганизмов, быть общедоступными, дешевыми.

Высокомолекулярные соединения

Стремительное развитие химии высокомолекулярных соединений (ВМС) в последнее время способствует их широкому использованию в различных отраслях промышленности и народного хозяйства.

Особый интерес представляет применение высокомолекулярных материалов в фармации. При разработке технологии многих лекарственных форм используются полимеры. Так, в фармацевтическом производстве ВМС применяются как защитные покрытия твердых лекарственных форм, выполняющих многочисленные функции, например, такие, как устранение неприятного вкуса, дезодорация, предотвращения воздействия влаги, кислорода воздуха, регулирования продолжительности действия лекарств.

Жидкие лекарственные формы быстро всасываются организмом и дают при этом хороший терапевтический эффект часто достигается за счет введения в их состав различных водорастворимых полимеров, которые выполняют роль загустителей, стабилизаторов, эмульгаторов, диспергаторов. При этом они не только увеличивают вязкость лекарственных препаратов, снижая при этом скорость седиментации частиц дисперсной фазы, но и предотвращают уменьшению поверхности последних, исключая тем самым их когезии и образованию агрегатов вследствие адсорбции одинаковых частиц.

Гидрофильные ВМС, такие, как метилцеллюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поливинил, полиглюкин, микробный полисахарид аубазидан используются как пролонгаторы для глазных капель. Пролонгация и усиления действия объясняется увеличением продолжительности нахождения вещества в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным его всасыванием через роговицу.

Большинство ВМС – полимеры, макромолекулы которых состоят из большого числа повторяющихся группировок или мономерных звеньев, соединенных между собой химическими связями. По химическому составу различают гомополимер (содержащие одинаковые звена) и сополимеры (звенья которых разные по строению).

В зависимости от строения макромолекулы ВМС делятся на линейные (имеющие открытый цепь), разветвленные и сетчатые (трехмерная сетка).

ВМС, имеют линейную структуру макромолекул, состоящих из большого количества последовательно соединенных химическими связями мономеров.Линейные полимеры обладают специфическими свойствами, в частности способность к образованию анизотропных високоориен-тованих волокон и пленок, а также к так называемым высокоэластичных деформаций. По мере перехода от линейных ВМС к разветвленным и сетчатых их свойства становятся все менее выраженными. Трехмерные полимеры с очень большой частотой сетки таких свойств вообще не имеют.

Все ВМС имеют большую молекулярную массу, вследствие этого они нелетучие и не перегоняются, очень чувствительны к воздействию различных внешних факторов. Макромолекулы легко распадаются под воздействием даже незначительного количества кислорода и других деструктивных агентов. Большинство ВМС при повышении температуры размягчаются постепенно и не имеют определенной температуры плавления. В этих веществ температура разложения ниже температуры кипения, в связи с чем они могут находиться только в конденсированном состоянии.

Гигантские цепеобразные молекулы ВМС на отдельных участках неоднородны, имеют дифильных характер. Отдельные участки состоят из атомных групп, имеющих полярный характер. К их числу относятся-СООН,-1ЧН,,-ОН. Эти радикалы хорошо взаимодействуют с полярными растворителями (водой, спиртом) – гидратируются, т.е. они гидрофильные. Наряду с полярными группами макромолекулы содержат неполярные, гидрофильные радикалы-СН ₃ ,-СН ₂ ,-С ₆ Н ₅ , которые могут сольватуватися неполярными растворами (бензол, петролейный эфир и др.).. В природных ВМС почти всегда пе реважають гидрофильные группы.Чем больше полярных участков в молекуле ВМС, тем лучше он растворяется в воде.

Свойства ВМС зависят не только от размера молекул, но и от их формы. Так, ВМС, молекулы которых имеют сферическую форму (крахмал, пепсин, трипсин, панкреатин и др..), Представляют собой порошкоподобные вещества и при растворении практически не набухают. Растворы этих веществ имеют малую вязкость даже при сравнительно больших концентрациях.

ВМС с сильно асимметричными, линейными, вытянутыми молекулами (желатин, целлюлоза и ее производные) при растворении сильно набухают и образуют высоковязкие растворы. Растворение ВМС с линейными молекулами сопровождается опуханием, при котором растворение происходит не только путем диффузии молекул растворенного вещества в растворитель, как это происходит при растворении низкомолекулярных веществ, но и путем диффузии растворителя в ВМС.

Следует иметь в виду, что набухание таких соединений не всегда заканчивается растворением. Очень часто после достижения определенного уровня набухания процесс останавливается. Набухание может быть неограниченным и ограниченным. Неограниченное набухание заканчивается растворением. Соединение сначала поглощает растворитель, а затем при той же температуре переходит в раствор. При ограниченном набухании ВМС поглощает растворитель, а сама в нем не растворяется, независимо от продолжительности контакта.

Набухание ВМС носит выборочный характер. Они набухают лишь в растворах, близких по химическому строению. Так, вещества, обладающие полярные группы, набухают в полярных растворителях, а углеводородные – только в неполярных.

По происхождению высокомолекулярные соединения делят на природные, или биополиме-ры, и синтетические, получаемые полимеризацией или поликонденсацией (рис. 10.4).

Синтетические и полусинтетические высокомолекулярные вещества широко используются в производстве лекарств как основотворни, пленкообразующие средства, пролонги-торы, стабилизаторы.

Природные высокомолекулярные вещества

Агароид представляет собой ВМС (линейный полисахарид) различной степени полимеризации с малой реакционной способностью, получаемый из красных морских водорослей. В состав полимера входят галактоза и глюкоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.).. Агароид в 0,1% концентрации используется в производстве таблеток, проявляя при этом стабилизирующие, скользящие и разрушающие свойства, в 0,5% концентрации имеет корректирующие свойства. Кроме того, агароид в 1,5% концентрации в смеси с глицерином применяют как мазевую основу.

Альгинаты имеют линейную структуру и представляют собой блок-сополимеры О-ману-Рона и Ь-гиалуроновой кислот, соединенных между собой (3-гликозидной связью. Получают альгинаты из бурых морских водорослей (ламинарий, цистозер, фукусов).

Среди органических веществ, специфичных для химического состава бурых водорослей, особого внимания достойна альгиновая кислота.

В силу наличия карбоксильных и гидроксильных групп альгиновая кислота способна образовывать большое количество производных – солей, эфиров, амидов и т.д. Из них самые распространенные альгинат натрия, калия, аммония, кальция, висмута, алюминия и др.. На зарубежных рынках пользуются широким спросом альгинаты различных марок – манукол, манутекс, емультекс, целекс (натриевые соли альгиновой кислоты).

Водорастворимые соли альгиновой кислоты образуют вязкие растворы, в высокой концентрации – студни или пастообразные смеси.

Учитывая способность альгинатов образовывать вязкие растворы и пасты, а также их галогенизуючи, пленкообразующие, стабилизирующие и эмульсионные свойства, их используют как вспомогательные вещества при приготовлении таблеток, гранул, мазей, капсул, паст, линиментов и других лекарственных форм.

Альгиновая кислота и ее соли практически безвредны, не всасываются в кровь, хорошо переносятся организмом, поэтому эти соединения рекомендованные ВОЗ и ГОА как вспомогательные вещества и пищевые добавки.

Сейчас за рубежом альгиновая кислота и ее соли являются общепризнанными ингредиентами в производстве таблеток. Способность альгиновой кислоты и альгинатов при контакте с водой сорбировать ее в количестве, в 200-300 раз превышает массу альгинатов, делает их эффективными рыхлителями, ускоряющие способность таблеток распадаться. Влажная альгиновая кислота после высушивания не теряет своих свойств до набухания, что может быть использовано в процессе влажной грануляции. При таком способе введения альгиновой кислоты в таблетки наблюдается их лучшая способность распадаться, чем при смешивании этих соединений с гранулами в ходе таблетирования.

Дополнительное преимущество альгиновой кислоты заключается в ее связывая свойствах, которые предотвращают пылеобразования при таблетировании, что улучшает товарный вид таблеток и уменьшает износ машин.

Водорастворимые альгинаты, имея длинные цепи, способны легко менять свои катионы на ионы щелочноземельных металлов с образованием труднорастворимых солей сетчатой ​​структуры, которые могут быть основой депо для лекарственных препаратов. Данное свойство используется в различных формах фармацевтических препаратов с целью пролонгации действия лекарств.

Соли альгиновой кислоты и ее производные используют в качестве эмульгаторов, загустителей, стабилизаторов при изготовлении паст, мазей, устойчивых эмульсий. Так, альгинат натрия может служить для стабилизации порошкообразных твердых веществ в жидкостях, для стабилизации эмульсий минеральных масел и получения устойчивых пен в аэрозольных препаратах.

Для получения мазей типа гидрогелей, паст и кремов альгинаты используют в концентрациях 5-10%. Для сгущения чаще используются растворимые соли альгиновой кислоты (натрия альгинат) в концентрации 1%. Альгинаты многовалентных металлов находят применение при производстве гемостатических перевязочных материалов.

При изготовлении масляных эмульсий добавления альгинатов предупреждает расслаивание (образование “сливок”).

В каплях для носа как загуститель добавляется 1% альгинатов. В таком же количестве используются альгинаты и при изготовлении корректированных суспензий.

При изготовлении водных растворов альгинатов рекомендуется придерживаться такой последовательности: сначала порошок альгината растирается с небольшим количеством воды до пастообразной консистенции, затем добавляется остальная вода и остается на несколько часов. С целью ускорения растворения добавляются диспергаторы (спирт, глицерин, крахмал, сахар). Раствор рекомендуется нагревать выше 50 ° С, потому что может наступить частичная деполимеризация. Растворы альгинатов и лекарственные формы, содержащие их, устойчивы в пределах рН от 4 до 10.

Альгинаты в силу их пленкообразующих свойств используются для защитных покрытий таблеток и драже.

В последние годы существенно расширилась номенклатура лекарственных препаратов в виде капсул и микрокапсул, для получения которых преимущественно применяется желатин. Введение в желатиновую массу альгинатов позволяет создавать качественно новый вид капсул с избирательной растворимостью в определенных отделах ЖКТ.

Используя различные соли альгиновой кислоты или их композиции, можно достичь заданной скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственного препарата.

С целью уменьшения вредного влияния лекарств на стенки желудка низковязких альгинаты можно вводить в состав жидких лекарственных форм.

Аэросил (оксилы) – высокодисперсный аморфный кремний (так называемая белая сажа). Аэросил представляет собой рыхлый, голубовато-белый, высокодисперсный, очень легкий, микронизированный, с очень большой удельной поверхностью (около 50 м ² / г) порошок, имеющий хорошие адсорбционные свойства. Аэросил в концентрации 1-4% в воде образует драглювати гели с глицерином, маслом вазелиновым.

