Home » ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

June 29, 2024

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

Наследственные заболевания человека обусловлены мутациями. Выделяют три основные группы наследственных заболеваний:

1) Хромосомные болезни

2) Генные болезни

3) Мультифакторные заболевания

Хромосомные болезни – наследственные заболевания, которые обусловлены геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменение структуры хромосом) мутациями. Хромосомные болезни, как правило, не передаются потомству и встречаются в семьях как спорадичные случаи.

Основная причина возникновения хромосомных болезней – нерасхождение хромосом в мейозе во время гаметогенеза у одного из родителей. Они возникают вследствие мутаций в гаметах одного из здоровых родителей или в зиготе на первых стадиях дробления. Если мутация, возникшая в гаметах, – это полная форма болезни, то на стадии дробления зиготы – мозаичная форма болезни. В отличие от генных, хромосомные мутации охватывают значительно больший объем генетического материала и характеризуются множественными поражениями. Именно они вызывают около 45 % случаев гибели плода после имплантации и 60-70 % – 2-4-недельных выкидышей. Больные хромосомными болезнями занимают почти 25 % госпитализированных пациентов в мире.

Для диагностики хромосомных болезней применяют цитогенетический метод генетики. Количественные и структурные нарушения хромосом определяют под микроскопом.

Хромосомные аномалии встречаются в 1 % новорожденных. Они являются причиной 45-50 % множественных врожденных пороков развития, около 36 % случаев глубокой умственной отсталости, 50 % аменорей у женщин, 10 % бесплодия у мужчин.

Различают хромосомные болезни, обусловленные:

1) изменением количества и структуры аутосом;

2) изменением количества половых хромосом.

1. Хромосомные заболевания, обусловленные изменением количества и структуры аутосом

Синдром Дауна (трисомия 21).

Синдро́м Да́уна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями (трисомия). Кариотипы больных – 47, ХХ, 21+ или 47, ХУ, 21+. Частота 1:1100, а в некоторых регионах – 1:700-1:800 новорожденных. Риск рождения детей с синдромом Дауна возрастает с возрастом матери. На частоту их рождения не влияют половые, расовые, географические и популяционные отличия. Комплекс врожденных пороков развития, характерных для синдрома Дауна, обуславливает клиническую картину “все дети из одной семьи”.

Существует ещё две формы данного синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5 %. Транслокационная форма не зависит от возраста матери, поэтому есть высокий риск повторного рождения больного ребенка в семье.

Синдром получил название в честь английского врача Джона Дауна впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.

Слово «синдром» означает набор признаков или характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна», а не «болезнь Дауна».

Первый Международный день человека с синдромом Дауна был проведён 21 марта 2006 года. День и месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством хромосом.

Английский врач Джон Лэнгдон Даун первый в 1862 году описал и охарактеризовал синдром, впоследствии названный его именем, как форму психического расстройства. Широко известным понятие стало после опубликования им доклада на эту тему в 1866 году. Из-за эпикантуса Даун использовал термин монголоиды (синдром же называли «монголизмом»). Представление о синдроме Дауна было очень привязано к расизму вплоть до 1970-х годов.

В ХХ веке синдром Дауна стал достаточно распространённым. Больные наблюдались, но только малая часть симптомов могла быть купирована. Большинство больных умирали младенцами или детьми. С возникновением евгенического движения в 33-х из 48 американских штатов и в ряде других стран начали программы по принудительной стерилизации лиц с синдромом Дауна и сопоставимыми степенями инвалидности. Это также входило в программу умерщвления Т-4 в нацистской Германии. Судебные проблемы, научные достижения и протесты со стороны общества привели к отменам таких программ в течение десятилетия после окончания Второй Мировой Войны.

До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, однако была известна взаимосвязь между вероятностью рождения ребёнка с синдромом Дауна и возрастом матери, также было известно то, что синдрому были подвержены все расы. Существовала теория о том, что синдром вызван сочетанием генетических и наследственных факторов. Другие теории придерживались мнения, что он вызван травмами во время родов.

С открытием в 1950-х годах технологий, позволяющих изучать кариотип, стало возможно определить аномалии хромосом, их количество и форму. В 1959 году Жером Лежен обнаружил, что синдром Дауна возникает из-за трисомии 21-й хромосомы.

