ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НА РЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА

ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НА РЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА.

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ НА РЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА.

ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАКТИВНОСТИ. СИСТЕМА  МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ.

РОЛЬ ФАГОЦИТОВ В ПАТОЛОГИИ.  НАРУШЕНИЕ ФАГОЦИТОЗА

 

Резистентность организма – это устойчивость к действию патогенных факторов. Эти термины отображают основные свойства живого организма и тесно взаимосвязаны» (Н.Н.Сиротинин, 1966).

Н.Н.Сиротинин рассматривал реактивность как форму изменения жизнедеятельности целого организма в  окружающей его среде в ответ на действие разных факторов. Он выделил виды реактивности, описал пассивную и активную резистентность, первичную и вторичную ее формы. Особенностью научного мышления Н.Н.Сиротинина было стремление к широким обобщающим выводам с обязательным непосредственным выходом в практическую медицину. Большое значение он уделял индивидуальной реактивности. «Изучить реактивность, уметь руководить ею, чтобы успешно бороться с болезнями – вот одна из основных задач теоретической и практической медицины. Познать индивидуальную реактивность…» – так определил он задачи этой проблемы. Именно состояние индивидуальной реактивности в значительной мере обуславливает возможность возникновения болезни, особенности ее течения и завершения. Изучение студентами этого раздела патологической физиологии имеет большое практическое значение. Правильное понимание проблемы реактивности и резистентности играет большую роль в формировании клинического мышления врача. Научная деятельность кафедры патологической физиологии в течение 50 лет ее существования тесно связана с выяснением роли реактивности организма в развитии патологии эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, а также такого распространенного патологического процесса как гипоксия. Раздел «Реактивность организма и ее роль в патологии» изучают после изучения понятия о болезни и причинах, которые ее вызывают. Известно, что болезнь возникает тогда, когда под влиянием внешних или внутренних патогенных факторов нарушается гомеостаз в организме, нарушается взаимодействие между организмом и средой, которая его окружает. Это взаимодействие может нарушаться в процессе жизни индивида или где-то на этапе жизни его предков, когда факторы окружающей среды вызвали мутации, изменения генетического кода, «дефекты собственных программ» (Н.Амосов).

Под реактивностью понимают свойство организма реагировать определенным образом на действие окружающей среды (Н.Н.Сиротинин). Реактивность – это широкое физиологическое понятие. Оно отображает свойство организма как целого отвечать изменениями жизнедеятельности на влияния окружающей среды (А.Д.Адо). Эти изменения жизнедеятельности могут быть очень разнообразными как в количественном, так и в качественном отношении. Все они носят приспособительный характер. Реактивность присуща всякому живому организму. Она формировалась в процессе эволюции, как в филогенезе, так и в онтогенезе. В учении о реактивности большую роль сыграли исследования И.И Мечников (в области воспаления и иммунитета), работы О.О.Богомольца, который связывал реактивность с конституцией, Н.Н.Сиротинина, который рассматривал понятие о реактивности вместе с понятием резистентности (reactio – противодействие; resisteo – сопротивление). Резистентность – сопротивляемость, стойкость организма к действию патогенных раздражителей. Оба понятия тесно взаимосвязанные и отображают свойства живого организма. Резистентность – более узкое понятие, чем реактивность. Н.Н.Сиротинин описал такие формы резистентности: активную, которая возникает в результате адаптации к повреждающему фактору, пассивную, обусловленную анатомо-физиологическими особенностями организма – строением плотных покровов черепах, насекомых и т.п. Активная осуществляется благодаря защитным, приспособительным механизмам. Кроме того, он различал первичную – наследственную резистентность и вторичную – приобретенную, или измененную. Например, повышение стойкости к гипоксии в результате акклиматизации к высокогорью. Неспецифическая резистентность – это сопротивляемость ко многим факторам; специфическая – к действию одного какого-нибудь агента.

 

Виды реактивносты

Различают видовую (биологическую) и индивидуальную реактивность. Видовая реактивность определяется наследственными анатомическими и физиологическими особенностями представителей определенного вида. Она направлена на сохранение вида в целом в ответ на разнообразные влияния внешней среды. Представители вида отвечают изменением жизнедеятельности защитно-приспособительного характера. Например, сезонные изменения жизнедеятельности животных (анабиоз, зимняя спячка), сезонные миграции рыб и птиц, связанные с изменениями окружающей среды и размножением. На основании видовой реактивности формируется реактивность группы индивидуумов в пределах вида, а также каждого отдельного индивида (А.Д.Адо). Индивидуальная реактивность зависит от возраста, пола, наследственности, конституции, функционального состояния регуляторных систем данного индивидуума, а также от влияния факторов среды, в котором живет организм. В постнатальном периоде реактивность и резистентность изменяются в течение жизнь. Некоторые болезни присущи преимущественно детям, например рахит, скарлатина, краснуха и прочие детские инфекции. У детей часто возникают кишечные болезни, диспепсии. Они хуже, чем взрослые приспосабливаются к значительным колебаниям температуры среды. Зато в детском возрасте более высокая резистентность к гипоксии. Наилучшая реактивность и резистентность у людей зрелого возраста. У стариков резистентность снижена; увеличивается частота заболевания злокачественными опухолями, атеросклерозом; вяло протекает воспаление, лихорадка, у них повышенная чувствительность к гнойным заболеваниям, гриппа и пневмонии.

Теломерная гипотеза старения и иммортализации клеток. Через два десятилетия после того, как Оловников предложил теорию маргинотомии, Харли и сотр. обнаружили, что потеря теломерной ДНК в результате деления клеток может быть фактором их старения. Большинство стареющих клеток содержит приблизительно одинаковое количество теломерной ДНК, что свидетельствует в пользу того, что критическая длина теломерной ДНК может в конечном счете служить сигналам остановки в G1 и старения. Более того, длина теломер достоверно коррелирует с пролиферативным потенциалом фибробластов человека. Потеря теломерной ДНК наблюдается у многих типов гематопоэтических клеток in vivo, что может быть фактором иммунного старения. Теломерная гипотеза предполагает, что потеря теломер играет роль митотических часов, которые отсчитывают число клеточных делений. По достижении критической длины теломерной ДНК запускаются процессы остановки клеточного цикла. После трансфекции клеток LT-антигеном SV40 клетки избегают старения и продолжают терять теломерную ДНК до тех пор, пока не наступит состояние кризиса. Преодоление кризиса связано со стабилизацией теломер и экспрессией теломеразы – рибонуклеопротеидной обратной транскриптазы, способной удлинять теломеры in vivo. Показано, что теломераза активирована в большинстве исследованных линий клеток и в первичных опухолях, но не в нормальных клетках. Поэтому экспрессию теломеразы считают необходимым фактором иммортализации клеток. Однако недавнее обнаружение посткризисных клеток и линий опухолевых клеток, не экспрессирующих теломеразу, но поддерживающих длину теломер через альтернативный механизм (ALT), показало, что выживание клеток возможно и без теломеразы.Механизм, посредством которого укорочение теломер ведет к остановке клеточного цикла в G1 неизвестен. На основании наблюдений, свидетельствующих о том, что дицентрические хромосомы и кольцевые хромосомы довольно часто (30-70%) обнаруживаются при старении клеток и теломеры достигают критически короткой длины, мы хотели бы предложить третью модель, которую назвали гипотезой потери теломер-повреждения ДНК. В соответствии с этой гипотезой потеря теломерной ДНК у любой группы хромосом ведет к формированию дицентрических и кольцевых хромосом, а их последующий разрыв во время митоза генерирует сигнал, который активирует ту цепь ответов на повреждение ДНК, которая заканчивается остановкой в фазе G1 и старением. Как показано на рис 1 waz , частота появления дицентрических хромосом резко повышается по мере приближения состояния старения и совпадает с активацией белка р53. Эти данные говорят в пользу того, что образование дицентрических хромосом и их последующий разрыв активируют белок р53.

