Поражение слизистой оболочки полости рта при заболеваниях крови и кроветворных органов (лейкозы, агранулоцитоз, болезни Вакеза , Аддисона – Бирмера , Верльгофа ) .
Большинство болезней крови и кроветворных органов сопровождение функциональными и органическими изменениями СОПР , которые нередко бывают единственным начальным симптомом гематолования заболевания. Поэтому своевременное выявление и правильная трактовка их врачом- стоматологом способствуют раннему распознаванию заболевания крови . Часто такие изменения в полости полости настолько специфическими , позволяющие безошибочно диагностировать то или иное гематологическое заболевание .
Анемия – состояние, характеризующееся уменьшением количества еритроцы -тов и снижением содержания гемоглобина в единице объема крови . Различают много разновидностей анемии . Мы остановимся лишь на тех из них , при которых происходят изменения СОПР .
Патогенетическая и гематологическая классификация анемий . В соответствии с причинами , анемии принято делить на три большие группы ( И.А.Касирского , Г.А. Алексеев , 1970):
1.Анемии , связанных с кровопотерей (острая и хроническая пислягеморагична анемия )
2.Анемии , связанных с нарушением процесса кроветворения (обусловленные дефицитом железа , его перераспределением , нарушением синтеза порфиринов , глобина , синтеза ДНК и РНК , полигипомикроэлементозом , угнетением пролиферации клеток костного мозга , инфильтрации его опухолевыми клетками и другие).
3.Анемии , обусловленные повышенным разрушением эритроцитов ( гемолитические : наследственные , приобретенные) .
Наследственные гемолитические анемии – связанные с нарушением структуры мембраны , синтеза гемоглобина , активности ферментов эритроцитов , приобретенные – с действием антител , механическим и химическим повреждениям мембраны эритроцитов , разрушением ее паразитами.
С учетом современных требований к диагностике анемий ( С.М. Гайдукова , С. Выдыборец , И.В. Колесник , 2001 , Ф. Дж. Шифман , 2000 и другие ) их рабочая гематологическая классификация может быть представлена с выделением следующих рубрик .
Железодефицитная , гипохромная анемия ( хлороз ) . Возникновение и развитие железодефицитной анемии связаны с недос ¬ статочность железа в организме вследствие дефицита его в пище , потери при кровотечениях , нарушении всасывания и расстройства обмена железа.
Различают ранний и поздний хлороз . Ранний хлороз вызывается эндогенной недостаточностью железа , которая возникает в связи с повышенной потребностью организма – период роста , беременности , лак ¬ ции . Поздний хлороз наблюдается у женщин в возрасте 30-50 лет.
Основными причинами ЖДА являются:
– Заболевания пищеварительного тракта , сопровождающихся хроническими кровопотерями и нарушением всасывания железа ;
– Заболевания мочеполовой системы , которые сопровождаются микро – и макрогематурией ;
– Заболевания эндокринной системы : микседема , хроническая недостаточность
надпочечников , гипофункция гипофиза и т.д. .
– Заболевания сердечно – сосудистой системы : гипертоническая болезнь с частыми
носовыми кровотечениями , расслаивающая аневризма аорты , атеросклероз мезентериальных сосудов , внепеченочных портальная гипертензия ,
-Заболевания органов дыхания с кровохарканьем : легочный гемосидероз , рак легких и бронхов , бронхоэктатическая болезнь , туберкулез , нагноительные заболевания легких .
– Заболевания крови : гемобластозы , гипопластические и апластические
анемии , осложненные кровотечением , болезнь Маркиафавы – Микели , тромбоцитопении ,
геморрагические диатезы , гемофилии , коагулопатии .
– Заболевания, сопровождающиеся перераспределением железа : септические
состояния , туберкулез , острые инфекции , саркоидоз , хронический остеомиелит , хронические
микозы , апостематозный нефрит , острый пиелонефрит , карбункул почки ,
нагноительные заболевания , ревматоидный артрит , инфекционный миокардит , злокачественные
опухоли.
– Беременность , лактация , регулярное неконтролируемое донорстве крови .
Большинство авторов считают , что настоящей ЖДА является анемия женщин детородного возраста и подростков , которые растут , что связано с физиологическими особенностями женского организма , повышенными потребностями во время беременности и кормления ребенка . Все другие анемии – это железодефицитные состояния , связанные с основным заболеванием , на первом месте которых хроническая кровопотеря .
В анамнезе необходимо выяснить имели ли место кровопотери у пациента : наличие мелены , примесей крови в кале , меноррагии и их продолжительность , недостаточное питание , наличие заболеваний , которые могут сопровождаться дефицитом железа.
Клиническая симптоматика ЖДА
При осмотре больного следует обратить внимание на бледность кожи и слизистых оболочек , хейльоз , блакитнисть склер , койлонихия . При длительном железодефицит характерны классические синдромы :
И. сидеропенического :
1 . Искажение вкуса ( pica chlorotica ) – желание есть мел , зубной порошок , глину , уголь , сырое мясо , крупу ; обоняния – желание нюхать бензин , ацетон , лак и др. .
2 . Выраженная мышечная слабость , утомляемость , атрофия мышц .
3 . Дистрофические изменения кожи (сухость кожи , ломкость , выпадение волос , тусклость и ломкость ногтей койлонихии – ложкообразные вогнутые ногти).
4 . Ангулярный стоматит – трещины , ” заеды ” в углах рта.
5 . Глоссит , атрофия сосочков .
6 . Сидеропенического дисфагия или симптом Пламмер – Винсона – атрофия слизистой оболочки желудочно – кишечного тракта, боли при глотании.
7 . Симптом ” синих склер ” .
8 . Сидеропенического субфебрилитет .
9 . Склонность к ОРВИ.
10 . Уменьшение количества железа в сыворотке крови .
11 . Увеличение способности сыворотки крови .
ИИ . Циркуляторно – гипоксическое :
1 . Общая слабость , утомляемость , головокружение , шум в ушах , сердцебиение , одышка .
2 . Состояния головокружение сознания.
3 . Приступы стенокардии – миокардиодистрофия .
4 . Бледность кожи с зеленоватым оттенком – ” хлороз ” , иногда желтушность вокруг рта ( с-м Гено де Мюсси – ” желтые усы хлоротикив ” ) .
5 . Утренние отеки под глазами .
