Общая характеристика митохондриальной патологии. Клиника, диагностика, лечение.
В последнее время все чаще можно услышать о митохондриальных болезнях. Что же представляют собой эти тяжелые наследственные заболевания? Как следует из названия, это болезни, вызванные дефектами митохондрий – органелл, находящихся в цитоплазме клеток. В одной клетке у человека может присутствовать до 1000 этих внутриклеточных структур. Основная функция митохондрий – выработка и запасание энергии. На наших внутриклеточных “энергетических станциях” работают более 80 ферментов, которые перерабатывают поступающее из цитоплазмы “сырье” – продукты клеточного обмена веществ, а выделяющуюся при этом энергию запасают в форме молекул АТФ. В дальнейшем запасённая таким образом энергия преобразуется: в мышечных клетках – в механическую энергию, в нервных – в биоэлектрическую, в клетках канальцевого эпителия почек – в энергию активного транспорта и т. д.
Дефект любого из ферментов митохондрий нарушает слаженную работу всей “энергетической станции”. При этом в первую очередь страдают наиболее энергозависимые ткани и органы – центральная нервная система, скелетные и сердечная мышцы, почки, печень, эндокринные железы. На фоне хронического дефицита энергии в них рано или поздно возникают патологические изменения и развиваются заболевания, которые получили название митохондриальных. Современной медицине известно около 50 таких болезней. В их клинике встречается самая различная патология, но доминируют поражения центральной нервной системы и мышечной ткани. Симптомами, типичными для митохондриальных заболеваний, являются мышечные боли, слабость и атрофия мускулатуры, непереносимость физических нагрузок, птоз, полинейропатия, судороги, отсутствие рефлексов, атрофия зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость, мигрени, летаргические состояния, изменения психомоторного развития, олигофрения и деменция.
Характерные особенности проявления и наследования митохондриальных заболеваний во многом обусловлены уникальностью митохондрий как клеточных структур. Митохондрии внутри клеток ведут себя полуавтономно – они имеют собственную ДНК, делятся, синтезируют собственные белки. Существует точка зрения, что митохондрии – это древние внутриклеточные симбионты. Эти органеллы не всегда присутствовали в клетках. Когда-то, еще на заре эволюции, их предшественники – бактерии с эффективным способом кислородного дыхания – были поглощены более крупными клетками, но не переварены ими, а каким-то образом вовлечены в процесс добывания энергии. Свои услуги они предоставляли не бескорыстно, а в обмен на защиту и пропитание. За несколько миллиардов лет эволюции сформировался прочный союз, и сейчас бывшие бактерии – митохондрии – являются неотъемлемой частью эукариотической клетки. Их обмен веществ так тесно переплетен, что ни митохондрии, ни клетки не могут существовать отдельно друг от друга. Все, что осталось от былой независимости митохондрий – это собственный геном со своим генетическим кодом, не таким, как в ядре, а похожим на код бактерий.
Объём митохондриального генома невелик, у человека он содержит от 1 до 8 копий небольшой кольцевой молекулы ДНК. Каждая из этих митохондриальных хромосом кодирует 13 белков – ферментов, ответственных за синтез АТФ, а также рибосомальные и транспортные РНК, участвующие в митохондриальном синтезе белка. Большая часть белков митохондрий (около 70) кодируется генами ядерной ДНК, которая таким образом контролирует работу этих “независимых” органелл, осуществляя централизованную регуляцию их функций в соответствии с энергетическими потребностями всей клетки.
Мутации, нарушающие функции митохондрий, могут происходить как в митохондриальном, так и в ядерном геномах, но большинство дефектов, приводящих к развитию митохондриальной патологии, возникает в генах самих митохондрий. Эти органеллы являются своеобразной зоной повышенного мутационного риска: интенсивно протекающие в них окислительно-восстановительные процессы с избытком поставляют свободные радикалы, повреждающие ДНК. Митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена белками-гистонами, а древние, доставшиеся от бактериеподобных предков, механизмы репарации её повреждений несовершенны. Поэтому в митохондриальной ДНК мутации накапливаются в 10-20 раз быстрее, чем в ядерной ДНК.
Мутации, возникшие в митохондриальных генах, передаются в новые митохондрии при делении этих органелл. Получается, что даже в пределах одной клетки присутствуют митохондрии с разными вариантами геномов. Это явление называется гетероплазмией. Человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК, причем соотношение митохондрий с мутантными и нормальными геномами может быть каким угодно, поэтому выраженность митохондриальных заболеваний у разных больных неодинаковая. В подобных случаях мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.
Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери. Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина – нет.
Диагностика митохондриальных болезней осуществляется на основании комплекса биохимических и цитологических показателей. Ключевую роль играет ДНК-диагностика. Следует заметить, что для митохондриальных патологий характерна высокая изменчивость клинических форм, что затрудняет их идентификацию; в большинстве случаев диагноз ставится уже на финальных стадиях развития болезни.
Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям. Первое – повышение эффективности энергетического обмена в тканях. Для этого дополнительно вводятся препараты, компоненты которых обеспечивают тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10, витамин С, цитохром С и др.). Второе направление терапии – предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е и др.) и мембранопротекторов.