В 1961 году восемнадцать генетиков написали редактору «The Lancet», что Монгольский идиотизм «вводит коннотации в заблуждение» и что это «неловкий термин» и он должен быть изменён. «The Lancet» поддерживает название «синдром Дауна». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально убрала название «монголизм» в 1965 году после обращения монгольских делегатов. Однако даже 40 лет спустя название «монголизм» появляется в ведущих медицинских пособиях, например в «Повсеместных и систематических патологиях» 4-го издания (2004), под редакцией профессора сэра Джеймса Андервуда. Защитники прав больных и родители больных приветствовали ликвидацию монголоидного ярлыка, повешенного на их детей. Первая группа в США, Монголоидный Совет Развития, изменила своё название на «Национальная ассоциация синдрома Дауна» в 1972 году.

Синдром Дауна не является редкой патологией — в среднем наблюдается один случай на 700 родов; в данный момент, благодаря пренатальной диагностике, частота рождения детей с синдромом Дауна уменьшилась до 1 к 1100. У обоих полов аномалия встречается с одинаковой частотой.

Частота рождений детей с синдромом Дауна 1 на 800 или 1000. В 2006 году Центр по контролю и профилактике заболеваний оценил как один на 733 живорождённых в США (5429 новых случаев в год). Около 95 % из них по трисомии 21-й хромосомы. Синдром Дауна встречается во всех этнических группах и среди всех экономических классов.

Трисомия 21-й хромосомы в 95 % случаев является причиной возникновения синдрома Дауна, и в 88 % случаев из-за нерасхождения материнских гамет и в 8 % — мужских.

Возраст матери влияет на шансы зачатия ребёнка с синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24 лет, вероятность этого 1 к 1562, до 30 лет — 1 к 1000, от 35 до 39 лет — 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19. Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе. По последним данным отцовский возраст, особенно если старше 42 лет, также увеличивает риск синдрома.

Современные исследования (по состоянию на 2008 год) показали, что синдром Дауна обусловлен также случайными событиями в процессе формирования половых клеток и/или беременности. Поведение родителей и факторы окружающей среды на это никак не влияют.

Клинические диагностические признаки: низкий рост, разная степень умственной отсталости, черепно-лицевые аномалии: косой разрез глаз, короткая шея, эпикант, плоское лицо, маленький короткий нос, большой язык, маленькие деформированные уши. Характерные также мышечная гипотония, разшатанность суставов, поперечная складка на ладонях, клинодактилия мизинца. Врожденные недостатки внутренних органов (сердца), сниженный иммунитет часто являются причиной смерти этим детей.

Характерные черты, обычно сопутствующие синдрому Дауна:

Обычно синдрому Дауна сопутствуют следующие внешние признаки (согласно данным из брошюры центра «Даунсайд Ап»):

· «плоское лицо» — 90 %

· брахицефалия (аномальное укорочение черепа) — 81 %

· кожная складка на шее у новорожденных — 81 %

· эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели) — 80 %

· гиперподвижность суставов — 80 %

· мышечная гипотония — 80 %

· плоский затылок — 78 %

· короткие конечности — 70 %

· брахимезофалангия (укорочение всех пальцев за счёт недоразвития средних фаланг) — 70 %

· катаракта в возрасте старше 8 лет — 66 %

· открытый рот (в связи с низким тонусом мышц и особым строением нёба) — 65 %

· зубные аномалии — 65 %

· клинодактилия 5-го пальца (искривлённый мизинец) — 60 %

· аркообразное нёбо — 58 %

· плоская переносица — 52 %

· бороздчатый язык — 50 %

· поперечная ладонная складка (называемая также «обезьяньей») — 45 %

· короткая широкая шея — 45 %

· ВПС (врождённый порок сердца) — 40 %

· короткий нос — 40 %

· страбизм (косоглазие) — 29 %

· деформация грудной клетки, килевидная или воронкообразная — 27 %

· пигментные пятна по краю радужки = пятна Брушфильда — 19 %

· эписиндром — 8 %

· стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки — 8 %

· врождённый лейкоз — 8 %.