ИИИ . анемический
1 . Гипохромная анемия (снижение количества эритроцитов и гемоглобина ) .
2 . Гипохромия , микроцитоз , пойкилоцитоз , анизоцитоз эритроцитов.
При раннем хлорозе больные жалуются на нарушение сма ¬ ных ощущений , обоняния , снижение аппетита , тошноту. СОПР почти не изменена , за исключением ее окраски, становится бледным . При позднем хлорозе все симптомы обнаружены большей степени. Больные жалуются на болевые ощущения в языке и СОПР при бывш ¬ ния кислой или острой пищи , сухость во рту , парестезии – курение , покалывание , пощипывание и распирания языка , наличие ¬ ность ангулярный хейлит . Для клинической картины гипохромной анемии характерны чис ¬ ленное поражения зубов кариесом , повышенное стирание их , потеря естественного блеска эмали. CO губ , щек и десен бледная , отечная . Язык также отечный. Сосочки языка , особенно в передней его половине , атрофированы , из-за чего он становится ярко – красным , гладким , будто полированным . На нем появляются глубокие складки . Иногда наблюдаются крововилы ¬ вы . В углах рта появляются трещины.
Картина крови характеризуется гипохромия – резким умень ¬ ем содержания гемоглобина в каждом эритроците при нормаль ¬ ном или незначительном снижении их количества. Уровень гемоглобина составляет 20 -ЗО г / л. Цветовой показатель крови уменьшается до 0,4 и ниже. Содержание железа в крови ниже нормы , снижены и ¬ также уровни белков плазмы крови и минеральных солей.
Лечение . Назначают препараты железа , витамины ; прово ¬ дят симптома – тическую терапию проявлений на CO .
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
Больных железодефицитной анемией
МКБ – 10: D50
Определение заболевания . Железодефицитная анемия (ЖДА ) характеризуется снижением количества железа в организме , в результате чего нарушается синтез гема , а также синтез белков , содержащих железо. При ЖДА наблюдается нарушение баланса железа с преобладанием расходы над поступлением .
Причины ЖДА :
1 . Хронические кровопотери : у женщин репродуктивного возраста чаще маточные кровотечения (длительные обильные месячные , дисфункциональные маточные кровотечения , миома матки , эндометриоз и др.), у мужчин – кровотечения из желудочно – кишечного тракта , а также кровотечения другой локализации .
2 . Нарушение всасывания железа при патологии желудочно – кишечного тракта .
3 . Нарушение утилизации железа при ферментативных дефектах .
4 . Алиментарный дефицит железа вследствие недостаточного или неправильного питания .
5 . Повышенная потребность в железе при беременности , быстром росте .
6 . Сложный генез – при инфекциях , гормональных нарушениях , опухолях .
Клиника . Подробно собранный анамнез позволяет установить причину анемии . Типичными жалобами для ЖДА жалобы на общую слабость , повышенную утомляемость , одышку при физической нагрузке , головная боль , головокружение , сонливость , шум в ушах , нарушение вкуса – pica chlorotica (желание есть глину , известь , мел ) , затруднение при глотании (синдром Plummer – Vinsona ) , сердцебиение , боли в сердце , может быть субфебрилитет . Осмотр больного : характерные бледность кожи и слизистых , сухость кожи , голубой оттенок склер , хейльоз , ломкость ногтей и койлонихия ( ногти в форме часового стекла) , тахикардия , может быть систолический шум в проекции верхушки сердца .
Организация оказания медицинской помощи. Медицинская помощь больным может предоставляться в амбулаторных и в стационарных условиях лечебных учреждений II-III уровней аккредитации.
С целью выяснения причины анемии проводятся дополнительные обследования : консультация гастроэнтеролога ( фиброгастроскопия, колоноскопия , дуоденальное зондирование , анализ кала на скрытую кровь ), для женщин – консультация гинеколога .
При наличии у больного хронических болезней проводится дифференциальная диагностика между настоящей сидеропении и гипохромной анемией ” хронических болезней ” , обусловленной расстройствами метаболизма железа в связи с нарушениями его использования из тканевого депо.
Лечебная программа
ликвидация причины , обусловившей возникновение дефицита железа ; пополнения недостатка железа ;
профилактика рецидива анемии .
Основной патогенетической терапией является применение препаратов железа для перорального применения (физиологический путь введения , безопасность лечения).
В зависимости от механизма всасывания все препараты железа разделяют на :
1 . Ионные железосодержащие препараты ( солевые полисахаридные соединения железа) , а среди них :
? монокомпонентных препараты железа
? комбинированные препараты железа , содержащие дополнительные компоненты ( аскорбиновую кислоту , фолиевую кислоту , комплексы витаминов , серин и т.д. ) .
2 . Неионные соединения , к которым относятся препараты , представленные гидроксидполимальтозним комплексом трехвалентного железа.
В связи с тем , что различные препараты содержат неодинаковое количество железа , расчет лечебной дозы следует проводить учитывая содержание элементарного (активного Fe ) . Суточная доза должна составлять 2-3 мг элементарного железа / кг / сутки. Препарат назначают в 2-3 приема. Препараты железа не следует запивать чаем , молоком , принимать одновременно с тетрациклином , антацидами .
Продолжительность лечения препаратами железа – 4-6 месяцев в зависимости от тяжести анемии . Препарат железа в полной дозе назначают до нормализации показателей красной крови , после чего дозу железа уменьшают вдвое и продолжают лечение еще 3-4 месяца. Такое длительное лечение необходимо для пополнения депо железа.
Эффективность лечения оценивается по следующим показателям :
1 . Ретикулоцитарного кризис на 7-10 день от начала лечения .
2 . Прирост уровня гемоглобина на 3-4 недели лечения.
3 . Нормализация уровня гемоглобина и морфологии эритроцитов на 6-8 неделе лечения.
4 . Пополнение тканевых запасов на 4-6 месяца лечения.
Контроль проводится по уровню ферритина , определяемый через неделю после окончания приема железа.
В исключительных случаях назначают препараты железа для парентерального введения.
Показания применения препаратов железа парентерально :
? состояние после резекции желудка , тонкого кишечника ;
? синдром нарушения всасывания;
? неспецифический язвенный колит ;
? хронический энтероколит ;
? абсолютная непереносимость препаратов железа для энтерального применения .