В фармацевтической технологии аэросил широко используется как стабилизатор различных дисперсных систем. Так, в концентрации до 8% его применяют в таблеточном производстве для улучшения способности распадаться. В порошках используют для приготовления гигроскопичных (увлажняемых) смесей и как диспергатор. При стабилизации сухих экстрактов (т.е. для уменьшения их гигроскопичности) используют также адсорбционные свойства аэросила. Аэросил применяют как вспомогательное вещество при приготовлении мазей для увеличения их вязкости и стабилизации. Аэросил образует гели с органическими растворителями, эфирными маслами и другими жидкостями. При добавлении аэросила в вазелинового масла, рыбьего жира, миндального масла в концентрации 10-15% образуются тиксотропные пластические гели, которые сохраняют свою консистенцию даже при нагревании до 100 ° С. Устойчивые гели образуются при добавлении аэросила (8-10%) до арахисового, оливкового, касторового, подсолнечного и других растительных масел, а также ПЭО-400 и других полярных жидкостей. Он также усиливает вязкость суппозиторной массы, придавая ей гомогенный характер и обеспечивая при этом равномерное распределение лекарственных веществ. Применение аэросила в мягких лекарственных формах позволяет вводить в их состав жидкие и гигроскопичные ингредиенты. Используя высокую загущающих способность аэросила, его вводят также в состав суспензий для увеличения их стабильности и лучшей фиксации на коже.

При вдыхании аэросил может вызвать развитие фиброзного процесса в легких. Предельно концентрация аэросила в воздухе рабочей зоны производственных помещений – 1 мг / м ³ .

Белки относятся к природным высокомолекулярных соединений. Это биополимеры, структурную основу которых составляют длинные полипептидные цепи, построенные из остатков аминокислот, соединенных между собой пептидными связями. По составу белки делят на простые, состоящие только из аминокислотных остатков, и сложные – комплексы или ковалентные соединения полипептидов с нуклеиновыми кислотами (нуклеопро-теиды), липидами (липопротеиды), пигментами (хромопротеиды), остатками фосфорной кислоты (фосфопротеиды) и др..

Главная особенность белков, имеет решающее значение для их функционирования, – способность самопроизвольно формировать пространственную структуру, свойственную только данному белку. Структура может быть линейной, вытянутой формы (фибриллярные белки) и компактной, свернутой (глобулярные белки).

В глобулярных белках пространственно сближены функциональные группы аминокислотных остатков имеют высокую реакционную способность или способность к образованию комплексов с другими молекулами. Большинство белков относятся к глобулярных. В фибриллярных белках (коллаген, кератин) от способа укладки полипептидных цепей зависят их прочность, растяжимость и другие функционально важные свойства.

Молекулярная масса белков может колебаться в пределах от 27000 до 6800000. При растворении в воде молекулы белков диссоциируют на ионы, причем в зависимости от рН среды данная диссоциация может проходить по кислотным или основным типом. Так, в очень кислой среде белок ведет себя как основание. Его молекулы диссоциируют за счет групп-NН ₂ по основному типу:

HONH ₃ – R – COOH <-> [NH ₃ -R-COOH] ⁺ OH ^–

Кислотная диссоциация при этом подавлена.

В щелочной среде, наоборот, подавлена основная диссоциация, а проходит преимущественно кислотная:

HONH ₃ – R – COOH <-> HONH ₃ -R-COOH ^– + H ⁺

Однако при определенном значении рН степень диссоциации амино-и карбоксильных групп приобретает одинаковое значение, тогда молекулы белков становятся электронейтральных. Значение рН, при котором молекула белка находится в электронейтральных смысле, называется изоэлектрической точки (ИЭТ).Для большинства белков ИЭТ находится в пределах кислых растворов, в частности для желатина – 4,7, казеина молока – 4,6, глобулина крови – 6,4, пепсина – 2,0, химиотрипсину – 8,0, альбумина яичного – 4,7 , фармагеля А – 7,0, фармагеля В – 4,7. Необходимо учитывать ИЭТ, так установлено, что от ее величины зависит устойчивость белков, а следовательно, и проявление их свойств. В некоторых случаях возможно даже выпадение белков в осадок. Это связано с тем, что в ИЭТ по всей длине белковой молекулы находится равное количество положительно и отрицательно заряженных ионогенных групп, что приводит к изменению конфигурации молекулы.

Декстрины образуются при частичном гидролизе линейных регулярных гомо-полисахаридов. Так, в результате ферментативного гидролиза гликогена или крахмала под действием р-амилазы образуется предельный декстрин. Декстрины зависимости от вида катализатора делятся на кислотные и бескислотные. По цвету бывают белые, палевые и желтые.

Водные растворы декстрина имеют высокую вязкость и большую склеивающего способность. Декстрин можно использовать как эмульгатор для эмульгирования жидких лекарственных веществ, не смешиваются с водой в качестве вспомогательного вещества при приготовлении таблеток, а также в виде раствора – как основу для мазей и как наполнитель для некоторых сухих экстрактов.

Декстрины (С ₆ Н ₁₀ О ₅ )- полисахариды, получаемые из сахарозы с помощью специальных бактерий. их молекулярная масса может колебаться в пределах 15 000-150 000. Частично гидролизованные декстраны (г.г. 40 000-80 000) – кровезаменители. Это бесцветные, прозрачные жидкости без запаха с рН 4,5-6,5.

Желатин – это ВМС белковой природы, полидисперсна смесь полипептидов (мол. м. 50 000-70 000) и их агрегатов (мол. м. до 300 000).

Желатин относится к числу фибриллярных или волокнистых, белков, макромолекулы которых имеют вид вытянутых нитей. Между соседними сегментами фибрилл легко образуются водородные мостики, перестраивают макромолекулы в единую непрерывную сетку. Желатин образуется из коллагена при длительной щелочной обработке дермы, костей, хрящей, сухожилий с последующим экстрагированием водой при 50-100 ° С.

Желатин представляет собой бесцветные или слегка желтоватые гибкие листочки просвечиваются, или мелкие пластинки без запаха. Основными аминокислотами желатина является гликоль (25,5%), аланин (8,7%), аргинин (8,2%), лейцин (7,1%), лизин (5,9%) и глутаминовая кислота. В его молекулах имеется большое количество полярных групп.

Благодаря сшивке макромолекул желатин при комнатной температуре и воздействии воды ведет себя как нерастворимый, ограничено набухающие гидрозоля.При нагревании желатиновый гель плавится и превращается в раствор. Плавление и гелеобразования желатиновых растворов можно проводить неограниченное количество раз.

Желатин благодаря высоким гелеобразующего свойствам используют для приготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул и других лекарственных форм.

Как склеивающий средство при таблетировании применяют 1-10% гидрогели желатина. При более высоких концентрациях способность таблеток к распадение ухудшается, особенно в процессе хранения. В некоторых случаях таблетки, содержащие желатин, приобретают неприятный запах

Желатин является хорошим стабилизатором и эмульгатором при получении эмульсий, которые получаются плотными и густыми, однако они очень легко поддаются микробной контаминации. 10% раствор желатина используется для инъекционного введения. При приготовлении лекарств необходимо помнить о несовместимости желатина с солями тяжелых металлов.

Желатозы – продукт частичного гидролиза желатина. Желтый аморфный порошок со своеобразным запахом, слегка солоноватый на вкус медленно растворяется в воде (1:10), практически нерастворим в 95% спирте и эфире; не имеет способности желатинуватися, однако имеет высокие эмульгирующие свойства.Может использоваться для стабилизации гетерогенных систем (суспензий, эмульсий).

Коллаген – фибриллярный белок соединительной ткани. Состоит из полипептидных цепей, образующихся после отщепления от предшественника коллагена глобулярного фрагмента.

Аминокислотный состав коллагена высокоспецифичный и резко отличается от аминокислотного состава других белков. Полипептидная цепь молекулы коллагена состоит из 19 аминокислот. Его аминокислотный состав хорошо изучен. Для коллагена характерно, что каждая третья аминокислота в его молекуле – глицин; в его составе есть аминокислоты, которые не встречаются в других белках (пролин, оксипролина, оксилизина). их содержание составляет 23% всего аминокислотного состава. В коллагене отсутствуют триптофан, цистин и отмечается крайне низкое содержание тирозина и метионина.

Макромолекула коллагена имеет длину приблизительно 300 нм, диаметр 1,5 нм, молекулярную массу – в среднем 300 000. Расшифрована также первичная структура отдельных пептидных цепей составляют трьохспиральну молекулу коллагена – три цепи по 1050 аминокислотных остатков каждая. Три отдельные полипептидные цепи свернуты в ливогвинтову спираль, переплетаются и образуют одну правогвинтову суперспираль. Тройную спираль молекулы коллагена стабилизируют водородные связи, имеющие мижспиральний характер. Кроме того, она стабилизирована комплексом электростатических и гидрофобных связей. В соединительной ткани молекулы коллагена за счет межмолекулярных поперечных связей сочетаются в фибриллы и волокна диаметром около 2 и 20 мкм соответственно, образуя сложную морфологическую структуру.

Основным источником получения коллагена служит кожа крупного рогатого скота, содержит его до 95%. Она подвергается лугосольовий обработке, нейтрализации, высушиванию, диспергированию.

Высокая вязкость растворов коллагена в кислотах, в буферных растворителях позволяет использовать его в технологии лекарств для получения мазей, пленок (дерматологических, глазных), основ для создания пролонгированных лекарственных препаратов, гемостатических губок, различных волокон. Эти материалы водо-и газопроницаемость, обладают высокой сорб-ционную способность по биологически активных веществ, имеют ограниченное набухание и другие физико-химические и биологические свойства.

Крахмал – природный полисахарид, представляет собой смесь двух полисахаридов: линейного – амилозы (мол. м. достигает 200000) и разветвленного – амилопектина (мол. м.-к 1000000).

Молекулы амилозы представляют собой слабо разветвленные частицы, состоящие из гликозидных остатков (до 700), связанных между собой валентными связями. Амилоза растворимый в теплой воде с образованием прозрачного раствора. Амилопектин имеет сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 2000 моносахаридных остатков. Содержание амилопектина в крахмале составляет 10-20%. В горячей воде он сильно набухает и образует вязкие неустойчивые гидрозоля.

В фармацевтической практике разрешено к использованию четыре вида крахмала: пшеничный, кукурузный, рисовый и картофельный. Это белый нежный порошок без запаха и вкуса или куски неправильной формы, при растирании легко рассыпаются в порошок. Нерастворимые в холодной воде, спирте, эфире.Различные сорта крахмала имеют разную температуру клейстеризации. Наименьшая – в картофельного (55-60 ° С) и наибольшая – в рисовой (70-80 ° С).