Точная диагностика возможна на основании анализа крови на кариотип. На основании исключительно внешних признаков постановка диагноза невозможна.

Цитогенетические варианты синдрома разнообразные. Основную часть (94 %) составляют случаи полной трисомии 21 как результат нерасхождения хромосом в мейозе. При этом взнос материнского нерасхождения составляет 80%, отцовского – 20%. Приблизительно 4% больных имеют транслокационную форму (транслокация хромосомы 21 чаще всего на хромосомы 13 или 22) и 2 % – мозаицизм вследствие митотичного нерасхождения, когда одна часть клеток имеет нормальное количество хромосом (46), а другая – анэуплоидную (47). Транслокационная форма не зависит от возраста матери, поэтому есть высокий риск повторного рождения больного ребенка в семье.

Высокие риски заболеваемости обуславливают то, что средняя продолжительность жизни людей с синдромом Дауна несколько короче продолжительности жизни людей со стандартным набором хромосом. Одно исследование, проведённое в США в 2002 году, показало, что средняя продолжительность жизни больных — 49 лет. Тем не менее, нынешняя продолжительность жизни значительно возросла по сравнению с 25 годами в 1980-х годах. Причины смерти также изменились со временем, хронические нейродегенеративные заболевания становятся всё более распространены по мере старения населения. Большинство людей с синдромом Дауна, которые доживают до возраста 40-50 лет, начинают страдать от болезни Альцгеймера — деменции.

В июле 2013 г. в зарубежной и российской прессе появились статьи со ссылкой на оригинальную публикацию в журнале «Nature» об эксперименте в пробирке американских исследователей с медицинского факультета Университета штата Массачусетс под руководством д-ра Джин Лоренс (Jeanne Lawrence), в ходе которого данный ген использовался для блокирования лишней, третьей копии X-хромосомы в генетическом материале — её носителе; её присутствие вызывает развитие синдрома Дауна, и её блокировка сможет в будущем предотвращать развитие данного заболевания.

Синдром Патау (трисомия-13).

Трисомия 13 впервые описана Эразмусом Бартолином в 1657. Хромосомную природу заболевания выявил доктор Клаус Патау в 1960. Заболевание названо в его честь. Синдром Патау также был описан для племен с островов Тихого океана. Считается, что эти случаи были вызваны радиационным заражением, появившимся в результате испытаний ядерного оружия в регионе.

Встречается с частотой 1:7000-1:14000. Имеются два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская транслокация. Другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации) обнаружены, но они встречаются крайне редко. Клиническая и патологоанатомическая картины простых трисомных форм и транслокационных не различается. 75 % случаев трисомии хромосомы 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае синдрома Дауна. 25 % случаев СП — следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары, в том числе в трех из четырёх таких случаев мутация de novo. В четверти случаев транслокация с вовлечением хромосом 13-й пары имеет наследственный характер с возвратным риском 14 %.

Соотношение полов при синдроме Патау близко к 1:1. Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25 — 30 % ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок беременности 38,5 недель).

Кариотип 47, ХХ, 13+ или 47, ХУ, 13+. Частота 1:5000 – 1:7000 новорожденных. Цитогенетические варианты разные. Полная трисомия-13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе в одного из родителей встречается в 80-85 % больных. Другие случаи обусловлены робертсоновскими транслокациями типа D/13 и G/13. Мозаицизм встречается редко.

Клинические диагностические признаки: щели верхней губы и неба («заячья губа» и «волчья пасть»), уменьшенный объем черепа, перекошенный, низкий лоб, микрофтальмия, анофтальмия (отсутствие одного или обеих глазных яблок), переносица запавшая, деформированные ушные раковины, полидактилия; врожденные пороки сердца, других внутренних органов. Большинство детей умирает в первые недели или месяцы.

Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечаются тенденция увеличения продолжительности жизни больных синдромом Патау до 5 лет (около 15 % детей) и даже до 10 лет (2 — 3 % детей). Оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Решающим в диагностике является цитогенетическое исследования.

Исправить хромосомные нарушения невозможно. Комплексная работа группы различных специалистов заключается в постоянном контроле за состоянием здоровья больного и поддержке семьи.

Синдром Эдвардса (трисомия-18).