При внутривенном введении железа могут наблюдаться тяжелые аллергические реакции, поэтому первое введение необходимо проводить в присутствии врача ( вводят 1 мл препарата , разведенного в 20 мл физиологического раствора , медленно). Определенную дозу вводить через день.
Общую дозу железа для парентерального введения можно вычислить по формуле :
доза = 150 x ( желаемый уровень Hb – существующий уровень гемоглобина) + 500 mg
Кроме аллергической реакции при введении железа может быть :
? анафилактический шок
? запоздалая тяжелая болезнь посироваткова ( появляется через 1-3 дня после введения железа миалгия, артралгия, повышением температуры , аллергической сыпью , лимфоаденопатией )
? реакция на присутствие свободных ионов железа (удушье , боль в животе , пояснице , тошнота , рвота , снижение АД ) .
Трансфузии цельной больным железодефицитной анемией оправданы лишь при крайне тяжелом состоянии больного и при необходимости быстрого подъема уровня гемоглобина при подготовке к операции .
Критерии результата лечения :
– Отсутствие анемии ;
– Степень нормализации показателей красной крови (концентрации Hb , количества эритроцитов , процента ретикулоцитов )
– Продолжительность периода нетрудоспособности ;
– Оценка пациентом качества жизни .
Контроль состояния больного:
После выписки из стационара больной должен находиться под диспансерным наблюдением у терапевта и консультироваться у гематолога в течение 2 лет.
Гипопластическая анемия – болезнь , которая возникает под воздействием экзогенных факторов – физических (облучение ) , клинических и медикаментозных , а также при эндогенной аплазии костного мозга. Причины врожденных гипопластических анемий Не уста ¬ новленные . Они характеризуются резкой анемизации всех ор ¬ ганов , аплазией костного мозга , атрофией желез внутренней секреции.
Клиника . Кроме общих клинических симптомов наблюдаются изменения СОПР . На фоне особенно бледной СОПР появляются различной вели ¬ чины кровоизлияния. Межзубные сосочки отечны, синюшные , кро ¬ воточать ; пародонтальные карманы глубокие . На CO кроме петехий наблюдаются эрозии , язвы , некротические участки .
Для картины крови характерна эритро – , лейко – , тромбоцитопения .
Лечение . Показаны систематические гемотрансфузии , инъекции натрия нуклеинату для возбуждения пролиферативной функции костного мозга , десенсибилизирующая терапия , стероидные гормоны. Кроме того , проводят симптоматическую терапию тех проявлений гипопластическая анемии , возникающие на слизистой оболочке .
В двенадцатом фолиево – дефицитная анемия ( злокачественное малокровие , пернициозная анемия , болезнь Аддисона – Бирмера ) характеризуется нарушением эритропоэза . Эта разновидность анемии вызывается недостаточностью в организме цианокобаламина ( витамина В12 ) , которая возникает в результате атрофии желез эпителия желудка и дефицита мукопротеидов . Наличие последнего необходима для усвоения витамина , поступающего с пищей .
Цианокобаламин и фолиевая кислота необходимы факторами гемопоэза . Всасывание витамина В12 ( внешний фактор ) мож ¬ ливе только в присутствии внутреннего фактора Касла ( гастромукопротеиду ) , который вырабатывается в желудке. Сочетание витамина В12 с гастромукопротеидом обуславливает образование белково – 12- витаминного комплекса , который, всасываясь , превращает фолиевую кислоту в ее активную форму – фолиновую кислоту, обеспечивает нормальный эритропоэз.
Рис . 1 . Болезнь Аддисона – Бирмера . Гунтеривський глоссит .
Клиника . Болеют чаще женщины в возрасте 50-60 лет. Заболевание развивается незаметно , постепенно. Клиническая картина болезни складывается из триады : нарушение функций пищеварительного тракта , кроветворной и нервной систем . Одним из ранних симптомов заболевания является бледность кожи и СОПР , их желтоватый оттенок . Иногда наблюдаются точечные кровоизлияния. Характерным поражением CO при злокачественном малокровии является гунтеривський глоссит . Спинка языка гладкая , блестящая , словно полированная , вследствие атрофии грибо – и нитевидных со ¬ СОЧКА , истончение эпителия и атрофии мышц . На спинке и кончике языка появляются болезненные резко ограничены полосы и пятна ярко – красного цвета , которые имеют воспалительный характер ( рис. 1 )
Для подтверждения диагноза следует провести исследование крови . Результаты анализа крови при злокачественном малокровии свидетельствуют о значительном уменьшении количества эритроцитов наряду с умеренным снижением уровня гемоглобина и высоким цветовым показателем ( 1,4 – 1,6 ) . Эритроциты характеризуются резко выраженным анизо – и пойкилоцитозом с наличием мегалоцитов и мегалобластов . Наблю ¬ ригаються лейкопения , нейтропения , тромбоцитопения .
Лечение проводят в специализированных гематологических отделениях больниц . Назначают цианокобаламин , фолиевую , аскорбиновую кислоты , камполон , антианемин , препараты железа , переливание крови и т.п. . Больным также показаны местное симптоматическое лечение , санация полости рта .
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
БОЛЬНЫМ ВИТАМИН – В12 – дефицитной анемии
МКБ – 10: D51
Определение заболевания . Мегалобластная анемия обусловлена дефицитом витамина В12. При дефиците этого витамина нарушается синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты и митоза процессы в клетках организма , особенно в клетках костного мозга.
Причины дефицита витамина В12
1 . Нарушение всасывания витамина В12 :
? болезнь Аддисон – Бирмера ( аутоиммунное заболевание, обусловленное наличием антител против внутреннего фактора или обволакивающих клеток дна желудка ) ;
? состояние после резекции желудка ;
? болезни тонкого кишечника ;
? хронический панкреатит.
2 . Недостаточное поступление с пищей :
? вегетарианство ;
? недостаточное количество мясных продуктов в рационе .
3 . Недостаточное использование , прием некоторых медикаментов :
? неомицин , колхицин ;
? дефицит энзимов , участвующих в процессах обмена , зависимых от витамина В12.
4 . Увеличенная потребность или использования:
? паразитарные болезни ;
? миелопролиферативные болезни ;
? миеломная болезнь .
5 . Врожденные селективные дефекты всасывания витамина В12 ..