Недавно учёными из Университета Ньюкасла (Великобритания) был предложен оригинальный способ предотвращения митохондриальных заболеваний. Идея состоит в том, чтобы получать эмбрион от трёх родителей! Ядро оплодотворенной яйцеклетки от матери с генетическими отклонениями имплантируется в донорскую яйцеклетку с удалённым ядром. При этом ядерная ДНК, как и положено, передаётся ребёнку поровну от отца и матери, а цитоплазма – от третьего лица, женщины с нормальными митохондриями.
И последнее, что хочется сказать о митохондриях. Накопление мутаций в митохондриальной ДНК рассматривается учёными как один из основных факторов нейродегенеративных заболеваний и старения. Считается, что, предотвращая эти мутации, можно будет увеличить продолжительность жизни. Возможно, изучая митохондрии, современная наука вплотную приблизилась к пониманию механизмов старения и решению проблемы долголетия.
Синдром Кернса — Сейра у детей
Синдром Кернса — Сейра впервые описан В. Одеоном в 1958 году как сочетание наружной идиопатической офтальмоплегии, пигментного ретинита и атриовентрикулярной блокады сердца. Для синдрома Кернса — Сейра характерно существование в клетках организма нормальной и мутантной митохондриальной ДНК (гетероплазия). Согласно литературным данным, наиболее высокое содержание мутантной митохондриальной ДНК обнаруживается в скелетных мышцах и мозговой ткани пациентов (60-85%), меньшее количество определяется в сердце, печени, почках, гладкой мускулатуре, лейкоцитах.
Первые признаки болезни появляются в возрасте от 4 до 14 лет. Основные клинические проявления синдрома — прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, атриовентрикулярная блокада сердца, мозжечковая атаксия. У большинства больных наблюдается умственная отсталость, часто отмечаются низкий рост, тугоухость.
При лабораторном обследовании больных определяется повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости (более 1 г/л). В крови и спинномозговой жидкости увеличено содержание молочной и пировиноградной кислот. Характерным морфологическим признаком заболевания служит наличие «рваных» красных волокон (RRF), выявляемых при световой микроскопии мышечной ткани.
Примером характерных клинических проявлений при синдроме Кернса — Сейра может служить одно из наших наблюдений.
Больной Д., 5 лет, поступил в неврологическое отделение областной детской клинической больницы с жалобами на опущение век с обеих сторон, ограничение движений глазных яблок кнаружи. Диагноз при направлении: миастенический синдром.
Ребенок от первой нормально протекавшей беременности. Роды в срок, масса
Первые симптомы заболевания появились в 4,5 года, когда родители обратили внимание, что у ребенка изменилась походка, он стал уставать, перестал играть в детские игры и снизилась острота зрения. Наблюдался у окулиста. Постепенно развился двусторонний птоз, наружная офтальмоплегия. При поступлении обращало на себя внимание отставание в физическом развитии (хотя у ребенка атлетическое телосложение) с гипотрофией мышц бедер и гипертрофией икроножных мышц. Родители мальчика обратили внимание на ухудшение состояния после физических нагрузок: на оклик поворачивает туловище, а не голову и шею. Неврологический статус: наружная офтальмоплегия, двусторонний птоз, мышечная гипотония, равномерное снижение сухожильных рефлексов.
Осмотр окулиста: снижение остроты зрения до 0,7, на глазном дне картина пигментного ретинита. Осмотр эндокринолога: задержка физического развития.
ЭКГ: синусовая тахиаритмия, атриовентрикулярная блокада 1 ст.
ЭхоКГ: пролапс митрального клапана.
ЭМГ: уменьшение длительности и амплитуды ПДЕ. Данные можно трактовать как начальные признаки миопатии.
Клинический анализ крови и мочи без патологии.
При биохимическом обследовании было установлено снижение содержания калия до 3,0 ммоль/л (норма 3,7-5,12 ммоль/л). Уровень пировиноградной кислоты повышен до 0,18 ммоль/л (при норме 0,05-0,09 ммоль/л). Уровень молочной кислоты повышен до 2,6 ммоль/л (при норме 1,0-1,7 ммоль/л). Уровень белка в спинномозговой жидкости 0,97 г/л. При проведении МРТ и ангиограмм головного мозга: расширение субарахноидального пространства. Гипоплазия правой вертебральной артерии.
Мальчик наблюдается нами в течение 6 лет. Параллельно с птозом медленно прогрессировала наружная офтальмоплегия, появилась слабость мимических мышц. Мышечная слабость гортани и глотки привела к изменению тембра голоса, поперхиванию, слабость жевательных мышц — к затруднению жевания. Более выраженный миопатический синдром присоединился на шестом году с момента появления первых симптомов заболевания и проявляется повышенной утомляемостью после физической нагрузки и снижением мышечной силы, появились также и легкие координационные расстройства. В интеллектуальном развитии ребенка появились легкие нарушения. Определяется задержка полового развития. Изменения со стороны сердца: сохраняется атриовентрикулярная блокада, появились единичные наджелудочковые экстрасистолы. Ребенок находится под постоянным наблюдением детского невролога и кардиолога.