Крахмал используют в твердых лекарственных формах как розрихляючий компонент, а в качестве связующего средства применяют крахмальный клейстер различной концентрации (до 20%), часто в смеси с раствором желатина, сахарным сиропом и другими гранулирующие агентами.

Крахмал может входить в состав мазей, паст, применяемого в качестве стабилизатора эмульсий, суспензий.

Микробные полисахариды являются естественными полимерами. Наибольший интерес представляет аубазидан – внеклеточный полисахарид, полученный при микробиологическом синтезе. На вид представляет собой волокнистую массу или порошок белого цвету, без запаха и вкуса. Насыпной вес порошка 0,05-0,07 г / см ³ . После набухания в воде в течение 1,5-2 часа. и при следующем подогреве до 70-80 ° С растворяется. Порошок малого-гроскопичний, нерастворимый в спирте, эфире, хлороформе, незначительно растворим в глицерине, лучше в смеси глицерина с водой, рН водных растворов составляет 6,8-7,4. Раствор аубазидану устойчив при термической обработке до 120°С. Полисахарид является эффективным эмульгатором и стабилизатором. Растворы в концентрации 0,1-0,3% используются как пролонгаторы глазных капель и основы для мазей (0,6%), пленок и губок (1%).

Пектин и пектиновые вещества – полисахариды, молекулы которых состоят из остатков В-галактуроновой кислоты, часть карбоксильных групп этерифицированных метанолом, а гидроксильные группы могут служить точками присоединения боковых розгалу-жених цепей из остатков Б-галактозы, Ь-арабинозы, Б-ксилозы, Ь -рамнозы. Водные растворы полисахаридов способны образовывать устойчивые гели, особенно при подкислении или в присутствии сахарозы. Получают пектин из яблочных выжимок, лимонных корок, жома сахарной свеклы и др..

Характерным свойством растворов пектина является их высокая желатинуюча способность, широко используется при создании детских лекарственных препаратов.

  Синтетические и полусинтетические высокомолекулярные вещества

Синтетические и полусинтетические высокомолекулярные вещества находят все большее применение в технологии лекарств как основотворни, пленкообразующие средства, а также пролонгаторы, стабилизаторы.

Целлюлоза ([С ₆ Н _? 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОР) _х ] п, где х – число замещенных ОН-групп в одной цепи; п – число полимеризации) – полисахарид, является основной составной частью клеточных стенок растений; распространенный биополимер. Это белый волокнистый материал с длиной волокон до 40-50 мм, нерастворимый в воде и органических растворителях, растворим в водных растворах комплексных солей некоторых поливалентных металлов (например, меди, кобальта, кадмия) с N14, или аминами. Макромолекулы целлюлозы представляют собой линейные неразветвленные цепи, построенные из звеньев Д-глюкозы, соединенных 1,4-В-гликозидной связью, степень полимеризации – от нескольких десятков до 10 000-14 000. Гликозидные связи под действием кислот легко гидролизуются.

В фармацевтической практике эфиры целлюлозы используются как стабилизаторы, пролонгаторы, пленкообразующие, основотворни вспомогательные вещества.

Метилцеллюлоза (МЦ) [С _б Н _? 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОСН ₃ ) _х ] п (синонимы: метоцел, тилоза, ме-Тофас). Представляет собой эфир целлюлозы, получаемый взаимодействием щелочной целлюлозы с хлористым метилом (СН ₃ С1). В зависимости от количества введенных в молекулу целлюлозы метательных групп могут быть получены различные эфиры, растворимые в воде, щелочах или органических растворителях. В фармацевтической практике применяют МЦ, растворимый в воде, со степенью этерификации 1,6-2,0, содержащий 25-33% метоксильних групп. Степень полимеризации метилцеллюлозы может быть от 150 до 900, что соответствует молекулярной массе от 30 000 до 180 000.

Волокнистые хлопья белого или слегка желтоватого цвета, без запаха и вкуса, слабо гигроскопичны. МЦ растворимый в холодной воде, горячих гликоль, глицерине, ДМСО, ДМФА, нерастворимая в горячей воде (выше 50 ° С), большинства органических растворителей, минеральных маслах.

Растворы МЦ имеют нейтральную реакцию (рН 7,0-7,8), устойчивые в широких пределах рН (3,0-12,0), физиологически индифферентны; отличаются постоянством заданных свойств и высокой чистотой; имеют большую соединяющую, диспергирующее, смачивающей и адгезивную способность, заметно снижают поверхностное натяжение воды. С этим свойством связана высокая эмульгирующая способность МЦ. Концентрированные растворы псевдопластические, почти не тиксотропных свойств. При высыхании образуют прозрачную, бесцветную высокопрочную пленку, устойчивую к воздействию бактерий и плесени, органических растворителей, жиров, масел. На свету пленка не желтеет и не становится клейкой. Растворы МЦ несовместимы с резорцином, танином, раствором аммиака, серебра нитратом, натрия тиосульфатом, 5%, 10% растворами йода.

В фармацевтической практике МЦ находит широкое применение. Так, 0,5-2% растворы МЦ используют как пролонгатор при изготовлении глазных капель (например, атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом, платифиллина гидротартра-том, скополамина гидробромид, сульфацил-натрием, эфедрина гидрохлорид).

Растворы МЦ в концентрации до 4% применяют как стабилизаторы гетерогенных систем, а также как загустители при производстве суспензий, эмульсий, а в концентрации от 3 до 8%, иногда с добавлением глицерина (глицерогели) – как приснотекущая основа для мазей, кремов, паст . В таблеточном производстве используют как пленкообразователь.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (натрий-КМЦ) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОСН ₂ СОО) _х ] п. Представляет собой соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты, которую получают взаимодействием щелочной целлюлозы с монохлоруксусной кислотой или ее натриевой солью. Молекулярная масса – от 40 000 до 250 000.

Это белый или сероватый гигроскопичный порошок без запаха и вкуса, в холодной и горячей воде набухает с последующим растворением, образуя растворы различной вязкости в зависимости от молекулярной массы и концентрации. Натрий-КМЦ нерастворим в органических растворителях, минеральных маслах.

Применяется в качестве эмульгатора, стабилизатора, загустителя в эмульсиях, суспензиях (1-2%), как формообразователем в мазях (4-6%), пролонгатор лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах (0,5-1%), а также как разрыхлитель и связующее в производстве таблеток.

В меньшей степени в фармацевтической технологии в виде простых эфиров целлюлозы используются карбоксиметилцеллюлоза, етилметилцелюлоза, етилоксие-тилцелюлоза, метилоксипропилцелюлоза, оксипропилцелюлоза и в виде сложных эфиров – ацетилфталилцелюлоза, оксипропилметилцеллюлоза.

Карбоксиетилцелюлоза (КМЦ) – эфир целлюлозы и монохлоруксусной кислоты. Это аморфный порошок, не растворяется, но набухает в воде. Широко применяется в качестве загустителя, эмульгатора, пленкообразователя.

Этилцеллюлоза (етоцел) [С _б Н _? 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОС ₂ Н ₅ ) _х ] п. Получают взаимодействием щелочной целлюлозы с етилхлоридом. Представляет собой слабо-желтоватый порошок или крупинки, растворим в органических растворителях, нерастворим в воде, минеральных маслах, насыщенных углеводородах; устойчив в растворах щелочей и разбавленных кислот. Имеет сравнительно большую механическую прочность, а также термо-и светостойкость. Используется для покрытия лекарственных препаратов.

Оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _т (0СН ₃ ) _п (0С ₃ Н ₆ 0Н) _р ] _х – эфир пропиленгликоля и метилцеллюлозы, где п – степень замещения метоксильнимы группами, р – степень замещения оксипропильнимы группами ; ш = 3 – (п + р) х – степень полимеризации, находится в пределах 50-10 000.Представляет собой белую волокнистую порошкообразное вещество с желтым оттенком. Набухает в воде с последующим образованием слизистого прозрачного раствора (1:100). В хлороформе, дихлорэтане и трихлорэтан набухает, а затем растворяется с образованием мутных растворов (1:10). Практически нерастворима в 95% этиловом спирте и эфире. В зависимости от вязкости растворы ОПМЦ могут использоваться как пленкообразователей и связующие в твердых лекарственных формах, как стабилизатор – в линиментах, медицинских аэрозолях.

Оксипропилцелюлоза (клуцел) {С ₆ Н ₇ 0, (0Н) _3х [(ОС ₂ Н ₆ ) _в ОН] _х } п, молекулярная масса 50 000-800 000. Получают взаимодействием щелочной целлюлозы с пропиленоксида. Растворимый в холодной воде и полярных органических растворителях, нерастворимое в горячей воде (выше 40 ° С) и неполярных органических растворителях. Применяется для покрытия таблеток.

Метилоксипропилцелюлоза (метоцил, метолоза, метофас) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{; х} (ОСН) _х ОС ₃ Н ₆ ОН)] _п , молекулярная масса 13-180 000. Получают взаимодействием щелочной целлюлозы с сн, си и пропиленоксида. Растворяется в холодной воде, ее смесях с низким спиртами или ацетоном (2:8), этаноле, горячих гликоль, глицерине, ДМСО, ДМФА, нерастворим в горячей воде (выше 65 ° С), в большинстве органических растворителей, минеральных маслах. Используют как пленкообразователь таблетированных препаратов.

Етилметилцелюлоза (едифас) [С _б Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 х в} (ОСН ₃ ) _х ОС, Н ₅ ) _в ] _п , молекулярная масса 28 000-40 000. Получают взаимодействием щелочной целлюлозы с метил-и етилхлоридом. Растворяется в холодной воде, ее смесях с низким спиртами и ацетоном, нерастворим в горячей воде (выше 60 ° С) и в большинстве органических растворителей. Широко применяется как загуститель и эмульгатор в фармацевтических и косметических препаратах.

Етилоксиетилцелюлоза (бермакол) [С ₆ Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 х} (ОС ₂ Н ₅ ) _х (ОСН ₂ СН ₂ ) _т ] _п . Получают взаимодействием щелочной целлюлозы с етилхлоридом и этиленоксидом. Растворяется в холодной воде, в смеси воды со спиртом (7:3), ДМСО, ДМФА, уксусной кислоте, набухает в спирте; нерастворим в горячей воде, большинству органических растворителей, минеральных маслах. Используется как загуститель и стабилизатор фармацевтических и косметических препаратов.