Наиболее частой формой мегалобластной анемии , обусловленной дефицитом витамина В12 , является болезнь Аддисон – Бирмера ( 50 % всех случаев дефицита витамина В12 ) .
Клиника . Заболевание развивается постепенно. Для 12- дефицитной анемии характерна триада синдромов:
? тощий синдром: общая слабость , одышка при физической нагрузке , бледность кожи с характерным лимонным оттенком , иктеричность склер , увеличение размеров селезенки.
? поражения органов ЖКТ: снижение аппетита , отвращение к мясу , гентеровський язык (в первой фазе алый , болезненный , позже – гладкий , глянцевый) , атрофия слизистой желудка , расстройства стула .
? неврологический синдром: фуникулерный миелоз боковых или задних столбов спинного мозга (следствие демиелинизации ) – нарушение чувствительности , парестезии , затруднение при ходьбе , спастический спиральный паралич ( боковые столбы) , псевдотабез (задние столбы) , может быть потеря памяти , депрессия.
Организация оказания медицинской помощи. Медицинская помощь больным может предоставляться в амбулаторных и в стационарных условиях лечебных учреждений II-III уровней аккредитации , а также научно – исследовательских учреждениях .
диагностическая программа
? Анализ крови : анемия гиперхромная . Количество эритроцитов снижена в большей степени , чем уровень гемоглобина , в результате чего цветовой показатель > 1,0 , повышенное содержание и концентрация гемоглобина в эритроците . У большинства больных снижено число лейкоцитов и тромбоцитов . В мазке крови обнаруживается макроцитоз – большие гиперхромные эритроциты , анизопойкилоцитоз эритроцитов ( оваловидни , сльозовидни эритроциты ) , базофильные зернистость в эритроцитах , эритроциты , содержащие кольца Кебота и тельца Жолли , анизоцитоз тромбоцитов , гиперсегментация ядер нейтрофилов , порой единичные еритрокариоцитив , мегалобласты , снижено количество ретикулоцитов .
? Костный мозг : гиперплазия красного ростка – мегалобластный тип кроветворения , промегалобласты , мегалобласты , асинхронное созревание ядра ( цитоплазма Оксифильные , ядро незрелое ) . Митозы . В эритроцитах кольца Кебота , тельца Жолли . Изменения в гранулоцитарного ряду – гигантские метамиелоциты и палочкоядерные .
Следует отметить , что стернальной пункцию необходимо провести до назначения цианокобаламина и фолиевой кислоты ( одна инъекция цианокобаламина приводит к полной трансформации мегалобластического типа эритропоэза в нормобластическую течение 24 часов , поэтому исследование пунктата костного мозга после введения цианокобаламина будет неинформативным ) .
Дополнительные обследования :
? уровень билирубина – оказывается косвенная билирубинемия ;
? уровень лактатдегидрогеназы – высокий ;
? фиброгастроскопия ( с биопсией ) – атрофия слизистой желудка ;
? на 6-7 день от начала лечения определяют число ретикулоцитов – ” ретикулоцитарного кризисов ” ( значительный рост числа ретикулоцитов служит подтверждением правильности диагноза и эффективности терапии ) .
Дифференциальную диагностику следует проводить с болезнями , при которых можно наблюдать мегалобластоз в костном мозге , не обусловлен дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты , в частности , миелодиспластическим синдромом , эритролейкемию , приемом некоторых медикаментов ( метотрексат , антиметаболиты : пурин , цитарабин ) .
лечебная программа
? цианокобаламин в дозе 500 мкг. Вводят домьязево ежедневно в течение 2 недель , а позже – один раз в неделю до нормализации показателей красной крови ;
? диспансерное наблюдение у гематолога – цианокобаламин в дозе 500 мкг вводят домьязево один раз в месяц в течение всей жизни;
? больные с выраженным неврологическим синдромом течение первого полугода получают дозу цианокобаламина на 50 % выше ;
? трансфузии эритроцитной применяют только в крайне тяжелых случаях при наличии сердечно – сосудистой недостаточности , обусловленной гипоксией .
Критерии результата лечения :
– Отсутствие анемии ;
– Степень нормализации показателей красной крови (концентрации Hb , количества эритроцитов , процента ретикулоцитов )
– Продолжительность периода нетрудоспособности ;
– Оценка пациентом качества жизни .
Контроль состояния больного
После выписки из стационара больной должен находиться под диспансерным наблюдением у терапевта и консультироваться гематологом до 2 лет.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
БОЛЬНЫМ фолиевой – дефицитной анемии
МКБ – 10: D52
Определение заболевания . Фолиево – дефицитная анемия ( ФДА ) – болезнь , обусловленная развитием дефицита в организме фолиевой кислоты. Причины возникновения ФДА :
? алкоголизм ;
? цирроз печени ;
? нарушение всасывания фолиевой кислоты в тонком кишечнике ;
? кишечные инфекции , резекция тонкого кишечника ;
? недостаточность поступления фолиевой кислоты с пищей ;
? прием некоторых медикаментов ( антагонисты пуринов , сульфаниламиды , барбитураты , противоэпилептические препараты) .
клиника:
? тощий синдром – аналогично как при дефиците витамина В12 ;
? поражения органов пищеварительного тракта выражено в меньшей степени ;
? неврологического синдрома нет .
Организация оказания медицинской помощи. Медицинская помощь больным может предоставляться в амбулаторных и в стационарных условиях лечебных учреждений II-III уровней аккредитации.
диагностическая программа
? анализ периферической крови и изменения в костном мозге – аналогично как при дефиците витамина В12 ;
? стернальной пункцию необходимо провести перед назначением фолиевой кислоты.
Дополнительные обследования :
? уровень билирубина – оказывается косвенная билирубинемия ;
? уровень лактатдегидрогеназы – высокий ;
? содержание фолиевой кислоты – снижен ;
? на 7-10 день от начала лечения фолиевой кислотой определяют число ретикулоцитов – ” ретикулоцитарного кризис ” ( значительный рост числа ретикулоцитов служит подтверждением правильности диагноза и эффективности терапии ) .
Дифференциальную диагностику следует проводить с В12-дефицитной анемией и другими болезнями , при которых может наблюдаться мегалобластный тип кроветворения ( эритролейкемию , миелодиспластический синдром) .
