ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (адиурекрин, окситоцин, питуитрин, l-тироксин, трийодтиронина гидрохлорид, мерказолил, калия йодид);
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНИХ ЖЕЛЕЗ
(кальцитрин, миокальцик, инсулин для инъекций, суспензия-инсулин, хумулин (insulin human), суспензия-инсулин-семиленте, суспензия-инсулин-ультраленте, бутамид, глибенкламид (манинил), хлорпропамид, букарбан, метформин).
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНЫХ ЖЕЛЕЗ (дезоксикортикостерона ацетат, гидрокортизона ацетат, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, флуметазона пивалат, флюоцинолона ацетонид (синафлан), беклометазону дипропионат).
ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ И АНАБОЛИЧЕСКИЕНИ СТЕРОИДЫ
(эстрон, эстрадиола дипропионат, этинилестрадиол, синестрол, тамоксифен, прогестерон, оксипрогестерона капронат, прегнин, туринал, мифепристон, нон-овлон, марвелон, постинор, депо-провера, тестостерона пропионат, метилтестостерон, ретаболил).
Гормоны — это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они играют важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций организма.
Значение гормонов особенно наглядно проявляется при гипофункции той или иной эндокринной железы. Например, при недостаточности островкового аппарата поджелудочной железы развивается сахарный диабет, при недостаточности паращитовидных желез—гипокальциемия, сопровождающаяся судорогами, при недостаточности антидиуретического гормона задней доли гипофиза—несахарное мочеизнурение. Вместе с тем известны заболевания, связанные с повышенной продукцией гормонов. Так, при гиперфункции щитовидной железы развивается гипертиреоз (базедова болезнь), при образовании избыточных количеств соматотропного гормона передней доли гипофиза — гигантизм, акромегалия.
При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормональные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения гормональных препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, применяют средства, стимулирующие выработку гормонов.
Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в этом случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия— ЕД). В настоящее время синтезировано значительное число аналогов и производных естественных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.
Схема взаимодействия гормонов с рецепторами клеточных мембран [по Боумену и Рэнду (1980) в некоторой модификации].
Примечание. Для упрощения G-белки не указаны
По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:
вещества белкового и пептидного строения — препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;
производные аминокислот—препараты гормонов щитовидной железы;
3) стероидные соединения—препараты гормонов коры надпочечников
и половых желез.
За последние годы привлекли внимание антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие последних на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).
При гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты гормонов.
Локализуется действие гормонов на уровне цитоплазматических мембран либо внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с аденилатциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из числа гормонов так действует только трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет натечение различных интрацеллюлярных процессов. Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.
Гормоны могут влиять на захват, освобождение и внутриклеточное распределение ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника» между рецепторными единицами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того, установлены определенные взаимоотношения между цАМФ и кинетикой ионов кальция.
Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о «посреднике» в данном случае остается открытым.
Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, инсулин способствует прохождению глюкозы внутрь клетки). Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутриклеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды образуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспортируются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект . В ядре клетки они активируют ДНК, и-РНК, что приводит к индукции синтеза белка.
Схема взаимодействия гормонов с внутриклеточными рецепторами.
Однако это только возможные принципы действия гормонов, многие стороны которых нуждаются в дальнейших уточнениях.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА
Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются названием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизиру-ющий и лактотропный гормоны . Их образование и освобождение регулируются специальными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса . Средняя доля некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны и также находится под контролем гипоталамуса.Гормоны средней доли гипофиза
Гормоны передней и задней долей гипофиза, их препараты и заменители
Гормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов гипофиза, и их препараты
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.
ОСНОВНЫЕ ВЛИЯНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНЫХ ГОРМОНОВ НА ДРУГИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ, ОРГАНЫ И ТКАНИ
Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его задней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками—нейрофизином I и II). Освобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов. Аналог вазопресина-РЕМЕСТИП® REMESTYP
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гормоны гипоталамуса, регулирующие освобождение гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза адренокортикотропный гормон (АКТГ) является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже). Существенным отличием АКТГ является то, что при его непродолжительном применении не угнетается функция коры надпочечников, что обычно возникает при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ возможно «истощение» надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочнокишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.
Препараты АКТГ назначают редко, в основном после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл такого назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет освобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.
Аналог АКТГ-СИНАКТЕН ДЕПО SYNACTHEN DEPOT
Гормоны гипоталамуса и гипофиза
fsh-ФСГ,tsh-ТСГ, acth-АКТГ,sth-СТГ,adc-адиурекрин
Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др.
Противопоказанием к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин). Химически он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы т. е. гормон роста обладает видовой специфичностью. АНАЛОГ СТГ-ГЕНОТРОПИН® GENOTROPIN®
Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковый фактор, образующийся в печени (содержится также в других тканях) и названный соматомедином. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста—акромегалия. Оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде. В практической медицине используется редко из-за сложности его получения. Основное показание к применению—карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий освобождение гипофизом гормона роста. Он известен под названием соматостатин и представляет собой тетрадекапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковременно и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также освобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен при энтеральном введении. В настоящее время при акромегалии используют дофаминомиметик бромокриптин, который угнетает избыточную продукцию гормона роста.
Гипоталамус продуцирует также гормон, стимулирующий освобождение соматотропного гормона. Структура его неизвестна.
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток.
Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы (см. ниже) при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана ли микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутримышечно.
Гипоталамический гормон, стимулирующий освобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуществлен синтез. Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы: с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).
Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.
Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеидом) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках— развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (является гликопротеидом) в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и освобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов. В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он обладает лютеинизирующим действием. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам—при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.
Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические реакции.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гонадорелин (декапептид), стимулирующий освобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов как в эксперименте, так и в условиях клинического применения.
Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название даназол (данол). Химически является производным прогестерона. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке и в эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.
Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регулируется гипоталамусом. Основную роль играет гормон, угнетающий освобождение лактотропного гормона. Высказывается предположение, что он является дофамином, так как его антагонисты (например, антипсихотические средства, метоклопрамид) усиливают освобождение лактотропного гормона, а агонисты (бромокриптин, леводопа)—угнетают. Препарат лактотропного гормона—лактин—получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.
Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аденогипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте.
Локализация действия средств, влияющих на продукцию лактотропного
гормона.
(+)—стимулирующее действие, (—)—угнетающее действие. D—дофаминовый репептор.
Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов — интермедин—получают из гипофизов убойного скота. Применяют в офтальмологии (при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии и ряде других патологических состояний). Дозируют в единицах действия (ЕД). Применяют чаще всего путем закапывания в полость конъюнктивы (иногда инъецируют субконъюнктивально или вводят методом электрофореза). Однако функция у человека меланоцитстимулирующих гормонов недостаточно ясна.
Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают другими видами действия). Особое внимание привлек Р-липотропин, который расценивается как прекурзор пептидов с анальгетической активностью—эндорфинов и энкефалинов.
Гормоны задней доли гипофиза—окситоцин и антидиуретический гормон (вазопрессин) — являются пептидами. Получены синтетическим путем.
Основным эффектом окситоцина является его стимулирующее влияние на миометрий. Особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой (аминопептидазой). Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в единицах действия — ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препарате питуитрин.
Синтетическим аналогом окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и действует длительнее. Применяют трансбуккально (таблетки помещают за щеку).
Антидиуретический гормон (вазопрессин) обладает двумя основными свойствами: 1) регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона ; 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.
Основной эффект — влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок, антидиуретический гормон способствует реабсорбции воды и, следовательно, уменьшению (нормализации) повышенного диуреза.
Влияние на гладкие мышцы, в частности сосудов, проявляется только при использовании вазопрессина в очень больших дозах (в сотни раз превышающих те, которые необходимы для антидиуретического действия). Повышение артериального давления связано с прямым миотропным влиянием на артериолы и капилляры.
В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает—вазопрессина. Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 мин—2 ч). Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся почками.
Основное показание к применению—несахарный диабет. С этой целью используют чистый вазопрессин (подкожно, внутримышечно; дозируют в единицах действия—ЕД), а также питуитрин и адиурекрин (сухой питуитрин; вводят интраназально).
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин. В их синтезе принимает участие йод, поступающий с пищей. Йодиды, циркулирующие в крови, поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодействует с аминокислотой тирозином. При этом образуются моно-и дийодтирозин, являющиеся предшественниками (прекурзорами) тиреоидных гормонов. Синтезируемые из них тироксин и трийодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка тиреоглобулина. Из железы в кровь гормоны поступают при участии протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреоглобулина. Поглощение йодидов железой, синтез гормонов и их высвобождение в кровь регулируются тиреотропным гормоном передней доли гипофиза. Циркулирующий в крови L-тироксин почти полностью связан с глобулином; в меньшей степени связывается L-трийодтиронин. Типичным для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее влияние на обмен веществ. Основной обмен повышается, и соответственно увеличивается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижается содержание в крови холестерина. Может уменьшаться масса тела. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина. Одним из проявлений этого действия является тахикардия.
Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При их недостаточности в детском возрасте развивается кретинизм. У взрослых недостаточность щитовидной железы проявляется угнетением обменных процессов, снижением физической и умственной работоспособности, апатией, отеком (мукоидная инфильтрация) тканей, нарушением деятельности сердца. Эта патология получила название «микседема»
В медицинской практике применяют следующие препараты гормонов щитовидной железы: тироксин, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин.
Гормоны щитовидной, паращитовилной и поджелудочной желез, их препараты, синтетические заменителе и антагонисты
L-Тироксина натриевую соль назначают обычно внутрь, реже— внутривенно. Действие тироксина развивается постепенно и достигает максимума через 8—10 дней. Продолжительность эффекта несколько недель. Так, повышение основного обмена наблюдается после однократного введения тироксина в течение 2—4 нед.
Эндемический зоб и его лечении тироксином
Трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин), так же как и тироксин, является синтетическим аналогом гормона щитовидной железы. Действие его развивается быстрее, чем у тироксина (максимум отмечается в интервале 24—48 ч), и сохраняется несколько дней. На обмен веществ он влияет в 3—5 раз сильнее, чем тироксин. Назначают трийодтиронина гидрохлорид внутрь.
Тиреоидин представляет собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь тиреоидных гормонов. Активность препарата недостаточно постоянна, так как стандартизация его несовершенна (производится химическим путем по содержанию йода).
Основным показанием к применению препаратов тиреоидных гормонов является гипотиреоидизм—кретинизм и микседема. При этих состояниях наиболее часто используют тироксин и тиреоидин. Трийодтиронин как более быстродействующий препарат назначают только в острых случаях, например при коме у больных микседемой. Передозировка препаратов тиреоидных гормонов проявляется повышенной возбудимостью, потливостью, тахикардией, тремором (мышечное дрожание), снижением массы тела и другими симптомами.
Насыщение йодом при зобе
При гипотиреоидизме, связанном с недостаточностью йода в пище (при так называемом простом, или эндемическом, зобе), лечение сводится к добавлению в пищу (обычно к поваренной соли) йодидов.Препараты гормонов щитовидной железы
АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.
а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза
Йод Дийодтирозин
б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе
Мерказолил
в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой Калия перхлорат
г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы Радиоактивный йод
Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Угнетает продукцию тиролиберина, а затем и тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция тиреоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы. Эффективен в течение 2—3 нед.
Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается также при введении дийодтирозина (дитирин).