Динамическое наблюдение за больным, наличие сформировавшейся офтальмоплегии, пигментного ретинита, нарушения проводимости сердца и поражение митрального клапана, миопатический синдром, резко усиливающийся после физической нагрузки, медленное снижение интеллекта, данные ЭМГ, СМЖ, а также уровня пировиноградной и молочной кислот, увеличение индекса лактат-пируват дали основание поставить диагноз миопатического синдрома Кернса — Сейра как проявления одной из форм митохондриальной патологии, хотя биопсия мышц не проводилась (родители воздержались).
Больному проводится комплексное долговременное лечение, включая диету с ограничением поступления углеводов, цитомак, коэнзим Q 10, L-карнитин, рибоксин, аскорбиновую кислоту, АТФ-лонг, витамин Е, никотинамид, рибофлавин, мильгамму. В последнее время принимает кардонат.
В описанном нами случае представлена форма синдрома Кернса — Сейра. Она характеризуется ранней манифестацией, упорным прогрессирующим течением и отсутствием заметной положительной динамики на фоне лечения. Однако постоянное лечение и наблюдение за ребенком позволило сохранить минимальные признаки стабилизации сердечной проводимости, а основным фактором, определяющим продолжительность жизни больных, является состояние сердечно-сосудистой системы.
Митохондриальная энцефаломиопатия. Синдром melas
В последние годы анализ причин нарушений нервно-психического развития показывает, что определенная доля принадлежит группе заболеваний, вызываемых дефектами структуры и функции митохондрий, т.е. митохондриальным заболеваниям.
Функциональная и структурная недостаточность митохондрий вызывает энергетический дефицит клеток. Митохондриальные заболевания характеризуются поражением ЦНС, низкой переносимостью физических нагрузок, мышечной слабостью.
Диагностика митохондриальных заболеваний представляет определенные трудности в силу необходимости использования сложных аналитических методов, но при тщательно собранном анамнезе, учете генеалогических особенностей, фенотипических признаков можно заподозрить заболевания митохондриального генеза.
Митохондриальные заболевания могут возникать в результате:
1) точковой мутации митохондриальной ДНК (наследование по материнской линии);
2) делеции или дупликации митохондриальной ДНК (не наследуется);
3) множественной митохондриальной делеции;
4) деплеции — отсутствия или уменьшения числа копий митохондриальной ДНК в тканях.
Таким образом, многообразие способов наследственной передачи заболеваний актуализирует необходимость тщательного сбора анамнеза, изучения генеалогических особенностей и подробного клинического и клинико-нейрофизиологического обследования аналогичных больных.
Начальные симптомы митохондриального заболевания могут появиться с первых дней жизни с последующим прогрессированием течения. Трудность ранней диагностики заключается в том, что специфическая симптоматика проявляется не сразу после манифестации начальных признаков, а спустя некоторое время, и заболевание характеризуется исключительным разнообразием симптомов и сочетанным поражением различных органов.
Клинически митохондриальные заболевания проявляются миопатическим синдромом, поражением нервной системы, поражением сердца, печени, почек, эндокринными нарушениями, нарушениями слуха, зрения.
В нашей клинике на протяжении последних лет стала прослеживаться тенденция к постановке диагнозов, указывающих на наличие митохондриального поражения.
Один из таких случаев митохондриальной патологии — синдром MELAS. В литературе этот синдром трактуется как митохондриальная энцефалопатия с инсультоподобными эпизодами.
Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS) впервые выделены в самостоятельную нозологическую единицу в 1984
Частота не установлена, но к 1998 году опубликовано более 120 наблюдений (П.А. Темин и др., 1995; Е.А. Николаева и др., 1997).
В основе данной патологии лежит точковая мутация митохондриальной ДНК, вызывающая нарушение продукции рибосомальной РНК и дефицит энергетической продукции митохондриальной дыхательной цепи.
У больных с синдромом MELAS содержание аномальной митохондриальной ДНК в различных тканях составляет 93–96 %. У членов семьи пробандов в тканях также определяется мутантная ДНК, но ее содержание существенно ниже: 62–89 % при стертой форме болезни, от 28 до 89 % при отсутствии клинических признаков синдрома (П.А. Темин, Л.З. Казанцева, 2001).
Заболевание наследуется по материнской линии с высоким риском. Но по данным литературы известно, что лишь у 25–44 % больных наблюдается отягощенный семейный анамнез, в остальных случаях заболевание в родословной регистрировалось впервые.
В условиях нашего стационара с 2001 года наблюдается больная С.Н., 14 лет, впервые обратившаяся с жалобами на судороги, общую слабость, утомляемость, депрессивное настроение, непереносимость физических нагрузок. За 5 лет наблюдений отмечается периодическое прогрессирование симптомов с инсультоподобными эпизодами.
В родословной по линии матери пробанда отмечаются случаи патологии, которые можно охарактеризовать как энцефаломиопатию, эпилепсию. Мать пробанда страдает синдромом сахарного диабета с тугоухостью и отмечает периодическую мышечную утомляемость.