Ацетилфталилцелюлоза (целлюлозы ацетофталат – АФЦ) [С _б Н ₇ 0 ₂ (0Н) _{3 Х в} (ОСОСН ₃ ) _х Осос ₆ Н ₄ СООН) _в ] _п – эфир целлюлозы. Получают взаимодействием омыленная ацетата целлюлозы с фталевого ангидрида. Растворяется в ацетоне, 1-2% растворах щелочей, соды, имеет хорошие пленкообразующие свойства. Применяется в качестве лугорозчинного покрытия таблетированных и гранулированных лекарственных препаратов (желатиновых капсул, драже, таблеток), растворимых в кишечнике.

Полиакриламид (ПАА, ПАМ) [-СН ₂ -СН (сомни ₂ ) -] п, молекулярная масса (4-5) • 10. Получают радикальной, радиационной полимеризацией акриламида в растворе. ПАА – полимер белого цвета, растворяется в воде, глицерине, формамид, диетилсульфок-Сиди. Водные растворы являются типичными псевдопластические жидкостями. Нерастворим в спиртах, кетонах, неполярных растворителях. При нагревании выше 120-130 ° С теряет растворимость. Этот биорастворимым полимер широко используется в технологии глазных пленок как основоутворювач, а также как пролонгатор в глазных каплях. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ЮАР и консервантами.

Карбопол – сшитый сополимер акриловой кислоты и сшивающих полифункциональ-ных агентов. Это мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируется в воде, образуя вязкие дисперсии с низким значением рН, что связано с большим количеством карбоксильных групп. В 0,2% концентрации карбопол – хороший загуститель полярных сред, воды, спиртов.

Поливиниловый спирт (поливинол, ПВС) [-СН ₂ -СН (ОН) -] _п относится к синтетических полимеров алифатического ряда, содержащего гидроксильные группы. Молекулярная масса 4000-500 000. Согласно молекулярной массы ПВС делят на четыре группы: олигомеры (4000-100 000), низкомолекулярные (10 000-45 000), среднемолекулярные (45 000-150 000), высокомолекулярные (150 000-500 000). Поливиниловый спирт представляет собой порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в горячей воде, хуже в гликоли, глицерине, ДМФА; нерастворимый в одноатомных низкомолекулярных спиртах и органических растворителях. Устойчив в маслах, жирах, разбавленных кислотах и щелочах. Водные растворы имеют высокую вязкость. При добавлении к ним глицерина увеличиваются эластичные свойства. Благодаря наличию гидроксильных групп имеет высокую реакционную способность.

Применяют ПВС как эмульгатор, загуститель и стабилизатор суспензий, осново образователями в мазях, пленкообразователь для капсул и таблеток, пролонгатор. ГФ XI рекомендует 10% раствор поливинол как пролонгируя растворитель, а 2%-ный входит в состав кровезаменителя.

Поливинилпирролидон (ПВП, колидон, лувискол) (С ₆ Н ₉ > Ю) _п – продукт полимеризации винилпирролидона. Молекулярная масса может достигать 1000000. Всего применяется в фармацевтической практике ПВП с молекулярной массой 12 600-35 000. В зависимости от степени полимеризации имеет вид порошка или стекловидной массы светло-желтого цвета. Растворим в воде, спиртах, глицерине, ароматических углеводородах, хлороформе; нерастворимый в эфирах, алифатических углеводородах. Легко образует комплексы с лекарственными веществами (антибиотиками, витаминами), а также с токсинами организма. Сочетается с такими веществами, как полиспирты и сложные эфиры, амиды, ланолин, касторовое (касторовое) масло, производные целлюлозы, силиконы и др.. Это ограничено набухающие вещество.

ПВП достаточно широко используется в фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгатор лекарственных веществ в глазных лекарственных пленках, наполнитель (звьязурач) для таблеток и драже, как основоутворювач в мазях (гели ПВП можно использовать и в офтальмологии).Растворы ПВП с молекулярной массой 30 000-40 000 применяют как плазмозаменителей.

Полиэтиленоксид, или полиэтиленгликоль (ПЭО, ПЭГ, карбовакс, плуракол Е) Н (ОСН ₂ -СН ₂ ) _п ОН – продукт полимеризации окиси этилена с гликолями и щелочными катализаторами, молекулярная масса которого может колебаться от 150 до 40 000 (при варьировании п от 2 до 85 и выше). Консистенция и свойства ПЭО зависят от степени его полимеризации. Наибольший интерес для фармацевтической технологии представляют: ПЭО-400-вязкая, прозрачная, бесцветная, гигроскопическая жидкость ПЭО-1500-имеет консистенцию воска (температура плавления 35-41 ° С). ПЭО-4000 – твердое вещество белого цвета (температура плавления 53-61 ° С). Для ПЭО характерна растворимость в воде и многих органических растворителях (этиловом спирте, хлороформе), практически нерастворим в эфире.

Необходимо помнить, что ПЭО несовместимы с фенолами, амидопирином, резорцином, танином, тимолом и др.. Они малочувствительны к изменениям рН, стабильны при хранении, малотоксичны, что обусловливает их широкое использование в технологии различных лекарственных форм как загустителя, стабилизатора, компонента оснований, солюбилизатор труднорастворимых в воде веществ, неводной растворителя, а также связующего, скользящего и покровного средства в производстве таблеток .

Пропиленгликоль (СН ₃ -СН-СН ₂ ОН) – прозрачная, бесцветная жидкость, смешивается с водой, этанолом, не смешивается с жирными маслами.Используют как собесед-фактор и стабилизатор в смеси с водой и добавкой этанола или спирта бензилового. Пропиленгликоль является хорошим растворителем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков, витаминов А и В, оснований алкалоидов и других лекарственных веществ. Примером может служить смешанный растворитель: спирт бензиловый – пропиленгликоль – вода, для приготовления растворов барбитуратов.

Силиконы – кремнийорганические полимеры, характеризующиеся наличием основной цепи последовательных молекул атомов кремния и кислорода, другие валентности кремния в них замещены различными органическими радикалами (метательными, фенильными, этильную). В зависимости от расположения молекул они могут подразделяться на линейные, сетчатые и циклические.

По агрегатному состоянию линейные полимеры представляют собой жидкости, сетчатые – воски и твердые вещества, циклические – твердые соединения (рис. 10.5).

В отечественной фармацевтической практике используют Полиметилсилоксановые и полиетилсилоксанови жидкости. К полиметилсилоксанових жидкостей относится ПМС-200, с полиетилсилоксанових жидкостей применяется полимер со степенью полимеризации 5, получивший название Есилон-4, и полимер со степенью конденсации 15 – Есилон-5. Это бесцветные, прозрачные, вязкие гигроскопичные жидкости, не имеют вкуса и запаха.

 

 

Силиконовые жидкости имеют ряд ценных качеств: не окисляются, не поддаются воздействию агрессивных сред, имеют гидрофобные свойства, химически инертны, термостойкие. Они смешиваются во всех соотношениях с органическими растворителями (эфир, хлороформ), вазелиновым маслом и другими продуктами минерального происхождения (вазелин, церезин, парафин), а также с растительными и животными жирами, жироподобные вещества, жирными маслами и др.. Не смешиваются с водой, 95% этиловым спиртом, глицерином, формалином, касторовым маслом, молочной кислотой. Смешиваемость лон-4 и Есилон-5 с метилсалицилатом, скипидаром, олеиновой кислотой / некоторыми другими веществами зависит от взятых соотношений. Есилон обладают хорошей растворяющей способностью по полярных и семиполярних лекарственных веществ типа камфоры, ментола, фенола, фенилсалицилата, причем эта способность в значительной степени зависит от вязкости полимера. Наличие же полярных групп в молекуле лекарственного вещества уменьшает ее растворимость в Есилон.

Биологическая инертность силиконовых жидкостей свидетельствует о перспективности их применения в качестве носителей в лекарственных препаратах при различных путях введения. Они также используются для Силиконизация стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, снижение гигроскопичности сухих экстрактов; входят в состав мазей, кремов, лосьонов.

Пролонгирующие вещества (пролонгаторы)

Пролонгаторами называются вспомогательные вещества, которые хранят в организме в течение длительного (заданного) времени терапевтически активную концентрацию действующего вещества, а также поступления ее с заданной скоростью.

Пролонгация действия лекарств представляет значительный интерес для фармакотерапии и заместительной терапии, где необходима длительная и постоянная концентрация лекарственной субстанции в биологических жидкостях организма. Создание пролонгированных лекарств имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить их стабильность в процессе хранения и применения.

К пролонгируя веществ, кроме общих требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести еще поддержание оптимального уровня действующих веществ в организме, уменьшение скорости высвобождения их из лекарственной формы, возможности депонирования в органах и тканях, инактивации их ферментами и уменьшения скорости выведения из организма.

Сейчас при разработке лекарств пролонгированного действия применяются химические, физиологические и технологические методы.

Пролонгация лекарств химическими методами основано на увеличении размера молекулы лекарственного вещества путем связывания ее с йонообминнимы смолами или образования труднорастворимых комплексов. При этом лекарственные вещества основного характера присоединяются к катионитов с сульфогруппами -0-30 ₂ или в карбоксильных групп.

Вещества кислого характера (например, производные барбитуровой кислоты) с целью пролонгации присоединяют к анионитов.

Иногда лекарственные вещества, содержащие аминогруппы, связывают с танином. Аминотани-новый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора действующего вещества с избытком танина Комплекс нерастворимый, но в присутствии электролитов или при снижении рН способен постепенно высвобождать лекарственное вещество. Однако следует отметить, что пролонгация лекарственных веществ химическими методами не всегда возможно.

Физиологические методы пролонгации заключаются в воздействии различных факторов (чаще таких веществ, как этамид, лонгацид и др..) в организм с целью задержки выведения лекарственного вещества. Этот метод часто опасный для больного и поэтому мало используется.

Замедление всасываемости лекарственных веществ может быть достигнуто за счет введения сосудосуживающих веществ (например, прокаина с адреналином), фенольных четвертичных аммониевых оснований или органических фосфатов, задерживают выделение холинэстеразы, благодаря чему замедляется гидролиз ацетилхолина. Нарушение же равновесия “ацетилхолин – холин” уменьшает образование ацетильных групп, в результате чего замедляется метаболизм, основанный на реакциях ацетилирования.

На практике чаще применяют технологические методы пролонгации лекарств: повышение вязкости дисперсной среды, иммобилизация лекарственных веществ на различные носители, суспендирования растворимых лекарственных веществ, создание новых соединений лекарственных и вспомогательных веществ за счет образования ковалентных или ионных связей, вмещения действующих веществ в пленочные оболочки (микрокапсулы), создание глазных или стоматологических лекарственных пленок.