Синдром Э́двардса (синдром трисомии 18) — хромосомное заболевание, характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы. Описан в 1960 году Джоном Эдвардсом (John H. Edwards). Популяционная частота примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребёнка составляет 0,7 %. Девочки с синдромом Эдвардса рождаются в три раза чаще мальчиков.

Кариотип 47, ХХ, 18+ или 47, ХУ, 18+. Соотношения больных мальчиков и девочек равняется 1:3. Дети с трисомией 18 рождаются с низким, в среднем 2177 г. весом. При этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Чаще всего возникают аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп имеет долихоцефалическую форму. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и лёгочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Клинический и даже патологоанатомический диагноз синдрома сложно установить. Поэтому во всех случаях показано цитогенетическое исследования.

Синдром “кошачьего крика” связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Впервые описан Дж. Леженом в 1963 г. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.

Клиническая картина синдрома значительно варьирует. Наиболее типичным, помимо “кошачьего крика”, является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (маленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа, косоглазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, патология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частичное сращение соседних пальцев), плоскостопие, косолапость и др.), мышечная гипотония. Большинство детей умирает в раннем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. По-пуляционная частота синдрома “кошачьего крика” 1:40000 – 1:50000 новорожденных.

2. Хромосомные болезни, обусловленные изменением количества половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х).

Впервые эта болезнь как наследственная была описана в 1925 г. Н. А. Шерешевским, который считал, что она обусловлена недоразвитием половых желёз и передней доли гипофиза и сочетается с врождёнными пороками внутреннего развития. В 1938 г. Тёрнер выделил характерную для этого симптомокомплекса триаду симптомов: половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов. В России этот синдром принято называть синдромом Шерешевского — Тёрнера. Этиология заболевания (моносомия по Х-хромосоме) была раскрыта Ч. Фордом в 1959 г.

Чёткой связи возникновения синдрома Тёрнера с возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено. Однако беременности обычно осложняются токсикозом, угрозой выкидыша, а роды часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребёнка с синдромом Тёрнера, — следствие хромосомной патологии плода. Нарушение формирования половых желёз при синдроме Тёрнера обусловлено отсутствием или структурными дефектами одной половой хромосомы (X-хромосомы).

У эмбриона первичные половые клетки закладываются почти в нормальном количестве, но во второй половине беременности происходит их быстрая инволюция (обратное развитие), и к моменту рождения ребёнка количество фолликулов в яичнике по сравнению с нормой резко уменьшено или они полностью отсутствуют. Это приводит к выраженной недостаточности женских половых гормонов, половому недоразвитию, у большинства больных — к первичной аменорее (отсутствию менструаций) и бесплодию. Возникшие хромосомные нарушения являются причиной возникновения пороков развития. Возможно также, что сопутствующие аутосомные мутации играют определённую роль в появлении пороков развития, поскольку существуют состояния, сходные с синдромом Тёрнера, но без видимой хромосомной патологии и полового недоразвития.

Кариотип 45,(X0)=70% / 46,(XX)=30% — мозаичная форма синдрома Тёрнера.

При синдроме Тёрнера половые железы обычно представляют собой недифференцированные соединительнотканные тяжи, не содержащие элементов гонад. Реже встречаются рудименты яичников и элементы яичек, а также рудименты семявыносящего протока. Другие патологические данные соответствуют особенностям клинических проявлений. Наиболее важны изменения костно-суставной системы — укорочение пястных и плюсневых костей, аплазия (отсутствие) фаланг пальцев, деформация лучезапястного сустава, остеопороз позвонков. Рентгенологически при синдроме Тёрнера турецкое седло и кости свода черепа обычно не изменены. Отмечаются пороки сердца и крупных сосудов (коарктация аорты, незаращение боталлова протока, незаращение межжелудочковой перегородки, сужение устья аорты), пороки развития почек. Проявляются рецессивные гены дальтонизма и других заболеваний.