Анамнез жизни. Девочка от второй беременности, 1-х родов. 1-я беременность закончилась невынашиванием. Данная беременность протекала на фоне соматической ослабленности матери. Акушерский анамнез отягощен: имела место слабость родовой деятельности и оказывались мероприятия по стимуляции родового акта. Масса тела при рождении —
Анамнез болезни. Под наблюдением неврологов ребенок находился с 3-месячного возраста по поводу перинатальной энцефалопатии. Относится к группе часто болеющих детей. С 3–4-летнего возраста у ребенка констатируется хронический тонзиллит. С 6–7-летнего возраста замечено отставание физического развития, по поводу чего наблюдались у эндокринолога. С 12-летнего возраста девочка страдает судорожным синдромом, впервые возникшим на фоне вирусной инфекции. Судороги носят парциальный характер и сопровождаются вегетативными нарушениями в виде гипергидроза, тошноты, чувства страха. Судороги резистентны к терапии.
Объективно: состояние при поступлении тяжелое. Дефицит роста —
В соматическом статусе: кожные покровы бледные, подкожно-жировой слой развит слабо. В легких везикулярное дыхание. Границы сердца не расширены. Тоны приглушенные, ритмичные, умеренная тахикардия (ЧСС — 90–100 уд./мин), короткий систолический шум в точке Боткина. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный.
В неврологическом статусе: лицо гипомимично, углы губ опущены, выражение лица скорбное, плечи опущены. Дизартрия, смазанность речи с легким гнусавым оттенком. Полуптоз слева. Снижение конвергенции слева. Горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок с обеих сторон. Глоточный рефлекс снижен. На фоне диффузной мышечной слабости выявляется правосторонний гемипарез центрального типа с гиперрефлексией, клонусом стопы, патологическим рефлексом Бабинского. Координаторные пробы: интенция, мимопопадание при пальценосовой пробе с обеих сторон. Выражена атаксия. В позе Ромберга неустойчива, отмечается ретро- и латеропульсия.
Выявлен миопатический синдром, проявляющийся в слабости и атрофии мышц, снижении мышечного тонуса, мышечных болях (крампи). Больная не переносит физических нагрузок.
С использованием таблицы, в которой приведены начальные признаки синдрома MELAS, был проведен анализ клинических симптомов, обнаруженных нами у пробанда.
В табл. 1 и 2 показано, какие из начальных и других симптомов синдрома MELAS выявлены у пробанда в ходе обследования.
Были проведены консультации узких специалистов.
Отоларинголог: правосторонняя нейросенсорная тугоухость 1–2-й степени.
Офтальмолог: VIS OD — 0,9; VIS OS — 0,8. Признаки венозного застоя ДЗН. Ангиопатия сетчатки.
Эндокринолог: задержка физического и полового созревания. Гиперпролактинемия.
Данные лабораторных и функциональных исследований
ЭЭГ: очаг судорожной активности, исходящий из стволовых структур, на фоне сниженной биоэлектрической активности головного мозга.
Допплерография экстра- и интрацеребральных сосудов: признаки внутричерепной гипертензии с артериоспазмом, больше справа. Дефицит скорости кровотока по основной артерии.
МРТ головного мозга: гиподенсивный очаг в проекции теменной области справа — ОНМК по ишемическому типу. Энцефалопатия. Субатрофия головного мозга с признаками эктазии желудочков.
Электрокардиография: признаки обменных нарушений, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
При общем анализе крови выявлена гипохромная анемия 1 степени.
Биохимический анализ крови: АЛТ —2,36 ммоль/л; общий билирубин — 76,3 ммоль/л; СА крови — 2,24 ммоль/л.
Анализ крови на выявление лактат-ацидоза — положительный (абсолютный признак).
Анализ мочи: органическая ацидурия с экскрецией молочной и пировиноградной к–т.
Биопсия мышечной ткани (окраска трихромом по Гомори): «рваные» красные волокна.
Комплексный анализ результатов обследования пробанда позволил установить у ребенка одну из нозологических форм митохондриальной энцефаломиопатии — синдром MELAS.
Доказательства:
— наличие у матери и родственников по материнской линии клинических признаков патологии типа митохондриальной энцефаломиопатии;
— манифестация болезни после 6-летнего возраста;
— прогрессирующий характер заболевания;
— особенности клинической симптоматики.
Ребенку кроме посиндромного, симптоматического лечения была назначена терапия, направленная на стимуляцию процессов тканевого дыхания в виде комплекса препаратов коэнзима Q10, лецитина. Проведено внутривенное капельное введение иммуноглобулина человеческого № 3. Назначена плановая терапия антиконвульсантами. Через 1 мес. после проведенного лечения отмечалась существенная положительная динамика клинического состояния. Прекратились судороги (выраженный позитивный сдвиг на ЭЭГ в виде дисфункции подкорковых структур), пациентка стала реже и легче переносить простудные заболевания, прекратились головные боли, приступы сонливости, исчезли крампи, уменьшилась выраженность птоза. Самостоятельно ходит. Улучшилось настроение и контакт с окружающими.