Мерказолил (тиамазол, метимазол, метотирин, тимидазол) нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе. На каком этапе он вмешивается в процесс биосинтеза тиреоидных гормонов, не выяснено. Принимают мерказолил внутрь.
Наиболее тяжелые побочные эффекты—лейкопения и агранулоцитоз. В связи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект.
Он связан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тирео-идных гормонов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.
Калия перхлорат (хлориген)—КС1О4, уменьшающий поглощение йода щитовидной железой, назначают относительно редко, главным образом при легкой и средней степени тиреотоксикоза. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.
Препараты гормонов щитовидной железы
При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод —131I (период полураспада—8 дней) или 132I (период полураспада — 2—3 ч). Деструкция клеток щитовидной железы происходит главным образом под влиянием Р-лучей (90% излучения), в меньшей степени—у-лучей. Эффект развивается очень постепенно (через 1—3 мес и более). У ряда больных в связи с передозировкой развиваются явления микседемы. Назначают препарат внутрь в виде натриевой соли, дозируют в милликюри (мКи).
Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедовой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы (с целью улучшения их состояния).
КАЛЬЦИТОНИН (ТИРОКАЛЬЦИТОНИН)
Кальцитонин в основном продуцируется в щитовидной железе специальными клетками. Это полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Получен синтетически. Секреция кальцитонина зависит от содержания ионов кальция в крови. Кальцитонин участвует в регуляции обмена кальция . Основной эффект его—угнетение процесса декальцификации костей. Следствием этого является снижение содержания ионов кальция в крови. На всасывание ионов кальция из кишечника и выведение их почками кальцитонин практически не влияет.
Основная направленность действия веществ, регулирующих обмен кальция.
Кальцитонин содержится также в препарате кальцитрин, получаемом из щитовидных желез свиней.
Применяют кальцитонин при остеопорозе (например, при длительной иммобилизации в старческом возрасте, при длительном применении глюкокортикоидов), а также при нефрокальцинозе.
ПРЕПАРАТ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Паращитовидные железы секретируют паратгормон. Это полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Продукция его определяется уровнем ионов кальция в крови.
Основное проявление действия паратгормона—влияние на обмен кальция и фосфора. Он вызывает декальцификацию костей и освобождение ионов кальция в кровь, а также способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-кишечного тракта. Стимулирующее влияние паратгормона на всасывание ионов кальция и кишечника связывают не с прямым его действием, а с повышенным образованием под его влиянием кальцитриола. Последний расценивается в качестве активной формы витамина D (холекальциферола). Паратгормон
увеличивает обратное всасывание ионов кальция в канальцах почек . В итоге содержание ионов кальция в крови повышается. Содержание в крови фосфора снижается, что связано с уменьшением его обратного всасывания в канальцах почек.
В практической медицине применяют препарат, получаемый из паращитовидных желез убойного скота,—паратиреоидин.
Биологическую активность его устанавливают на собаках по способности повышать уровень ионов кальция в крови.
Действие паратиреоидина начинается примерно через 4 ч и продолжается до 24 ч. Его применяют главным образом при хроническом гипопаратиреозе, спазмофилии. Вводят подкожно, внутримышечно. Дозируют в единицах действия (ЕД). Острый гипопаратиреоз (тетанию) целесообразно лечить препаратами кальция (внутривенно) или их сочетанием с паратиреоидином. Один паратиреоидин в этом случае не пригоден вследствие большого латентного периода действия.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В регуляции углеводного обмена большое значение имеют гормоны поджелудочной железы. В α-клетках островков Лангерганса (панкреатических островков) образуется инсулин, обладающий выраженным гипогликемическим действием, а β-клетки продуцируют глюкагон, вызывающий гипергликемию. Для практической медицины особый интерес представляют препараты инсулина, применяемые при лечении сахарного диабета. Из них наиболее активным и широко применяемым препаратом является инсулин для инъекций. Химически инсулин представляет собой полипептид, включающий две полипептидные цепочки (одна состоит из 21 аминокислоты, а другая—из 30 аминокислот), соединенных дисульфидными мостиками (см. структуру). Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных. В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии.
В качестве лекарственного препарата применяют инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота и препараты инсулина человека. Дозируют их в единицах действия.
Имеются данные, что секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запускает этот механизм глюкоза. Проникая в β-клетки, глюкоза превращается в АТФ и, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Последнее способствует вхождению в β-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсулина.
Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен. Считают, что он способствует транспорту глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизации периферическими тканями (мышцами, жировой тканью. Не исключено, что на фоне действия инсулина повышается каталитическое действие гексокиназы, способствующей превращению глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Под влиянием инсулина возрастает гликогеногенез (активирует фермент гликогенсинтетазу). Инсулин стимулирует также синтез белков и жирных кислот. Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена (уменьшается концентрация в моче азотистых соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела—ацетон, ацетоуксусная кислота, р-оксимасляная кислота). Прекращается исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при инсулинзависимом сахарном диабете любой степени тяжести. Вводят его парентерально: обычно подкожно, реже—внутривенно, внутримышечно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищеварительными ферментами). Действовать инсулин начинает быстро, особенно при внутривенной инъекции. Последний путь введения наиболее показан при лечении прекоматозного и коматозного состояний. Пути превращения глюкозы, стимулируемые инсулином.
Инсулин вместе с тем не лишен ряда недостатков. Одним из них является относительная кратковременность действия (4—6 ч), так как инсулин инактивируется в печени инсулиназой. Инъекции инсулина болезненны. Даже при соблюдении правил асептики на месте введения препарата могут возникать воспалительные реакции (инфильтраты и др.). Кроме того, следует учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах. У одних больных может быть очень низкая чувствительность к нему, у других, наоборот, чрезмерно высокая. Резистентность может быть связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности. Инсулин вызывает также аллергические реакции. Последние менее выражены у препаратов инсулина человека.
Препараты инсулина
ИНСУЛИН ЧЕЛОВЕКА
Получают генно-инженерным способом (методом рекомбинантной ДНК-технологии). Белый или почти белый порошок
А Раствор инсулина для иньекции Бесцветная прозрачная жидкость Оказывает быстрое и непродолжительное гипогликемическое действие Начало действия после иньекции – через 15-20 мин, максимум эффекта – через 1 -2 ч, длительность действия 6-7ч.
Применяют при инсулинозависимом сахарном диабете. Вводят подкожно или внутримышечно.
Форма выпуска в герметически упакованных резиновыми пробками флаконах по 5 и 10 мл (с активностью 40 ЕД в 1 мл)
Хранение список Б В защищенном от света месте при температуре от +4 до +10 °С Замораживание не допускается
Б Суспензия инсулина человека для инъекции Суспензия белого цвета. При стоянии взвесь оседает, жидкость над осадком должна быть бесцветной и прозрачной. Перед употреблением флакон с суспензией осторожно встряхивают для получения равномерной взвеси.
Оказывает пролонгированное гипогликемическое действие. Вводят под кожу (или внутримышечно). Внутривенное введение не допускается.
Гипогликемический эффект нарастает в течение 5 – 6 ч после инъекции и продолжается 16-18 ч.
Условия применения, меры предосторожности, противопоказания такие же, как для других препаратов инсулина пролонгированного действия.
Форма выпуска в герметически укупоренных резиновыми пробками флаконах по 5 или 10 мл (с активностью 40 ЕД в 1 мл).
Хранение Список Б . В защищенном от света месте при температуре от +1 до +10 °С. Замораживание не допускается.
Получают из поджелудочных желез свиней. Белый мелкокристаллический порошок. Моноинсулин МК получают из инсулина свиного высокоочищенного МК Бесцветная прозрачная жидкость. Оказывает быстрое и непродолжительное гипогликемическое действие. Вводят под кожу или внутримышечно. Гипогликемическое действие начинается через 15-20 мин после инъекции, достигает максимума через 2 ч, продолжается 3-7 ч.
Условия применения, меры предосторожности, противопоказания такие же как для других Препаратов инсулина короткого действия
ФОРМА ВЫПУСКА в герметически укупоренных резиновыми пробками флаконах по 5 и 10 мл (с активностью 40 ЕД в 1 мл)
ХРАНЕНИЕ Список Б В защищенном от света месте при температуре от +1 до +10 °С Замораживание не допускается.
ИНСУЛИН-СЕМИЛОНГ СМК
Суспензия белого цвета. При стоянии взвесь оседает. Жидкость над осадком должна быть прозрачной и бесцветной. Перед употреблением флакон с суспензией осторожно встряхивают до получения равномерной взвеси.
Вводят под кожу (или внутримышечно). Внутривенное введение не допускается. Оказывает гипогликемическое действие средней продолжительности. Сахаропонижающий эффект наступает через 1-2 ч после инъекции) и продолжается 10-16 ч.
Условия применения общие для других аналогичных препаратов инсулина.
ФОРМА ВЫПУСКА в герметически укупоренных резиновыми пробками флаконах по 5 или 10 мл (с активностью 40 ЕД в 1 мл).
ХРАНЕНИЕ Список Б . В защищенном от света, месте при температуре от +1 до +10 °С. Замораживание не допускается.
Имеются препараты инсулина пролонгированного действия (медленно всасываются из места введения), например протамин-цинк-инсулин. Однократная инъекция последнего обеспечивает необходимый эффект до 24— 40 ч, что является несомненным преимуществом препарата. Однако при развитии под влиянием этого препарата выраженной гипогликемии вывести из
нее больного труднее, чем при аналогичном по степени снижении сахара крови, вызванном инсулином.
В отличие от инсулина действие протамин-цинк-инсулина развивается медленно (через 3—6 ч), поэтому для купирования диабетической комы он непригоден. Наличие в препарате белка протамина объясняет довольно частое возникновение аллергических реакций.
Изменение концентрации в крови различных препаратов инсулина
Вводят препараты инсулина пролонгированного действия только подкожно. Инъекции их менее болезненны, чем инъекции инсулина (связано с более высоким рН препаратов). Назначают такие препараты при средней и тяжелой формах сахарного диабета.
Большой интерес представляют гипогликемические средства, эффективные при приеме внутрь. Получены они синтетическим путем и относятся к двум группам химических соединений:
1) производные сульфонилмочевины
Бутамид Хлорпропамид Глибенкламид
2) производные гуанидина
Глибутид
Одним из широко применяемых противодиабетических препаратов является бутамид (толбутамид, растинон, толбусал, орабет, диабецид Р.) Механизм его гипогликемического эффекта связывают со стимулирующим действием на β-клетки поджелудочной железы и усиленным освобождением из них инсулина. Происходит это следующим образом .
ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ.
Бутамид хорошо всасывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в крови определяется через 3—4 ч. В крови препарат вступает в связь с белками плазмы. Гипогликемический эффект сохраняется до 12 ч. В печени бутамид окисляется. Продукты его превращения выделяются почками.
Переносится бутамид обычно хорошо. Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции; редко—лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.
Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Если концентрация бутамида в плазме крови снижается на 50% за 4—5 ч, то хлорпропамид—за 32—35 ч. В организме не подвергается метаболическим превращениям и выделяется почками преимущественно в неизмененном виде. Побочные эффекты более выражены и наблюдаются чаще, чем у бутамида.
При приеме производных сульфонилмочевины развивается непереносимость к спирту этиловому (связано с угнетением его окисления).
Применяют бутамид и хлорпропамид при сахарном диабете легкой формы и средней тяжести (чаще всего у больных старше 40—45 лет).
К этой группе химических соединений относятся также препараты букарбан (надизан, диабецид, диаборал), цикламид (грироксил), глибенкламид (манилил, даонил) и др.
Механизм действия производных гуанидина—глибутида (адебит, буформин, силубин) и др.— не выяснен, но он отличается от механизма действия инсулина и препаратов группы сульфонилмочевины. По-видимому, производные гуанидина способствуют поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота (очевидно, за счет стимуляции анаэробного гликолиза). Гликонеогенез в печени эти препараты угнетают. Есть данные, что они задерживают всасывание углеводов в кишечнике. Гликогенолитическое действие глюкагона и адреналина (схема).
У глибутида отмечено нормализующее влияние на обмен белков. Его применение при сахарном диабете выравнивает отрицательный азотистый баланс (анаболическое действие). При ожирении масса тела больных уменьшается (тормозится липогенез, снижается аппетит).
Глиибутид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимум гипогликемического эффекта наблюдается через 4—6 ч. Общая продолжительность действия—до 14 ч.
При применении глибутида и других производных гуанидина побочные эффекты наблюдаются довольно часто (тошнота, рвота, понос, ацидоз). В связи с этим один глибутид практически не используется. Обычно его назначают в меньших дозах в сочетании с инсулином или препаратами типа бутамида.
Дозируют гипогликемические средства по изменению содержания сахара в крови и моче. Для каждого больного следует подобрать индивидуальную дозу, в которой препарат при систематическом применении обеспечивает стойкое снижение содержания глюкозы в крови до необходимого уровня.Назначение гипогликемических средств следует сочетать с рациональной диетой с ограниченным содержанием углеводов.
Основное осложнение, типичное для всех противодиабетических средств,—это гипогликемия. Она возникает при передозировке препаратов или при нарушении пищевого режима. В тяжелых случаях может возникать гипогликемический шок. При легкой степени гипогликемии ее можно компенсировать приемом сахара или пищи, богатой углеводами. При необходимости парентерально вводят глюкозу. Гипергликемическим действием обладают также адреналин и глюкагон.
Гормон поджелудочной железы глюкагон продуцируется специальными а-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Представляет собой полипептид, состоящий из остатков 29 аминокислот. Аналогичный глюкагону гормон—энтероглюкагон — обнаружен в стенке двенадцатиперстной и тощей кишки, а также желудка. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови, составом пищи и кишечными гормонами. Действует глюкагон кратковременно, так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях (концентрация его в плазме снижается на 50% менее чем за 7 мин).
Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Связано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Действие глюкагона основано на его способности стимулировать аденилатциклазу и повышать содержание цАМФ (рис. 20.6). При этом активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтетаза. Освобождение глюкозы из печени возрастает. Одновременно повышается гликонеогенез— синтез глюкозы из неуглеводных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).
Гпюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса. Не исключено, что в этом эффекте определенную роль играет стимулирующее влияние глюкагона на захват ионов кальция саркоплазматической сетью. Желудочковые аритмии под влиянием глюкагона не возникают.
Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде. Теофиллин не усиливает этот эффект глюкагона. Стимулирующее действие глюкагона на аденилатциклазу миокарда не устраняется Р-адреноблокаторами, что свидетельствует о существовании различных рецепторов для глюкагона и катехоламинов. Кроме того, глюкагон повышает освобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникает гипокальциемия и гиперкальциурия).
Применяют глюкагон редко. Вводят парентерально при гипогликемической коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. В последних двух случаях лимитирующим моментом является кратковременность его действия. Кроме того, следует учитывать, что кардиотоническое действие глюкагона сопровождается повышением потребления сердцем кислорода.
ПРЕПАРАТЫ
|
Название препарата, условия хранения
|
Средние терапевтические дозы для взрослых; пути введения препаратов
|
Формы выпуска
|
|
Инсулин — Insulinum (список Б) Протамин-цинк-инсу-лин — Protamin-zinc-insulinum (список Б) Суспензия цинк-инсулина—Suspensio zinc-insulini (список Б)
|
Под кожу и внутримышечно 4—10 ЕД Под кожу и внутримышечно
Под кожу и внутримышечно
|
Флаконы по 5 и 10 мл (40 и 80 ЕД в 1 мл) Флаконы по 5 и 10 мл (40 ЕД в 1 мл)
Флаконы по 5 и 10 мл (40 ЕД в 1 мл)
|
|
|
Название препарата, условия хранения
|
Средние терапевтические дозы для взрослых; пути введения препаратов
|
Формы выпуска
|
|
|
|
Бутамид—Butamidum (список Б) Хлорпропамид— Chlorpropamidum (список Б) Глибутид— Glibutidum список Б)
|
Внутрь 0,5—1 г Внутрь 0,25—0,5 г
Внутрь 0,05—0,1 г
|
Таблетки по 0,25 и 0,5 г Таблетки по 0,1 и 0,25 г
Таблетки по 0,05 г
|
|
|
|
|
|
|
|
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)
Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них играют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды подразделяют на три группы.
1. Глюкокортикоиды
Гидрокортизон
11-Дегидрокортикостерон
Кортикостерон
2. Минералокортикоиды
Альдостерон
11-Дезоксикортикостерон
11-Дезокси-17-оксикортикостерон
3. Половые гормоны
Андростерон Андростендион Эстрон Прогестерон
Основные гормоны коры надпочечннков, нх препараты и синтетические аналоги
Кортикостероиды синтезируются из холестерина или из ацетилкоэнзима А, минуя стадию образования холестерина. Биосинтез и выделение глюкокортикоидов контролируются в основном адренокортикотропным гормоном (АКТГ) передней доли гипофиза. Продукция минералокортикоидов зависит от общего объема экстрацеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия. Важную роль, по-видимому, играет также система ренин— ангиотензин. АКТГ имеет меньшее значение.
Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот. Выделяются с мочой.
Половые гормоны приведены ниже; в данном случае рассматриваются только глюко- и минералокортикоиды).
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Гидрокортизон оказывает выраженное и многообразное влияние на обмен веществ.
Со стороны углеводного обмена это проявляется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.
Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки регенеративных процессов (кроме того, подавляется клеточная пролиферация и фибробластическая функция). У детей нарушается формирование тканей, замедляется рост.
Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При систематическом применении гидрокортизона значительные количества жира накапливаются на лице («луноподобное лицо»), шее, плечах.
Типичны изменения водно-солевого обмена. Гидрокортизон обладает минералокортикоидной активностью: задерживает в организме ионы натрия (увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышает выделение (секрецию) ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофильность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов кальция (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.
Гидрокортизон обладает противовоспалительным и иммунодепрессивным действием .
Под влиянием глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно снижение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно повышается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов.
Могут возникать нарушения со стороны центральной нервной системы. Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.
Гидрокортизон оказывает угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу обратной связи) и вследствие этого уменьшает продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема гидрокортизона.
Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях. Внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и других экстренных показаниях следует инъецировать внутривенно водорастворимый препарат—гидрокортизона гемисукцинат (сополкорт).
Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представляют собой аналоги и производные естественных гормонов. По своим фармакологическим свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соотношением противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивалат)— низкой всасываемостью при накожном применении.Глюкокортикоидные препараты
Эффекты глюкокортикоидов
Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3—4 раза, в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. В связи с этим данный побочный эффект при его назначении наблюдается реже, чем у гидрокортизона. Для внутривенного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат.
Значительно более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона—дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона при минимальном влиянии на водно-солевой обмен. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексаметазон-21-фосфата натриевая соль). Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство активнее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие побочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния. Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Однако отмеченные препараты всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное действие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла необходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Такие глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по два атома фтора: синафлан (флуоцинолона ацетонид) и флуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалительной, противоаллергической и противозудной активностью. Применяют их только местно в мазях, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами, например с неомицином (мази «СиналарН», «Локакортен-Н»).
К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают системного действия, относится также беклометазона дипропионат, применяющийся в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторных ринитах (поллинозах).
Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных, противоаллергических и десенсибилизирующих средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом назначают при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорадке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их применяют также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным при пересадке органов и тканей.
Побочные эффекты, как правило, являются выражением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, наличие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электролитного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения артериального давления. Возможно значительное увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации (например, при язвенной болезни желудка), может быть изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, возможен остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ
Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11 -дезоксикортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на обмен электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Главным выражением физиологической активности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается секреция ионов калия
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.
С лечебной целью применяется главным образом дезоксикортикостерона ацетат (дезоксикортона ацетат, ДОКСА, ДОКА, дескортерон, дескортон), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным действием обладает дезоксикортикостерона триметилацетат.
Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры надпочечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.
Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит. Повышается артериальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких.
Существуют антагонисты минералокортикоидов. Одни нарушают их синтез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, избирательно устраняющие эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится спиронолактон, используемый в качестве диуретика
ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕ И АНТАГОНИСТОВ
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и желтым телом (гестагены). Основным фолликулярным гормоном является эстрадиол, продуцируемый в процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организме (преимущественно в печени) образуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в крови и моче. Химически—это соединения стероидного ряда. Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных половых признаков. Под их влиянием происходит также пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла.
После созревания яйцеклетки фолликул разрывается—наступает овуляция. На месте фолликула образуется желтое тело. Основным гормоном желтого тела является прогестерон. В печени он превращается в прегнандиол, который и выделяется с мочой. Гестагены, так же как эстрогены, относятся к соединениям стероидного ряда. Гестагены способствуют дальнейшей трансформации слизистой оболочки матки во второй половине менструального цикла (секреторная фаза), а при оплодотворении яйцеклетки—формированию децидуальной оболочки и плаценты. Таким образом, подготавливаются условия для внутриутробного развития плода. В связи с этим гормон желтого тела нередко называют гормоном беременности. Источником гестагенных и эстрогенных гормонов является также плацента. Последняя продуцирует гонадотропный хорионический гормон (лютеинизирующий), сходный по характеру действия с соответствующим по функции гормоном передней доли гипофиза. Если оплодотворения яйцеклетки не наступает, желтое тело подвергается обратному развитию и наступает менструация—отторжение слизистой оболочки матки. Регулируется продукция гормонов половых желез гонадотропными гормонами передней доли гипофиза.
Специфическая активность препаратов женских половых гормонов иногда определяется методом биологической стандартизации. Эстрогены испытывают на кастрированных белых мышах или крысах и оценивают их по способности вызывать течку (эструс). О действии эстрогенов судят по характеру мазка из содержимого влагалища животного. В период покоя (анэструс) в мазке определяются слизь, лейкоциты и единичные эпителиальные клетки с ядрами. В период течки в мазке обнаруживается большое количество безъядерных ороговевших эпителиальных клеток. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мкг эстрона.
Биологическую стандартизацию гестагенов проводят на неполовозрелых крольчихах. По определенной схеме животным сначала вводят эстрон, а затем прогестерон. Развивается так называемая ложная беременность. Изменения слизистой оболочки матки должны соответствовать 8-му дню беременности (определяются гистологически). Одна единица действия (1 ЕД) равна активности 1 мг кристаллического прогестерона.
Половые гормоны, их препараты, синтетические аналоги, заменители, антагонисты
а) Эстрогенные и антиэстрогеиные препараты
Химически препараты эстрогенов подразделяют на стероиды (естественные гормоны и их производные) и соединения нестероидной структуры (синтетические препараты) .
Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется эстрон (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также эстрадиол. Последний используют в виде эфиров—бензоата и дипропионата. Особенно широко применяют эстрадиола дипропионат. Он активнее эстрона и действует значительно продолжительнее. Так, если эстрон назначают ежедневно, то эстрадиола дипропионат— 1 раз в 2—4 дня. Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах. При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разрушаются в печени.
Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат этинилэстрадиол (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген. Если активность эстрона условно принять за 1, то активность этинилэстрадиола соответствует 50. Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени. Продолжительность действия препарата невелика (принимают по 1 таблетке 1—2 раза в день).
При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Из них в медицинской практике применяют производное гексана—синэстрол (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно.
Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при нарушении менструального цикла—аменорее, дисменорее, при климактерических и посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком предстательной железы , а также раком молочной железы (у женщин старше 60 лет).
При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровотечения. Иногда наблюдаются отеки. При введении эстрогенов внутрь возможны тошнота, рвота, понос. У мужчин эстрогены вызывают феминизацию, снижают либидо, потенцию.
У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуют вводить при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек.
За последние годы в арсенале практических врачей появилась новая группа препаратов—антиэстрогенные средства. Они представляют собой синтетические вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эффекты эстрогенов . В частности, они блокируют эстрогенные рецепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (освобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (освобождение гонадотропных гормонов).
б) Гестагенные и антигестагенные препараты
Все гестагены являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические производные—оксипрогестерона капронат и прегнин.
Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежедневно. При приеме внутрь он неэффективен.
Из гестагенов длительного действия применяют оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается до 7—14 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах.
Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5—15 раз. Эффективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку держат под языком до полного рассасывания.
Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструаций.
Созданы антагонисты гестагенных гормонов—антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препаратов является стероидное производное RU486. Он активно связывается с гестагенными рецепторами матки, препятствуя действию гестагенов (например, прогестерона). Гестагенной (агонистической) активностью RU486 не обладает. В экспериментах на животных у RU486 был также отмечен антагонизм с глюкокортикоидами. В медицинской практике в основном используют способность RU486 вызывать аборт. В этих случаях, чем раньше назначен RU486 после наступления беременности, тем выше его эффективность. Для прерывания беременности по медицинским показаниям RU486 часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне RU486 чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяются в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов для каждого из них. Антигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.
Эстрадиол, прогестерон и их производныев) Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения
Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их используют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т. д.
Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, являются следующие:
комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
препараты, содержащие микродозы гестагенов.
К комбинированным эстроген-гестагенным препаратам относятся бисекурин (содержит этинилэстрадиол + этиндиола диацетат), овидон и прочие моно-, ди- и трехфазные препараты (демулен, тризистон, триквилар и др.).
Механизм действия этих препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и освобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие изменения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го для менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.
Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1—2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5-10%. Наиболее типичны следующие побочные эффекты: повышение свертывания крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функции печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, межменструальные кровянистые выделения, увеличение массы тела и др.
Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмбо-лических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.
Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.
Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены. К ним относятся континуин (этиндиола диацетат) и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов. Показано также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключено, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.
Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головные боли, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.
Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24—48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы).
Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжаются. Основная задача сводится к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции, при различной продолжительности действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты пролонгированного действия (эстрогены или гестагены; вводят 1 раз в 3—6 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами для подкожной имплантации (1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5—6 лет). Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин, способных подавлять сперматогенез и созревание спермы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (госсипол), однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Создаются также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления освобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобным типом действия обладает так называемый ингибин, выделенный из семенной жидкости мужчин.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (АНДРОГЕНЫ) И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА
В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединеие).
Под его влиянием развиваются половые органы и вторичные половые изнаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное
влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды,
ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регуфуется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипоиза. В печени из
тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче.
Тестостерон и его производные
В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат (аговирин, андрофорт) и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестенат—1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.
Синтетический андроген метилтестостерон (андрорал, мадиол) по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до их полного рассасывания.
Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции, климактерических и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, при климактерических расстройствах.
Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается маскулинизирующий эффект (вирилизм)—огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и солей. Метилтестостерон может вызывать желтуху.
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. К числу таких препаратов относится ципротерон. Химически является производным прогестерона. Конкурируя за рецепторы, чувствительные к тестостерону, в периферических органах-мишенях подавляет сперматогенез. После прекращения введения препарата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в центральной нервной системе, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерон обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, снижения продукции андрогенов мужскими половыми железами.
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ
Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т. е. обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности. Химически они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, они получили название анаболических стероидов.
Активность этих препаратов можно устанавливать биологическим путем. Один из распространенных методов основан на определении увеличения массы m. levator ani у кастрированных крыс.
В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (надролона фенилпропионат, дураболин, нероболил, туринабол) и ретаболил(нандролона деканоат, дека-дураболин). Феноболин действует в течение 7— 15;ней, ретаболил—3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболи—через I—2 дня, для ретаболила — через 2—3 дня). Вводят внутримышечно в масляных растворах.
Непродолжительным действием обладает метандростенолон (дианабол, неробол, метанабол, метандиенон). Его назначают в таблетках ежедневно (1—2 раза в сутки).
Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процессы регенерации.
Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).
При применении препаратов возможны побочные эффекты, связанные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у женщин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда—нарушение функции печени.
Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в период лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.
Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.
Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены. К ним относятся континуин (этиндиола диацетат) и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов. Показано также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключено, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.
Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головные боли, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.
Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24—48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы).
Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжаются. Основная задача сводится к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции, при различной продолжительности действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты пролонгированного действия (эстрогены или гестагены; вводят 1 раз в 3—6 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами для подкожной имплантации (1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5—6 лет). Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин, способных подавлять сперматогенез и созревание спермы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (госсипол), однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Создаются также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления освобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобным типом действия обладает так называемый ингибин, выделенный из семенной жидкости мужчин.
В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединеие).
Под его влиянием развиваются половые органы и вторичные половые изнаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное
влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды,
ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регуфуется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипоиза. В печени из
тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче.
Тестостерон и его производные
В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат (аговирин, андрофорт) и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестенат—1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.
Синтетический андроген метилтестостерон (андрорал, мадиол) по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до их полного рассасывания.
Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции, климактерических и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, при климактерических расстройствах.
Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается маскулинизирующий эффект (вирилизм)—огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и солей. Метилтестостерон может вызывать желтуху.
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. К числу таких препаратов относится ципротерон. Химически является производным прогестерона. Конкурируя за рецепторы, чувствительные к тестостерону, в периферических органах-мишенях подавляет сперматогенез. После прекращения введения препарата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в центральной нервной системе, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерон обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, снижения продукции андрогенов мужскими половыми железами.
Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т. е. обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности. Химически они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, они получили название анаболических стероидов.
Активность этих препаратов можно устанавливать биологическим путем. Один из распространенных методов основан на определении увеличения массы m. levator ani у кастрированных крыс.
В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (надролона фенилпропионат, дураболин, нероболил, туринабол) и ретаболил(нандролона деканоат, дека-дураболин). Феноболин действует в течение 7— 15;ней, ретаболил—3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболи—через I—2 дня, для ретаболила — через 2—3 дня). Вводят внутримышечно в масляных растворах.
Непродолжительным действием обладает метандростенолон (дианабол, неробол, метанабол, метандиенон). Его назначают в таблетках ежедневно (1—2 раза в сутки).
Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процессы регенерации.
Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).
При применении препаратов возможны побочные эффекты, связанные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у женщин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда—нарушение функции печени.
Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в период лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.
ПРЕПАРАТЫ
|
Средние терапевти-
ческие дозы
для взрослых1;
пути введения препаратов
|
Формы выпуска
|
|
Название препарата,
условия хранения
|
|
Эстрогснные препараты
|
|
|
Эстрон—Oestronum
|
Внутримышечно 5000—10000 ЕД
|
Ампулы по 1 мл 0,05%
и 0,1 % растворов
в масле (5000 и 10000
ЕД в 1 мл)
|
|
Эстрадиола дипропионат — Oestradioli
dipropionas
(список Б)
|
Внутримышечно 0,001 г 1 раз в 3—5 дней
|
Ампулы по 1 мл 0,1%
раствора в масле
|
|
Этинилэстрадиол-
|
Внутрь 0,00005 — 0.0001 г
|
Таблетки по 0,00001 и 0,00005 г
|
|
Aethinyloestradiolum (список Б)
|
Внутрь и внутримышечно 0.001 г
|
Таблетки по 0,001 г;
|
|
Синэстрол—Synoestrolum
(список Б)
|
|
ампулы по 1 мл 0,1%
и 2%2 растворов
в масле
|
|
Постатейные препараты
|
|
|
Прогестерон—
Progesteronum
(список Б)
|
Внутримышечно 0.005—0,015 г
|
Ампулы по 1 мл 1% и 2,5% растворов
в масле
|
|
Оксипрогестерона
капронат—Охурго-
gesteroni
caproas
(список Б)
|
Внутримышечно 0,0625 —0,25 г
|
Ампулы по 1 мл 12,5%
и 25% растворов
в масле
|
|
Прегнин—
Praegninum
(список Б)
|
Внутрь 0,01 г
|
Таблетки по 0.01 г
|
|
Андрогенные препараты
|
|
|
Тестостерона пропи-
онат—Testosteroni
propionas (список Б)
|
Внутримышечно 0,01 —0,025 г
|
Ампулы по 1 мл 1 % и 5% растворов
в масле
|
http://www.youtube.com/watch?v=-m-m-iP4_f4
http://www.youtube.com/watch?v=eyO8Dim3T3U&feature=mfu_in_order&list=UL
http://www.youtube.com/watch?v=8fh2HmdxQjQ&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=hLeBNyB1qKU&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=ZEhPIxOxkuY&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=qzjjW–I-2Q&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=HrMi4GikWwQ&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=uj_KIhkOcGY&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=UhVChcB6YPk&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=8fh2HmdxQjQ&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=V08dWz5XNBA&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=06jbq3bxKE0&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=YI2qYRWzSZ4&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=1IQQPtyE7Lc&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=DvKyWRd2sx8&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=3LW7TSBcFjE&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=haijRTe2iCI&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=3pcpgpudpOs&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=sfEwiNqD4zw&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=TPc8_D1c2aU&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=mf_0my4wfiU&NR=1
http://www.youtube.com/watch?v=nLmg4wSHdxQ&NR=1
http://www.youtube.com/watch?v=HU5F30JS8U4&NR=1
http://www.youtube.com/watch?v=hIMRTfO7duU&feature=channel
http://www.youtube.com/watch?v=7fh3clhytaI&feature=channel
http://www.youtube.com/watch?v=HJnLZe0zwmw&feature=channel
http://www.youtube.com/watch?v=JHCv5eOzemY&feature=channel
http://www.youtube.com/watch?v=YBFvZoECv1M&feature=list_related&playnext=1&list=PLD8B546F5B083A7C7
http://www.youtube.com/watch?v=TF0DJXMP9YY&feature=channel
http://www.youtube.com/watch?v=WI0mFY4swb4&feature=channel
http://www.youtube.com/watch?v=HSmVxh4MM7Y&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=VAzmC0uYKAY&feature=fvw
http://www.youtube.com/watch?v=8_rfZ_qj1z4&feature=related