Синдром Шерешевского-Тёрнера встречается много реже, чем трисомия Х, синдром Клайнфельтера (ХХУ, ХХХУ), а также ХУУ, что указывает на наличие сильного отбора против гамет, не содержащих половых хромосом, или против зигот ХО. Это предположение подтверждается достаточно часто наблюдемой моносомией Х среди спонтанно абортированных зародышей. В связи с этим допускается, что выжившие зиготы ХО являются результатом не мейотического, а митотического нерасхождения, или утраты X-хромосомы на ранних стадиях развития. Моносомии УО у человека не обнаружено. Популяционная частота 1:1500. Кариотип 45,Х0. В клетках отсутствуют тельца полового хроматина.

Клинические диагностические признаки: женский фенотип; низкий рост, короткая шея с латеральными складками кожи (шея сфинкса), низкая граница роста волс на затылке, грудная клетка щитообразной формы с широко расставленными сосками, дисгенезия гонад, первичная аменорея, бесплодие.

Отставание больных с синдромом Тёрнера в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15 % больных задержка наблюдается в период полового созревания. Для доношенных новорождённых характерна малая длина (42—48 см) и масса тела (2500—2800 г и менее). Характерными признаками синдрома Тёрнера при рождении являются избыток кожи на шее и другие пороки развития, особенно костно-суставной и сердечнососудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз (застой лимфы, клинически проявляющийся крупными отёками). Для новорождённого характерны общее беспокойство, нарушение сосательного рефлекса, срыгивание фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку психического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы. Наиболее характерным признаком является низкорослость. Рост больных не превышает 135—145 см, масса тела часто избыточна.

Лимфедема стоп.

При синдроме Тёрнера патологические признаки по частоте встречаемости распределяются следующим образом: низкорослость (98%), общая диспластичность (неправильное телосложение) (92%), бочкообразная грудная клетка (75%), укорочение шеи (63%), низкий рост волос на шее (57%), высокое «готическое» нёбо (56%), крыловидные складки кожи в области шеи (46%), деформация ушных раковин (46%), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46%), деформация локтевых суставов (36%), множественные пигментные родинки (35%), лимфостаз (24%), пороки сердца и крупных сосудов (22%), повышенное артериальное давление (17%).

Половое недоразвитие при синдроме Тернера отличается определённым своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (патологическая атрофия кожи, напоминающая старческую) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. Молочные железы у большинства больных не развиты, соски низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. При синдроме Тёрнера отмечается склонность к повышению артериального давления у лиц молодого возраста и к ожирению с нарушением питания тканей.

Интеллект у большинства больных с синдромом Тёрнера практически сохранён, однако частота олигофрении всё же выше. В психическом статусе больных с синдромом Тёрнера главную роль играет своеобразный психический инфантилизм с эйфорией при хорошей практической приспособляемости и социальной адаптации.

Диагноз синдрома Тёрнера основывается на характерных клинических особенностях, определении полового хроматина (вещества клеточного ядра) и исследовании кариотипа (хромосомного набора). Дифференциальный диагноз проводится с нанизмом (карликовостью), для исключения которого проводится определение содержания гормонов гипофиза в крови.

Синдром трипло-Х.

Кариотип 47, ХХХ. Подавляющее большинство таких женщин имеют нормальное физическое и умственное развитие и оказываются случайно при обследовании. Лишь в некоторых из них нарушена репродуктивная функция. Большинство женщин имеют нормальную репродуктивную функцию, хотя возрастает риск непроизвольных выкидышей и хромосомных аберраций у потомков. В клетках – по два тельца полового хроматина. При увеличении числа Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией описанные умственная отсталость, черепно-лицевые дизморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х- хромосоме могут иметь детей.

Среди новорождённых девочек частота синдрома составляет 1:1000. Женщины скариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют в основномнормальное физическое и психическое развитие. Чаще всего такие индивидывыявляются случайно при обследовании. Это объясняется тем, что вклетках две Х-хромосомы гетерохроматинизированы (два тельца половогохроматина) и лишь одна, как и у нормальной женщины, функционирует. Какправило, у женщины с кариотипом XXX не отмечается отклонений в половомразвитии, такие индивиды имеют нормальную плодовитость, хотя рискхромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишьу некоторых женщин с трипло-Х отмечаются нарушения репродуктивнойфункции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Аномалии развития наружных половых органов (признаки дизэмбриогенеза) обнаруживаются лишь при тщательном обследовании, выраженынезначительно, а поэтому не служат поводом для обращения женщин к врачу.