Из представленного можно сделать следующие выводы: констатация митохондриального поражения требует более тщательного подхода к лечению с включением в комплекс терапии препаратов метаболического действия, улучшающих процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования в клетках. Только регулярное проведение системной терапии помогает поддерживать состояние больных и предотвращать повторение эпизодов инсульта.
Миоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF): клинико-генетические особенности и опыт лечения
Заболевания, сопровождающиеся тяжелым поражением нервной системы, занимают особое место в патологии детского возраста, в значительной степени определяя медицинскую и социальную дезадаптацию детей. Среди причин, детерминирующих генез этих состояний, в последние годы выделяют группу митохондриальных болезней. Тяжелое прогрессирующее течение большинства этих состояний обусловливает высокую степень инвалидности больных и нередко приводит к их гибели [1]. Основу патогенеза мито хондриальных заболеваний составляет нарушение внутримитохондриальных процессов высвобождения и утилизации энергии, кодируемых ядерными или митохондриальными генами. К настоящему времени идентифицирован ряд самостоятельных нозологических форм, связанных с мутациями митохондриальной ДНК.
Миоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (myoclonic epilepsy, ragged-red fibres – MERRF) впервые описана N. Fukuhara и соавт. в
Патогенез болезни связывают с образованием аномальной транспортной РНК, которая способствует нарушению внутримитохондриальных процессов рибосомального синтеза и глубоким дефектам электронного транспорта, в частности, недостаточности I и IV комплексов дыхательной цепи [5, 6].
Клинические проявления болезни отличаются выраженным внутрисемейным полиморфизмом [7], который, по-видимому, связан с различным соотношением мутантной и нормальной митохондриальной ДНК в тканях организма [8].
Первые признаки заболевания могут появиться в возрасте от 3 до 65 лет. Клиническая симптоматика включает миоклонус, тонико-клонические судороги, атаксию, деменцию, нейросенсорную тугоухость, нерезко выраженный миопатический синдром, иногда атрофию дисков зрительных нервов. Редким проявлением патологии служит липоматоз [7, 9]. Болезнь характеризуется прогрессирующим течением.
Лабораторное обследование больных выявляет высокий уровень молочной кислоты в крови, увеличение содержания белка в ликворе, снижение активности I и IV комплексов дыхательной цепи в миоцитах скелетных мышц [10].
Важным морфологическим признаком патологии служит наличие в биоптатах скелетных мышц характерных <рваных> красных мышечных волокон (“ragged-red” fibres, RRF). Эти изменения указывают на скопление и пролиферацию аномальных митохондрий и типичны для целой группы митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных дефектами ДНК митохондрий. Помимо RRF, в миоцитах больных синдромом MERRF обнаруживаются гистохимические признаки недостаточности митохондриальных ферментов; электронно-микроскопический анализ выявляет нарушение количества и строения митохондрий, наличие цитоплазматических включений липидов, кальция и др. [10].
Лечение больных представляет исключительные трудности. В комплексе терапии предложено использовать препараты, повышающие эффективность электронно-транспортной цепи (коэнзим Q10, рибофлавин, никотинамид), антиоксиданты, противосудорожные средства. Однако положительное влияние такого лечения отмечено не у всех больных [11].
Мы наблюдали ребенка, страдающего синдромом MERRF с ранней манифестацией, выраженным прогрессирующим течением заболевания, тяжесть которого была обусловлена частыми генерализованными тонико-клоническими приступами и постоянными миоклоническими подергиваниями. У матери мальчика была диагностирована аналогичная патология. Своеобразие клинической картины болезни у матери заключалось в том, что, помимо типичных признаков синдрома MERRF, у нее были отмечены такие, ранее не зарегистрированные в литературе проявления, как обширные бородавчатый невус и гемангиома. В отечественной литературе описания семей с синдромом MERRF отсутствуют. В этой связи приводит наше наблюдение.
Больной Т., 12 лет, наблюдался в отделе врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии с 10-летнего возраста.
Жалобы при первом поступлении на мышечную утомляемость, тяжелые тонико-клонические судороги, сопровождающиеся потерей сознания, частые мышечные подергивания, нарушение школьной успеваемости, ослабление памяти.
Мать ребенка, 43 лет, предъявляла жалобы на повышенную утомляемость, слабость, мышечные боли, которые были особенно выражены в утренние часы. В школьном возрасте у женщины отмечались приступообразные мышечные подергивания (больше в нижних конечностях), что приводило к падению. При осмотре: физическое развитие ниже среднего (рост
Отец ребенка, 36 лет, здоров. Среди других членов родословной отмечены случаи сердечно-сосудистой и онкологической патологии (рис. 1).