Так, при разработке инъекционных лекарств пролонгируя эффекта можно достичь получением солей различной растворимости или изменением вязкости раствора: чем больше вязкость, тем медленнее происходит процесс всасывания. На этом принципе основано использование в инъекционных лекарствах растительных масел, этилолеат. Однако увеличение вязкости растворителя может быть достигнуто и за счет использования водных растворов с добавлением к ним метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, поливинил-пирролидона, желатина, декстрана и др..

Эффект пролонгации можно получить и в результате использования в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (пропиленгликоля, полиэтиленоксида). Получили распространение в фармацевтической практике гели и гидролиза высокомолекулярных соединений. Они применяются как пролонгаторы в мягких лекарственных формах (мазях, линиментах, пластырях, капсулах и др..), А также могут служить компонентами (резервуарами) макромолекулярных терапевтических систем как матричного, так и мембранного типа, в которых регулируют скорость выделения действующих веществ.

Значительный интерес в пролонгации лекарственных веществ представляет микрокапсуляция. Этот метод заключается во включении действующих веществ (ферменты, антибиотики и др.). В оболочки из полимера – микрокапсулы. В последнее время в качестве пролонгаторов используются полимеры полисахаридной природы (альгинаты, декстран, а также некоторые синтетические полимеры).

Эффективным методом пролонгации, а одновременно и увеличение стабильности лекарственных веществ, является метод включения их в структуру клатратов – клатратоутворення или “сообщение-включения”. К веществам, которые образуют клатратного соединения, относятся мочевина, тиомочевина, холеинови кислоты, протеины, циклодекстрины и др..

Для уменьшения скорости высвобождения лекарственных веществ из глазных капель к ним добавляют высокомолекулярные вещества: метилцеллюлозу (0,5-2%), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (0,5-1%), поливиниловый спирт (1,5%), аубазидан (0, 1-0,3%), поливинилпирролидон, альгинаты, коллаген и др..

Как пролонгаторы лекарственных веществ в глазных мазях используют оксипропил-целлюлозу, полиакриламид, натрий альгинат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбопол и другие, способны образовывать гели, которые имеют значительное преимущество перед ланолин вазелиновым основой.

Таким образом, пролонгация лекарственных веществ с использованием различных природных и синтетических веществ не только повышает их стабильность, но и приводит к значительному увеличению эффективности самого лекарства. Варьируя природу вспомогательного вещества, используемого для пролонгации, можно в значительной степени повышать или понижать растворимость лекарственных веществ. Пролонгаторы позволяют длительное время поддерживать терапевтические концентрации лекарственных веществ во внутренних средах и тканях организма.

Стабилизаторы

Стабилизаторами (стабилизирующими веществами) называются вещества, способствующие сохранению физико-химических, микробиологических свойств, активности лекарств, предусмотренных требованиями соответствующей АНД течение определенного срока их хранения.

Процесс стабилизации лекарств в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему, включающий изучение устойчивости лекарств в виде различных дисперсных систем.

На устойчивость лекарств влияют физическое состояние вещества, температура хранения, окружающая атмосфера и свет, упаковка, способ приготовления лекарств, подбор вспомогательных веществ, вид лекарственной формы.

В настоящее время известны два метода стабилизации лекарств – физический и химический, часто дополняют друг друга. Широта их применения обусловлена ​​главным образом природой и свойствами лекарственных веществ, видом лекарственной формы, уровнем технологического процесса приготовления и физиологической целесообразностью применения.

Наиболее физиологически оправданными могут считаться методы физической стабилизации лекарств, как лучшие из позиции биофармации и безопасности фармацевтических препаратов.

Физические методы стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, предполагают использование высококачественных вспомогательных веществ; современного технологического оснащения и научных исследований в технологии лекарств.

В последние годы предложен ряд физических приемов повышения устойчивости лекарств в процессе их приготовления и хранения. Это использование неводных растворителей (полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, бензилбензоат), сублимационной сушки термолабильных веществ (так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1-2 суток, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2-3 лет), ампулування растворов в токовые инертных газов, нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсуляция.

Для повышения антимикробной стабильности используют получение лекарств разового применения (растворы для инъекций, глазные капли и др.)..

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому химические методы стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ-стабилизатора торов, нашли широкое распространение. Данный вид стабилизации имеет важное значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Химический метод стабилизации используется при приготовлении гетерогенных и гомогенных лекарств.

Механизм действия химических стабилизаторов сводится к образованию определенного рН среды, предупреждения окислительно-восстановительных процессов и к увеличению растворимости лекарственных веществ – солюбилизации (см. подразд. 10.5).

Требуемое значение рН среды в гомогенных лекарствах создается буферными растворами, кислотами и щелочами. Например, при использовании в качестве стабилизатора слабых растворов минеральных кислот (чаще – соляной) достигается стабильность инъекционных растворов солей слабых оснований и сильных кислот (апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, гомотропину гидробромид, дибазол, дикаин и др.). Добавление этих растворов свободной кислоты, т.е. избытка водородных ионов, угнетает процесс гидролиза, который заметно усиливается при их нагревании во время стерилизации.

Стабильность препаратов, являющихся солями сильных оснований и слабых кислот (кодеин-бензоат натрия, натрия нитрат натрия тиосульфат, кислота никотиновая, эуфиллин и др..) Удается повысить добавлением в качестве стабилизатора раствора гидроокиси натрия или натрия гидрокарбоната.

Стабилизация лекарственных препаратов (инъекционных растворов) за счет изменения рН среды – не единственный способ защиты действующих веществ от гидролиза. На кинетику химических реакций могут стабилизирующее влияние неионогенные и анионактивные ЮАР, которые уменьшают скорость реакции путем образования мицеласоциатив. Мицеллы ПАВ имеют пустоты, в которые под действием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Образующиеся комплексные соединения устойчивы, чем лекарственные вещества. В связи с этим ЮАР используют для уменьшения гидролиза анестетиков, антибиотиков и других веществ. В каждом конкретном случае использования стабилизатора требует его тщательного изучения при введении в состав лекарственного препарата.

Как стабилизаторы лекарств, легко окисляются под действием кислорода (адреналина гидротартрат, викасол, дипразин, салюзид, сульфацил натрия и многие другие), широко используются в практике различные антиоксиданты, которые можно разделить на прямые и косвенные антиоксиданты.

К прямым антиоксидантам относятся сильные возобновляемые, имеющие высшее способность к окислению, чем стабилизированные ими лекарственные вещества: натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, ронгалита, тиомочевина, пара-аминофенол. Механизм стабилизации действующих веществ прямыми антиоксидантами заключается в том, что антиокислители легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая субстанцию ​​от окисления.

К косвенным антиоксидантов-комплексообразователей относятся вещества, которые связывают в практически недиссоциированной соединения катионы металлов (Си, Ре, Na , М n , Со и др.)., которые могут попадать в растворы лекарственных веществ как примеси к ним, а также вымываться из стекла, аппаратуры.

Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способные отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы. Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, будет дальше участвовать в цепной реакции окисления. Частично восстановлен при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется. Как косвенные антиоксиданты-комплексоны используют: ЭДТА – этилендиаминтетрауксусной кислоты, трилон Б – динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацинкальций – кальцийдинатриеву соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Механизм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжелых металлов, способных катализировать окислительные процессы, в комплексные практически недиссоциированной соединения, неактивные по гидроокиси. Иными словами, комплексоны являются косвенными антиоксидантами.

Обеспечение химической стабильности глазных лекарств достигается за счет регулирования значения рН. Для этих целей используются, как правило, различные буферные растворители (например, фосфатный буфер изотонований хлоридом натрия с рН = 6,8, изотонический буферный раствор борной кислоты с рН = 5,0), а также антиоксиданты. К химическим методам стабилизации лекарств следует отнести и использование различных противомикробных стабилизаторов-консервантов (см. подразд. 10.6).

Для повышения устойчивости гетерогенных дисперсных систем применяют стабилизаторы, способные адсорбироваться на поверхности гидрофобных частиц и тем самым увеличивать вязкость среды. В качестве стабилизаторов используются ВМС и ПАВ (см. подразд. 10.2 и 10.5). Это могут быть органические вещества природного, синтетического и полусинтетического происхождения. Подбор подходящих стабилизаторов в оптимальных концентрациях позволяет регулировать и управлять устойчивостью гетерогенных лекарственных систем.

К стабилизатора, используется для получения той или иной гетерогенной лекарственной системы, предъявляются следующие основные требования:

•                 физические и химические свойства стабилизатора должны соответствовать свойствам фаз системы, методам получения и цели применения лекарств;

•                 он не должен взаимодействовать с лекарственными веществами;

•                 бездействовать токсическое на организм;

•                 не менять терапевтический эффект лекарств;

•                 полученная система должна иметь определенную стабильность на необходимом промежутке времени.

Зависимости от стабилизирующего действия гетерогенных систем стабилизаторы можно разделить на стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители.

Стабилизаторы-эмульгаторы содержат дифильные молекулы, имеющие сродство как к гидрофильным, так и к гидрофобных жидкостей и принадлежат в ЮАР. Адсорбируясь избирательно на границе раздела фаз, они снижают поверхностное натяжение, образуют поверхностную пленку. Полярные группы и углеводородные радикалы сольватируются одновременно как водной, так и масляной фазами, образуя адсорбционно-сольватный слой имеет определенную механическую прочность и придает системе устойчивость. Все стабилизаторы-эмульгаторы, в роли которых выступают ЮАР, избирательно растворяются в гидрофильной или гидрофобной жидкости, чем в основном и объясняется тип образованной эмульсии (см. гл. 15). Для стабилизации эмульсий эмульгаторы вводят в широком диапазоне концентраций от 0,1 до 25%.

К эмульгаторов-стабилизаторов эмульсий “масло в воде” (в / в) относят натуральные гидроколлоиды: камеди, слизи, вещества типа углеводов, эмульгаторы белковой природы (желатин, желатозы, яичный желток, сухое молоко) и синтетические эмульгаторы: анионактивные, катионактивными и неионогенные .

Эмульгаторами эмульсии “вода в масле” (в / в) служат ланолин, воск, спермацет, высшие жирные спирты, соли многовалентных металлов с жирными кислотами, эфиры различных спиртов с насыщенными жирными кислотами (глицеринмоностеарат, диетилгликольмоностеарат), эфиры сорбитана с жирными кислотами (СПЭН), моноетаноламиды жирных кислот. Гидрофильные-липофильный баланс (ГЛБ) этих эмульгаторов находится в пределах 3-6.