Варианты синдрома Х-полисомии без Y-хромосомы счислом, большим, чем 3, встречаются редко. С увеличением числадополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы. Уженщин с тетра- и пентасомией описаны отклонения в умственном развитии,черепно-лицевые дизморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов.Однако женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство.

Синдром Клайнфельтера.

Клиническая картина синдрома описана в 1942 году в работах Гарри Клайнфельтера и Фуллера Олбрайта. Генетической особенностью этого синдрома является разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетаний (мозаицизм). Обнаружено несколько типов полисомии по хромосомам X и Y у лиц мужского пола: 47, XXY; 47, XYY; 48, XXXY; 48, XYYY; 48 XXYY; 49 XXXXY; 49 XXXYY. Наиболее распространен синдром Клайнфельтера (47, XXY). Общая частота его колеблется в пределах 1 на 500—700 новорождённых мальчиков. Кариотип 47, ХХУ. Частота 1:400. Синдром диагностируется лишь у лиц мужского пола преимущественно при половом созревании.

Синдром Клайнфельтера является крайне распространенной патологией и встречается в мужской популяции с частотой 0,2 %. Таким образом, на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией (для сравнения врождённая дисфункция коры надпочечников — 1 случай на 10—25 тысяч новорождённых). Синдром Клайнфельтера является не только самой частой формой мужского гипогонадизма, бесплодия, эректильной дисфункции, гинекомастии, но и одной из наиболее распространенных эндокринных патологий, занимая третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Однако, есть основания предполагать, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остаётся нераспознанным и такие пациенты могут наблюдаться у врачей различных специальностей с осложнениями, связанными с отсутствием терапии основного заболевания, то есть с проявлениями и последствиями гипогонадизма. Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах развития эмбриона. Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при материнском овогенезе и в 1/3 — при отцовском сперматогенезе. Фактором риска возникновения синдрома Клайнфельтера является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не установлена. В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфельтера не ассоциирован с повышенным риском выкидыша и не является летальным фактором.

Клинические признаки: высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм, гинекомастия (увеличения молочных желез), отсутствие сперматогенеза, недоразвитие половых желез. Тельца полового хроматина оказываются в 80 % случаев. Иногда больные с синдромом Клайнфельтера имеют 48 и 49 хромосом (48, ХХXY; 49, ХХХХY). Чем больше Х-хромосом в кариотипе, тем высшая вероятность развития умственной отсталости.

Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэтому диагностируется относительно поздно. Но тем не менее при внимательном подходе на разных этапах полового созревания можно заподозрить синдром Клайнфельтера, поскольку внешне такие пациенты имеют ряд характерных признаков

До начала полового развития удается отметить только отдельные физические признаки, такие как длинные ноги, высокая талия, высокий рост. Пик прибавки роста приходится на период между 5—8 годами и средний рост взрослых пациентов составляет приблизительно 179,2 + 6,2 см.

К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: больные часто оказываются выше сверстников, но в отличие от типичного евнухоидизма размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища. Кроме того, некоторые дети с данным синдромом могут испытывать трудности в учёбе и в выражении своих мыслей. В некоторых руководствах указывается, что у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается несколько сниженный объём яичек до периода полового созревания. Это утверждение является неверным, поскольку до периода полового созревания объём яичек у всех мальчиков небольшой — менее 1 мл[3].

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением грудных желез, хотя в некоторых случаях этот признак может и отсутствовать. Также необходимо отметить что у 60—75 % подростков пубертатного возраста также отмечается увеличение грудных желез — пубертатная гинекомастия, которая, однако, самостоятельно проходит в течение 2-х лет, в то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера гинекомастия сохраняется на всю жизнь. Гинекомастия у пациентов с синдромом Клайнфельтера двусторонняя и, как правило, безболезненная. При этом страдающие данным синдромом подвержены проблемам, которые нормально встречаются только у женщин, например, рак молочной железы. Ранее считалось, что при данном заболевании существует высокий риск рака грудных желез, однако, в исследовании, проведённом в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфельтера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоровыми мужчинами.