Мальчик от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом в первой половине и нефропатией, родов кесаревым сечением в 38 нед беременности. Масса ребенка при рождении
В возрасте 2 лет впервые возникли судорожные пароксизмы по типу <кивков>. По этому поводу мальчик наблюдался невропатологом, получал лечение фенобарбиталом. Однако, несмотря на проводимую терапию, контроля над судорожными пароксизмами не наблюдалось, а отмечалось учащение и утяжеление приступов. С 7 лет появились генерализованные тонико-клонические пароксизмы, сопровождающиеся потерей сознания и остановкой дыхания. Трижды наблюдались эпизоды эпилептического статуса. Ребенок неоднократно обследовался в неврологических отделениях, получал массивное противосудорожное лечение, включающее финлепсин, реланиум, конвулекс, радедорм, синактен-депо. Несмотря на терапию состояние и самочувствие мальчика ухудшились, присоединились частые подергивания мышц конечностей и лица, усиливающиеся после физической нагрузки, частота миоклоний – до нескольких десятков в день. Нарушились память и внимание, резко снизилась школьная успеваемость. Ребенок был направлен на консультацию в Московский НИИ педиатрии и детской хирургии.
При поступлении состояние расценено как средней тяжести. В физическом развитии не отставал: индекс ДюРанта – Лайнера 92 (норма). Интеллектуальное развитие соответствовало умственной отсталости в степени легкой дебильности, IQ 72 ед. Кожные покровы чистые, бледные. В легких выслушивалось везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Аппетит, стул не нарушены. Зрение и слух не изменены.
В неврологическом статусе обращали на себя внимание диффузные миоклонические подергивания мышц лица, плечевого пояса и конечностей, усиливающиеся при волнении. Миоклонии наблюдались сериями (3-4 мышечных сокращения) продолжительностью 5-10 с. Форма черепа микроцефальная, окружность
Клинические анализы крови и мочи без особенностей. Исследование равновесия кислот и оснований крови свидетельствовало о состоянии компенсированного метаболического ацидоза: рН 7,33 (норма 7,34-7,45) с умеренным дефицитом оснований (ВЕ -2,9).
В биохимическом анализе крови – основные показатели обмена белков, углеводов, липидов, электролитов не нарушены: общий белок – 77,05 г/л (норма 58-82 г/л), общие липиды – 4,2 г/л (3,5-6,0 г/л), глюкоза – 4,32 ммоль/л( 3,5-5,7 ммоль/л), кальций – 2,47 ммоль/л (2,3- 2,8 ммоль/л). В сыворотке крови определялось значительное повышение уровня молочной (3,7 ммоль/л, норма 1,0-1,7 ммоль/л) и пировиноградной (0,28 ммоль/л, норма 0,05-0,09 ммоль/л) кислот.
Состав аминокислот крови изменен, отмечалось умеренное увеличение содержания фенилаланина – до 133 мкмоль/л (норма 50-120 мкмоль/л), треонина – до 280 мкмоль/л (125- 235 мкмоль/л), аланина – до 666 мкмоль/л (314-560 мкмоль/л), глутаминовой кислоты – до 333 мкмоль/л (34-204 мкмоль/л). В моче повышена экскреция треонина (190 мкмоль/сут, норма 25-126 мкмоль/сут).
Электроэнцефалографическое обследование ребенка выявило дезорганизацию основной активности, генерализованные комплексы <полиспайк-волна> частотой 3-3,5 в 1 с.
Эхоэнцефалоскопия не обнаружила признаков внутричерепной гипертензии. Компьютерное томографическое исследование головного мозга не выявило изменений, свидетельствующих об объемном образовании или пороке развития. Желудочки и субарахноидальные пространства не были расширены.
При электрокардиографии в положении больного лежа зарегистрирован предсердный ритм, вертикальное положение электрической оси сердца. Эхокардиоскопические признаки порока сердца отсутствовали.
Морфологическое исследование мышечной ткани (биопсия четырехглавой мышцы бедра) проведено с использованием световой и электронной микроскопии и гистохимических методов выявления активности митохондриальных ферментов.
Общий план строения скелетной мышечной ткани больного соответствовал возрасту. Отмечен умеренный склероз перимизия. В части мышечных волокон выявлены очаги региональных некрозов, наличие субсарколеммальных масс, макрофагально-лимфоцитарная инвазия, признаки повышения регенераторной активности. Грубой патологии в распределении кальция, гликогена и липидов не было обнаружено, хотя в части волокон имелись их субсарколеммальные скопления. При гистохимическом анализе распределения сукцинатдегидрогеназы выявлен патогномоничный для митохондриальной патологии феномен RRF в 18-20% от общего количества волокон. Ультраструктурно определялись субсарколеммальные скопления митохондрий, признаки их деструкции
Комплекс обнаруженных морфологических изменений указывал на глубокие нарушения структуры митохондрий и их функциональную недостаточность.
Морфологическое исследование биоптата скелетной мышцы у матери пробанда выявило сходные изменения, также свидетельствующие о выраженных нарушениях структуры и функции митохондрий. При световой микроскопии отмечены признаки умеренного склероза перимизия, васкулита. В части мышечных волокон выявлены деструкция сократительных элементов, региональные и сегментарные некрозы, элементы макрофагально-лимфоцитарной инвазии, умеренные субсарколеммальные скопления кальция, гликогена и липидов. При гистохимическом определении сукцинатдегидрогеназы феномен RRF был резко выражен (70-80% от общего количества волокон). При электронной микроскопии также определялись скопления укрупненных и частично деструктивных митохондрий.