Лечебная программа:
? устранить причину , которая обусловила дефицит фолиевой кислоты ( если это возможно) ;
? фолиевая кислота в дозе 5 мг трижды денно per os в течение 4-5 недель ( если причина дефицита фолиевой кислоты не является постоянной ) ;
? если причина дефицита фолиевой кислоты является постоянной , указанные курсы лечения следует повторять каждые 3-4 месяца.
В случае неэффективности указанной терапии больные с мегалобластной типу эритропоэза должны быть направлены в гематологический центр или институт гематологического профиля для идентификации диагноза.
Критерии результата лечения :
– Отсутствие анемии ;
– Степень нормализации показателей красной крови (концентрации Hb , количества эритроцитов , процента ретикулоцитов )
– Продолжительность периода нетрудоспособности ;
– Оценка пациентом качества жизни .
Контроль состояния больного:
После выписки из стационара больной должен находиться под диспансерным наблюдением у терапевта и консультироваться у гематолога в течение 2 лет.
Лейкоз – злокачественное заболевание органов кроветворения , возникающее вследствие прогрессирующей клеточной гиперплазии в кроветворных органах , когда процессы клеточного деления ( пролиферации ) преобладают над процессами созревания ( дифференцировки ) . Патоморфологический субстрат заболевания – лейкозные бластные клетки , соответствующие родоначальным элементов ¬ там одного из ростков кроветворения .
Этиология в большинстве больных причину возникновения лейкемии установить нельзя . В настоящее время обсуждаются следующие этиологические факторы :
1 . Роль ионизирующего излучения , под воздействием которого проходят хромосомные аномалии в бластных клетках , что и приводит к возникновению лейкемии .
2 . Воздействие химических веществ : бензола , пестицидов , гербициды , цитостатиков .
3 . Вирусная инфекция.
4 . Генетические и наследственные факторы .
патогенез
Осноных роль принадлежит клоновой теории возникновения гемобластозов . Мутация родоначальной кроветворной клетки проходит под действием этиологических факторов , в результате чего повреждаются ДНК и генетический аппарат . Большую роль играют также хромосомные аномалии , которые приводят к изменению структуры клетки. Такая клетка подвержена гиперпролиферации и теряет способность к дифференциации . Первый этап формирования лейкемии является образование клона кроветворных клеток. В начале первичный лейкозный клон сосуществует с нормальными клетками , а позднее вытесняет их.
В патогенезе лейкемии важное значение имеет нарушение апоптоза , в результате чего формируется опухолевый клон клеток и их метастазирования .
Классификация гемобластозов .
Острая лейкемия
(Классификация FAB – франко – американо -британская , 1976-1982 )
1 . Острый лимфобластный лейкоз ( ОЛЛ )
• L1 – с малыми размерами бластов
• L2 – с большими размерами бластов
• L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркита
2 . Острый миелобластный лейкемией ( ОМЛ )
• острая миелоидная лейемия с минимальными признаками дифференцировки ( недифференцированный ) – М0
• острая миелоидная лейемия без признаков вызревания – М1
• острая миелоидная лейемия с признаками вызревания – М2
• острая промиелоцитрана лейемия – М3
• острая миеломоноцитарная лейкемия – М4
• острая моноцитарная лейкемия – М5
• эритролейкемию – Me
• острая мегакариобластного лейкемия – М7
3 . МДС ( МДС )
• рефрактерной анемия (РА )
• рефрактерной анемия с избытком кольцевых сидеробластов или сидеробластная анемия с ринг – формами ( СА )
• рефрактерной анемия с избытком бластов ( РАНБ )
• рефрактерной анемия с избытком бластов и бластным трансформацией ( РАНБ-трансф. )
• хронический миеломоноцитарный лейкоз ( ХММЛ )
Стадии острой лейкемии
1 . Первая атака заболевания ( I стадия )
2 . Ремиссия ( II стадия)
3 . Рецидив заболевания ( III стадия)
4 . Ремиссия , что перевешивает 5 лет – выздоровление ( IV стадия)
5 . Терминальная ( V стадия)
Хроническая миелоидная лейкемия ( ХМЛ) – МКБ – С.92.1
Клиническая классификация болезни :
Клинические варианты ХМЛ
– Типичная ХМЛ филадельфийской фромосомою ( Ph +)
– Атипичная ХМЛ без филадельфийской фромосомы ( Ph – )
– ХМЛ у детей
Морфологические варианты лейкемии :
– Хроническая эозинофильная лейкемия ;
– Хроническая базофильная лейкемия ;
– Хроническая моноцитарная лейкемия ;
– Хроническая нейтрофильная лейкемия.
Рис. 2. Острый лейкоз. Геморрагический и тощий синдромы.
Различают лейкоз острый и хронический. По данным клинико – морфологического и цитологического исследований выделяют отдельные варианты острого лейкоза : миело – , лимфо – , монобластный , промиелоцитарный , недифференцированный . Критерием дифференцировки таких форм заболевания является цитохимическая характеристика патоморфологического субстрата .
Острый лейкоз . Случается преимущественно в молодом возрасте . Заболевание обычно развивается незаметно , про ¬ вестники его проявляются задолго до острого приступа . Определяются общее недомогание , легкая утомляемость , боль в мышцах , суставах , костях , горле , увеличение подчелюстных и шейных лимфоузлов , субфебрильная температура тела. Симптомы развитой фазы нелеченного острого лейкоза разнообразны и охватывают все важнейшие системы организма. Основная клиническая картина складывается из 4 ведущих синдромов: геморрагического , гиперпластического , анемического и интоксикаций ¬ ного . Основой геморрагического синдрома является резкое тромбоцито ¬ пения , развитие которого обусловлен угнетением нормального кроветворения вследствие гиперплазии и инфильтрации костного мозга. Геморрагический синдром проявляется в виде петехий , экхимозов , гематом на коже и CO , профузных кровотеч.У полости рта характерными проявлениями острого лейкоза является резкая кровоточивость десен , наличие кровоизлияний на CO щек по линии смыкания зубов , на языке , небе. Иногда обнаруживают значительные геморрагии и гематомы ( рис. 2).