Для стабилизации фармацевтических эмульсий можно рекомендовать такие неи-Онни ПАВ, выпускаемых промышленностью: твин-80, препарат ОС-20 пентол, эмульгатор Т-2, моноглицерид дистиллированный, спирты синтетические жирные первичные фракции С ₁₆ -С ₂₁ , а с анионных – натрия лаурилсульфат.

Стабилизаторы-загустители – это также водорастворимые крахмал, декстрин, производные целлюлозы и др.. их характерной чертой является, как правило, незначительна эмульгирующая, однако высокая желатинуюча способность, благодаря которой они образуют вязкие растворы, а также прочные адсорбционные пленки на границе раздела фаз, тем самым стабилизируя систему, и используется в суспензиях. Количество стабилизирующих веществ зависит от их природы, физико-химических свойств, степени измельчения дисперсной фазы и ее количества.

Группу стабилизаторов природного происхождения составляют углеводы (крахмал, слизи, камеди, желатозы, агар-агар, пектины, альгинаты и т. д.) и белки(желатин, казеин, яичный альбумин). Стабилизаторы природного происхождения имеют существенные недостатки: изменчивость состава, наличие ферментов, вызывающих иногда гидролиз лекарственных вещества; легкая склонность к микробного порчи.

Среди синтетических высокополимерных загустителей и ПАВ для стабилизации лекарственных препаратов начастише применяются производные целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид и их производные.

Стабилизаторами суспензий могут быть не только растворимые вещества, но и некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки – свежеосажденного мел, гидроокись алюминия, аэросил.

Поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы

К поверхностно-активным веществам относятся различные по химической природе и строению вещества, способные в незначительных концентрациях сильно снижать поверхностное натяжение растворителя. Молекулы ПАВ обычно состоят из двух частей, противоположных по своей природе и особенностями. На одном конце молекулы находится гидрофильная (полярная) группа, которая является источником сильных взаимодействий, что и способствует растворению ПАВ в воде. Вторая часть молекулы – гидрофобная – представляет собой длинный углеводородный цепь, характеризует поверхностную активность данного вещества.Последняя тем выше, чем длиннее углеводородный цепь и чем меньше гидрофильная (полярная) группа.

В зависимости от особенностей химического строения и способности к ионизации все ЮАР можно разделить на четыре основные группы: анионактивные, катионактивными, неионогенные и амфотерные (рис. 10.6).

Анионактивные ЮАР благодаря высокой смачивающей и эмульгирующей способности используются для получения устойчивых лекарственных систем с неполярными или анионными лекарственными веществами. В частности, эмульсии, полученные на основе анион-активных эмульгаторов, почти всегда устойчивы в слабощелочной или нейтральной среде, нестабильные в кислой среде и в присутствии электролитов.

 

 

Катионактивными ЮАР имеют высокую бактерицидную активность, их действие практически не зависит от микробной контаминации и проявляется в широком диапазоне рН среды. Именно этим свойством катионных ПАВ обусловлено их применение в клинической хирургии как дезинфектантов и стерилизующих агентов. Из этой группы соединений практическое применение в фармации находят бензалкония хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.

Неионогенные ПАВ по сравнению с другими ПАВ наиболее индифферентны по отношению к организму. К этому классу ЮАР относят высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, СПЭН (эфиры высших жирных кислот и сорбита). Чаще неионогенные эмульгаторы используются в виде полиоксиетиленгликолевих эфиров высших жирных спиртов, кислот и СПЭН. В эту же группу входят жироцукры, которые в зависимости от строения молекул могут выполнять роль эмульгаторов в / в и в / в. Наибольшее применение в фармации нашли такие неионогенные эмульгаторы: твин-80, препарат ОС-20 пентол, эмульгатор Т-2, МГД, спирты синтетические жирные первичные фракции С ₁₆ -С _2] .

Амфотерные ПАВ можно разделить на две основные группы: белки (желатин, желать из-за, казеин, казеинат натрия) и липиды (лецитин, бетаин, кефалин, стерины). Однако из-за легкого поражения микроорганизмами данная группа эмульгаторов имеет весьма ограниченное применение.

Помимо использования в качестве эмульгаторов и стабилизаторов, ПАВ применяются и как солюбилизаторы, увеличивающие растворимость труднорастворимых или практически нерастворимых веществ, образуя стабильные, термодинамически устойчивые водные системы.

Молекулы ПАВ в водных растворах могут накапливаться на поверхности. При этом углеводородный конец данной молекулы, благодаря тепловому движению, расталкивает молекулы воды и попадает в водную фазу. Но поскольку взаимное притяжение молекул между собой значительно сильнее, чем притяжение их к углеводородной цепи, последние соединяются, тем самым выталкивая наружу (на поверхность) углеводородную цепь, появившийся между ними (рис. 10.7).

 

 

Таким образом, по мере увеличения количества молекул ПАВ на поверхности будет уменьшаться поверхностное натяжение, пока вся поверхность не будет полностью покрыта молекулами ПАВ.

Концентрация, после которой не происходит дальнейшее изменение поверхностного натяжения, называется критической концентрацией мицеллообразования (ККМ). При концентрации раствора ПАВ выше ККМ их избыток образует мицеллы, которые представляют собой новую коллоидную фазу.Мицеллы возникают вследствие сцепления вандерваальсова силами углеводородных цепей, образующих неполярных ядро с гидрофильной оболочкой из полярных групп (рис. 10.8).

 

 

В неводных растворах расположение мицелл “противоположное” расположению их в воде: углеводородные цепи направлены наружу, к поверхности раздела “мицелла – вода”, а полярные группы находятся внутри или в ядре мицеллы. Итак, внутреннюю часть мицеллы можно рассматривать как своеобразную полярную микрофазы. Такие системы способны солю-билизуваты полярные соединения. Таким образом, кроме прямого, известны случаи и обратной солюбилизации, используемый в фармацевтической практике для создания лекарств пролонгированного действия (например, масляный раствор цианокобаламина).

Неионогенные ПАВ, имея ряд преимуществ по сравнению с другими группами эмульгаторов (устойчивость в жесткой воде, относительно низкая токсичность, выборочная эмульгирующая и смачивающая способность) чаще всего применяются в фармацевтической практике как солюбилизаторы.

Солюбилизаторы дают возможность готовить лекарственные препараты с новыми высокоэффективными антибиотиками, цитостатиками, гормонами, практически нерастворимыми в воде.

Таким образом, используя неионогенные ПАВ как солюбилизаторы, можно разработать оптимальные составы различных лекарственных препаратов в виде устойчивых дисперсных систем, в которых труднорастворимые лекарственные вещества могут быть солюбилизовани. А это позволит в значительной степени увеличить биодоступность многих лекарственных препаратов, расширить их ассортимент и заменить спиртовые, масляные растворы действующих веществ водными, что значительно уменьшит число отрицательных воздействий на организм больного.

10.6. Консерванты (противомикробные стабилизаторы)

Консерванты – вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарствах.

Применение консервантов требует особой осторожности и повышенного внимания, так как они могут иметь аллергическую, канцерогенное, эмбриотропным и мутагенное действие. Учитывая эти особенности консервантов, а также их большой химической активностью, в настоящее время консерванты применяют только в том случае, когда физическими методами и специальными технологическими приемами невозможно предотвратить возможную микробной контаминации лекарств.

К консервантов, вводят в состав лекарственных препаратов, выдвигаются следующие требования: они должны быть без запаха, вкуса, цвета равномерно распределяться врачебной системе, хранить химическую стойкость и антимикробную активность в средах с различными рН и при различной температуре обладать при низких концентрациях быстрой антимикробным действием на широкий спектр микроорганизмов или быть особенно эффективными в отношении отдельных видов; не должны способствовать образованию устойчивых форм микроорганизмов, не проявлять токсическое, аллергизирующим и раздражающим действием на организм человека; действовать в течение всего срока хранения и применения лекарств.

Консервирование не исключает строгого соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Использование консервантов позволяет сохранить стерильной-ность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. При этом необходимо помнить, что их ингибирующее действие на микроорганизмы зависит от многих причин: от свойств лекарственного препарата и его компонентов, способов приготовления, упаковки, хранения и др..

На эффективность действия консервантов влияет температура, рН среды, в которой они находятся, фазовое состояние системы лекарственного препарата.Так, известно, что в гетерогенной системе “твердое тело – жидкость” изменение антимикробного эффекта консерванта с увеличением его концентрации несущественна. Другая ситуация складывается в жидкой системе, например, “масло – вода”, в которой консервант в силу различной растворимости может неравномерно распределяться между фазами, в результате чего один из них почти полностью теряет консервант и в ней возможно развитие микроорганизмов. В связи с этим при использовании консервантов должны обязательно учитываться их гидрофильность и ли-пофильнисть, а также значение коэффициента их межфазного распределения.

При определении концентрации консерванта необходимо учитывать потерю его активности во времени, может происходить за счет его адсорбции элементами тары как в процессе приготовления, так и при хранении. Многие неионогенных ПАВ, присутствуя в лекарственном препарате, могут образовывать комплексы с консервантами, снижая при этом их свободную концентрацию и соответственно уменьшая антимикробное действие.

Эффективным считается консервант, обеспечивает гибель 99% бактерий за С недели и при котором не увеличивается количество грибов в течение 6 недель.

В качестве консервантов (противомикробных стабилизаторов) для парентеральных, офтальмологических, дерматологических, пероральных и других лекарств могут использоваться вспомогательные вещества, характеристика и свойства которых приведены в приложении 12.

Согласно существующей химической номенклатуры консерванты можно разделить на следующие группы: альдегиды, гуанидина производные, кислоты неорганические и их соли, кислоты органические и их производные, ртути органические соединения, спирты ароматические и алифатические, фенол и его производные, четвертичные и аммониевые основания и их соли , эфиры п-оксибензойных кислоты.

Иногда при консервировании лекарств применяют смесь консервантов. Однако при этом необходимо учитывать следующее: при сочетании консервантов, действующих на различные микроорганизмы, достигается расширение антимикробного спектра действия, который, в свою очередь, позволяет снизить концентрацию ингредиентов, при использовании смеси консервантов обеспечивается возможность интенсивного воздействия на определенные виды микроорганизмов, устойчивых в отдельных консервантов.

Чаще смеси консервантов рекомендуют для консервирования офтальмологических препаратов в связи с высокой устойчивостью опасного для этой лекарственной формы микроорганизма Рхеисиотопа.ч аегы ^ ипохае. Примером сочетанного применения консервантов является сочетание четвертичных аммониевых соединений с хлоргексидином, нипагин с нипазол, хлорбутанола с парабенами и др..