 

Каскадная модель клеточного старения (потеря теломер-повреждения ДНК).

Достижения в понимании работы опухолевых генов-супрессоров, контроля клеточного цикла и теломерной биологии привели нас к формулированию “гипотезы потери теломер-повреждения ДНК” как основы клеточного старения. Длинные теломеры, которые регулируются комплексом из нескольких белков, в норме не вызывают остановку клеточного цикла. Потеря критического количества теломерной ДНК может произойти из-за инактивации белка, участвующего в регуляции теломер, как ATM. Критическое укорочение теломер может также происходить в силу действия проблемы концевой репликации или по иным причинам. Критическое укорочение теломер в культурах фибробластов человека, близких к старению, приводит к формированию дицентрических хромосом. Эти хромосомы рвутся в ближайшем цикле митоза и этот разлом приводит к активации белка р53 с последующей суперэкспрессией р21 и IGF-BP3. Белок р21 может связываться с CDK2 и CDK4, подавляя их активность. Это может привести к неспособности pRB к фосфорилированию, которое необходимо для прохождения G1. С другой стороны, такие белки, как IGF-BP3, могут работать в аутокринно-паракриновой петле путем связывания с IGF-фактором и, таким образом, нейтрализовать митогенетическую активность ростовых факторов. Частично этим можно объяснить отсутствие реакции стареющих клеток на сыворотку и факторы роста. Суперэкспрессия других белков, например р16 , может также приводить к недофосфорилированию RB и неспособности пройти через G1 . Все вместе эти избыточные механизмы нужны для того, чтобы обеспечить старение, а значит, и ограниченную продолжительность жизни клеток человека. Связанное со старением повреждение ДНК ( SAD ) (см. Рис 1 waz ) может быть тем правдоподобным пороговым механизмом, который после однократного запуска активирует программу клеточного старения. Мы предполагаем, что белок р53 является иерархически высшим пороговым датчиком, который запускает каскад процессов старения в ответ на критическое укорочение теломер.

Терминальная дифференцировка и старение.

В настоящее время единственным альтернативным объяснением ограниченной способности нормальных клеток к пролиферации, которое может конкурировать с гипотезой о старении на клеточном уровне, является предположение о том, что это явление – терминальная дифференцировка. Термин “дифференцировка” определяется следующим образом: “Акт или процесс приобретения совершенно индивидуальных черт наподобие того, который происходит в ходе прогрессивной диверсификации эмбриональных клеток и тканей” (медицинский словарь Dorlands). Действительно, клетки, стареющие in vitro, приобретают сотни физиологических изменений в сторону их увеличения или уменьшения по мере приближения популяции к концу жизни in vitro. Однако ни одно из этих изменений не поднимает клетку на более высокий уровень дифференцировки или специализации. Феномен фазы III совершенно нельзя назвать дифференцировкой. Действительно, клетки, приближающиеся к фазе III, “приобретают совершенно индивидуальные черты”, как того требует определение дифференцировки. Но поскольку новые черты вызваны биологическими нарушениями, то и старческие нарушения, предшествующие смерти, нужно называть дифференцировкой. Это явный абсурд. Процесс дифференцировки означает, что примитивный тип клеток прогрессивно изменяется и приобретает способность к более специализированным видам деятельности по сравнению с прежними возможностями. Этого не происходит с клетками, приближающимися к фазе III или стареющими in vivo. Прилагательное “терминальная” при употреблении с термином “дифференцировка” излишне. Все виды дифференцировки являются процессами, продолжающимися до конечной точки или терминации. Предположительно, эта точка находится там, где клетка достигает максимальной интенсивноси функции, созданной процессом дифференцировки. Однако все нормальные клетки, дифференцированные и недифференцированные, в конечном итоге становятся “терминальными”. Хотя все нормальные клетки стареют in vitro, наиболее полно изучен в этом отношении фибробласт. При размножении in vitro нормальный фибробласт не приобретает более специализированных свойств в том смысле, что клетка не претерпевает изменений, позволяющих ей обретать некоторые новые физиологические функции, имеющие эквивалент in vivo. В действительности изменения, которые происходят в этих клетках по мере приближения конца их жизни in vitro, отражают потерю физиологических функций, которая ведет в конечном итоге к смерти. Конечно, приобретение характеристик, которые свидетельствуют о приближающейся смерти клетки при отсутствии проявлений более специализированных свойств, вряд ли можно назвать дифференцировкой. Действительно, потерю физиологических способностей разумнее охарактеризовать как старение, а не дифференцировку. По этой причине мы говорим о людях старше восьмидесяти лет, что они стары, а не терминально дифференцированы. Аналогичным образом конечная продолжительность жизни нормальных клеток в культуре – это особенность феномена старения, а не дифференцировки. Со времени нашего первого предварительного предположения, что конечная продолжительность жизни культур нормальных клеток человека является проявлением старения на клеточном уровне, было получено огромное количество данных о природе этого феномена. Их обзор имеется в работах. Гипотезе о том, что конечная продолжительность жизни культур нормальных клеток есть проявление старения на клеточном уровне, совершенно противоречат лишь немногие экспериментальные данные, если они вообще существуют.

Продолжительность жизни вида и число удвоений популяции культур клеток. Ранее мы предположили, что потенциал удвоения популяций культур фибробластов, взятых от нескольких видов животных, обнаруживает удивительно хорошую прямую корреляцию с максимальной видовой продолжительностью жизни. В дальнейшем появилось несколько сообщений, которые значительно расширили эту гипотезу; в этом отношении особенно важна работа Роме. В одной работе, где исследовали несколько видов сумчатых животных, данное наблюдение не подтвердилось, однако эти авторы не определяли Удвоение популяции обычными методами, а максимальная продолжительность жизни исследованных ими видов неизвестна. Мы предположили, что может существовать прямая пропорциональность между максимальной продолжительностью жизни представителей десяти различных видов позвоночных и потенциалом удвоения популяции культур их фибробластов [21]. Сюда входят разнообразные виды: от мыши и человека до черепахи с Галапагосских островов. Если существование этого соотношения может быть показано на большом числе видов, оно свидетельствует о том, что нормальные клетки имеют счетчик событий, который ограничивает их способность функционировать во времени. Бессмертных клеток не существует, есть бессмертные культуры клеток. В результате представленных нами доказательств того, что нормальные клетки смертны, фокус внимания в области исследования старения переместился в сторону самих клеток и догма пятидесятилетней давности начала медленно умирать. Но правда ли, что существует бессмертие клеток in vitro? Например, бессмертны ли клетки HeLa? В действительности это никогда не было доказано. Существуют два типа бессмертия, которые часто неправильно понимаются, и различие между ними стерто. Это бессмертие индивидов и бессмертие популяции. Бессмертие популяции базируется на периодическом обмене или перестройке генетической информации. Заключение о бессмертии индивидуальных организмов или клеток зависит от доказательств отсутствия обмена генетической информацией. Это кажется самоочевидным, но именно это часто игнорируется. Например, человек как индивид смертен, но человечество как популяция бессмертно. Эта концепция так же хорошо подходит ко всем животным и большинству растений. Мы часто слышим заявления, что бактерии и простейшие бессмертны. Это не так. Подобно популяциям человека популяции одноклеточных организмов бессмертны и подобно отдельному человеку, одноклеточный организм смертен [Bell, ea 1988]. Никто еще не доказал, что линии клеток, которые считаются бессмертными, например HeLa, действительно бессмертны, т.е. индивидуальные клетки HeLa могут делиться постоянно, без периодического обмена или реорганизации генетической информации. Значение этого положения в том, что иммортализация или трансформация клеточной популяции могут зависеть от гена, вируса, химического или радиационного фактора, который придает нормальным клеткам способность обменивать или перестраивать генетическую информацию, что является важнейшим условием бессмертия популяции.

 

Свойства смертных клеток.

1. Клоны клеток, выделенных из эмбрионов человека, совершают ~ 50 удвоений популяции. Потенциальный выход этих клеток после 50 удвоений популяции ~20 миллионов тонн.