А Б
|
|
В С
Рис.3. Острый лейкоз. Гиперпластический (А, Б) и геморрагический синдромы (В, С).
|
Порядок обследования |
Выявленные симптомы |
Патогенетическое обоснование симптомов |
|
Жалобы |
Боль при глотании, слабость, повышение температуры тела, профузное кровотечения из десен, лунки удаленного зуба, болезненные высыпания в полости рта, виклкають трудности при приеме пищи. |
Пролиферация неконтролируемого клона лейкозных бластных клеток костного мозга, созревают. |
|
Анамнез |
Болеют преимущественно люди молодого возраста (до 30г.). |
Угнетение общей реактивности организма, снижение местных защитных механизмов |
|
Осмотр |
1.Бледность кожных покровов; 2.Збильшени безболезненные лимфатические узлы, печень, селезенка, миндалины;
|
Проявления гиперпластического синдрома; лейкозная инфильтрация подслизистого слоя, нарушение питания, распад тканей, образование язв и некротических участков; резкая тромбоцитопения. |
|
Дополнительные методы исследования |
Увеличение количества лейкоцитов, в частности юных форм. |
|
Лечение проводят в специализированных гематологических отделениях. Назначают кортикостероиды, цитостатические средства, антибиотики, препараты, которые предотвращают возникновение кандидамикоза, витамины, зализоаскорбиновий комплекс. Местное лечение заключается в тщательном гигиеническом уходе за пустой ¬ грудиной рта, полноценной санации ее симптоматической терапии.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
Больных хронической миелоидной лейкемии
МКБ – 10: С 92.
Определение заболевания . Хроническая миелоидная лейкемия ( ХМЛ ; chronic myeloid leukemia ) – клональной заболевания с характерной пролиферацией гранулоцитарного ростка кроветворения , которое в 95 % случаев характеризуется наличием специфического цитогенетического маркера – филадельфийской хромосомы ( Ph +). Такая аномалия формируется в результате реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомами в одном из участков гена bcr – abl . Течение ХМЛ – трехфазный . Наиболее длительная и доброкачественная при адекватном лечении хроническая фаза , со временем заболевание переходит в фазу акселерации , которая может трансформироваться в фазу бластной кризиса или возвращаться в хроническую , т. вторичную хроническую фазу . Выход из хронической фазы ХМЛ свидетельствует о качественно новом этапе в заболевании , тяжело контролируется современными подходами к терапии. Около 50 % случаев переходят непосредственно с хронической фазы в бластной кризиса .
Клиника . В 30 % пациентов жалобы отсутствуют вообще , в других присутствует общая слабость , повышенная утомляемость , сонливость , потеря веса тела , ощущение наполнения живота . При осмотре у большинства больных отмечается бледность кожи и слизистых , увеличение размеров печени , в 75 % случаев – спленомегалия . Возможно развитие кровоточивости , инфаркта селезенки , приапизма . Незначительное увеличение лимфатических узлов оказывается крайне редко.
Организация оказания медицинской помощи
Медицинская помощь больным может предоставляться в амбулаторных и в стационарных условиях лечебных заведений III уровня аккредитации , а также в высокоспециализированных лечебных учреждениях .
диагностическая программа
• Анализ крови : выявляется отчетливый лейкоцитоз ( > 25Г / л , часто 100-
• стернальном пунктате : гиперклитинний за счет гиперплазии миелоидного ростка ( при хронической фазе бластов < 10 % , при фазе акселерации > 10 % , при бластном кризисе > 20 % ;
• цитохимических исследования : необходимо для проведения дифференциальной диагностики бластных клеток на этапе бластной кризиса, в 75 % является миелоидного типа и в 25 % – лимфоидного , а также для определения показателя активности щелочной фосфатазы нейтрофилов ( резко снижен ) ;
• трепанату костного мозга проведения этого исследования является полезным для определения наличия фиброза костного мозга ;
• Цитогенетическое исследования крови и костного мозга проводится для выявления транслокации t (9; 22 ) или дополнительных нарушений в кариотипе ( 10 % ) . В > 80 % пациентов имеется Ph -позитивный хромосома . У 8 % пациентов с типичными клиническими признаками не имеют Филадельфийской хромосомы , то есть они являются Ph – негативными , половина из которых имеют гибридный bcr – abl – ген . В фазе акселерации , как правило в 50-80 % случаев , появляются новые цитогенетические аномалии . Миелоидная бластные кризис ассоциируется с дополнительной копией Филадельфийской хромосомы +8 да и ( 17q ) , а лимфоидная бластные кризис с аномалией хромосомы 7 ;
• FISH – анализ проводится в случае невозможности проведения рутинной цитогенетики и выявления других нарушений в кариотипе ;
• Молекулярно – генетическое исследование : проводится методом качественной ( Q – РCR ) и количественной полимеразной реакции ( RQ – РCR ) для определения наличия транскриптов bcr – abl и их уровня ;
• Мутационный анализ: проводится при отсутствии ответа на лечение .
Согласно МКБ Х анемии классифицируют :
Алиментарные анемии ( D50 – D53 ) .