Актуальным является поиск новых эффективных консервантов, которые хорошо растворялись в воде, имея при этом высокую антибактериальную активность. Такими веществами являются ионогенные ПАВ, из которых наиболее перспективные соли четвертичных аммониевых и пиры-диниевих соединений этоний и др.. Они обладают высокой бактерицидной и фунгицид-ной активностью, эффективны в отношении простейших, вирусов. Однако необходимо помнить, что эта группа соединений имеет и ряд недостатков, которые затрудняют их применение в фармации (химическая несовместимость с различными группами веществ, высокая токсичность и раздражающее действие на ткани).

Основные консерванты, используемые в настоящее время для снижения микробной контаминации при производстве различных лекарств, представлены в приложении 12.

Корректирующие вещества

Очень часто запах и вкус лекарств бывают настолько неприятными, вызывающие непереносимость у больных, препятствуя их применению. Поэтому при изготовлении таких лекарств очень часто используют различные ароматизаторы или вкусовые добавки, т.е. корригенты запаха и вкуса. Это касается главным образом лекарств, применяемых в педиатрической практике (капли, мази, полоскания, сублингвальные и защечные таблетки) и лекарств для верхних дыхательных путей.

К коригент относятся вспомогательные вещества, использование которых позволяет исправлять вкус и запах различных лекарств. К ним, помимо общих требований, предъявляемых еще и дополнительные: прежде они должны быть если не полезными, то, по крайней мере, индифферентными для организма; должны предоставлять лекарствам приятный вкус, цвет, запах, хорошо смешиваться с ними, не снижать их активность и стабильность.

В фармацевтической промышленности обычно используют те же корригенты запаха и вкуса, что и в пищевой. Это могут быть эфирные масла, ароматные воды, ваниль, сахар и сиропы на его основе, а также ряд синтетических подсластителей и ароматизаторов. Следует отметить, что корректировка органолептических свойств лекарственных препаратов должно осуществляться только в тех случаях, когда запах и вкус неприятные и препятствуют их приемке. Не рекомендуется излишне корректировки вкуса и запаха лекарств.

При подборе корректирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если не учитывать сложные комбинации вкусовых и обонятельных ощущений, то принято различать четыре основных вкуса: кислый, соленый, горький, сладкий. Физическое ощущение кислого и соленого вкуса можно объяснить взаимодействием ионов с вкусовыми рецепторами. Хлорид, бромид, йодид натрия, хлориды калия и аммония имеют соленый вкус, обусловленный взаимодействием катиона и аниона полностью диссоциированной соли с рецепторами (чисто соленый вкус имеет только хлорид натрия). Бромид калия и йодид аммония имеют горько-соленый вкус, а соли более тяжелых металлов и группы имеют преимущественно горький вкус.

Ощущение горького и сладкого не связаны с определенными химическими свойствами веществ. Сладкие соединения имеют разнообразную структуру. Это могут быть полиоксипохидни (моно-и дисахариды), некоторые аминокислоты, имиды, производные мочевины и др.. Для всех этих соединений общим является присутствие в молекулах сладких веществ протона с слабокислотная функцией (протон спиртовой оксигруппы, имидогрупы, амидной группы) и протоноакцепторного центра (атом кислорода спиртовой оксигруппы, карбонильной, сульфо-или нитрогруппы и электроотрицательным атом хлора).

Адаптация (снижение вкусовой чувствительности) к сладким и соленым веществ происходит у человека быстрее, чем к горькому и кислому, причем горькие вещества вызывают негативные реакции, а сладкие – положительные. Поэтому последние наибольшей степени подавляют неприятные вкусовые ощущения, и является целью применения коригент вкуса при производстве лекарств.

Необходимо отметить, что все подслащивающие вещества различаются по характеру вкуса, интенсивностью сладости. За стандарт сладости принята сахароза, а степень сладости подсластителей определяют, сравнивая ее раствор с раствором сахарозы.

Все применяемые в фармацевтической промышленности подслащивающие вещества можно разделить на две группы: естественного происхождения и синтетические.

Основной подсластителей природного происхождения сахар (используются также сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза и др.).. Эти вещества имеют свои преимущества и недостатки. Фруктоза и многоатомные спирты (ксилит, маннит, сорбит) медленно всасываются в ЖКТ, незначительно влияя на содержание сахара в крови. Благодаря сладкому вкусу, способности образовывать вязкие растворы они используются в производстве микстур, капель, сиропов. Однако низкая степень сладости (близка к сахарозе), технологические трудности при производстве фруктозы, а также побочное слабительное действие многоатомных спиртов препятствуют их широкому использованию.

Другой нетоксичным веществом, что умиляет и имеет цукроподибний вкус, но с пониженной степенью сладости, есть декстраты – продукт полимеризации глюкозы, используется как сиропоутворююча вещество. Больными он переносится гораздо лучше, чем сорбит.

Известной сладким веществом является глицирризин, получаемый из экстракта корня солодки. Обычно применяется вместе с сахарозой. Глицирризин или его аммониевая соль (глицирам) сладкие из природных подсластителей. их недостатком является то, что долго сохраняется лакричный послевкусие. Кроме того, необходимо помнить, что глицирам – физиологически активное вещество, что ограничивает его использование в качестве подслащивающих агента.

Как заменитель сахара в фармацевтической промышленности широко используется сахарин в чистом виде и в виде натриевой соли. Сахарин стабилен в пределах рН 2-7. Его недостатком является привкус и горький привкус.

Как пидсолоджувани применяются также производные циклогексана – цикломаты и дипептиды – производные а-аспарагиновой кислоты. Наиболее широко используется аспартам, в частности, в диетическом питании и фармацевтической промышленности.

В ряде стран как пидсолоджувани применяются дульцин (п-фенетолсечовина) и глицин. Глицин имеет мягкий приятный сладкий вкус с прохладительными эффектом, усиливает ощущение сладости других подсластителей (в 1,5 раза слаще сахарозы), способен маскировать горечь или соленость, может реагировать с восстановленными сахарами.

Однако почти все применяемые пидсолоджувани в разной степени имеют недостатки: низкая степень сладости (глицин), не является безвредными (сахарин, цикломаты, дульцин), полностью не изучены. Поэтому чаще используют смеси подсластителей. Необходимо также помнить, что при смешивании подсластителей может наблюдаться аддитивность: сладость будет меньше или больше ожидаемой, что позволяет значительно уменьшить содержание подсластителей в препарате.

Мировое производство коригент неуклонно растет. По мнению многих ученых, в ближайшее время стремление к природным коригент будет снижаться, прогнозируется создание новых синтетических веществ, имитирующих природные. Они по вкусу и запаху идентичны природным, однако более доступные, дешевые и могут быть стандартизированы.

Корригенты вкуса и запаха, используемых в фармацевтической промышленности и включены в фармакопеи ряда ведущих стран, представлены в приложении 13.

Применяемые в настоящее время корригенты запаха (КЗ) принято классифицировать следующим образом:

•                 природные КЗ, полученные путем физических преобразований сырья растительного и животного происхождения (эфирные масла, концентраты фруктовых соков);

•                 КЗ, идентичные природным, выделенные из растительного или животного сырья химическим путем или синтезированные, но полностью соответствуют веществам, имеющимся в природных продуктах (цитраль, синтетический ментол, ванилин);

•                 синтетические КЗ, не идентичны природным (этилванилин).

Синтетические КЗ, обычно имитируют естественные запахи, в большинстве случаев представляют собой комплексы с 50-60 соединений. Многие соединений в чистом виде имеют запах, резко отличается от того, который получается при подмешивании к ним других пахучих веществ. Суммарный запах лекарств может быть обусловлен синергизмом или антагонизмом между запахами всех ингредиентов, входящих в его состав. При выборе КЗ необходимо учитывать следующие факторы: возможность физического взаимодействия между КЗ и лекарственным веществом, что может привести к изменению цвета или запаха готового препарата химическое взаимодействие, что может значительно повлиять на интенсивность, характер и стабильность запаха влияние на запах внешних факторов (температуры , материала упаковки и др.)..

В зависимости от способа применения лекарств рекомендуют использовать КЗ, имеют различный характер запаха. КЗ с цветочным, пряным запахом не применяются при производстве пероральных препаратов, но могут быть использованы для препаратов наружного применения. Жидкие лекарственные формы часто содержат значительное количество КО, которые вводятся с целью совместить оттенки запаха или внести оттенок свежести.

Широко используются КЗ при приготовлении лекарства для лечения верхних дыхательных путей. В мази для носа часто вводят масла мяты, розовой герани, хвойную, розмариновое. Мази, содержащие антибиотики, обычно не ароматизируются.

При приготовлении капель для носа на масляной основе для смягчения неприятного органолептического эффекта к лекарственному препарату добавляют эфирные масла определенной антисептическим действием: укропное, лавандовое, лесной сосны, бергамотовое, апельсиновую, мятную, анисовое, гераниевое.

В капли для носа на водной основе рекомендуют добавлять ароматизированную воду: розовое, хвойную, розмариновое или растворимые эфирные масла.

Лекарства для слизистой оболочки горла и ротовой полости на водной основе обычно ароматизируют, используя экстракты цитрусовых, спиртовые настойки лимона, эфирные масла (мятное, гвоздичное, апельсиновую) и соки – вишневый, малиновый.

В аэрозольные препараты для лечения верхних дыхательных путей ароматизированные добавки не вводятся, потому что, попадая в легочные альвеолы, они могут стать раздражителями и даже вызвать аллергию.

При приготовлении твердых лекарственных форм (таблетки, жевательные Резинки) гранулированный продукт или покрывают ароматизирующим раствором (используя мятную или розовую воду, спиртовые растворы эфирных масел), или добавляют в смесь порошкообразные ароматизирующие вещества, например, ванилин.

В последние годы в ряде зарубежных стран предлагаются к испытанию новые корригенты запаха, преимущественно синтетические, которые из-за своей дешевизны постепенно вытесняют натуральные.

Красители

Красители – цветные вспомогательные вещества, имеющие мелкодисперсную состояние и способны равномерно распределяться по всей поверхности лекарств, равномерно их окрашивая.

Поскольку многие лекарства, различных по фармакологической направленности действия, могут быть приготовлены в одинаковой лекарственной форме и соответственно будут очень похожи, то для предотвращения возможных ошибок при их применении некоторым из них за счет добавления соответствующих вспомогательных веществ – красителей (коригент цвета) предоставляется разный цвет. Кроме этого, при окраске фармацевтической продукции решаются и другие задачи: маскировка неприятного цвета некоторых препаратов, защита светочувствительных препаратов от вредного разрушающего действия света, способствует увеличению срока их годности.