2. У диплоидных клеток человека число удвоений популяций обратно пропорционально возрасту донора. Именно это и подсказало нам, что ограниченная способность к удвоениям нормальных клеток в культуре является выражением старения на клеточном уровне. Это положение было подтверждено результатами многих исследований в последующие годы и стало основой формирования области исследований старения клеток, которую мы назвали цитогеронтологией.

3. Штаммы клеток, выделенные из нормальных тканей, имеют диплоидный кариотип; нормальные штаммы клеток, в отличие от иммортализованных линий, не способны к репликации в суспензионной культуре. Это свойство получило название зависимости от прикрепления (anchorage dependence).

 4. Штаммы клеток человека не вызывают опухолей после инокуляции в защечный мешок хомяка или введения больным терминальной стадией рака.

5. Штаммы диплоидных клеток человека можно хранить замороженными.

 

 Например, когда наш первый штамм нормальных клеток человека WI-38, выведенный в 1962 г. и получивший широкое распространение, был положен на хранение после определенного числа удвоений, то после размораживания он смог проделать 50 удвоений минус число удвоений, выполненных им до начала хранения. Эти клетки имеют необычную память и “помнят”, на каком уровне удвоения их заложили на хранение, даже после 35 лет постоянного нахождения в жидком азоте. Клетки WI-38 хранились замороженными дольше, чем любые другие популяции клеток человека или животных. Эти характеристики позволили нам предположить, что все культуры клеток человека и животных могут быть разделены на три категории. 1. Первичные культуры клеток, полученные из интактных тканей и не подвергнутые субкультивации. 2. Штаммы клеток, которые: а) имеют ограниченную способность удваиваться, б) не вызывают опухоли при введении экспериментальным животным, в) имеют кариологическую картину ткани, из которой они происходят, г) зависимы от прикрепления. 3. Линии клеток, которые: а) являются популяциями иммортализованных клеток, б) могут вызывать опухоли после инокуляции лабораторным животным, в) не имеют кариологической картины ткани, из которой они происходят, г) обычно не зависят от прикрепления (Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains // Exp. Cell Res., 1965, v. 37, p. 614-636).

 

Старение клеток in vitro. В 1961 г. в совместной работе с П. Мурхедом мы показали ограниченность репликативной способности нормальных фибробластов человека [Hayflick, ea 1961]. Впервые мы исключили артефакты или незнание адекватных условий культуры как возможные причины смерти нормальных клеток в культуре. Мы объяснили этот феномен как следствие старения на клеточном уровне. Мы показали, что когда нормальные эмбриональные клетки человека растут в наиболее благоприятных условиях, старение и смерть неизбежно наступают после ~50 удвоений популяции. Мы это назвали феноменом фазы III. Мы показали, что смерть нормальных клеток человека в культуре не была вызвана какими-либо тривиальными причинами (включая компоненты среды или условия содержания культуры клеток), а была внутренним свойством самих клеток. Это наблюдение было впоследствии воспроизведено в сотнях других лабораторий. Как показано выше, в то время, когда были сделаны эти наблюдения, главная догма клеточной биологии диктовала, что неспособность клеток к неограниченной пролиферации in vitro должна быть объяснена недостаточным “искусством” поддержания вечного деления клеток. Эта догма была такой сильной, что наша первая рукопись, направленная в “The Journal of Experimental Medicine”, была отклонена со следующей рецензией: “Самым важным результатом исследования культур тканей за последние 50 лет явилось то, что клетки имеют присущую им внутреннюю способность размножаться, пока им предоставлена правильная среда in vitro”. Что же касается наших данных о чрезвычайной чувствительности к вирусам наших диплоидных линий фибробластов человека, то рецензия утверждала, что “наблюдения об эффектах вирусов на культуры этих клеток выглядят странно”. А наши предположения о том. что ограниченная продолжительность жизни культур нормальных клеток может быть связана со старением на клеточном уровне, рецензент комментировал следующим образом: “Вывод о том, что смерть клеток является следствием “старения на клеточном уровне” является наименее обдуманным”. Эта отрицательная рецензия на нашу рукопись была подписана доктором Пейтоном Раусом. Эта же рукопись в первоначальной редакции была представлена в “Experimental Cell Research” и была принята без какой-либо доработки. В “Current Contents” эта статья числилась среди сотни наиболее часто цитируемых работ из двух миллионов статей на биомедицинские темы 60-х годов. Мнение, выраженное в рецензии Рауса, что “клетки имеют присущую им внутреннюю способность размножаться, пока им предоставлена правильная среда in vitro”, было, несомненно, повторением догмы, которую, как мы предполагали, нам удалось опровергнуть. Однако эта догма так укоренилась, что оказалась достаточной для отклонения статьи, несмотря на представленные нами бесспорные доказательства, которые впоследствии были подтверждены в сотнях лабораторий. Эта догма была эквивалентна верованию, что человек также может жить вечно, если ему предоставить правильные условия существования in vivo. Понс де Леон называл такие условия “фонтаном молодости”, а те, кто верил в непременное бессмертие нормальных клеток в культуре, если только им дать нормальную среду, до сих пор ищут такой “фонтан”. Наше предположение, что феномен фазы III является старением на клеточном уровне, было сделано потому, что другие объяснения этих наблюдений могли быть легко отвергнуты, но мы не могли исключить возможность того, что этот феномен был действительно старением на клеточном уровне. Мы не могли исключить вероятность старения как причины данного эффекта не потому, что не могли спланировать правильно эксперимент, а потому, что не было признанных критериев для идентификации билогического старения. Эта проблема и сейчас остается практически нерешенной. Однако несмотря на невозможность достижения согласия по этому вопросу, биогеронтологи (каждый самостоятельно) имеют работающие определения старения. Эти опредления часто удовлетворяют личным склоннотям и позволяют биогеронтологам смело работать в этой области с сознанием того, что и коллеги испытывают те же трудности. Наши исследования были выполнены на фибробластах потому, что эти клетки имеют наибольшую продолжительность жизни in vitro. Baж-но подчеркнуть, что другие, более дифференцированные нормальные клетки в культуре также имеют конечную способность к размножению которая ниже данной способности фибробластов. Если же тип клеток, содержащихся в культуре не способен к делению (например, нейроны или мышечные клетки), они также имеют ограниченную способность функционировать in vitro. Способность к клеточным удвоениям (репликативный потенциал), как и многие другие функции клеток, снижается при старении. Поэтому нормальные клетки с низким репликативным потенциалом или никогда не делящиеся теряют функции, типичные для данного типа клеток, тогда как клетки, способные к делению, теряют еще и эту функцию. Способность к делению – функция клетки, которая подобно многим другим функииям ослабляется с возрастом.

 

Иммортализация неопластических клеток. Иммортализация – свойство клеток делиться бесконечно долго, при сохранении зависимости от адгезии клеток к твердой подложке и от факторов роста, а также контактного ингибирования. Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы сначала опухоль, а затем и метастазы, требуется очень большое число клеточных делений. Между тем хорошо известно, что существует механизм, ограничивающий число делений большинства нормальных клеток (заведомое исключение составляют стволовые клетки). В культурах in vitro фибробласты и эпителиальные клетки человека после 50-60 делений (так называемое ” число Хейфлика “) необратимо останавливаются в G1- или G2-фазах клеточного цикла (этот феномен получил название “репликативное старение”). В основе работы такого счетно-ограничительного механизма лежит прогрессивное укорочение длины теломер в результате неполной репликации концевых участков хромосом в каждом из митотических циклов. По существующим представлениям остановка клеточного цикла обусловлена образованием “липких” концов хромосом, что вызывает их соединение и запуск реакций, аналогичных наблюдаемым при действии ДНК-повреждающих агентов. Однако в клетках с активной теломеразой – ферментом, осуществляющим элонгацию de novo теломерных повторов ДНК, или при активизации других, так называемых “альтернативных механизмов удлинения теломер”, основанных, в частности, на нереципрокной рекомбинации их участков, может происходить отмена ограничения на число делений – “иммортализация” (приобретение бессмертия). Об этом свидетельствуют две группы фактов: а) в отличие от нормальных тканей человека в клетках большинства опухолей, как и в стволовых клетках, теломераза активна, и б) трансдукция векторов, экспрессирующих каталитическую субъединицу теломеразы (TERT), увеличивает продолжительность жизни нормальныx человеческих клеток некоторых линий по крайней мере еще на 20 делений. Нужно, наверное, упомянуть, что есть свидетельства взаимосвязанности процессов ингибирования апоптоза и активации теломеразы в раковых клетках. Перепроизводство белка Bcl-2 в раковых клетках сопровождается повышением уровня теломеразной активности.