D50 – железодефицитная анемия
D50.0 – железодефицитная анемия вторичная вследствие кровопотери ( хронической)
D50.1 – сидеропенического дисфагия
D50.8 – другие железодефицитные анемии
D50.9 – железодефицитная анемия , не уточняется
D51 витамин В12 – дефицитная анемия
D51.0 – витамин В12 – дефицитная анемия, обусловленная недостаточностью внутреннего фактора
D51.1 – витамин В12 – дефицитная анемия вследствие селективной витамин В12 – мальабсорбции с протеинурией
D51.2 – дефицит транскобаламином ИИ
D51.3 – другие витамин В12 – дефицитные алиментарные анемии
D51.8 – другие витамин В12 – дефицитные анемии
D51.9 – витамин В12 – дефицитная анемия , не уточняется
D52 фолиево – дефицитная анемия
D52.0 – фолиево – дефицитная алиментарная анемия
D52.1 – медикаментозная фолиево – дефицитная анемия
D52.8 – другие фолиево – дефицитные анемии
D52.9 – фолиево – дефицитная анемия , не уточняется
D53 другие алиментарные анемии
D53.0 – белково – дефицитная анемия
D53.1 – другие мегалобластные анемии неклассифицированные в других рубриках
D53.2 – цинготная анемия
D53.8 – другие уточненные алиментарные анемии
D53.9 – алиментарная анемия неуточненной
Гемолитические анемии ( D55 – D59 )
D55.0 – анемия вследствие недостаточности глюкозо -6 – фосфатдегидрогеназы
D55.1 – анемия вследствие других нарушений обмена глутатиона
D55.2 – анемия вследствие нарушений гликолитических ферментов
D55.3 – анемия вследствие нарушений обмена нуклеотидов
D55.8 – другие анемии вследствие ферментных нарушений
D55.9 – анемия вследствие ферментного возбуждение, не уточнена
Талассемия ( D56 )
D56.0 – альфа – талассемия
D56.1 – бета – талассемия
D56.2 – дельта – бета – талассемия
D56.3 – носительство признаков талассемии
D56.4 – наследственное персистирование фетального гемоглобина
D56.8 – другие талассемии
D56.9 – талассемия , не уточняется
Серповидные нарушения ( D57 )
D57.0 – серповидно-клеточная анемия с кризисами
D57.1 – серповидно-клеточная анемия без криив
D57.2 – двойные гетерозиготные серповидноклеточной нарушения
D57.3 – носительство серповидной признаки
D57.8 – другие серповидные нарушения
Другие наследственные гемолитические анемии ( D58 )
D58.0 – наследственный сфероцитоз
D58.1 – наследственный елиптоцитоз
D58.2 – другие гемоглобинопатии
D58.8 – другие уточненные наследственные гемолитические анемии
D58.9 – наследственная гемолитическая анемия неуточненной
Приобретенная гемолитическая анемия ( D59 )
D59.0 – медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия
D59.1 – другие аутоиммунные гемолитические анемии
D59.2 – медикаментозная неаутоимунна гемолитическая анемия
D59.3 – гемолитико – уремический синдром
D59.4 – другие неаутоимунни гемолитические анемии
D59.5 – ночная пароксизмальная гемоглобинурия ( Маркиафавы – Микели )
D59.6 – гемоглобинурия вследствие гемолиза , связанного с другими внешними причинами
D59.8 – другие приобретенные гемолитические анемии
D59.9 – приобретенная гемолитическая анемия , не уточняется
Апластические и другие анемии ( D60 – D64 )
D60 – приобретенная чистая эритроцитарная аплазия ( эритробластопения )
D60.0 – хроническая приобретенная чистая эритроцитарная аплазия
D60.1 – транзиторная приобретенная чистая эритроцитарная аплазия
D60.8 – другие приобретенные чистые эритроцитарные аплазии
D60.9 – приобретенная чистая эритроцитарная аплазия , не уточняется
Другие апластические анемии ( D61 )
D61.0 – конституционная апластическая анемия
D61.1 – апластическая анемия , вызванная лекарственными средствами
D61.2 – апластическая анемия , вызванная другими внешними агентами
D61.3 – идиопатическая апластическая анемия
D61.8 – другие уточненные апластические анемии
D61.9 – апластическая анемия , не уточняется
Острая пислягеморагична анемия ( D62 )
Анемия при хронических болезнях , классифицированных в других рубриках ( D63 )
D63.0 – анемия при новообразовании
D63.8 – анемия при других хронических болезнях , классифицированных в других рубриках
Другие анемии ( D64 )
D64.0 – наследственная сидеробластная анемия
D64.1 – вторичная сидеробластная анемия в связи с другими болезнями
D64.2 – вторичная сидоробластна анемия , вызванная лекарственными средствами или токсинами
D64.3 – другие Сидеробластная анемии
D64.4 – врожденная дизеритропоетична анемия
D64.8 – другие уточненные анемии
D64.9 – анемия неуточненной
Критерии результата диагностики:
– Продолжительность – 7-10 дней ;
– Полнота выполненных диагностических процедур ;
– Возможность проведения , кроме морфологической и цитохимической диагностики , цитогенетического и молекулярно – генетической для окончательной верификации диагноза ;
– Возможность осуществления мутационного анализа .
лечебная программа
На первых этапах заболевания ХМЛ часто протекает бессимптомно и признаки болезни проявляются при случайном обследовании по другим причинам. В большей части пациентов , заболевание проявляется на поздних этапах развития , когда увеличиваются размеры селезенки , печени , резко повышается число лейкоцитов и часто тромбоцитов . Показаниями для назначения лечения является выявление болезни на любом этапе . Показаниями для стационарного лечения являются:
7 . тяжелое общее состояние больного, требует проведения курса лечения.
8 . проведения трансфузий одногруппную , однорезусного цельной при анемии , тромбоконцентрату при тромбоцитопении .
9 . первые дни лечения препаратами интерферона α (дальнейшее лечение проводится амбулаторно под контролем гематолога ) .
10 . развитие гематологических и негематологических осложнений при лечении ингибиторами тирозинкиназы .
Лечение хронической фазы ХМЛ
Препаратами первой линии в лечении впервые диагностированной ХМЛ является иматиниб в дозе 400 мг в сутки per os . Иматиниб назначается постоянно до тех пор, пока больной чувствителен к препарату (развитие рефрактерности , Субоптимальное ответ). Иматиниб является представителем таргетной терапии и 96 % больных ХМЛ получают полную гематологической ответ ( ПГВ ) , 87 % – большую цитогенетическую ответ ( ВЦВ ) , 76 % – полное цитогенетическую ответ ( ПЦВ ) , 50 % – большую молекулярную ответ ( ВМВ ) в случае назначения препарата в первой линии терапии .
Большинство пациентов получают ВЦВ в первые 6 месяцев лечения и у них низкий риск развития прогрессии заболевания.
При лечении иматинибом могут развиться миелосупрессия , отеки , сыпь на коже , тошнота , слабость , боли в мышцах , диарея , головные боли , боли в суставах. При миелосупрессии возможно использование колониестимулирующего гранулоцитарного фактора ( G – CSF ) для поддержания уровня нейтрофилов >
При развитии нечувствительности к иматиниба в дозе 400 мг в сутки необходимо повысить дозу до 600 или 800 мг в сутки. При отсутствии эффекта может рассматриваться вопрос о назначении дазатинибу , Нилотиниб или других препаратов.
Назначение гидроксикарбамида , анагрелид или проведения аферезнои терапии как лечение первой линии следует применять больным старческого возраста и больным с противопоказания к проведению терапии иматинибом .
Для больных ХМЛ моложе 50 лет рассматривается вопрос трансплантации стволовых клеток костного мозга ( авто-и алло – ) .