Результаты проведенного комплексного обследования позволили установить у ребенка диагноз митохондриальной энцефаломиопатии, синдрома MERRF. Критериями постановки диагноза служили клинические, генеалогические, биохимические и морфологические данные:
– особенности клинической симптоматики – частые миоклонические подергивания, тяжелые генерализованные тонико-клонические судороги, деменция, умеренный миопатический синдром, эпилептиформные изменения на ЭЭГ;
– прогрессирующий характер заболевания;
– наличие у матери признаков сходной патологии типа митохондриальной энцефаломиопатии (отставание в физическом развитии, гипотрофия мышц, утомляемость, слабость, мышечные боли, миоклонические подергивания в анамнезе, резко выраженный феномен RRF и деструкция митохондрий в миоцитах);
– особенности биохимических расстройств – повышение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови натощак и после нагрузки глюкозой;
– выраженные морфологические признаки митохондриальных нарушений – большое количество RRF, аномалия распределения гликогена, липидов и кальция, наличие патологически измененных митохондрий.
Анализ клинической картины болезни матери пробанда и морфологические признаки митохондриальной дисфункции с высоким процентом RRF в мышечной ткани позволили сделать заключение о наличии у матери той же нозологической формы митохондриальной энцефаломиопатии – синдрома MERRF.
Лечение
Мальчику было назначено лечение: цитомак 4 мл внутривенно ежедневно, 12 инъекций, L-карнитин 750 мг/сут, коэнзим Q10 90 мг/сут, рибофлавин 40 мг/сут, никотинамид 60 мг/сут, витамин С 1,5 г/сут, продолжен курс клоназепама в дозе 3 мг/сут. Благоприятный эффект терапии (исчезновение миоклонических подергиваний) был отмечен уже в конце 1-й недели лечения. Обследование в катамнезе через 1 и 2 года показало значительную положительную динамику клинического состояния мальчика, что выражалось в улучшении его общего самочувствия, памяти и школьной успеваемости, прекращении генерализованных клонико-тонических судорожных приступов. Миоклонии стали реже, провоцировались эмоциональным напряжением. Исследование равновесия кислот и оснований крови не выявило состояния метаболического ацидоза (рН 7,37, норма 7,34-7,45). Однако содержание молочной кислоты в крови было умеренно повышено – 2,5 ммоль/л (норма 1,0-1,7 ммоль/л).
Заключение
В описанном наблюдении представляется важным обратить внимание на следующие обстоятельства:
– раннюю манифестацию болезни – в возрасте 2 лет;
– существенную положительную динамику состояния ребенка в результате лечения препаратами, активно влияющими на энергетический обмен и функцию митохондрий;
– четко установленное материнское наследование синдрома;
– своеобразие клинической картины болезни у матери – наличие, помимо отставания в физическом развитии, плохой переносимости физической нагрузки, выраженного миопатического синдрома и симптомокомплекса миоклонус-эпилепсии, не описанных в литературе признаков, а именно: бородавчатого невуса и обширной гемангиомы.
Возможно, указанные особенности клинических проявлений синдрома MERRF обусловлены особенностями мутации митохондриальной ДНК. Для решения этого вопроса необходимы дальнейшие молекулярно-генетические исследования.
Синдром Лебера (синдром LHON – Leber’s Hereditary Optic Neuropathy), или наследственная атрофия зрительных нервов, описана Т. Leber в
Причины и патогенез синдрома Лебера. В основе заболевания лежит точковая мутация мтДНК. Её чаще всего находят в положении 11 778 мтДНК комплекса 1 дыхательной цепи. Она относится к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена гистидина на аргинин в структуре дегидрогеназного комплекса 1 дыхательной цепи. Описано также несколько других точковых мутаций мтДНК в разных позициях (3460 с заменой треонина на аланин в субъединице комплекса I и в позиции 14 484 с заменой метионина на валин в субъединице 6 комплекса 1 дыхательной цепи). Выделяют и другие, дополнительные мутации.
Симптомы синдрома Лебера. Манифестация заболевания происходит в возрасте от 6 до 62 лет с максимумом в 11-30 лет. Развитие носит острый или подострый характер.
Заболевание начинается с острого снижения зрения на одном глазу, а через 7-8 нед – и на другом. Этот процесс носит прогрессирующий характер, однако полная слепота развивается редко. После периода резкого снижения остроты зрения могут наступить ремиссия и даже улучшение. Страдают в основном центральные поля зрения, нередко со скотомой в центральной части и сохранностью периферических отделов. У части больных одновременно могут отмечаться боли в глазных яблоках при их движении.
Снижение зрения часто сочетается с неврологической симптоматикой: периферической нейропатией, тремором, атаксией, спастическими парезами, умственной отсталостью. При нейропатии нарушается тактильная, вибрационная чувствительность в дистальных отделах конечностей, наблюдается снижение рефлексов (пяточных, ахилловых). Часто у больных обнаруживают костно-суставные нарушения (кифоз, кифосколиоз, арахнодактилию, спондилоэпифизарную дисплазию). Сколиоз наблюдают чаще при мутации 3460. Иногда обнаруживают изменения ЭКГ (удлинение интервала Q-Т, глубокий зубец Q, высокий зубец R).