 

Конституциональные особенности организма и чувствительность тканей-мишеней. Неоднократно при оценке значения в возникновении новообразований тканевой чувствительности к гормонам предпринимались попытки “выйти за пределы” ткани-мишени и использовать для анализа дополнительные факторы, в частности те из них, которые характеризуют состояние организма. Наибольшее внимание здесь привлекали и продолжают привлекать параметры, связанные с массой тела и другими конституциональными особенностями. Достаточно подробно этот вопрос рассмотрен в работе. В ней отмечалось, что, по имеющимся наблюдениям, у постменопаузальных женщин, больных раком молочной железы, выявляется тенденция к позитивной корреляции между содержанием рецепторов эстрогенов в опухолях молочной железы и массой тела и что окончательному заключению препятствует отсутствие сведений о существовании такой же корреляции между уровнем упомянутых рецепторов и величиной основных компонентов состава тела (жировой и тощей массы), а также типом жироотложения. В последнее время подобные материалы накапливаются, и они свидетельствуют о том, что ЭР*-опухоли чаще выявляются у женщин с андроидным (верхним) типом ожирения, которому свойственна инсулинорезистентность. Соответственно, по данным, полученным ранее в нашей лаборатории Е. В. Цырлиной и А. С. Вишневским, содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в новообразованиях молочной железы и эндометрия позитивно коррелировало с уровнем базальной и/или реактивной (в ответ на глюкозную нагрузку) инсулинемии , чем, по мнению этих исследователей, может определяться и биологическая природа соответствующих опухолей. Ранее подобные наблюдения могли бы трактоваться как “модификация свойств опухоли под влиянием различного эндокринного фона”; нередко они используются и в поддержку представления о различных патогенетических вариантах гормонозависимых опухолей (см. гл. 3 и гл 7 ). Тем не менее, поскольку речь в данном случае идет об уже сформировавшихся новообразованиях, можно лишь предполагать, что аналогичные закономерности свойственны и ранним (начальным) этапам опухолевого роста. Помимо инсулинемии проблема ожирения и макросомии так или иначе связана с вопросом о продукции и эффектах эстрогенов, Безотносительно к этому, как отмечалось в гл.5, опухоли молочной железы, развивающиеся на фоне проведения ЭЗТ в менопаузе, более часто, чем в среднем в популяции, содержат рецепторы эстрогенов и прогестерона. Принято полагать, что уровень эндогенных эстрогенов оказывает на эти параметры невыраженное влияние, если производить подобный анализ в пределах группы с одним и тем же состоянием менструальной функции (менопауза или сохраненный цикл), и это подтверждается соответствующими перспективными наблюдениями. В то же время хорошо известно, что в опухолях молочной железы, выявляемых в менопаузе , содержание и частота обнаружения стероидных рецепторов существенно выше, чем в опухолях больных репродуктивного возраста, и соответственно какие- то закономерности, присущие обычной эндокринной регуляции, при этом сохраняются. Кроме ЭЗТ ряд иных экзогенных факторов способны с тем или иным постоянством оказывать воздействие на воспринимающий гормональный сигнал аппарат тканей-мишеней, что также может иметь отношение к проблеме гормонального канцерогенеза.

 

Следует помнить о патологическом проявлении возрастной реактивности. Примером этого является прогерия – преждевременное старение.

Прогерии (ускоренное старение). Такие заболевания встречаются чрезвычайно редко, и их частота обычно не превышает 1 на 10 миллионов. Полагают, что наследование идет по аутосомно-рецессивному типу с неполной пенетранностью. Выделяют две основные формы наследственных прогерий: синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). Обоим синдромам свойственно ускоренное развитие обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания и продолжительность жизни может достигать 30-40 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. Недавно ген синдрома Вернера (WRN) был клонирован.

                   

 

Механизмы изменений реактивности при старении детально изученные академиком В.В.Фролькисом. Он пришел к выводу, что изменения в физиологических системах стареющего человека напоминают такие, которые развиваются при стрессе. Это представление легло в основу разработанной им гипотезы «стресс-возраст-синдром». Как во время стресса, так и в старости в крови увеличивается концентрация адренокортикотропного гормона, кортикостерона, адреналина, снижается уровень лютеинизирующего гормона, тироксина, тестостерона, инсулиновая активность, развивается иммунодепресия, наблюдается атрофия тимико-лимфатической системы, активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), возникают повреждения миокарда, желудка, кишечника, наблюдается снижение резистентности к инфекции и к другим повреждающим факторам. Одни нарушения имеют адаптационное значение, другие – способствуют дезадаптации. Зависимость реактивности от пола связана с анатомическими и физиологическими отличиями. В женском организме реактивность изменяется в связи с менструальным циклом, беременностью, климактерическим периодом. Резистентность женщин к гипоксии, голоданию, кровопотери, радиального ускорения больше, чем у мужчин. Средняя продолжительность жизни женщин больше.

 

Старение и изменения белков. В конце 1980-х годов был разработан метод определения карбонильных групп, которые являются обычным побочным продуктом окисления белков. Измерения показали, что количество окисленного белка в различных клетках человека экспоненциально увеличивается с возрастом. Яркие данные получены при исследовании фибробластов взятых у больных с редкими генетическими расстройствами, вызывающими преждевременное старение. Оказалось, что при прогерии и синдроме Вернера уровень карбонильных групп существенно повышен по сравнению с возрастной нормой. По некоторым оценкам у пожилых людей больше половины белков, в том числе ферментов, может быть повреждено и потому нефункционально в результате окисления что может привести к катастрофическим последствиям для метаболизма. В 1991 г. Д. Карни из Медицинского центра Кентуккийского университета и его коллеги представили первое прямое доказательство того, что из-за повреждения белков под действием свободных радикалов нарушаются физиологические функции. Они показали, что у песчанок содержание окисленного белка в мозге увеличивается с возрастом, а препарат, называемый фенилбутилнитроном ( PBN ), может снизить степень окисления белков до уровня, характерного для молодого организма. В одном из экспериментов старым песчанкам давали PBN в течение двух недель. Предварительно у животных проверяли кратковременную память (по способности ориентироваться в лабиринте), и старые особи по сравнению с молодыми демонстрировали худшие показатели. К концу периода введения PBN старые животные выполняли задание не хуже молодых (хотя без продолжения воздействия препарата достигнутый результат позднее утрачивался). Окисленные, неактивные белки накапливаются в клетках, поскольку снижается способность к их деградации. Другие клеточные системы репарации также со временем приходят в негодность или ослабляется их реакция на окислительный стресс. Как конкретно нарушаются репарационные механизмы, неизвестно. Таким образом, данные, полученные при изучении действия свободных радикалов, свидетельствуют в пользу гипотезы, согласно которой мы стареем не потому, что хромосомы содержат “программу смерти”, а из-за неспособности справляться с износом. Однако идея запрограммированной гибели вовсе не оставлена.

 

Апоптоз и продолжительность жизни. Выявление роли соматических мутаций и репарации ДНК в механизмах старения ставит вопрос об их непосредственной связи с процессами дифференцировки и программированной клеточной гибели (апоптоза) и злокачественного роста. Если одноклеточным организмам позволяет выжить при изменении условий окружающей среды лишь репарация повреждений ДНК, то оптимальная стратегия Metazoa в отношении клеток, несущих повреждения ДНК, не столь однозначна, поскольку некоторые мутации в генах, регулирующих клеточную пролиферацию , адгезию и апоптоз , могут вызывать развитие фатальных злокачественных новообразований. Поэтому для организма в целом “безопаснее” иметь механизмы элиминации таких генетически поврежденных клеток, чем риск возникновения очагов неконтролируемого автономного роста. Выбор конкретной “стратегии” организма – репарации ДНК, блокады пролиферации или апоптоза – зависит во многом от типа клеток, их локализации, микроокружения, характера повреждающего фактора и степени повреждения. В любом случае эффективный ответ на повреждение ДНК является ключевым звеном для выживания многоклеточного организма. В последние годы достигнут значительный прогресс как в изучении самого феномена программированной клеточной гибели (апоптоза), так и в понимании молекулярных механизмов его реализации и регуляции. Установлена ключевая роль антионкогена р53 в этом процессе. Опосредованная р53 остановка пролиферации в стадии G, или G2 клеточного цикла необратима. Такая клетка хотя и не погибает, но генетически она уже “мертва”, поскольку не способна к развитию опухоли. Реализации такого эффекта р53 предшествует индукция циклинзависимого ингибитора киназы р21. Менее ясна роль р53 в стимуляции собственно апоптоза. Установлено, что мишенями для р53 являются несколько специфических генов, таких, как антагонист гена Вах ген Bcl2, рецептор инсулиноподобного фактора роста-I (IGFR-I), связывающий белок IGF-BP3 , компоненты ренин-ангиотензинной системы и белки, регулирующие ангиогенез [Evan ea 1998]. Более того, в некоторых случаях показано участие в этом процессе трансэкспрессии генов антиапоптоза и даже некоторых нетранскрипционных механизмов. Выявлено также, что р53 участвует в реакции клетки на воздействия, которые не повреждают непосредственно ДНК, например, при метаболической депривации, физических травмах, тепловом шоке, гипоксии и экспрессии таких онкогенов, как Мус и Е1А. Выше уже обсуждалась модель клеточного старения Хейфлика и роль теломер и теломеразы в продолжительности жизни клеток in vitro. Использование этой модели оказалось весьма плодотворным для изучения механизмов репликативного старения [Campisi ea 1996]. Прекращение способности к пролиферации клеток в культуре можно было объяснить потерей экспрессии пострепликативных генов, например, репрессией с-mус, или неспособностью фосфорилироваться белка ретинобластомы (RB) , или, напротив, увеличением экспрессии антирепликативных генов, например, ингибитора циклинзависимой киназы (cdk) p21. Недавно было установлено, что находящиеся в фазе репликативного старения фибробласты человека резистентны к апоптозу. Угнетение экспрессии ключевых генов G1-фазы, удерживающих стареющие фибробласты человека от вступления в фазу S клеточного цикла, по-видимому, является тем механизмом, который запускает процесс клеточной гибели. Уровень антиапоптотического фактора Ьсl2 постоянно высок в таких клетках, при этом не наблюдается протеолиза терминина от формы с молекулярной массой 90 кДа до формы 30 кДа. Таким образом, репрессия генов S фазы, увеличение экспрессии гена антиапоптоза Ьсl2 и отсутствие протеолиза представляется, по образному выражению Ванг, крепким “тройным замком”, который предотвращает апоптотическую гибель стареющих фибробластов. Закономерен вопрос – имеют ли отношение эти результаты, полученные в опытах in vitro, к реальной ситуации старения in vivo, прежде всего, к старению кожи человека? Недавно было установлено, что в коже пожилых лиц в большом количестве содержатся стареющие фибробласты. Хорошо известна высокая чувствительность кожи пожилых к канцерогенному действию ультрафиолета и сниженная способность к заживлению ран. Следует заметить, что еще в 1985 г. Эббесен выявил существенное повышение чувствительности кожи старых мышей к действию промотора кожного канцерогенеза 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата по сравнению с кожей молодых животных. При подкожном введении старым животным самых разнообразных канцерогенных агентов (полициклических ароматических углеводородов, нитрозосоединений, пластмассовых пленок или вируса Молони) саркомы на месте введения развивались с большей частотой и значительно раньше, чем у молодых. Вместе с тем стимуляция апоптоза в клетках печени ограничением калорийности питания угнетала развитие пренеопластических узелков в печени у старых крыс и мышей. Введение мелатонина стимулировало апоптоз в клетках аденокарцином толстой кишки, индуцируемых 1,2-диметилгидразином , что сопровождалось отчетливым торможением развития опухолей, тогда как в постмитотических клетках головного мозга этот геропротектор угнетал индуцированную оксидативным стрессом клеточную гибель. Таким образом, накопление в тканях с возрастом резистентных к апоптозу стареющих клеток, возможно, является тем айсбергом, который аккумулирует множественные повреждения, приводящие, в конечном счете, к неоплазии, нейродегенеративным процессам или вторичной смерти вследствие инфаркта миокарда.

 

Индивидуальные особенности организма зависят от целого ряда факторов. Отдельных индивидов можно объединить в группы за определенными признаками. Например, группы крови, типы высшей нервной деятельности и прочие показатели помогают разработать характеристику групповой реактивности. Примером такой реактивности может служить конституция организма – совокупность функциональных и морфологических особенностей, которые сложились на определенной наследственной основе под влиянием факторов внешней среды и определяют его реактивность. «Сплав унаследованного и приобретенного» (И.П.Павлов). Хотя каждый человеческий организм неповторимый, но попытки классифицировать род Номо sapiens за строением тела, темпераментом и другими его свойствами делались еще в седой древности со времен Гиппократа. Его гению мы обязаны тем, что среди огромного количества человеческих индивидуумов он смог выделить несколько характерных типов. Он без сомнения был родоначальником учения о конституции. В зависимости от состояния гуморальной среды Гиппократ различал хорошую и плохую, сильные и слабую, сухую и влажную конституции. По типу темперамента он поделил людей на холериков (легко возбудимых), меланхоликов (замкнутых, необщительных), флегматиков (очень спокойных, малоподвижных) и сангвиников (энергичных, подвижных). Гиппократ подчеркивал, что состояние здоровья человека зависит как от особенностей строения и функции организма, так и от образа жизни, а также, что от конституции зависит склонность к определенным болезням. То есть, еще во время Гиппократа считали, что индивидуальные черты человека (темперамент) определяют его реакцию на действие внешних раздражителей, обуславливают особенности развития болезни, а это требовало от врача индивидуального подхода к лечению каждого больного. Сиго поделил людей по анатомическому принципу на респираторный, пищеварительный, мышечный и мозговой типы.

Рис. Типы конституции по Сиго

А) Респираторный;       B) Пищеварительный;   C) Мышечный;      D) Мозговой

 

Рис. Типы конституции по Кречмеру

А) астенический;       B) атлетический;   C) пикнический

 

Со временем было разработано большое количество классификаций конституционных типов за морфологическими признаками (например: Ашнер выделял такие типы – узкий, средний, широкий). Потом рядом с особенностями строения тела начали учитывать и функциональные свойства, что оказалось более прогрессивным в классификации конституций. Например, за М.В.Чорноруцким выделяют астенический (1), нормостенический (2) и гиперстенический (3) типы.

А.А.Богомолец в основу своей классификации положил особенности соединительной ткани, которой он придавал особое значение в функционировании организма: «Состояние здоровья или болезнь организма большой мерой определяется функциональным состоянием его соединительной ткани». Он разработал учение о физиологической системе соединительной ткани (активной мезенхимы), установил, что она выполняет в организме пластическую, защитную, трофическую и барьерную функции. Соединительная ткань в типах конституций за А.А.Богомольцем: 1. астеническая – нежная; 2. фиброзная – плотная, волокнистая; 3. пастозная – отекшая, рыхлая; 4. липоматозная – много жировой ткани. Итак, конституционные особенности организма играют большую роль в развития патологических процессов. Они должны учитываться в диагностике и терапии.

 

Темперамент — проявление типа нервной системы в деятельности человека, индивидуально-психологические особенности личности, в которых проявляется подвижность его нервных процессов, сила, уравновешенность. Каждый человек рождается с определенным набором биологических особенностей его личности, проявляющихся в темпераменте. Значительные различия в поведении людей, обусловленные свойствами их темпераментов есть даже у кровных братьев и сестер, у близнецов, живущих бок о бок. Темпераменты различаются у сиамских близнецов Маши и Даши, у всех детей получивших одинаковое воспитание, имеющих одинаковое мировоззрение, близкие идеалы, убеждения и моральные устои. В нервных центрах коры человеческого мозга протекают в сложном взаимодействии два противоположных активных процесса: возбуждение и торможение. Возбуждение одних участков мозга вызывает торможение других, этим можно объяснить, почему человек, увлеченный чем-то, перестает воспринимать окружающее. Так, например, переключение внимания связано с переходом возбуждения с одних участков мозга на другие и соответственно торможением покинутых участков мозга. Возбуждение и торможение могут уравновешиваться или преобладать друг над другом, могут протекать с различной силой, переходить из центра в центр и сменять друг друга в одних и тех же центрах, т.е. обладать определенной подвижностью.

 

Типы нервной системы. Тип нервной системы определяется именно сочетаемостью силы, уравновешенности и подвижности процессов возбуждения и торможения. Можно выделить четыре самых ярко выраженных типа нервной системы, их соотношение и связь с темпераментом (см. таблицу).

 

Меланхолический темперамент, как видно из таблицы, определяется слабостью процессов возбуждения и торможения, при этом их подвижность или инертность нехарактерны. Даже при небольшом перенапряжении, например, в случае решения трудной задачи или жизненной ситуации у меланхолика наступает срыв. У меланхолика слабый тип нервной системы и, следовательно, нестойкий перед обстоятельствами, требующими преодоления или сильного возбуждения нервной системы. Остальные три типа нервной системы считаются сильными. Флегматическим темпераментов, называется такой тип темперамента, который, будучи сильным типом, все-таки отличается малой подвижностью нервных процессов. Однажды возникнув в определенных центрах, они отличаются постоянством и силой. Инертная нервная система соответствует этому типу.Сангвинический темперамент – другой сильный тип темперамента – характерен тем, что процессы возбуждения и торможения у него достаточно сильные, уравновешенные и легко подвижные. Холерический темперамент – третий сильный тип темперамента – неуравновешенный, безудержный, у него преобладают процессы возбуждения над слабым торможением. Этот тип нервной системы быстро истощается и склонен к срывам.

 

Если на схеме расположить все темпераменты в системе координат, в точке начала которых сангвиник (сильный, уравновешенный, подвижный), то другие темпераменты отклоняются от него в зависимости от выраженности черт трех координат типа нервной системы, характерных этим темпераментам.

 

Схема зависимости темперамента от координат типа нервной системы. Почему понятия темперамент и тип нервной системы нельзя отождествлять? Темперамент — это понятие психологическое, а тип нервной системы – физиологическое. Типы темперамента. Описание особенностей различных темпераментов может помочь разобраться в чертах темперамента человека, если они четко выражены, но люди с резко выраженными чертами определенного темперамента не так уж часто встречаются, чаще всего у людей бывает смешанный темперамент в различных сочетаниях. Но преобладание черт какого-либо типа темперамента дает возможность отнести темперамент человека к тому или иному типу. Меланхолик. Человек легко ранимый, склонный к постоянному переживанию различных событий, он мало реагирует на внешние факторы. Свои астенические переживания он не может сдерживать усилием воли, он повышенно впечатлителен, легко эмоционально раним. Эти черты эмоциональной слабости.Флегматик. Медлителен, невозмутим, имеет устойчивые стремления и настроение, внешне скуп на проявление эмоций и чувств. Он проявляет упорство и настойчивость в работе, оставаясь спокойным и уравновешенным. В работе он производителен, компенсируя свою медлительность прилежанием.Сангвиник. Живой, горячий, подвижный человек, с частой сменой настроения, впечатлений, с быстрой реакцией на все события, происходящие вокруг него, довольно легко примиряющийся со своими неудачами и неприятностями. Он очень продуктивен в работе, когда ему интересно, приходя в сильное возбуждение от этого, если работа не интересна, он относится к ней безразлично, ему становится скучно.Холерик. Быстрый, страстный, порывистый, однако совершенно неуравновешенный, с резко меняющимся настроением с эмоциональными вспышками, быстро истощаемый. У него нет равновесия нервных процессов, это его резко отличает от сангвиника. Холерик, увлекаясь, безалаберно растрачивает свои силы и быстро истощается. У каждого темперамента можно найти как положительные, так и отрицательные свойства. Хорошее воспитание, контроль и самоконтроль дает возможность проявиться: меланхолику, как человеку впечатлительному с глубокими переживаниями и эмоциями; флегматику, как выдержанному, без скоропалительных решений человеку; сангвинику, как высоко отзывчивому для любой работы человеку; холерику, как страстному, неистовому и активному в работе человеку. Отрицательные свойства темперамента могут проявиться: у меланхолика – замкнутость и застенчивость; у флегматика – безразличие к людям, сухость; у сангвиника – поверхностность, разбросанность, непостоянство. Человек, обладающий любым типом темперамента, может быть способным и не способным, тип темперамента не влияет на способности человека, просто одни жизненные задачи легче решаются человеком одного типа темперамента, другие – другого.

Реактивность организма существенно определяется конституцией. Говоря о конституции организма, необходимо дать представления о диатезе – аномалии конституции, которая характеризуется ненормальной реакцией организма на физиологические и патологические раздражители.

 

Диатез – аномалия конституции человека, характеризующаяся предраположением организма к некоторым заболеваниям, например, к проявлением аллергии при экссудативном диатезе, к кровотечениям – при геморрагическом диатезе. Диатез, по существу, не болезнь, а пограничное состояние, предрасположенность к болезни. Как известно, подавляющее большинство хронических заболеваний человека возникает на фоне той или иной предрасположенности. Определяет все эти индивидуальные склонности генетический код каждого человека.

 

Виды диатеза:

Нервно-артритический диатез характеризуется предрасположенностью к ожирению, сахарному диабету, подагре и артритам, что обусловлено в основном нарушениями обмена мочевой кислоты и накоплением в организме пуринов (продуктов её распада) и, в меньшей степени, – нарушениями липидного и углеводного обменов. Доказано, что эта форма диатеза может передаваться по наследству.

Лимфатико-гипопластический диатез характеризуется стойким увеличением практически всех лимфатических узлов и вилочковой железы, нарушениями функции эндокринной системы (снижение функции надпочечников), склонностью к частым инфекционным заболеваниям и аллергическим реакциям. В формировании этого диатеза решающее значение имеют инфекционные заболевания, перенесенные будущей мамой, и другие осложнения беременности, приводящие к внутриутробной гипоксии.

Экссудативно-катаральный (ЭКД), или, чаще, – аллергический диатез – заболевание, свойственное детям раннего возраста. У больных детей наблюдается повышенная чувствительность и ранимость барьерных тканей (кожи, слизистых оболочек), сниженная сопротивляемость инфекциям, затяжное течение воспалительных процессов и развитие аллергических реакций. Именно этот вид диатеза настолько распространен, что зачастую сам термин “диатез” считают его полным синонимом. Экссудативно-катаральный диатез (ЭКД) (аллергический диатез): Аллергический диатез проявляется в тех или иных формах примерно у 30–60% детей первых 2 лет жизни. Для 75–90% этих малышей он является лишь эпизодом, и только у немногих впоследствии могут развиться аллергические заболевания. У детей первого года жизни снижена защитная функция кишечника. Дело в том, что в этом возрасте вырабатывается еще недостаточно пищеварительных ферментов, защитных антител и повышена проницаемость кишечной стенки. Совокупность этих возрастных особенностей желудочно-кишечного такта малышей приводит к тому, что недорасщепленные пищевые компоненты, в первую очередь белки, легко всасываются в кровяное русло. Эти крупные обломки молекул обладают выраженными антигенными свойствами, т. е. запускают цепь аллергических реакций. Любая аллергическая реакция начинается с выработки особых антител, относящихся к классу иммуноглобулинов Е (IgE). Контакт аллергена с этими антителами приводит к выделению гистамина – вещества, вызывающего расширение сосудов, отек тканей, зуд и т.д. У детей первых лет жизни высвобождение гистамина из клеток крови может быть вызвано не только антителами IgE, но и многими другими веществами и даже действием внешних факторов (например, охлаждением). Кроме того, чувствительность тканей грудных детей к гистамину значительно выше, чем у более взрослых, а инактивация (обезвреживание) его заметно снижена. Из сказанного понятно, почему неверно ставить знак равенства между аллергическим диатезом и типичной аллергической реакцией: если в основе аллергии лежит именно извращенная реакция иммунной системы (выработка антител к веществам, которые на самом деле безопасны и в норме не должны стимулировать иммунный ответ), то при аллергическом диатезе основную роль в развитии аллергической реакции играют возрастные особенности желудочно-кишечного тракта и гистаминной чувствительности. Проявления типичной аллергии и аллергического диатеза могут быть схожи, но они имеют различный механизм развития. Соответственно, различным должен быть и подход к решению проблемы. Лишь у 1/3 детей с аллергическим диатезом отмечается повышенный уровень IgE в крови. Именно поэтому проявления диатеза зависят от дозы получаемых аллергенов: только сравнительно большое количество съеденных продуктов приводит к развитию кожных реакций, среди которых наиболее часто наблюдаются проявления атопического дерматита. В некоторых случаях ничтожные количества аллергена приводят к тяжёлым аллергическим реакциям. Риск развития атопического дерматита (АД) повышается при наследственной предрасположенности к аллергическим реакциям, а также если будущая мама употребляет в пищу большое количество аллергенов (например, цитрусовых, клубники и пр.), особенно в последнем триместре беременности. Появлению первых признаков АД способствует употребление в пищу белков коровьего молока (обычно при введении смесей), а также яиц, цитрусовых, клубники, земляники, овсяной и других каш. Следует подчеркнуть, что яйца, клубника, земляника, цитрусовые, бананы, шоколад сами вызывают выброс гистамина, минуя стадию выработки антител. Если малыш находится на грудном вскармливании, то диатез может проявиться как следствие употребления кормящей матерью этих продуктов. Самыми частыми проявлениями АД являются покраснение, сухость и шелушение щек (покраснение может уменьшаться или полностью исчезать при выходе на холод, а затем возобновляться). С раннего возраста у таких малышей могут отмечаться общая сухость кожи, долго не исчезающие опрелости в складках кожи, особенно в области промежности и ягодиц. На волосистой части головы в теменной области формируется “молочная корочка”, или гнейс (чешуйки, которые склеиваются секретом сальных желез). Могут развиваться различные сыпи, строфулюс (зудящие узелки, наполненные прозрачным содержимым), очаги мокнутия. Таким детям свойственны также “географический” язык (на языке имеется налет, исчерченный разнообразными линиями), затяжные конъюнктивиты, риниты. ОРВИ у них обычно протекает с обструктивным синдромом или с ложным крупом, наблюдаются анемия, неустойчивый стул. Масса тела часто нарастает неравномерно, может быть избыточной. Течение АД волнообразное, обострения чаще связаны с диетическими погрешностями, но могут быть обусловлены и метеорологическими факторами, и сопутствующими заболеваниями, дисбактериозом, проведением прививок. К концу второго года жизни проявления АД обычно смягчаются и постепенно исчезают, но у 10–25% детей могут развиться аллергические заболевания: бронхиальная астма, сенная лихорадка. Именно поэтому крайне важно помочь маленькому организму пережить этот период с минимальным риском и выбраться из этого состояния. Несоблюдение мер профилактики приводит к перенапряжению всех систем, может способствовать окончательному срыву механизмов защиты и вылиться в серьезное заболевание (например, бронхиальную астму или атопический дерматит).

Можно ли лечить диатез? Поскольку аллергены в подавляющем большинстве имеют пищевое происхождение, то лечение диатеза у малышей начинают с налаживания рационального питания. Здесь уместно подчеркнуть, насколько важно для крохи грудное вскармливание. Во-первых, белки женского молока на 100% лишены аллергических свойств, они легко расщепляются ферментами малыша; во-вторых, грудное молоко содержит много секреторного иммуноглобулина А, защищающего слизистую кишечника от крупных молекул аллергенов; в-третьих, молоко имеет в своем составе ферменты для переваривания собственных компонентов и, наконец, это лучшая профилактика дисбактериоза. Детям, находящимся на смешанном и искусственном вскармливании, следует максимально сократить поступление белка коровьего молока. Необходимо следить, чтобы используемые смеси были адаптированными, до 1/3-1/2 суточного рациона могут составлять кисломолочные смеси. Если же даже такое вскармливание вызывает аллергические реакции, следует перевести ребенка на смеси, приготовленные на основе сои (к сожалению, аллергия на белок коровьего молока в 20–30% случаев сопровождается и реакцией на соевый белок), или на основе гидролизатов белка. Далее, при введении каш и овощного пюре, их следует готовить не на молоке, а на основе подходящей малышу смеси или овощного отвара, а для питья использовать кефир (с 7 месяцев), йогурт (с 8 месяцев), другие кисломолочные продукты. Из диеты малыша и кормящей матери исключаются облигатные аллергены , а также продукты, индивидуально вызывающие аллергические реакции (кроме того, кормящим мамам не следует перегружать свой рацион продуктами из свежего молока – лучше заменить их кисломолочными). Доказано, что состояние детей с аллергическим диатезом ухудшается при избыточном употреблении углеводов. Сахар в питании следует заменять фруктозой (в соотношении 1 к 0,3, так как фруктоза слаще). Малышам, находящемся на искусственном вскармливании, прикорм стоит вводить немного раньше обычного (примерно с 4,5 месяцев), при этом начинать нужно с овощного пюре. Каши следует вводить не ранее 6–6,5 месяцев (при этом необходимо исключить овсяную и манную). Если кроха находится на грудном вскармливании, то прикорм должен вводиться позже обычного, т. е. примерно с полугода. Иногда детям с пищевой аллергией назначаются медикаментозные препараты. Это прежде всего касается витаминотерапии. В период обострения аллергических реакций проводят короткие курсы различных антигистаминных препаратов. Хочется напомнить, что назначать лечение должен врач, наблюдающий ребенка и знающий динамику его заболевания. Прививки детям с Экссудативно-катаральным диатезом проводятся только после медицинской подготовки, снижающей вероятность появления аллергической реакции (для этой цели используют антигистаминные препараты), и только через 1 месяц после последнего обострения процесса. Очень важен правильный уход за пораженной кожей. При сухости кожи хороший эффект дают ванны с пшеничными отрубями, средства детской лечебной косметики (молочко, крем) с увлажняющими кожу компонентами. Опрелости смазывают специальными кремами с высоким содержанием окиси цинка (“Деситин”) или противовоспалительных веществ (“Драполен”). При выраженном мокнутии в ванну можно добавлять отвар дубовой коры. Также применяются влажные повязки с крепким чаем, 1%-ным раствором фукорцина или метиленовой сини, эффективны болтушки с тальком и окисью цинка. Отвары ромашки и череды обладают универсальным противовоспалительным и заживляющим действием, но следует помнить, что длительное применение трав может вызвать аллергическую реакцию и формирование полиноза. При использовании любых средств необходимо следить, чтобы их компоненты не вызывали у малыша аллергии. В заключение хочется добавить, что при диатезе, который еще не есть болезнь, главная роль принадлежит профилактике, которая уже есть лечение.