Считается, что типичным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек. Данный признак является патогмоничным для данного заболевания, практически не встречается при других формах гипогонадизма, однако, отмечается далеко не у всех пациентов с данным синдромом. Таким образом, отсутствие маленьких и плотных яичек не исключает наличия синдрома Клайнфельтера.

Возможность профилактики развития гинекомастии

Раннее начало применения гормональной терапии позволяет избежать или значительно уменьшить проявления гинекомастии, поэтому начинать терапию половыми гормонами стоит сразу при установлении диагноза. Если гинекомастии уже развилась, то как правило, она имеет необратимый характер, и в отличие от пубертатной или возрастной гинекомастии не поддается медикаментозному лечению, и в случае наличия у пациента дискомфорта, обусловленного гинекомастией, необходимо проведение хирургической операции.

В постпубертатном периоде наиболее частой причиной обращения к врачу пациентов с синдромом Клайнфельтера является бесплодие и нарушение половой функции. У 10 % мужчин с азооспермией обнаруживается синдром Клайнфельтера.

Практически в 100 % случаев у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается в той или иной степени выраженности андрогенный дефицит. Андрогенный дефицит развивается, как правило, после наступления полового созревания, поэтому у 60 % больных половой член имеет нормальные размеры. Степень вирилизации больных резко варьирует, но в большинстве случаев отмечается оволосение лобка по женскому типу, а также недостаточный рост волос на лице. После 25-летнего возраста примерно 70 % больных жалуются на ослабление полового влечения и потенции.

Из-за сниженной продукции андрогенов часто развиваются остеопороз и мышечная слабость. Нередко наблюдаются ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа. У мужчин с синдромом Клайнфельтера частота аутоиммунных заболеваний значительно выше по сравнению со здоровыми. Имеются сообщения о повышенной частоте развития ревматоидного артрита, системной красной волчанки и других системных коллагенозов, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Синдром дисомии по Y-хромосоме.

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,XYY) встречается с частотой 1:1000 новорождённых мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Не исключены некоторые особенности поведения таких лиц: при соответствующих условиях они склонны к агрессивным и даже криминальным поступкам.

Синдром дисомии по Y-хромосоме впервые описали A.A. Сандберг с соавторами в 1961 г., кариотип больных с этим заболеванием — 47, ХУУ.

Частота этого синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:1000 и возрастает до 10 % у высокорослых мужчин (выше 200 см).

У большинства больных отмечается ускорение темпов роста в детском возрасте. Средний рост у взрослых мужчин составляет 186 см. В большинстве случаев по физическому и умственному развитию больные не отличаются от нормальных индивидов. Заметных отклонений в половой и в эндокринной сфере нет. В 30 — 40 % случаев отмечаются определенные симптомы — грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносица, увеличенная нижняя челюсть, высокое нёбо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, большие ушные раковины, деформация коленных и локтевых суставов. Интеллект или негрубо снижен, или в норме. Характерны эмоционально-волевые нарушения: агрессивность, взрывчатость, импульсивность. В то же время для этого синдрома характерны подражательность, повышенная внушаемость, причем больные наиболее легко усваивают негативные формы поведения. Заметных отклонений в половом и гормональном статусе не выявляется. Характерна повышенная агрессивность.

Профилактика наследственных заболеваний

Ограниченные возможности лечения наследственных болезней и предсказуемый характер передачи генов от поколения к поколению заставили сосредоточить внимание на профилактике как наиболее надежном и эффективном способе предотвращения этих болезней. Профилактические методы включают генетическое обследование, медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику.

С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на три категории:

1) вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций);

2) полученные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные);

3) болезни с наследственной предрасположенностью.

Различают первичную профилактику наследственной патологии и вторичную профилактику наследственной патологии.

Под первичной профилактикой понимают такие меры, которые должны предупредить зачатие или рождение больного ребенка.

Профилактика вновь возникающих мутаций должна сводиться к уменьшению темпа мутационного процесса. Последний же протекает интенсивно.

Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики человека и медицины, которые позволили понять:

1) молекулярную природу наследственных болезней, механизмы и процессы их развития в пре и постнатальном# периоде;

2) закономерности сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяции;

3) процессы возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.

Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее глубокий подход к профилактике) означает достаточно серьезное манепулирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена.