04 Н-холиномиметики

АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ средства

(дофамин, адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, мезатон, норадреналину гидротартрат, нафтизин, ксилометазолин, изадрин, сальбутамол, фенотерол).

АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(фентоламина гидрохлорид, празозин, доксазозин, анаприлин, атенолол, метопролол, талинолол,  резерпин, октадин).

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки.

Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками. В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин.

Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейро­нах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофами­на происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина — в везикулах. Ниже приведены пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина .

ПУТИ БИОСИНТЕЗА ДОФАМИНА, НОРАДРЕНАЛИНА И АДРЕНАЛИНА.

В ответ на нервные импульсы происходят высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соедине­ниям. Исходя из этого принципа, выделяют а- и β-адренорецепторы. α-адренорецепторы подразделяются на α1- и α 2-адренорецепторы, α 1-адренорецепторы локализуются постсинаптически, а2-адренорецепторы — пре- и постсинаптически. Основная роль пресинаптических

α2-адренорецепторов, по-видимому, заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Так, возбуждение этих рецеп­торов норадреналином или другими веществами, обладающими α2-адреномиметической активностью, тормозит высвобождение норадреналина из вари­козных утолщений.

Постсинаптические α 2-адренорецепторы расположены, по-видимому, вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое. Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином (α 2-адренорецепторы возбуждаются преимущественно медиатором норадреналином).

Среди постсинаптических β-адренорецепторов выделяют β1-адренорецепторы (например, в сердце) и β2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке). Следует иметь в виду, что преимущественная локализация тех или иных β-адренорецепторов приводится для некоторого упрощения материала. Вме­сте с тем во многих тканях сосуществуют оба типа рецепторов. Так, например, показано, что в сердце человека и ряда животных наряду с β1-адренорецепторами имеется значительное содержание и β2-адренорецепторов. С другой стороны, в бронхах, помимо β2-адренорецепторов, обнаружены также β1адренорецепторы. Норадреналин действует преимущественно на иннервируемые β1-адренорецепторы, а адреналин, находящийся в крови,— на β2-адренорецепторы, не имеющие иннервации. Этим объясняется и то, что нейротропные эффекты реализуются в основном через β1-адренорецепторы посред­ством норадреналина, а гуморальные влияния, например, циркулирующего адреналина — за счет β2-адренорецепторов.

Обнаружены также пресинаптические β-адренорецепторы (относятся к β2-адренорецепторам). В отличие от аналогичных α2-адренорецепторов они осуществляют положительную обратную связь, стимулируя высвобождение норадреналина.  Об  этом свидетельствует  то,  что   β -агонисты  облегчают высвобождение медиатора норадреналина. а β-антагонисты—снижают. Функ­ционально более важно угнетающее влияние пресинаптических α 2-адренорецепторов

Известны вещества, которые избирательно действуют на разные типы адренорецепторов. Это относится как к агонистам, так и к антагонистам .

Адренергический синапс (схема).

МАО—моноаминоксидаза; КОМТ—катехол-О-метилтрансфераза; ПреАР—пресинаптические адренорецепторы.

Стимуляция определенных постсинаптических адренорецепторов сопро­вождается типичными для их активации эффектами . Так, для стимуляции а-адренорецепторов характерно повышение функции эффекторов (кроме кишечника, тонус мышц которого падает). При стимуляции β2-адренорецепторов обычно наблюдается снижение функции иннервируемого ор­гана. Возбуждение β1-адренорецепторов сердца сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением автоматизма и облегче­нием атриовентрикулярной проводимости.

 Основная направленность действия норадреналина (НА) и адреналина (А)

(+)—стимулирующее действие; (—)—угнетающее действие.

 

На тромбоцитах имеются а2-адренорецепторы, стимуляция которых по­вышает агрегацию, и β2-адренорецепторы, выполняющие противоположную функцию (возбуждение последних повышает содержание цАМФ).

По типу β-адренорецепторов построены функционально активные мак­ромолекулы, принимающие участие в регуляции углеводного и жирового обмена. Возбуждение их адреномиметиками сопровождается активацией аденилатциклазы, что приводит к распаду гликогена, освобождению из жировых тканей свободных жирных кислот.

Количественное соотношение в тканях а- и β-адренорецепторов различно. Так, в сосудах кожи, почек и кишечника, сфинктерах желудочно-кишечного тракта, трабекулах селезенки преобладают а-адренорецепторы. В сердце, мышцах бронхов, сосудах скелетных мышц в основном находятся β-адренорецепторы. Локализацией и соотношением а- и β-адренорецепторов определяется эффект раздражения адренергических (симпатических) нервов, а также реакция на адреномиметические вещества, возбуждающие а- и β-адренорецепторы.

Основные эффекты то стимуляции адренорецепторов

Строение адренорецепторов неизвестно. В отношении β-адренорецепто­ров имеются данные, что они посредством G-белков тесно функционально взаимосвязаны с ферментом аденилатциклазой, локализованной в мембране эффекторных клеток и обеспечивающей синтез циклического 3′, 5′-аденозин-монофосфата (цАМФ).

Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно. Это объ­ясняется главным образом быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (так называемый нейрональный захват) до 75—80% медиатора, находящегося в синаптической щели, и последующим его депонированием.

Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминоксидазой (МАО), локализованной в ос­новном в митохондриях и, очевидно, в мембранах везикул. Под влиянием МАО происходит окислительное дезаминирование норадреналина.

Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а так­же циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток—катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Под влиянием этого фермента происходит О-метилирование кате­холаминов.

Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО.

 

Вещества, влияющие на разные типы рецепторов

Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депониро­вания, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений.

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую пе­редачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей: 1) влияние на синтез норадреналина; 2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинап-тических окончаний; 3) угнетение ферментативной инактивации норадренали­на; 4) влияние на выделение норадреналина из окончаний; 5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение экстранейронального захвата норадреналина; 7) непосредствен­ное воздействие на адренорецепторы.

Так, например, синтез норадреналина угнетает а-метилптирозин (тор­мозит тирозингидроксилазу). Блокируя транспортные системы мембран вези­кул, резерпин угнетает проникновение в везикулы дофамина и обратный захват норадреналина везикулами. В связи с этим уменьшается содержание депонированного в них норадреналина. Снижение содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях отмечается также при назначении октадина.

Ингибиторами МАО являются ипразид, ниаламид, а активность КОМТ угнетается пирогаллолом.

Может быть изменен процесс высвобождения норадреналина из пресинап­тических окончаний. Одни вещества стимулируют его выделение (например, тирамин, эфедрин), другие—уменьшают (октадин, орнид).

Нейрональный захват норадреналина адренергическими окончаниями уг­нетается при введении имизина, кокаина (при этом увеличивается концент­рация медиатора в синаптической щели), экстранейрональный захват—метанефрином, феноксибензамином.

Основная направленность действия адреномиметиков на постсинаптические адренорецепторы.

Примечание. Действие на варикозные утолщения имеет в виду симпатомиметическую активность веществ.

Наиболее часто в медицинской практике используют вещества, влияющие на адренорецепторы. Вещества, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие—адреноблокаторами.

Учитывая преимущественную локализацию действия, основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, подразделя­ют на следующие группы.

1. Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы:

а)      адреномиметики прямого действия—норадреналина гидротартрат, адреналина, гидрохлорид, изадрин и др.;

б)      адреноблокаторы — фентоламин, анаприлин и др.

2. Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобождение и/ или депонирование норадреналина:

а)      адреномиметики  непрямого действия, или симпатомиметики—тирамин, эфедрина гидрохлорид;

б)      симпатолитики—октадин, резерпин.

Исходя из тропности адреномиметиков и адреноблокаторов в отношении а- и β-адренорецепторов, они могут быть систематизированы следующим образом.

    Адреномиметические средства

Стимулирующие а- и β -адренорецепторы

Адреналина гидрохлорид (или гидротартрат)         Норадреналина гидротартрат

Стимулирующие преимущественно а-адренорецепторы

Мезатон     Нафтизин

Талазолин

Стимулирующие преимущественно β -адренорецепторы

Изадрин    Салбутамол     Добутамин  Фенотерол    Тербуталин

Адреноблокирующие средства

 Блокирующие а-адренорецепторы

Фентоламин        Празозин

Тропафен      Дигидроэрготоксин

Блокирующие β -адренорецепторы

Анаприлин       Метопролол       Талинолол      Окспренолол   Атенолол

Блокирующие а- и β -адренорецепторы

Лабеталол

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОМИМЕТИКИ)

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ а- И β -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а, β -АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Наиболее типичный представитель этой группы—адреналин (эпинефрин). Химически относится к группе фенилалкиламинов. Ад­реналин является биогенным катехоламином. Содержится в хромаффинных клетках, в основном в мозговом слое надпочечников. В медицинской практике применяют соли L-адреналина. Получают адреналин синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.

Влияние катехоламинов на сердечно-сосудистую систему человека.

Вещества вводили внутривенно: ворадревалив, адревалин и изадрин со скоростью 10 мкг/мин, а дофамин—500

мкг/мин.

Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на а- и β-адренорецепторы.

Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему и в первую очередь на уровень артериального давления . Стимулируя β-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим—ударный и минутный объем сердца. При этом резко повышается потребление миокардом кислорода. Систолическое артери­альное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлек­торную брадикардию с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление может понизиться, повыситься или не измениться. Чаще всего при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением диастолического давления), что связа­но с преобладанием эффекта возбуждения β 2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается. В высо­ких дозах адреналин может повышать и общее периферическое сопротивление. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связана с более длительным возбуждением β 2-адренорецепторов сосудов.

Влияние катехоламинов на сосудистый тонус

Влияние  на серце

Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужки глаза—m. dilatator pupillae, в которой находятся а-адренорецепторы); внутриглазное давление снижает (уменьшается продукция внутриглаз­ной жидкости).

Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя β -адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и β -адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается, m. detrusor urinae расслабляется.

Влияние средств, стимулирующих β -адренорецепторы, на энергетический об­мен. β -АР— β -адренорецепторы: (+)—стимулирующее действие.

При введении адреналина сокращается капсула селезенки.

Адреналин оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную пе­редачу, особенно на фоне утомления мышц. Связывают это с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.

Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает (выделяется густая вяз­кая слюна).

Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Адреналин стиму­лирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличивается содер­жание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет жировых депо).

Гликогенолитическое действие адреналина связано, по-видимому, со сти­мулирующим влиянием на β2-адренорецепторы клеток мышц, печени и ак­тивацией мембранного фермента аденилатциклазы. Последняя при­водит к накоплению циклического 3, 5′-АМФ, который активирует последова­тельно протеинкиназу и фосфорилазу и катализирует переход гликогена в глюкозо-1 -фосфат. Повышение липолиза, очевидно, связано с активи­рующим влиянием накапливающегося цАМФ на триглицеридлипазу. При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты. В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода.

При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени. Так, при применении адреналина могут возникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и др. На ЭЭГ наблюдается реакция пробуждения (наступает десинхронизация ЭЭГ).

При введении через рот адреналин разрушается. Происходит это в желу­дочно-кишечном тракте и в печени. В связи с этим применяют адреналин парентерально (подкожно, внутримышечно, а иногда внутривенно) и местно. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении — пример но 5 мин, при подкожном—до 30 мин), так как происходит быстрый нейро-нальный захват его, а также ферментативное расщепление при участии кате-хол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и отчасти моноаминоксидазы (МАО). Про­дуктами превращения адреналина (и норадреналина) являются 3-метокси-4-оксиминдальная кислота (ванилилминдальная кислота), З-метокси-4-оксифе-нилгликоль, а также норметанефрин и метанефрин (в виде сульфатов или глюкуронидов). Метаболиты и небольшие количества неизмененного адрена­лина выводятся почками.

Основная  направленность  действия  адреноблокаторов  и симпатолитиков (приведены только постсинаптические адренорецепторы). 

Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа. Он эффективен также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средст­вами (инсулином и др.). Иногда его назначают в качестве прессорного вещест­ва (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон). Адреналин добавляют в растворы анестетиков. Сужение сосудов в об­ласти введения адреналина усиливает анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков. Адреналин может быть ис­пользован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интракардиально). Он находит применение в оф­тальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.

Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма. Наиболее выражены аритмии (например, желудочковые экстрасистолы) при введении адреналина на фоне действия веществ, сенсибилизирующих к нему миокард (например, средство для наркоза фторотан).

Представителем группы веществ, возбуждающих а- и β-адренорецепторы, является также L-норадреналин. Содержится он в адренергических нейронах, яляясь медиатором, а также выделяется мозговым слоем надпочечников (до 15%). Основные этапы биосинтеза норадреналина.

Норадреналин (левартеренол, норэпинефрин) оказывает прямое сти­мулирующее влияние на а-адренорецепторы, а также на β1адренорецепторы(незначительное на  β 2-адренорецепторы).

Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродол­жительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на а-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления сосудов. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норад­реналин очень мало влияет на β 2-адренорецепторы сосудов. Вены под влияни­ем норадреналина суживаются.

Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются блуждающие нервы. В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путем введения атропина. Рефлек­торные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее вли­яние норадреналина на β1-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объем) или практически не изменяется, или даже снижается, удар­ный объем возрастает.

На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норад­реналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но существенно уступает последнему.

При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основ­ным является внутривенный путь введения. После однократного введения норадреналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения). Метаболиты и незначительная часть неизменен­ного норадреналина выводятся почками.

Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешате­льства).

При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях поло­жительный эффект могут дать а-адреноблокаторы и, возможно, β-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезамени­тели.

Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возможность некроза ткани на месте введения норадреналина. Это связано с попаданием норадреналина в окружающие ткани и спазмом артериол. Введение норадреналина в вену через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого ослож­нения.

Адреналина гидротартрат (Adrenalini hydrotartras)

Фармакологическое действие:

По действию адреналина гидротартрат не отличается от адреналина гидрохлорида. В связи с разницей в относительной молекулярной массе (333,3 у гидротартрата и 219,66 у гидрохлорида) гидротартрат применяют в большей дозе. Действие адреналина при введении в организм связано с влиянием на a- и b-адренорецепторы и во многом совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервных волокон. 0н вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени суживает сосуды скелетной мускулатуры. Артериальное давление повышается.

 Однако прессорный эффект адреналина в связи с возбуждением b-адренорецепторов менее постоянен, чем эффект норадреналина. Изменения сердечной деятельности носят сложный характер: стимулируя адренорецепторы сердца, адреналин способствует значительному усилению и учащению сердечных сокращений; одновременно, однако, в связи с рефлекторными изменениями из-за повышения артериального давления происходит возбуждение центра блуждающих нервов, оказывающих на сердце тормозящее влияние; в результате этого сердечная деятельность может замедляться. Могут возникать аритмии сердца, особенно в условиях гипоксии. Адреналин вызывает расслабление мускулатуры бронхов и кишечника, расширение зрачков (вследствие сокращения радиальных мышц радужной оболочки, имеющих адренергическую иннервацию). Под влиянием адреналина происходит повышение содержания глюкозы в крови и усиление тканевого обмена. Адреналин улучшает функциональную способность скелетных мышц (особенно при утомлении); его действие сходно в этом отношении с эффектом возбуждения симпатических нервных волокон (явление, открытое Л. А. Орбели и А. Г. Гинецинским). На ЦНС адреналин в терапевтических дозах выраженного влияния обычно не оказывает. Могут, однако, наблюдаться беспокойство, головные боли, тремор. У больных паркинсонизмом под влиянием адреналина усиливаются ригидность мышц и тремор.

Показания к применению:

Применяют адреналин при анафилактическом шоке, аллергическом отеке гортани, при бронхиальной астме (купирование острых приступов), аллергических реакциях, развивающихся при применении лекарств (пенициллин, сыворотки и др.) и при действии других аллергенов, при гипергликемической коме (при передозировке инсулина).

 Адреналин является эффективным средством для снятия бронхиолоспазма при бронхиальной астме. Однако он действует не только на адренорецепторы бронхов (b2-адренорецепторы), но и на адренорецепторы миокарда (b1-адрено рецепторы), вызывая тахикардию и усиление сердечног выброса; возможно ухудшение снабжения миокарда кислородом. Кроме того, в связи с возбуждением a-адренорецепторов наступает повышение артериального давления. На бронхи более избирательное действие, чем адреналин, оказывают изадрин, орципреналин и др. (см.).

 Ранее широко применяли адреналин для повышения артериального давленияпри шоке и коллапсе. В настоящее время предпочитают пользоваться для этой цели препаратами, избирательно действующими на a-адренорецепторы (нор-адреналин, мезатон и др.). Адреналин оказывает выраженный кардиостимулирующий эффект и эффективен при резком снижении возбудимости миокарда,однако его применение для этой цели ограничено из-за способности вызывать экстрасистолии.

 Адреналин имеет применение и как местное сосудосужвающее средство. Раствор прибавляют к местноанестезирующим веществам для удлинения их действия и уменьшения кровотечений; добавляют раствор адреналина непосредственно перед употреблением. Для остановки кровотечений иногда применяют тампоны, смоченные раствором адреналина. В офтальмологической и оториноларингологической практике употребляют адреналин как сосудосуживающее (и противовоспалительное) средство в составе капель и мазей.

 Адреналин в виде 1-2 % раствора применяют также при лечении простой открытоугольной формы глаукомы. В связи с сосудосуживающим действием уменьшается секреция водянистой влаги и понижается внутриглазное давление; не исключено также, что улучшается отток.

 Часто адреналин назначают вместе с пилокарпином.

Способ применения:

Назначают адреналин под кожу, в мышцы и местно (на слизистые оболочки), иногда вводят в вену (капельным методом); в случае острой остановки сердца иногда вводят раствор адреналина внутрисердечно. Внутрь адреналин не назначают, так как он разрушается в желудочно-кишечном тракте.

 Терапевтические дозы адреналина гидрохлорида для парентерального введения составляют обычно для взрослых 0,3-0,5-0,75 мл 0,1 % раствора, а адреналина гидротартрата – такие же количества 0,18 % раствора. Детям в зависимости от возраста вводят по 0,1-0,5 мл указанных растворов.

 Высшие дозы: 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида и 0,18 % раствора адреналина гидротартрата для взрослых под кожу: разовая 1 мл, суточная 5 мл.

Побочные действия:

При применении адреналина наблюдаются повышение артериального давления, тахикардия; могут появиться аритмии, боли в области сердца. При нарушениях ритма, вызванных адреналином, назначают b-адреноблокаторы (см. Анаприлин).

Противопоказания:

Адреналин противопоказан при гипертензии, выраженном атеросклерозе, аневризмах, тиреотоксикозе, сахарном диабете, беременности. Нельзя применять адреналин при наркозе фторотаном, циклопропаном (в связи с появлением аритмий).

 При закрытоугольной глаукоме (узкоугольной) применение адреналина противопоказано, так как может развиться острая атака глаукомы.

Форма выпуска:

Адреналина гидротартрат: 0,18 % раствор для инъекций в ампулах по 1 мл и 0,18 % раствор для наружного применения во флаконах по 10 мл.

Условия хранения:

Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.

Синонимы:

Эпинефрина битартрат, Adrenalinum hydrotartaricum, Ерinephrini bitartras, Eрinephrine bitartrate.

Состав:

Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок. Легко изменяется под действием света и кислорода воздуха. Легко растворим в воде, мало в спирте.

 Водные растворы (рН 3,0 – 4,0) более стойки, чем растворы адреналина гидрохлорида. Стерилизуют при +100°С в течение 15 мин.

 1 мл содержит адреналина в форме гидротартара 1 мг.

Дополнительно:

Экскурс в историю:

 Адреналин был впервые обнаружен в экстрактах надпочечников в 1895 г.

В 1901 г, был осуществлен синтез кристаллического адреналина. Вскоре адреналин нашел применение в медицине для повышения артериального давления при коллапсе, для сужения кровеносных сосудов при местной анестезии, а затем и для купирования приступов бронхиальной астмы. В 1905 г. было обнаружено важное физиологическое значение адреналина. Исходя из сходства действия адреналина с эффектами, наблюдающимися при раздражении симпатических нервных волокон, было высказано предположение, что передача нервного возбуждения с симпатических нервных окончаний на эффекторные клетки осуществляется при участии химического передатчика (медиатора), которым является адреналин или адренолиноподобные вещества. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения. В дальнейшем был раскрыт процесс биосинтеза адреналина, начиная от аминокислоты тирозина, через диоксифенилаланин (L-дофа), дофамин, норадреналин до адреналина. В 1946 г. было устанавлено, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин, а норадреналин. Образующийся в организме эндогенный адреналин частично участвует в процессах проведения нервного возбуждения, но главным образом играет роль гормонального вещества, влияющего на метаболические процессы. Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в периферических нервных окончаниях и в синапсах ЦНС. Биохимические системы тканей, взаимодействующие с норадреналином, называют адренореактивными (адренергическими) системами, или адренорецепторами (“Адреноцепторы”.). По современным представлениям, норадреналин, выделяющийся в процессе нервного импульса из пресинаптических нервных окончаний, воздействует на норадреналиночувствительную аденилатциклазу клеточной мембраны адренорецепторной системы, что приводит к усиленню образования внутриклеточного 3′-5′-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), играющего роль “вторичного” передатчика (медиатора), к активации биосинтеза макроэргических соединений и далее к осуществлению адренергических физиологических эффектов. Важную роль в передаче импульсов в ЦНС играет также дофамин, являющийся химическим предшественником норадреналина, но выполняющий самостоятельную нейромедиаторную роль (см. Дофамин, Нейролептические средства, Средства для лечения паркинсонизма). Вслед за открытием активности адреналина начались работы по получению адреналиноподобных веществ синтетическим путем. В результате было создано большое количество лекарственных средств, как адренопозитивных, т. е. стимулирующих адренергические процессы, так и адренонегативных – антиадренергических веществ. Современная медицина располагает значительным количеством таких средств, в том числе адреналином и норадреналином (получаемыми в настоящее время синтетическим путем) и рядом “экзогенных” синтетических адренопозитивных препаратов (мезатон, фетанол, изадрин, сальбутамол, орципреналин, фенотерол, добутамин и др.), адреноблокаторов (фентоламин, тропафен, празозин, анаприлин, или пропранолол, атенолол, пиндолол и др.) и других веществ, действие которых связано с влиянием на адренергические процессы. По химической структуре эти средства в той или иной степени родственны адреналину и норадреналину, и их основные фармакологические свойства связаны в первую очередь со взаимодействием со специфическими адренергическими рецепторами эффекторных клеток. Адренергические рецепторы, для которых природными, т. е. эндогенными, лигандами являются норадреналин и адреналин, первоначально обозначали в общем виде как адренорецепторы. Однако изучение особенностей действия этих эндогенных соединений и их синтетических аналогов и производных привело к заключению о неоднородности адренорецепторов, наличии их подгрупп, разных по локализации и функциональной значимости. Сначала их разделили на a- и b-адренорецепторы, а затем на a 1 и a 2, b 1 и b 2 ,-адренорецепторы. Идентификация этих подгрупп имеет важное фармакологическое и клиническое значение. Влияние на разные адренорецепторы определяет не только особенности фармакологического действия различных адренергических и антиадренергических веществ, но также показания и противопоказания к их практическому использованию. Так, инотропное кардиотоническое действие адреналина, норадреналина, изадрина определяется их влиянием на b 1-адренорецепторы, локализующиеся в миокарде; периферическое сосудосуживающее действие адреналина, норадреналина, мезатона – стимуляцией a-адренорецепторов; бронхорасширяющее действие адреналина и изадрина – стимуляцией b 2-адренорецепторов бронхов. Сильное действие на b 2-адренорецепторы бронхов оказывают сальбутамол, орципреналин (алупент, астмопент), фенотерол (беротек) и другие современные адреномиметические бронхорасширяющие препараты. С влиянием на b-адренорецепторы связано вызываемое адреналином расслабление мускулатуры желудка, кишечника и матки. В последнее время в качестве средств, расслабляющих мускулатуру матки (токолитиков), нашли широкое применение фенотерол (партусистен), тербуталин, сальбутамол (сальбупарт) и другие избирательные стимуляторы b 2-адренорецепторов. Из bадреноблокаторов анаприлин (пропранолол) одновременно действует на b 1- и b 2-адренорецепторы, и его антиишемическое, антиаритмическое и антигипертензивное действие может сопровождаться побочными эффектами (бронхоконстрикторным; повышением сопротивления периферических сосудов), в то время как атенолол и другие селективные b-адреноблокаторы, действующие на b 1-адренорецепторы миокарда, таких побочных явлений не вызывают. Созданы препараты, сочетающие блокирующее влияние на b- и a-адренорецепторы (лабеталол и др.). Избирательным блокатором постсинаптических a 1-адренорецепторов является празозин, а клофелин, гуанфацин, a-метилдофа (допегит) стимулируют центральные a 2-адренорецепторы. Лекарственные средства, влияющие на функции разных адренорецепторов, имеют в настоящее время широкое применение в различных областях медицины.

Норадреналина гидротартрат (Noradrenalini hydrotartras)

Фармакологическое действие:

Действие норадреналина связано с преимущественным влиянием на альфа-адренорецепторы (а именно на альфа-адренорецепторы). Отличается от адреналина более сильным сосудосуживающим и прессорным (повышающим артериальное давление) действием, меньшим стимулирующим влиянием на сокращения сердца, слабым бронхолитическим (расширяющим просвет бронхов) эффектом, слабым влиянием на обмен веществ (отсутствие выраженного гипергликемического /повышающего содержание глюкозы в крови/ эффекта).

 Кардиотропное действие (действие на сердце) норадреналина связано со стимулирующим его влиянием на бета-адренорецепторы сердца, однако бета-адреностимулируюшее действие маскируется рефлекторной брадикардией (редким пульсом) и повышением тонуса блуждающего нерва в ответ на повышение артериального давления.

 Введение норадреналина вызывает увеличение сердечного выброса; вследствие повышения артериального давления возрастает перфузионное давление в коронарных (сердечных) артериях. Вместе с тем, значительно возрастает периферическое сосудистое сопротивление (сопротивление сосудов току крови) и центральное венозное давление.

 Норадреналин является весьма эффективным средством для повышения артериального давления и усиления сердечных сокращений. Однако повышение артериального давления связано главным образом с увеличением периферического сосудистого сопротивления и частоты сердечных сокращений. Под влиянием норадреналина уменьшается также кровоток в почечных и мезентериальных сосудах (сосудах кишечника). Возможно возникновение желудочковых аритмий (нарушений ритма сердца). Поэтому при кардиогенном шоке, особенно в тяжелых случаях, применение норадреналина считают нецелесообразным. Обычно тяжелые случаи кардиогенного (и геморрагического) шока сопровождаются вазоконстрикорной реакцией (резким сужением просвета) периферических сосудов. Введение в этих случаях норадреналина и других веществ, повышающих сопротивление периферических сосудов, может оказать отрицательный эффект. Следует учитывать, что под влиянием норадреналина возрастает потребность миокарда (сердечной мышцы) в кислороде.

Показания к применению:

Применяют для повышения артериального давления при остром его понижении вследствие хирургических вмешательств, травм, отравлений, сопровождающихся угнетением сосудодвигательных центров и т. п., а также для стабилизации артериального давления при оперативных вмешательствах на симпатической нервной системе после удаления феохромоцитомы (опухоли надпочечников) и др.

Способ применения:

Вводят внутривенно (капельно). Ампульный раствор норадреналина разводят в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида из расчета, чтобы в 1 л раствора содержалось 2-4 мл 0,2% раствора (4-8 мг) норадреналина гидротартрата. Первоначальная скорость введения 10-15 капель в минуту. Для достижения терапевтического эффекта (поддержания систолического давления на уровне 100-115 мм рт.ст.) скорость введения обычно увеличивают до 20-60 капель в минуту.

 Следует остерегаться введения раствора норадреналина под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов (омертвения ткани).

Побочные действия:

При быстром введении тошнота, головная боль, озноб, тахикардия (учащение сердцебиений), при попадании под кожу некрозы (поэтому необходим постоянный контроль положения иглы в вене). При попадании норадреналина под кожу вводят 5-10 мл фентоламина в 10 мл физиологического раствора.

Противопоказания:

Введение норадреналина противопоказано при фторотановом и циклопропановом наркозе. Не следует применять норадреналин также при полной атриовентрикулярной блокаде (нарушении проведения возбуждения по проводящей системе сердца), при сердечной слабости, резко выраженном атеросклерозе.

Форма выпуска:

0,2% раствор в ампулах по 1 мл.

Условия хранения:

Список Б. В защищенном от света месте.

Синонимы:

Левартеренола битартрат, Артеренол, Левартеренол, Левофед, Норартринал, Норэпинефрин, Норэксадрин и др.

 

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Преимущественным действием на α1-адренорецепторы обладает мезатон (фенилэфрина гидрохлорид). По химическому строению он также от­носится к фенилалкиламинам. Наряду с прямым действием у мезатона отмечено и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует выделению из пресинаптических окончаний норадреналина).

Аналогично норадреналину мезатон в основном влияет на сердечно-сосу­дистую систему. Повышает артериальное давление (при внутривенном введе­нии в течение примерно 20 мин, при подкожном—40—50 мин), вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приеме внутрь.

Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина. Меза­тон используется в качестве прессорного средства. Кроме того, его назначают местно при ринитах. Возможно сочетание с анестетиками. Мезатон показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.

По химическому строению α2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это производное имидазолина. Нафтизин по сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эф­фект. На ЦНС оказывает угнетающее влияние. Применяют его местно при ринитах.

Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин (ксилометазолин). Химически он также относится к производным имидазолина. Применяют его местно при острых ринитах. Оказывает некоторое раздражающее действие.

Уменьшение отека слизистой носа при применении нафтизина.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(β-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

К β-адреномиметикам относится средство из группы фенилалкиламинов—изадрин (изопреналина гидрохлорид, изупрел, новодрин, эуспиран). Оказывает прямое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы. Изадрин возбуждает β1 и β2-адренорецепторы. Основные эффекты изадрина связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимули­руя β1 -адренорецепторы сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердеч­ных сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и β2-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелет­ных мышц). В результате диастолическое давление снижается. Среднее артери­альное давление также снижается.

Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает авто­матизм сердца.

Изадрин эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 ч), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие β2-адренорецепторы.

ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия выражена меньше.

Применяют изадрин при бронхоспазмах (вводят главным образом ингаляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).

Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль.

Учитывая ряд побочных эффектов (особенно тахиаритмию), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с β2-адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы. К ним относятся салбутамол (султанол), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек, партусистен) и др. Они отличаются от изадрина мало выраженным влиянием на β2-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действие их сохраняется более продолжительное время (особенно тербуталина). Применяют указанные препараты в качествебронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.

Имеются вещества, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы. К ним относится добутамин (добутрекс, инотрекс). Основной эффект—вы­раженное положительное инотропное действие. Применяют в качестве кардиотонического средства.

Состав и форма выпуска : Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций — 1 фл.

 добутамина гидрохлорид — 280 мг

 (что соответствует 250 мг добутамина)

 в пачке картонной 1 флакон.

 Раствор для инфузий — 1 амп. (50 мл)

 добутамина гидрохлорид — 280 мг

 (что соответствует 250 мг добутамина)

 в пачке картонной 1 ампула.

Способ применения и дозы : В/в капельно.

 Порошок растворяют в 10 мл воды для инъекций, а затем доводят 5% раствором глюкозы или другими растворителями до объема 50 мл (прерывистая инфузия) или 500 мл (непрерывная).

 Раствор для инфузий: при необходимости дальнейшего разведения используют те же растворы, что и для порошка. Дозу устанавливают индивидуально. Обычно взрослым — 2,5-10 (до 40) мкг/кг/мин, детям — 1-15 мкг/кг/мин.

Срок годности : 3 года

Условия хранения : Список Б. В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Приготовленный раствор при температуре 2-8 °C — 24 ч, при комнатной температуре — 6 ч.

Фенотерол(Fenoterol)

5-/1-Гидрокси-2-//2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил/амино/этил/-1,3-бензолдиол (и в виде гидробромида)

Фармакология: Фармакологическое действие – бронходилатирующее, токолитическое. Возбуждает бета_2-адренорецепторы, активирует аденилатциклазу и вызывает накопление цАМФ. Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, стабилизирует мембраны тучных клеток и базофилов (снижается высвобождение биологически активных веществ), улучшает мукоцилиарный клиренс. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений. Обладает токолитическим эффектом.

Применение: Бронхиальная астма, астматический бронхит, эмфизема легких, пневмосклероз, угроза преждевременных родов.

Противопоказания: Гиперчувствительность, пороки сердца, аритмия, ИБС, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз, глаукома, астматический статус, беременность (I триместр).

Ограничения к применению: Беременность (II и III триместр), кормление грудью, детский возраст (до 6 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместре беременности, а также при кормлении грудью возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор рук, головокружение, головная боль, нервозность, слабость.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, сердцебиение; при использовании высоких доз — понижение дАД и повышение сАД, аритмия.

  Со стороны органов респираторной системы: кашель, парадоксальный бронхоспазм.

  Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота.

  Прочие: потливость, миалгия и мышечный спазм, гипокалиемия, аллергические реакции.

Взаимодействие: Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, холинолитики, ксантины (теофиллин), кортикостероиды, диуретики, другие бета-адреномиметики могут усиливать эффекты, в т.ч. побочные (особенно при гипокалиемии). Галогенизированные углеводородные анестетики (галотан, трихлорэтилен, энфлуран) потенцируют влияние на сердечно-сосудистую систему. Бета-адреноблокаторы значительно ослабляют активность.

Передозировка: Симптомы: тахикардия, сердцебиение, артериальная гипер- или гипотензия, увеличение пульсового давления, ангинальная боль, аритмия, приливы крови к лицу, тремор.

  Лечение: назначение седативных средств, транквилизаторов, в тяжелых случаях — интенсивная терапия. В качестве антидотов рекомендуются кардиоселективные бета-адреноблокаторы (атенолол и др.).

Способ применения и дозы: Ингаляционно: взрослым, по 0,2 мг 1-3 раза в сутки, детям 6-12 лет — по 0,1 мг 1-3 раза в сутки. При угрозе выкидыша: в/в, 0,5 мг растворяют в 250-300 мл 5% раствора глюкозы, вводят со скоростью 15-20 капель в минуту до угнетения сократительной активности матки, затем внутрь по 5 мг каждые 3-6 ч, максимальная суточная доза — 40 мг.

Изадрин (Isadrinum)

Фармакологическое действие:

Фармакологическое и лечебное действие изадрина объясняется его стимулирующим действием на бета-адренорецепторы. Действие изадрина распространяется одновременно на 6era- и бета2-адренорецепторы, поэтому влияние на бронхи, сердечно-сосудистую систему и другие органы, снабженные бета-адренорецепторами, не является избирательным.

 При блокадах сердца эффект изадрина связан с улучшением проводимости благодаря влиянию на симпатическую иннервацию сердца, с повышением возбудимости и сократительной функции миокарда (сердечной мышцы). Аналогичный эффект оказывают различные симпатомиметические вещества, в том числе норадреналин, адреналин, эфедрин; однако эти препараты вызывают повышение артериального давления, стенокардические боли (боли в сердце), усиление возбудимости эктопических очагов (смещенных источников ритма) и другие побочные явления, что ограничивает возможность их широкого применения при атриовентрикулярной блокаде (нарушении проведения возбуждения по проводящей системе сердца). Изадрин более удобен для этой цели, так как не повышает артериального давления и в меньшей мере способен вызывать фибрилляиию желудочков (хаотичные сокращения сердечной мышцы).

Показания к применению:

Изадрин находит применение при лечении больных с нарушениями атриовентрикулярной проводимости, для снятия атриовентрикулярной блокады и предупреждения приступов при синдроме АдамсаСтоксаМорганьи (потере сознания с резким падением давления при некоторых нарушениях ритма сердца).

 Изадрин также применяют при некоторых формах кардиогенного шока (нормоволемическом /без изменения объема циркулирующей крови/, с пониженным выбросом и высоким периферическим сопротивлением).

Способ применения:

Вводят капельно внутривенно в 5% растворе глюкозы в дозе 0,5-5 мкг (0,0005-0,005 мг) в минуту.

Побочные действия:

При применении изадрина (особенно в кардиологической практике) следует учитывать, что он вызывает тахикардию (учащенные сердцебиения), может активировать эктопические очаги, вызывать экстрасистолии (нарушения ритма сердца) с опасностью фибрилляции желудочков. Следует также учитывать возможность появления тошноты, тремора (дрожания) рук. сухости во рту. Осторожность следует соблюдать при назначении больным со стенокардией и тиреотоксикозом (заболеванием щитовидной железы).

Форма выпуска:

0,5% и 1% растворы во флаконах по 25 и 100 мл; таблетки, содержащие по 0,005 г препарата.

Условия хранения:

Список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте.

Синонимы:

Изопреналина гидрохлорид, Изопротеренол, Изупрел, Новодрин, Эуспиран, Алеудрин, Алудрин, Антасмин, Бронходилатин, Изодренал, Изонорин, Изопропилартеренол, Изоренин, Неодренал, Неоэпинефрин, Норизодрин.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы , препятствуя действию на них медиатора (норадреналина), а также адреномиметических веществ. Синтез норадреналина адреноблокаторы не угнетают.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Наличие у веществ α-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или «из­вращать» его. Последнее проявляется в том, что на фоне действия α-адреноблокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Это связано с тем, что на фоне блока α-адренорецепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на β-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц). К си­нтетическим препаратам, блокирующим α1 и α2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.

Локализация адренорецепторов

Фентоламин (регитин)—это производное имидазолина. Характери­зуется выраженным, но кратковременным α-адреноблокирующим действием (10—15 мин при внутривенном введении). Кроме того, вызывает тахикардию (отчасти за счет блока пресинаптических а2-адренорецепторов), повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие. Артериаль­ное давление фентоламин снижает, что обусловлено его а-адреноблокиру­ющим и миотропным спазмолитическим действием.

На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влия­ет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фен­толамин и его метаболиты почками.

Фентоламин (Phentolaminum)

Фармакологическое действие:

Фентоламин является синтетическим соединением, одним из основных представителей современных альфа-адреноблокаторов. Препарат оказывает неизбирательное альфа-адреноблокируюшее действие, влияя одновременно на постсинаптические альфа и пресинаптические альфа задренорецепторы. Основанием к применению фентоламина, так же как и других альфа-адреноблокаторов, в качестве лекарственного вещества является блокирующее влияние на передачу адренергических сосудосуживающих импульсов, что приводит к снятию спазмов (резкого сужения просвета) сосудов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапилляров, улучшению кровоснабжения мышц, кожи, слизистых оболочек; происходит также понижение артериального давления.

Показания к применению:

Применяют фентоламин при расстройствах периферического кровообращения (болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, начальные стадии атеросклеротической гангрены), при лечении трофических язв конечностей, вяло заживающих ран, пролежней, отморожений, а также при феохромоцитоме (опухоли надпочечников).

 Имеются указания, что фентоламин и другие альфа-адреноблокаторы (пирроксан) усиливают секрецию (выделение) инсулина, вследствие чего они могут быть полезными у больных сахарным диабетом с повышенной секрецией адреналина.

Способ применения:

Назначают фентоламин внутрь в виде таблеток: взрослым по 0,05 г, детям по 0,025 г 3-4 раза в день (после еды); в более тяжелых случаях дозу увеличивают до 0,1 г (взрослым) 3-5 раз в день. Курс лечения продолжается 3-4 нед.

Побочные действия:

При применении фентоламина, так же как и других альфа-адреноблокаторов, следует учитывать, что передозировка может привести к развитию ортостатического коллапса (резкого падения артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение).

 В связи с неизбирательным действием, с блокадой альфа-адренорецепторов при применении фентоламина наблюдается тахикардия (учащенные сердцебиения), возможны также головокружение, покраснение и зуд кожи, набухание слизистой оболочки носа, иногда тошнота и рвота, понос. Эти явления проходят при уменьшении дозы или перерыве в приеме препарата.

Противопоказания:

Препарат противопоказан при резких органических изменениях сердца и сосудов.

Форма выпуска:

Таблетки по 0,025 г в упаковке по 30 штук; ампулы по 1 мл, содержащие 10 мг препарата.

Условия хранения:

Список Б. В защищенном от света месте.

Синонимы:

Регитин, Дибазин, Рогитин.

Тропафен относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую а-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает снижение артериального давления и небольшую тахикардию. Тропафен является антагонистом α-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным (измеряется ча­сами) α-адреноблокирующим действием и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.

Тропафен (Tropaphenum)

Фармакологическое действие:

Относится к группе альфа-адреноблокаторов. Вызывает уменьшение или полное снятие альфа-адренергических эффектов, вызываемых адреналином, норадреналином и адреномиметическими веществами, а также раздражением симпатических нервных волокон. Сильно расширяет периферические сосуды и вызывает понижение артериального давления. Обладает слабыми холинолитическими свойствами.

Показания к применению:

Применяют для лечения заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз и др.). Уменьшая или полностью снимая спазмы (резкое сужение просвета) сосудов, препарат способствует усилению кровообращения, уменьшению боли и улучшению функционального состояния конечностей (облегчение ходьбы). Свойство тропафена улучшать периферическое кровообращение дает основание применять его также при лечении трофических язв конечностей и вяло заживающих ран.

 Препарат применяют для купирования (снятия) гипертонических кризов (быстрого и резкого подъема артериального давления), а также для предупреждения гипертензивных реакций (подъема артериального давления), обусловленных повышением содержания в крови катехоламинов во время анестезии и хирургических вмешательств.

Способ применения:

Вводят тропафен под кожу, внутримышечно или внутривенно.

 При эндартериите и других заболеваниях, сопровождающихся нарушением периферического кровообращения, вводят подкожно или внутримышечно по 0,5-1-2 мл 1% или 2% раствора 1-2-3 раза в день. Курс лечения – 10-20 дней и более. При необходимости курсы лечения повторяют.

 Для купирования и предупреждения гипертонических кризов вводят подкожно или внутримышечно 0,5-1 мл \% или 2% раствора.

 В связи с антиадренергическим действием тропафен является ценным средством для диагностики и лечения катехоламинпродуцируюших опухолей надпочечников (феохромоцитомы, феохромобластомы). Для фармакологической диагностики феохромоцитомы и феохромобластомы проводят комбинированную пробу с гистамином и тропафеном. Гипертензивная реакция (подъем артериального давления) на гистамин и гипотензивная (снижение артериального давления) – на введение тропафена дает в этих случаях объективную информацию. После введения гистамина систолическое (давление в фазу изгнания крови) и диастолическое (давление в фазу наполнения) артериальное давление у больных с такими опухолями повышается на 60 и 40 мм рт. ст. соответственно, а у больных с гипертензией (подъемом артериального давления) другой этиологии (причины) – на 40 и 30 мм рт.ст. При внутривенном введении тропафена (1 мл 1% раствора, т. е. 10 мг) у больных с катехоламинпродуцируюшими опухолями систолическое и диастолическое давление снижается на 65 и 40 мм рт. ст., а у больных с гипертензией другой этиологии – на 50 и 35 мм рт.ст.

Побочные действия:

Тропафен обычно хорошо переносится. Следует, однако, учитывать, что в связи с адренолитическим действием возможно развитие ортостатического коллапса (резкого падения артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение), поэтому во время инъекции и в течение 1 1/2 ч после нее больные должны находиться в положении лежа. При применении тропафена, так же как и других неизбирательных альфа-адреноблокаторов, может развиться тахикардия (учащение сердцебиений).

Противопоказания:

Подобно другим альфа-адреноблокаторам, топафен противопоказан при резких органических изменениях сердца и сосудов.

Форма выпуска:

Порошок в ампулах, содержащих по 0,02 г (20 мг) лиофилизированного (обезвоженного путем замораживания в вакууме) тропафена. Содержимое ампулы растворяют перед употреблением в стерильной воде для инъекций. Для приготовления 1 % раствора вводят в ампулу 2 мл воды, для приготовления 2% раствора – 1 мл.

Условия хранения:

Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Синонимы:

Троподифен гидрохлорид.

К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи—дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных более выраженным α-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небере­менной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью.

В медицинской практике препараты, блокирующие α1 и α2-адренорецепторы, используют сравнительно редко. Наиболее важным эффектом α-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С ним связа­но применение этих препаратов при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.), в том числе при шоке (геморрагическом, кардиогенном), при котором спазм артериол—довольно типичное явление. Закономерно назначение α-адреноблокаторов при феохромоцитоме. Иногда α2-адреноблокаторы применяют при гипертензивных кризах.

 

Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические α-адренорецепторы (α1 и α2). Следует учитывать, что блок пресинаптических а2-адренорецепторов нарушает физиологическую авторегуляцию выделения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обрат­ной связи происходит избыточное высвобождение норадреналина, способст­вующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стойкость блока постсинаптических α2-адренорецепторов при использовании антагонистов неизбирательного действия (блокаторов α1 и а2-адренорецепторов). Выраженная тахикардия также является резуль­татом повышенного высвобождения норадреналина. С этой точки зрения для практической медицины более интересны адреноблокаторы, действу­ющие преимущественно на постсинаптические α1-адренорецепторы. Благо­даря функционирующим пресинаптическим а2-адренорецепторам сохраняет­ся механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических агадренорецепторов становится более стабильным. Кроме того, не возника­ет выраженной тахикардии.

                          Применение α-адреноблокаторов

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические α1-адренорецепторы, относится празозин (пратсиол, минипресс). По α1-адреноблокирующей активности превосходит фентоламин при­мерно в 10 раз. Основной эффект празозина—снижение артериального дав­ления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в мень­шей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется мало (возможна неболь­шая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.

Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30—60 мин и сохраняется в течение 6—8 Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства. Назна­чают его обычно внутрь (возможно парентеральное введение).

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Наиболее широко применяемым β-адреноблокатором является анапри­лин (пропранолола гидрохлорид, индерал, обзидан, стобетин). Он блокирует β1- и β2-адренорецепторы (сердца и сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и др.).

Блокируя β1-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда.

Артериальное давление при введении анаприлина снижается, особенно при длительном введении. Это связано в определенной степени с уменьшением сердечного выброса. Общее периферическое сопротивление вначале обычно имеет тенденцию к повышению, а затем снижается. На фоне введения анаприлина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норадреналина, так как устраняется заключительная фаза (снижение артериального давления), связанная с возбуждением β2-адренорецепторов сосудов. Гипотензивный эффект анаприлина обусловлен также понижением выработки ренина.

 

               Воздействие β-адреноблокаторов на сердце, бронхи

 

Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм (результат блока β2-адренорецепторов бронхов). Является антагонис­том адреналина в отношении его гипергликемического и липолитического действия.

Анаприлин практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. Значительная часть его метаболизируется в печени, 90—95% связыва­ется с белками плазмы. Анаприлин и его метаболиты выделяются почками.

Применяют анаприлин при лечении стенокардии (блок β2-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислороде), гипертонической болезни (длительное введение препарата со­провождается постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анаприлин при суправентрикулярных аритмиях, например при мер­цательной аритмии предсердий (в результате угнетения β2-адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Анаприлин используют для устранения тахикар­дии различной этиологии (при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмии, вызванной адреномиметиками или гликозидами наперстянки. При­меняют анаприлин и при глаукоме.

Возможные побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторож­ностью назначают анаприлин больным сахарным диабетом, так как он про­лонгирует лекарственную гипогликемию.

К блокаторам β1- и β2-адренорецепторов относятся также окспренолол (тразикор, коретал) и ряд других препаратов.

Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы. Одно из них—метопролол (беталок, селокен). На β2-адренорецепторы бронхов, сосудов оказывает незначительное влияние.

Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная часть его разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5—6 ч. Выделяется почками в основном в виде метаболитов.

Применяют метопролол внутрь при артериальных гипертензиях, сердеч­ных аритмиях, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме может несколь­ко повышать тонус бронхов.

Преимущественно на β1-адренорецепторы действуют также талинолол (корданум) и атенолол. Последний вызывает длительный блок β1-адренорецепторов сердца. Основные свойства обоих препаратов и показания к их применению аналогичны таковым для метопролола.

 

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α- И β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Препаратом, блокирующим оба типа адренорецепторов (β1 β2 α1), явля­ется лабеталол (трандат). Снижает общее периферическое сопротивление сосудов. Лабеталол хорошо всасывается при энтеральном введении. Значи­тельная часть его разрушается при первом пассаже через печень. Действует в течение 8—10 ч. Выделяется почками (главным образом в виде метаболи­тов). Применяют лабеталол в качестве антигипертензивного средства.

 

СРЕДСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (СИМПАТОМИМЕТИКИ)

К адреномиметикам непрямого действия (симпатомиметикам), опосре­дованно стимулирующим а- и β-адренорецепторы, относится эфедрин—алкалоид, содержащийся в различных видах растения Ephedra. Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером. Синтетический препарат представляет собой рацемат, уступающий по ак­тивности L-эфедрину.

Эфедрин имеет следующую направленность действия. Во-первых, действуя пресинаптически на варикозные утолщения, он способ­ствует высвобождению медиатора (норадреналина). Во-вторых, оказывает более слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы. Имеются данные о способности эфедрина угнетать нейрональный захват норадреналина.

По основным эффектам эфедрин аналогичен адреналину. Он стимулирует деятельность сердца, повышает артериальное давление, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию.

От адреналина эфедрин отличается постепенно развивающимся и более длительным (по влиянию на артериальное давление — в 7—10 раз) действием.

По активности эфедрин значительно уступает адреналину (для одинаково­го по величине прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50—100 раз больше, чем доза адреналина).

При повторном введении эфедрина с небольшим интервалом (10—30 мин) его прессорное действие быстро снижается—возникает тахифилаксия. Она обусловлена прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикоз­ных утолщениях (так как эфедрин усиливает выделение из них норадреналина).

У эфедрина выражено стимулирующее влияние на ЦНС. В этом отноше­нии он превосходит адреналин, но уступает фенамину.

Существенным отличием эфедрина является его эффективность при при­еме внутрь. Он устойчив к действию МАО. В печени частично дезаминируется (за счет других ферментов). Значительная часть эфедрина (примерно 40%) выделяется почками в неизмененном виде.

Применяют эфедрин чаще всего в качестве бронхолитика, иногда—для повышения артериального давления. Эфедрин эффективен при насморке (местное сужение сосудов уменьшает секрецию слизистой оболочки полости носа). Он может быть назначен при атриовентрикулярном блоке, в офталь­мологии—для расширения зрачка. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии.

Эфедрина гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)

Фармакологическое действие:

Стимулирует альфа- и бета-ад ренорецепторы.

 По периферическому симпатомиметическому действию эфедрин близок к адреналину. Вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, расширение бронхов, торможение перистальтики (волнообразных движений) кишечника, расширение зрачков, повышение содержания глюкозы в крови.

 Сравнительно с адреналином эфедрин оказывает менее резкое, но значительно более продолжительное действие. В связи с большей стойкостью эфедрин эффективен при введении внутрь и удобен для применения при курсовом лечении (например, при аллергических заболеваниях).

 В отличие от адреналина эфедрин оказывает специфическое стимулирующее влияние на центральную нервную систему. В этом отношении он близок к фенамину, однако последний действует значительно сильнее.

Показания к применению:

Применяют эфедрин для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при ринитах (воспалении слизистой оболочки носа), как средство для повышения артериального давления при оперативных вмешательствах (особенно при спинномозговой анестезии), при травмах, кровопотерях, инфекционных заболеваниях, гипотонической болезни (пониженном артериальном давлении) и др. Используется также (чаше в комбинации с другими средствами) при бронхиальной астме, а иногда при сенной лихорадке, Крапивнице, сывороточной болезни и других аллергических заболеваниях. Применяют также при миастении (мышечной слабости), нарколепсии (болезни центральной нервной системы), отравлениях снотворными и наркотиками, при энурезе (ночном недержании мочи). Действие при энурезе связано со стимулирующим влиянием на центральную нервную систему, в связи с чем сон становится менее глубоким и облегчается просыпание при появлении позывов на мочеиспускание.

 Местно применяют раствор эфедрина как сосудосуживающее средство и для расширения зрачка (с диагностической целью в офтальмологической практике).

 Препарат применяют также в кардиологии для лечения нарушений сердечного ритма.

Способ применения:

Применяют эфедрин внутрь (до еды), под кожу, в мышцы и в вену, а также местно.

 При остром снижении артериального давления показано медленное внутривенное введение; при инфекционных заболеваниях, перед спинномозговой анестезией и т. п. – подкожное или внутримышечное введение; при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях назначают обычно внутрь.

 Внутрь назначают взрослым по 0,025-0,05 г 2-3 раза в день.

 Курс лечения обычно продолжается 10-15 дней. Можно также назначать циклами по 3-4 дня с 3-дневными перерывами.

 При энурезе назначают перед сном.

 При бронхиальной астме применяют эфедрин в сочетании с теофиллином, димедролом, глюконатом кальция и другими средствами.

 Детям назначают эфедрин внутрь в следующих дозах: в возрасте от 1 года – по 0,002-0,003 г; 2-5 лет – 0,003-0,01 г; от 6 до 12 лет – 0,01-0,02 г на прием.

 Под кожу и внутримышечно вводят взрослым по 0,02-0,05 г 2-3 раза в день; внутривенно вводят взрослым струйно (медленно) по 0,02-0,05 г (0,4-1 мл 5% раствора) или капельным способом в 100-500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в обшей дозе до 0,08 г (80 мг).

 Высшие дозы эфедрина для взрослых внутрь и под кожу: разовая – 0,05 г, суточная – 0,15 г.

 В офтальмологической практике применяют 1-5% растворы (глазные капли). При вазомоторном рините (воспалении слизистой оболочки носа) – 2-3% растворы.

 Эфедрин применяют только по назначению врача.

 Эфедрин не следует применять длительно.

 Во избежание нарушения ночного сна не следует назначать эфедрин и содержащие его препараты в конце дня и перед сном.

Побочные действия:

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда через 15-30 мин после приема внутрь отмечаются легкая дрожь, сердцебиение. Эти явления быстро проходят. Передозировка препарата может вызвать ряд токсических явлений: нервное возбуждение, бессонницу, расстройства кровообращения, дрожание конечностей, задержку мочи, потерю аппетита, рвоту, усиленное потоотделение, сыпь.

Противопоказания:

Бессонница, гипертензия (подъем артериального давления), атеросклероз, органические заболевания сердца, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы).

Форма выпуска:

Порошок; таблетки по 0,002; 0,003 и 0,001 г (для педиатрической практики); 5% раствор (для инъекций) в ампулах по 1 мл; 2% и 3% растворы во флаконах по 10 мл (для оториноларингологической практики).

Условия хранения:

Список Б. Порошок – в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки, ампулы и растворы во флаконах – в защищенном от света месте.

Синонимы:

Эфедрин хлористоводородный, Эфалон, Эфедрозан, Неофедрин, Санедрин, Эфетонин и др.

Дополнительно:

Алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры (Ephedra L.), сем. эфедровых (Ephedraceae), в том числе в Ephedra equisetina Bge. (эфедра хвощевая), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, Ephedra monosperma S.A.M., растущей в Забайкалье и др.

 Эфедрин входит также в состав комбинированных препаратов аитастман, астапект, астапекткодеин, астфиллин, бронхолитин, гамбаран, диксафен, капли ушные с преднизолоном, колдекс Тева, мазь “сунореф”, пассума, солутан, спазмовералгин, теофедрин, теофедрин Н, франол, эфатин.

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ С АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ (СИМПАТОЛИТИКИ)

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, т. е. действуют пресинаптически. На адренорецепторы не влияют. На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается. Таким образом, симпатолитики и адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние на разные этапы адренергической передачи нервных импульсов.

К симпатолитикам относятся октадин, резерпин, орнид и др. Воздействуя на варикозные утолщения адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося на нер­вные импульсы. Адреномиметики непрямого действия (тирамин, эфедрин, фенамин) на их фоне действуют слабее, чем обычно. Следует учитывать, что механизм действия разных симпатолитиков неодинаков. К числу активных симпатолитиков относится производное гуанидина — октадин (гуанетидина сульфат, исмелин, изобарин, санотензин, абапрессин; см. структуру). Способ­ность его угнетать передачу возбуждения с адренергических нервов на эффек­тор объясняется следующими причинами. Первоначально, когда содержание норадреналина в варикозных утолщениях не уменьшено, это можно отнести за счет блокирующего воздействия препарата на пресинаптическую мембрану и нарушения процесса высвобождения медиатора. Постепенно под влиянием октадина содержание норадреналина в варикозных утолщениях уменьшается. Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норад­реналина варикозными утолщениями, так как сам октадин подвергается нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейрональных депо октадин замещает норадреналин. Возможны также угнетающее влияние октадина на мембрану везикул и нарушение процесса депонирования норадреналина. Все это приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется МАО (интранейронально), а также частично выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В итоге на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание в них норадреналина значительно снижает­ся. Поэтому в ответ на стимул количество выделяющего в синаптическую щель медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффек­тора. Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах.

Октадин мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо проникает через гематоэнцефалический барьер) и мозговом слое надпочечников.

Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся (в течение нескольких дней) стойкое снижение артериального давления. Обуслов­лено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов. При длительном применении октадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов. Октадин оказыва­ет также кратковременное ганглиоблокирующее действие и некоторое стимулирующее влияние на β2-адренорецепторы сосудов.

Гипотензии может предшествовать непродолжительное (от нескольких минут до 1 ч и более) повышение артериального давления, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердечного выброса и сужению сосудов.

Октадин оказывает влияние на глаз. Оно проявляется небольшим сужени­ем зрачка и снижением внутриглазного давления. Последнее, очевидно, явля­ется результатом улучшения оттока из передней камеры глаза и снижения продукции внутриглазной жидкости.

В связи с блокирующим влиянием октадина на адренергическую иннер­вацию моторика желудочно-кишечного тракта возрастает. При введении ок­тадина отмечается незначительное угнетение нервно-мышечной передачи.

Вводят октадин внутрь. При этом всасывается до 50% вещества. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Биотрансформация вещества происходит в печени. Неизмененный октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth. и др.). Хими­чески является производным индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению содержания норадреналина в варикозных утолще­ниях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозных утолщений свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (так же, как и октадин) не угнетает МАО. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На нейрональный захват норадреналина резерпин, по-видимому, не влияет. Резерпин уменьшает содержание норад­реналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах. Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в ЦНС. Вследст­вие этого на ЦНС резерпин оказывает угнетающее влияние. Резерпин оказыва­ет успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также и к группе антипсихотических средств. Способствует развитию сна. Подавляет интероцептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных и средств для наркоза. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.

В качестве антипсихотического средства резерпин в настоящее время практически не применяется. Наибольшее практическое значение имеет гипо­тензивный эффект, обусловленный его периферическим (симпатолическим) действием.

Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и уг­нетением прессорных рефлексов. Ганглиоблокируюшими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает. Влияние резерпина на вазомотор­ные центры большинством авторов отрицается, так как в эксперименте резер­пин не снижает эфферентную импульсацию в преганглионарных волокнах адренергической (симпатической) иннервации.

Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преоб­ладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повыше­нием секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.

К симпатолитикам относится также моночетвертичное аммониевое соединение орнид (бретилий). Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина. В основном блокиру­ет пресинаптическую мембрану, нарушая высвобождение медиатора. МАО орнид ингибирует. Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина. При непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утолщениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении снижается. Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина (5—8 ч).

Применяют октадин и резерпин главным образом при лечении гипер­тонической болезни. Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем резерпин. Иногда октадин назначают при глаукоме. Привыкание к октадину и резерпину развивается очень медленно, что является большим преимуществом этих препаратов перед другими, так как их применя­ют обычно в течение длительного времени.

Орнид в качестве гипотензивного средства не используют, так как из пищеварительного тракта он всасывается плохо и к нему быстро развивается привыкание. В некоторых случаях орнид назначают при аритмиях сердца .

Побочные эффекты при использовании октадина и резерпина проявляют­ся увеличением моторики кишечника (относительно часто возникает понос) и секреции пищеварительных желез (особенно желудка), брадикардией; ряд больных отмечают боли в области околоушной слюнной железы, набухание слизистой оболочки полости носа; обычно наблюдается задержка жидкости в организме. Ортостатический коллапс может возникнуть при применении октадина (но значительно реже, чем при назначении ганглиоблокаторов) и практически не наблюдается при использовании резерпина для лечения гипертонической болезни (иногда возникал при лечении больных психиче­скими заболеваниями большими дозами препарата).

При применении резерпина возможны побочные эффекты, связанные с влиянием препарата на ЦНС: сонливость, общая слабость. При длительном применении вещества в больших дозах могут возникать депрессивные состоя­ния, редко—экстрапирамидные расстройства. Повышение аппетита также имеет центральный генез.

Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеварительных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина. Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивелируют сочета­нием с ганглиоблокаторами, которые снижают моторику желудочно-кишеч­ного тракта. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), восстанавливающие баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга. При экстрапирамидных рас­стройствах назначают средства, эффективные при лечении паркинсонизма (например, циклодол).

Противопоказаны симпатолитики при тяжелых органических сердечно­сосудистых заболеваниях, выраженной недостаточности функции почек, язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Октадин не рекомендуют вводить при феохромоцитоме.

 

МЕТОПРОЛОЛ

Фармакологическое действие

Кардиоселективный бета1-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Понижает автоматизм синусового узла, уменьшает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда, уменьшает минутный объем сердца, снижает потребность миокарда в кислороде. Подавляет стимулирующее влияние катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке.

Вызывает гипотензивный эффект, который стабилизируется к концу 2-й недели курсового применения. При стенокардии напряжения метопролол снижает частоту и тяжесть приступов. Нормализует сердечный ритм при наджелудочковой тахикардии и мерцании предсердий. При инфаркте миокарда способствует ограничению зоны ишемии сердечной мышцы и уменьшает риск развития фатальных аритмий, снижает возможность возникновения рецидивов инфаркта миокарда. При применении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий, чем неселективные бета-адреноблокаторы.

Фармакокинетика

После приема внутрь метопролол быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, Cmax активного вещества в плазме крови достигается через 1-2 ч. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

T1/2 метопролола из плазмы составляет 3-4 ч и во время курса лечения не изменяется. Более 95% принятой дозы выделяется почками, из них только 3% – в неизмененном виде.

Дозировка

При приеме внутрь средняя доза составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. При необходимости суточную дозу постепенно увеличивают до 200 мг. При в/в введении разовая доза – 2-5 мг; при отсутствии эффекта повторное введение возможно через 5 мин.

Максимальные дозы: при приеме внутрь суточная доза – 400 мг, при в/в введении разовая доза – 15-20 мг.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигипертензивными средствами, диуретиками, антиаритмическими средствами, нитратами, возникает риск развития выраженной артериальной гипотензии, брадикардии, AV-блокады.

При одновременном применении с барбитуратами ускоряется метаболизм метопролола, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возможно усиление действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного действия метопролола.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками взаимно усиливается кардиодепрессивный эффект.

При одновременном применении с периферическими миорелаксантами возможно усиление нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами, гидралазином, ранитидином, циметидином повышается концентрация метопролола в плазме крови.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом повышается Cmax в плазме крови и AUC метопролола. Снижается минутный и ударный объем сердца, частота пульса, артериальная гипотензия. Возможно развитие сердечной недостаточности, диспноэ и блокады синусового узла.

При в/в введении верапамила на фоне приема метопролола существует угроза остановки сердца.

При одновременном применении возможно усиление брадикардии, вызванной гликозидами наперстянки.

При одновременном применении с декстропропоксифеном повышается биодоступность метопролола.

При одновременном применении с диазепамом возможно снижение клиренса и увеличение АUC диазепама, что может привести к усилению его эффектов и уменьшению скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация метопролола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Аддитивно угнетается влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемым дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительного уменьшения ударного и минутного объема.

При одновременном применении с лидокаином возможно нарушение выведения лидокаина.

При одновременном применении с мибефрадилом у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации метопролола в плазме крови и увеличение риска развития токсических эффектов.

При одновременном применении с норэпинефрином, эпинефрином, другими адрено- и симпатомиметиками (в т.ч. в форме глазных капель или в составе противокашлевых средств) возможно некоторое повышение АД.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация метопролола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм метопролола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении с резерпином, гуанфацином, метилдопой, клонидином возможно развитие выраженной брадикардии.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация метопролола в плазме крови.

Метопролол может вызвать небольшое уменьшение клиренса теофиллина у курящих пациентов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, это приводит к угнетению метаболизма метопролола и его кумуляции, что может усиливать кардиодепрессивное действие и вызывать брадикардию. Описан случай развития летаргии.

Флуоксетин и главным образом его метаболиты характеризуются длительным T1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Имеются сообщения об уменьшении клиренса метопролола из организма при одновременном применении с ципрофлоксацином.

При одновременном применении с эрготамином возможно усиление нарушений периферического кровообращения.

При одновременном применении с эстрогенами уменьшается антигипертензивное действие метопролола.

При одновременном применении метопролол повышает концентрацию этанола в крови и удлиняет его выведение.

Беременность и лактация

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Метопролол проникает через плацентарный барьер. В связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и остановки дыхания метопролол необходимо отменить за 48-72 ч до планируемого срока родоразрешения. После родоразрешения необходимо обеспечить строгий контроль за состоянием новорожденного в течение 48-72 ч.

Метопролол в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Применение в период лактации не рекомендуется.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: в начале терапии возможны сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор; в отдельных случаях – нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в начале терапии возможны слабость, утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судороги, ощущение холода и парестезии в конечностях; возможны уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, ринит, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях – тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемические состояния у больных с сахарным диабетом.

Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов возможно появление симптомов бронхиальной обструкции.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Показания

Артериальная гипертензия, профилактика приступов стенокардии, нарушения ритма сердца (наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия), вторичная профилактика после перенесенного инфаркта миокарда, гиперкинетический кардиальный синдром (в т.ч. при гипертиреозе, НЦД). Профилактика приступов мигрени.

Противопоказания

AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, брадикардия (ЧСС менее 50 ударов/мин), СССУ, артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии, острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, метаболический ацидоз, выраженные нарушения периферического кровообращения, повышенная чувствительность к метопрололу.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, сахарным диабетом (особенно при лабильном течении), болезнью Рейно и облитерирующими заболеваниями периферических артерий, феохромоцитомой (следует применять в сочетании с альфа-адреноблокаторами), выраженными нарушениями функции почек и печени.

На фоне лечения метопрололом возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Завершение продолжительного курса лечения метопрололом следует проводить постепенно (минимум в течение 10 дней) под наблюдением врача.

Не рекомендуется одновременное применение метопролола с ингибиторами МАО.

При комбинированной терапии с клонидином прием последнего следует прекращать через несколько дней после отмены метопролола, во избежание гипертонического криза. При одновременном применении с гипогликемическими средствами требуется коррекция их режима дозирования.

За несколько дней перед проведением наркоза необходимо прекратить прием метопролола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания, вопрос о применении метопролола амбулаторно следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента.

Применение при нарушении функции почек

С осторожностью применяют у пациентов с выраженными нарушениями функции почек.

Применение при нарушении функции печени

С осторожностью применяют у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

Препараты, содержащие МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL)

 • МЕТОЗОК® (METOZOC) таб. пролонг. действия, покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30 шт.

• ЭГИЛОК® (EGILOK®) таб. 100 мг: 30 или 60 шт.

• ЭМЗОК (EMZOK) таб., покр. оболочкой с замедл. высвобождением 100 мг: 30 или 100 шт.

• ЭГИЛОК® (EGILOK®) таб. 100 мг: 30 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ-РАТИОФАРМ (METOPROLOL-RATIOPHARM) таб. 50 мг: 30, 50 или 100 шт.

• СЕРДОЛ (SERDOL) таб. 50 мг: 20, 30 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 30 или 50 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ-OBL (METOPROLOL-OBL) таб. таб. пролонгиров. действия, покр.пленочной оболочкой, 50 мг: 10, 14, 20, 28, 30 или 42 шт.

• ЭГИЛОК® (EGILOK®) таб. 25 мг: 30 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ ОРГАНИКА (METOPROLOL ORGANICA) таб. 50 мг: 20, 30, 50 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб., покр. пленочной обол., 50 мг: 28 или 56 шт.

• МЕТОКАРД® (METOCARD) таб. 100 мг: 30 шт.

• МЕТОКОР АДИФАРМ (METOCOR ADIPHARM) р-р д/в/в введения 5 мг/5 мл: амп. 10 шт.

• КОРВИТОЛ® 50 (CORVITOL® 50) таб. 50 мг: 30, 50 или 100 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 100 мг: 10, 20 или 30 шт.

• МЕТОКАРД® РЕТАРД (METOCARD RETARD) таб. 200 мг: 30 шт.

• ЭГИЛОК® (EGILOK®) таб. 25 мг: 30 или 60 шт.

• БЕТАЛОК® (BETALOC) таб. 100 мг: 100 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 100 мг: 30 или 50 шт.

• СЕРДОЛ (SERDOL) таб. 100 мг: 20, 30 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТ (METOPROLOL TARTRATE) субстанция-порошок: контейнеры

• КОРВИТОЛ® 100 (CORVITOL® 100) таб. 100 мг: 30, 50 или 100 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 100 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 210, 240, 270 или 300 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 30 или 40 шт.

• МЕТОКАРД® (METOCARD) таб. 50 мг: 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ-OBL (METOPROLOL-OBL) таб. пролонгиров. действия, покр.пленочной оболочкой,100 мг: 10, 14, 20 или 30 шт.

• ЭГИЛОК® РЕТАРД (EGILOK® RETARD) таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 20 или 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТ (METOPROLOL TARTRATE) субстанция-порошок: барабаны

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 30 или 50 шт.

• ЭГИЛОК® РЕТАРД (EGILOK® RETARD) таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 10, 20 или 30 шт.

• БЕТАЛОК® (BETALOC) р-р д/в/в введения 5 мг/5 мл: амп. 5 шт.

• БЕТАЛОК® (BETALOC) р-р д/в/в введения 5 мг/5 мл: амп. 5 шт.

• МЕТОЗОК® (METOZOC) таб. пролонг. действия, покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 30 шт.

• ЭГИЛОК® (EGILOK®) таб. 50 мг: 30 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 10, 20, 30, 50 или 100 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 100 мг: 10, 20, 30, 50 или 100 шт.

• ЭМЗОК (EMZOK) таб., покр. оболочкой с замедл. высвобождением 200 мг: 30 или 100 шт.

• ВАЗОКАРДИН РЕТАРД (VASOCARDIN RETARD) таб. пролонгир. действия 200 мг: 30, 60 или 100 шт.

• МЕТОЗОК® (METOZOC) таб. пролонг. действия, покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ ОРГАНИКА (METOPROLOL ORGANICA) таб. 25 мг: 20, 30, 50 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ-АКРИ® (METOPROLOL-AKRI®) таб. 50 мг: 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ-OBL (METOPROLOL-OBL) таб. пролонгиров. действия, покр.пленочной оболочкой, 25 мг: 10, 14, 20, 28, 30 или 42 шт.

• ВАЗОКАРДИН® (VASOCARDIN®) таб. 100 мг: 20 или 50 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ-РАТИОФАРМ (METOPROLOL-RATIOPHARM) таб. 100 мг: 30, 50 или 100 шт.

• ЭГИЛОК® (EGILOK®) таб. 50 мг: 30 или 60 шт.

• ВАЗОКАРДИН® (VASOCARDIN®) таб. 50 мг: 20 или 50 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 100 мг: 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 25 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб., покр. пленочной обол., 100 мг: 30 шт.

• МЕТОПРОЛОЛ (METOPROLOL) таб. 50 мг: 10, 20 или 30 шт.

• МЕТОЗОК® (METOZOC) таб. пролонг. действия, покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 30 шт.

• ЭМЗОК (EMZOK) таб., покр. оболочкой с замедл. высвобождением 50 мг: 30 или 100 шт.

 

1.                   http://www.youtube.com/watch?v=ZAUmMfUdjn4

2.                http://www.youtube.com/watch?v=bFoxvIdhwC8

3.                http://www.youtube.com/watch?v=3Pz8Muvd9tA

4.                http://www.youtube.com/watch?v=J6p3Cl89mwM

5.                http://www.youtube.com/watch?v=uFGT7vDjk4I&NR=1

6.                http://www.youtube.com/watch?v=YKsfHFA2Jus

7.                http://www.youtube.com/watch?v=yIfmYQyQB2E

8.                .http://www.youtube.com/watch?v=797WAV3kZhQ&playnext=1&list=PL83879046C561EB07&index=5

9.                .http://www.youtube.com/watch?v=fPzjU6YRsf4&feature=related

10.           http://www.youtube.com/watch?v=TaAvhG2SInM&playnext=1&list=PLE304A951086EE624&index=50

11.            http://www.apchute.com/moa.htm. http://www.youtube.com/watch?v=g_H5PWlr3lk&feature=related