На глазном дне наблюдают расширение и телеангиэктазию сосудов сетчатки, отёк нейронального слоя сетчатки и диска зрительного нерва, микроангиопатию. При морфологическом исследовании глаз определяют дегенерацию аксонов ганглиозных клеток сетчатки, снижение плотности миелиновых оболочек, разрастание глии.
При исследовании биоптатов мышечных волокон обнаруживают снижение активности комплекса 1 дыхательной цепи.
Диагноз подтверждают при обнаружении основных мутаций мтДНК.
Генетическое консультирование затруднено из-за материнского типа наследования. Отдельные эмпирические данные свидетельствуют о высоком риске для двоюродных братьев (40%) и племянников мужского пола (42%).
Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, сопровождающимися снижением остроты зрения (ретробульбарным невритом, оптико-хиазмальным арахноэнцефалитом, краниофарингиомой, лейкодистрофиями).
Мультифакториальные заболевания обусловлены комбинированным действием неблагоприятных факторов окружающей среды и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. К этой группе заболеваний относятся подавляющее большинство хронических болезней человека с поражением сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и других систем. К этой группе заболеваний можно отнести и ряд инфекционных болезней, чувствительность к которым во многих случаях также генетически детерминирована.
В настоящее время в качестве генетических факторов риска рассматривают широко распространенные среди населения полиморфные аллели, обладающие относительно небольшим повреждающим эффектом на функцию гена. Те гены, полиморфные аллели которых участвуют в формировании наследственной предрасположенности к определенной патологии, иногда называют генами предрасположенности или генами-кандидатами. Для разных мультифакториальных заболеваний набор генов-кандидатов разный и их число может достигать нескольких десятков или даже сотен.
Поиск таких генов осуществляется с учетом знаний об основах этиологии и патогенеза заболевания.
Какие метаболические циклы дефектны при тех или иных заболеваниях?
Какие белки оперируют в этих патологических метаболических циклах и как устроены гены, кодирующие эти белки?
Имеются ли там полиморфные аллели, ухудшающие работу всей метаболической системы в целом, и не являются ли они генетическими факторами риска развития определенной патологии? Для ответа на этот последний вопрос проводят сравнение частот полиморфных аллелей в выборках больных и здоровых людей.
Считается, что полиморфный аллель участвует в формировании наследственной предрасположенности к заболеванию в том случае, если его частота у больных достоверно превышает контрольный уровень. Например: существует повышенная вероятность возникновения у пациента инфаркта миокарда или развития атеросклероза при наличии полиморфных аллелей в генах, ответственных за оптимальную работу сердечно-сосудистой системы. Это могут быть гены, участвующие в контроле липидного метаболизма, ренин-ангиотензин-альдестероновой системы или системы свертывания крови и фибринолиза.
С развитием медицинской генетики ученые открывают все большее число генов-кандидатов, от аллельного состояния которых зависят происхождение и тяжесть течения заболевания у конкретного пациента.
Мультифакториальные заболевания (наследственно предрасположенные, много-факторные, «Сomplex genetic disorders») – это большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни.
Широкий генетический полиморфизм популяций человека обеспечивает генетическую уникальность каждого индивида, которая выражается не только в физических отличиях, способностях, характере, но и в реакциях организма на патогенные факторы внешней среды.
Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу. Соотносительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.
С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:
1) врожденные пороки развития, 2) распространенные психические и нервные болезни,
3) распространенные болезни «среднего» возраста.
ВПР мультифакториальной природы – расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость. Данные о частоте приведены в предыдущей главе.
Источники информации:
1. Е.Я. Гречанина. «Молекулярная медицина: реальность и персективы». Харьков, 2007. – 120 с.
2. Ф. Фогель. А. Мотульски. Генетика человека. М.:Мир, в 3-х томах,1990.
3. Ю.И.Барашнев, В.А.Бахарев, П.В.Новиков. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей». – М., «Триада-Х»,
4. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.И, Бенникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Изд. 2. – М.: Практика, 1996.- 416с.
5. Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование: под ред. Шаболина В.Н. – Москва, 1991. – 226 с.
6. Атлас спадкової патології. Essential Medical Genetics / M.Connor &M. Ferguson–Smith Ed., 5 th ed. – “Blackwell Science Ltd”.- 1997. – 236 p.
7. Синдром Дауна. Медико-генетическое и социально-психологический портрет». Под ред. Ю.И.Барашнева. – М.: «Триада-Х», 2007. – 280 с.
8. Синдром Дауна: діагностика, опіка, запобігання. Під ред. Л.С. Євтушок. – Луцьк: Вісник, 2003. – С.153.
9. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней/Под ред. Акад.РАМН., проф. Э.К.Айламазяна,чл.-корр. РАМН, проф. В.С.Баранова. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс – информ, 2007. – 416 с.:ил.
10. Основы пренатальной диагностики. Под ред. Юдиной Е.В. и Медведева М.В. -1-е изд. – М.:РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. – 184 с.:ил.