Окраске подвергаются растворы для внутреннего применения (сиропы, микстуры, эликсиры), желатиновые капсулы, драже, таблетки. Сильнодействующие лекарства и дезинфе-куя растворы также нередко подвергаются предупредительному окраске.

Красители, используемые в фармацевтическом производстве, должны быть безвредными в применяемых дозах, биологически неактивными, в том числе неканце-рогенный, НЕ взаимодействовать с лекарственными веществами, не иметь неприятного вкуса, запаха растворяться в воде, жирах или равномерно в них распределяться выдерживать температуру стерилизации (120 ° С), обладать высокой свитловитривалистю и красящей способностью.

Красители, применяемые для окраски фармацевтических препаратов, можно разделить на три группы: минеральные, природные и синтетические.

К минеральным красителей (пигментов) относятся карбонат кальция, двуокись титана, гидроксид железа, оксид железа, угля медицинское, алюминий, серебро. Для них характерна нерастворимость и возможность использования в виде тонко диспергированных порошков.

В фармацевтической практике они в основном применяются в составе защитных покрытий (сахарной и пленочных) лекарств с твердой дисперсионной средой, а также для предоставления окраски и непрозрачности твердым и мягким желатиновым капсулам. Однако необходимо помнить, что эти добавки в свою очередь способствуют увеличению хрупкости покрытий.

Природные (натуральные) красители получают из различных частей растений. их цвет обусловлен наличием в их составе антоцианов, каротиноидов, флавоноидов, хлорофиллов и других соединений.

Основными недостатками красителей природного происхождения является их малая стойкость к свету, окислителей, восстановителей, к изменению рН среды, температурным воздействиям; изменчивость состава, который может меняться в зависимости от климатических условий, места произрастания растений и времени сбора. Кроме того, для красителей данной группы характерно то, что они менее стабильны по всем показателям по сравнению с теми, что содержатся в растениях. А это, в свою очередь, можно объяснить тем, что в процессе их выделения, как правило, разрушаются нативные комплексы красителей с белками, углеводами, мукополисахаридов и другими высокомолекулярными природными соединениями.

Наиболее перспективными из данной группы красителей являются каротиноиды и хлорофиллы. Каротиноиды выпускаются как жирорастворимые, так и водорастворимые. Используются для окраски в желтый, оранжевый, темно-красный цвета таблеток с сахарным покрытием, и мягких желатиновых капсул.

Всего в фармацевтической практике используются синтетические красители: азокрасители, трифенилметанови, индигоидни, Ксантен, хинолиновые (приложение 14). Важной характеристикой красителей для практического применения является их красящая способность, а также устойчивость к свету, окислителей, восстановителей, изменения рН.

В последние годы созданы цветные вещества нового типа, в которых хромофоры химически связаны с различными минеральными и органическими полимерными соединениями. Примером таких красителей является руберозум, церульозум и флаварозум, разрешенные к применению в фармацевтическом производстве. Общий перечень вспомогательных веществ и красителей, разрешенных для применения в производстве лекарств, утвержденный приказом Минздрава Украины от 15 января 2003 № 8.

I N Vivo

In vivo – в переводе с латыни: в живом (или на живом) – означает, что событие происходит внутри организма. В науке in vivo означает эксперименты, проводимые на живых тканях и целых организмах или внутри них. Примерами экспериментов in vivo могут быть эксперименты на лабораторных животных или клинические испытания.

Исследования in vivo

Такие типы исследований значительно приближают экспериментатора к предмету исследования. Модели in vivo позволяют гораздо лучше проследить за общим эффектом эксперимента, чем подобные эксперименты in vitro.

Если целью является разработка лекарств, или сбор информации о биологических системы, природа и качества химических средств не могут быть определены независимо от систем, на которых проводятся тестирования. Компоненты, которые присоединяются к изолированным рекомбинантных белков – это одно, химические соединения, влияющие на живую клетку – это второе. А фармакологические препараты, в которых организм может быть не благоприятным или, наоборот, формировать на них ответ в различных своих системах – это третье. Если свойства фармакологических препаратов in vitro и in vivo были одинаковыми, то разработка лекарств была бы не сложнее, чем простое производство этих препаратов (Christopher Lipinksi (Кристофер Липински) и Andrew Hopkins (Эндрю Хопкинс)).

В прошлом Гвинейский свинка была одним из самых распространенных объектов для in vivo исследований. Однако сейчас в биологических экспериментах эти животные преимущественно вытеснены меньше, дешевле и способными к быстрому размножению крысами и мышами.

In vitro

 

 

 

 

In vitro (в переводе с латинского языка – «в стекле») это техника выполнения эксперимента в пробирке, или, более общо, в контролируемой среде вне живого организма. Хорошо известным примером является оплодотворение в пробирке (оплодотворение In vitro). Большое количество экспериментов в клеточной биологии происходит вне организма и вне клеток.Таким образом, ни условия эксперимента, ни результаты не отражают всего происходящего в живых клетках или внутри организма.

In vitro исследования

Этот тип исследований помогает описать эффекты, которые не могут быть постоянными внутри организма. Такие эксперименты позволяют сфокусироваться на отдельных органах, тканях, клетках, клеточных компонентах, белках, а также других биомолекул. Но условия экспериментов обычно довольно однотипны, с незначительными отклонениями. Это довольно простые эксперименты. Они дают какое-то представление о том, что происходит в живых объектах, но самостоятельно малоинформативны. In vitro эксперименты могут быть хорошим дополнением к In vivo или In situ экспериментов.

Большое количество In vitro методов (которые значительно дешевле, чем In vivo) способствовала тому, что в клеточной биологии довольно значительная часть информации, особенно на первых этапах исследований, собирается именно с их помощью.

Основные показатели биологической доступности лекарств

При изучении биодоступности лекарственных препаратов наиболее важны следующие параметры:

максимум (пик) концентрации лекарственного вещества в крови;

время достижения максимальной концентрации;

площадь под кривой изменения концентрации лекарственного вещества в плазме или сыворотке крови во времени.

Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов представлены на рисунке 3.1.

Рис. 3.1. Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов.

1 – максимальная концентрация (К), 2 – пик, 3 – время достижения максимальной концентрации, 4 – площадь под кривой «концентрация – время».

Практическое значение показателя максимальной концентрации хорошо иллюстрирует рис. 3.2, на котором две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же вещества, содержащегося в различных лекарственных формах (А и Б). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация (МЭК), при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (4 мкг / мл). При этом видно, что в лекарственной форме Б лекарственное вещество хотя и полностью всасывается, но терапевтического действия не предоставляет, поскольку не достигает МЭК.

Рис. 3.2. Динамика концентрации (К) лекарственного вещества после употребления его в двух лекарственных формах.

МЭК – минимальная эффективная концентрация.

1 – лекарственная форма А, 2 – лекарственная форма Б, Р – максимальная концентрация лекарственного вещества.

На рис. 3.3 представлена ​​кинетика лекарственного вещества, МЭК, что, 4 мкг / мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мкг / мл при применении в двух лекарственных формах А и Б. При использовании лекарственной формы А концентрация вещества превышает МТК и, следовательно, оказывает токсическое действие. При употреблении лекарственной формы Б лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но, достигая токсической концентрации, не оказывает повреждающего действия на организм.

Вторым важным параметром является время достижения максимальной концентрации вещества в биологической жидкости Р, поскольку отражает скорость всасывания вещества и скорость наступления терапевтического эффекта. С рис. 3.3 следует, что Р при использовании лекарственной формы А достигается через 1 ч, а в лекарственной форме Б – через 4 ч. Предположим, что в данном случае лекарственное вещество снотворным средством. Оно достигает минимальной терапевтической концентрации и предоставляет снотворный эффект в первом случае через 30 мин, а во втором случае – только через 2 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества в первом случае (при использовании лекарственной формы А) продолжается 5, 5 ч, в втором случае (при использовании лекарственной формы В) – длится 8 ч.

Таким образом, с учетом особенностей фармакокинетики одного и того же снотворного средства в различных лекарственных формах различаются показания к их применению. Лекарственное форму А целесообразно применять в случае нарушения засыпания, тогда как лекарственную форму Б – в случае нарушения продолжительности сна.

Третьим, наиболее важным параметром биодоступности является площадью под кривой «концентрация – время» (AUC), которая отражает количество лекарственного вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата.

Рис. 3.3. Определение минимальной токсической концентрации (МТК) и минимальной эффективной концентрации (МЭК) лекарственного вещества по динамике его концентрации в крови при употреблении его в двух лекарственных формах (А и Б).

АuСА = 34, 4 (мкг / мл), АuСБ = 34, 2 (мкг / мл). ч.

1 – лекарственная форма А, 2 – лекарственная форма Б, Р – максимальная концентрация лекарственного вещества.

На рисунке 3.3 представлены кривые, характеризующие показатели биодоступности двух различных лекарственных форм одного и того же вещества. Данные кривые имеют различную форму, различные копья и неодинаковое время достижения МЭК. В то же время, площади под этими кривыми одинаковы (AUC для лекарственной формы А равна 34, 4 мкг / мл • ч, для Б – 34, 2 мкг / мл • ч), так оба лекарственной формы обеспечивают поступление в кровь равенстве лекарственной вещества. Однако они отличаются по степени абсорбции и скорости достижения МЭК лекарственного вещества, оказывает большое влияние как на количественные, так и на качественные параметры их терапевтического действия, а это означает, что их нельзя отнести к биоэквивалентных лекарственных препаратов. Эту качественную характеристику следует учитывать при назначении и использовании лекарств аналогичного состава и действия, но производимых различными фармацевтическими фирмами.

На рисунке 3.4 представлены кривые, отражающие кинетику одной и той же вещества при использовании его в трех различных лекарственных формах – А. Б и В.

Рис. 3.4. Относительная биодоступность лекарственного вещества при употреблении его в трех лекарственных формах

1 – лекарственная форма А, 2 – Б, 3 – В;

АuСА = 39, 9 (мкг / мл), АuСБ = 14 0 (мкг / мл). ч.

Площадь под кривой, характеризующий лекарственную форму А, больше, чем под кривой Б и значительно больше, чем под кривой В. Из этого следует, что лекарственная форма А обеспечивает всасывание в кровь лекарственного вещества гораздо лучше, чем лекарственные формы Б ‘Ю Ч И .

Таким образом, для сравнения различных генерических препаратов, лекарственных форм, решение вопроса о замене препарата на аналог необходимо учитывать параметры биодоступности. Различия в степени абсорбции и скорости достижения максимальной концентрации лекарственного вещества могут оказать существенное влияние не только на количественные параметры терапевтического действия препарата, но и на его качественную характеристику.

Основные термины биофармации