• Нечувствительность : трансплантация стволовых гемопоэтических клеток или назначения интерферона α с / без цитарабином или новыми препаратами ;
• Потеря ответы : повышение дозы иматиниба или отмена иматиниба и проведения трансплантации , или назначение препаратов из группы ингибиторов тирозин – киназы 2 – го поколения ( Нилотиниб , дазатиниб )
• Субоптимальное ответ : повышение дозы иматиниба или назначение препаратов из группы ингибиторов тирозин – киназы 2 – го поколения ( Нилотиниб , дазатиниб ) , проведение ВСК у больных ХМЛ с высокой степенью риска ;
• Предостережения : определяется возможная резистентность к лечению иматинибом и / или прогрессия в фазу акселерации ( фазу бластной кризиса) , что требует более тщательного мониторинга и выбора тактики лечения .
• Нилотиниб : ингибитор тирозинкиназы 2 – го поколения , который в 20-50 раз активнее иматиниб при резистентных к иматиниба случаях ХМЛ . При применении этого препарата в 74 % случаев получена ПГВ , в 40 % ПЦВ . Малотоксичен . Препарат зарегистрирован в Украине .
• Гидроксикарбамид : используется для контроля числа лейкоцитов и тромбоцитов и уменьшение размеров селезенки при дозах от 1 до
• Интерферон α : в дозе 3 млн ед раза в неделю позволяет контролировать гематологические параметры у 75% пациентов и вызывает у 10-15 % – ПЦВ , в 15-30 % – ВЦВ . Как правило лечения интерферонами ассоциируется с длительным временем к развитию прогрессии и большей выживаемостью . Комбинация с цитарабином приводит к увеличению ПЦВ в 25-35 % , но не продлевает выживаемость больных. Осложнения при применении интерферонов – недомогание , фебрильные реакции , анорексия , потеря веса тела , депрессия – приводят к ухудшению общего состояния и качества жизни у большинства пациентов. ПЭГ – интерферон назначается один раз в неделю и в основном имеет меньше осложнений . Возможно использование во II – III триместрах беременности .
• Алогенная трансплантация стволовых клеток : осуществление трансплантации от сиблингов является преимуществом для пациентов моложе 50 лет , которые потеряли ВЦВ . Смертность в 20 % пациентов. Наилучшие результаты у больных моложе 30 лет , которым проводилась трансплантация в хронической фазе течение первого года заболевания. После трансплантации мониторинг периферической крови осуществляется с помощью RQ – РCR каждые 3 месяца в течение 2 лет , затем через 6 месяцев на протяжении 3 лет. При возможности проводится аллогенного трансплантация для лиц в возрасте от 25 до 40 лет , однако смертность при этом возрастает до 40 %.
Лечение фазы акселерации и фазы бластной кризиса
o Пациентам с прогрессией заболевания иматиниба повышают дозу до 600-800 мг в сутки и 37 % достигают ПГВ и 19 % ПЦВ . Пациентов , которые имеют донора , направляют на трансплантацию. У пациентов в фазе бластной кризиса на иматиниба выход в ПГВ составляет 25 % , но с коротким периодом выживания . При необходимости назначается полихимиотерапия зависимости от типа бластной кризиса ( миелоидная или лимфоидная ) .
o Пациентам по возможности назначают препараты 2 – го поколения ингибиторов тирозин – киназ или направляют на трансплантацию .
o Рецидив после трансплантации может быть успешно леченым иматинибом , дазатинибом .
Критерии ремиссии :
1 . Гематологическая ответ на лечение иматиниб
Полная ( ПГВ )
o Тромбоциты <
o Лейкоциты <
o Формула крови без незрелых гранулоцитов и число базофилов < 5 % ;
o Селезенка не пальпируется .
__________________________________________________________________
Мониторинг осуществляется 2 раза в неделю до получения ПГВ , а позднее – каждые 3 месяца.
2 . Цитогенетическая ответ (оценка 20 метафаз )
Полная ( ПЦВ ) Ph + метафаз 0 %
Частичная ( ЧЦВ ) Ph + 1-35 % ,
Большая ( ВЦВ ) ПЦВ + ЧЦВ ,
Малая Ph + 36-65 % ,
Минимальная Ph + 66-95 %.
__________________________________________________________________
Мониторинг осуществляется минимум каждые 6 месяцев до получения ПЦВ , а позднее – каждые 12 месяцев.
3 . Молекулярная ответ (проводится в периферической крови)
Полная транскрипты не обнаруживаются ,
Большая ( ВМВ ) < 0,1 % ( = 3 лог ) .
__________________________________________________________________
Мониторинг осуществляется каждые 3 месяца , мутационный анализ осуществляется в случае потери ответа Субоптимальное ответа или рост уровня транскриптов bcr – abl .
Критерии результата лечения :
– Полнота выполненных лечебных мероприятий ,
– Регрессия заболевания по международным критериям ,
– Наличие осложнений ,
– Степень нормализации лабораторных показателей ,
– Оценка пациентом качества жизни ,
– Продолжительность периода нетрудоспособности ,
– Группа инвалидности ,
– Продолжительность безрецидивного периода заболевания ,
– Общая продолжительность жизни .
Контроль состояния больного:
Больной ХМЛ должен находиться под диспансерным наблюдением гематолога в течение всей жизни . Мониторинг гематологической , цитогенетического и молекулярного ответа на лечение ингибиторами тирозин – киназы влияет на продолжительность и глубину ремиссии , выживание и качество жизни пациента. Вместе с тем , позволяет своевременно определить необходимость изменения в лечебной тактике и предотвратить развитие прогрессии заболевания.
Агранулоцитоз – синдром, характеризующийся значительным уменьшением количества или отсутствием нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови . Различают 4 типа агранулоцитоза : инфекционный , токсический ( обусловлен приемом препа ¬ татов ртути , амидопирина и др. . ), Вызванный действием на организм ионизирующей радиации , а также агранулоцитоз , развивающейся при системных поражениях кроветворного аппарата .
Клиника . Болезнь начинается с повышения температуры тела , боли при глотании, образования геморрагий , язв.
Список литературы
2. Н.В. Курякина: «Терапевтическая стоматология детского возраста», ст. 324-336 – Н.Новгород 2004