 

  Аллергический диатез – не всегда аллергия…Происходит это потому, что у детей первого года жизни снижена защитная функция кишечника. Дело в том, что в этом возрасте вырабатывается еще недостаточно пищеварительных ферментов, защитных антител и повышена проницаемость кишечной стенки. Совокупность этих возрастных особенностей желудочно-кишечного такта малышей приводит к тому, что недорасщепленные пищевые компоненты, в первую очередь белки, легко всасываются в кровяное русло. Эти крупные обломки молекул обладают выраженными антигенными свойствами, т.е. запускают цепь аллергических реакций. Любая аллергическая реакция начинается с выработки особых антител, относящихся к классу иммуноглобулинов Е (IgE). Контакт аллергена с этими антителами приводит к выделению гистамина — вещества, вызывающего расширение сосудов, отек тканей, зуд и т.д. У детей первых лет жизни высвобождение гистамина из клеток крови может быть вызвано не только антителами IgE, но и многими другими веществами и даже действием внешних факторов (например, охлаждением). Кроме того, чувствительность тканей грудных детей к гистамину значительно выше, чем у более взрослых, а инактивация (обезвреживание) его заметно снижена. Из сказанного понятно, почему неверно ставить знак равенства между аллергическим диатезом и типичной аллергической реакцией: если в основе аллергии лежит именно ненормально сильная реакция иммунной системы (выработка антител к веществам, которые на самом деле безопасны и в норме не должны стимулировать иммунный ответ), то при аллергическом диатезе основную роль в развитии аллергической реакции играют возрастные особенности желудочно-кишечного тракта и гистаминной чувствительности. Проявления типичной аллергии и аллергического диатеза могут быть схожи, но они имеют различный механизм развития. Соответственно, различным должен быть и подход к решению проблемы. Лишь у трети детей с аллергическим диатезом отмечается повышенный уровень IgE в крови. Именно поэтому проявления диатеза зависят от дозы получаемых аллергенов: только сравнительно большое количество съеденных продуктов приводит к развитию кожных реакций, среди которых наиболее часто наблюдаются проявления атопического дерматита. И только в некоторых случаях ничтожные количества аллергена приводят к тяжелым аллергическим реакциям. …но может привести к атопическому дерматиту Риск развития атопического дерматита (АД) повышается при наследственной предрасположенности к аллергическим реакциям, а также если будущая мама употребляет в пищу большое количество аллергенов (например, цитрусовых, клубники и пр.), особенно в последнем триместре беременности. Появлению первых признаков АД способствует употребление в пищу белков коровьего молока (обычно при введении смесей), а также яиц, цитрусовых, клубники, земляники, овсяной и других каш. Следует подчеркнуть, что яйца, клубника, земляника, цитрусовые, бананы, шоколад сами вызывают выброс гистамина, минуя стадию выработки антител. Если малыш находится на грудном вскармливании, то диатез может проявиться как следствие употребления кормящей матерью этих продуктов. Самыми частыми проявлениями АД являются покраснение, сухость и шелушение щек (покраснение может уменьшаться или полностью исчезать при выходе на холод, а затем возобновляться). С раннего возраста у таких малышей могут отмечаться общая сухость кожи, долго не исчезающие опрелости в складках кожи, особенно в области промежности и ягодиц. На волосистой части головы формируется «молочная корочка», или гнейс (чешуйки, которые склеиваются секретом сальных желез). Могут развиваться различные сыпи, зудящие узелки, наполненные прозрачным содержимым (строфулюс), мокнущие участки кожи. Таким детям свойственны также «географический» язык (на языке имеется налет, исчерченный разнообразными линиями), затяжные конъюнктивиты, риниты. ОРВИ у них обычно протекает с обструктивным синдромом или с ложным крупом, наблюдаются анемия, неустойчивый стул. Масса тела часто нарастает неравномерно, может быть избыточной. Обострения атопического дерматита могут быть вызваны как с нарушением диеты, так и резкой сменой погодой, сопутствующими заболеваниями, дисбактериозом, проведением прививок. К концу второго года жизни проявления атопического дерматита обычно смягчаются и постепенно исчезают, но у некоторых детей могут перерасти в аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, сенная лихорадка. Именно поэтому крайне важно помочь маленькому организму пережить этот период с минимальным риском и выбраться из этого состояния. Несоблюдение мер профилактики ведет к перенапряжению организма и может способствовать окончательному срыву механизмов защиты, а в итоге вылиться в серьезное заболевание (например, бронхиальную астму). Чем кормить ребенка при диатезе? Поскольку аллергены в подавляющем большинстве имеют пищевое происхождение, то лечение диатеза у малышей начинают с налаживания правильного питания. Необходимо подчеркнуть важность грудного вскармливания, ведь белки женского молока полностью лишены аллергических свойств и легко расщепляются ферментами малыша. Во-вторых, грудное молоко содержит много секреторного иммуноглобулина А, защищающего слизистую кишечника от крупных молекул аллергенов. И наконец, молоко имеет в своем составе ферменты для переваривания собственных компонентов и, наконец, это лучшая профилактика дисбактериоза. Детям, находящимся на смешанном и искусственном вскармливании, следует максимально сократить поступление белка коровьего молока. Необходимо следить, чтобы используемые смеси были адаптированными, до 1/3-1/2 суточного рациона могут составлять кисломолочные смеси. Но если же даже такое вскармливание вызывает аллергические реакции, то следует перевести ребенка на смеси, приготовленные на основе сои. К сожалению, аллергия на белок коровьего молока в 20-30 процентах случаев сопровождается реакцией и на соевый белок, в таком случае следует вводить питание на основе гидролизатов белка. Далее, при введении каш и овощного пюре, их следует готовить не на молоке, а на основе подходящей малышу смеси или овощного отвара, а для питья использовать кефир (с 7 месяцев), йогурт (с 8 месяцев), другие кисломолочные продукты. Из диеты малыша и кормящей матери исключаются облигатные аллергены , а также продукты, индивидуально вызывающие аллергические реакции. Кроме того, кормящим мамам не следует перегружать свой рацион продуктами из свежего молока — лучше заменить их кисломолочными. Доказано, что состояние детей с аллергическим диатезом ухудшается при избыточном употреблении углеводов. Сахар в питании следует заменять фруктозой (в соотношении 1 к 0,3, так как фруктоза слаще). Малышам, находящемся на искусственном вскармливании, прикорм стоит вводить немного раньше обычного (примерно с 4,5 месяцев), при этом начинать нужно с овощного пюре. Каши следует вводить не ранее 6-6,5 месяцев (при этом необходимо исключить овсяную и манную). Если кроха находится на грудном вскармливании, то прикорм должен вводиться позе обычного, т.е. примерно с полугода. Можно ли лечить диатез? Иногда детям с пищевой аллергией назначаются медикаментозные препараты. Это прежде всего касается витаминотерапии. В период обострения аллергических реакций проводят короткие курсы различных антигистаминных препаратов. Хочется напомнить, что назначать лечение должен врач, наблюдающий ребенка и знающий динамику его заболевания. Прививки детям с аллергическим диатезом проводятся только после медицинской подготовки, снижающей вероятность появления аллергической реакции (для этой цели используют антигистаминные препараты), и только через 1 месяц после последнего обострения процесса. Очень важен правильный уход за пораженной кожей. При сухости кожи хороший эффект дают ванны с пшеничными отрубями , средства детской лечебной косметики (молочко, крем) с увлажняющими кожу компонентами. Опрелости смазывают специальными кремами с высоким содержанием окиси цинка («Деситин») или противовоспалительных веществ («Драполен»). При выраженном мокнутии в ванну можно добавлять отвар дубовой коры. Также применяются влажные повязки с крепким чаем, 1%-ным раствором фукорцина или метиленовой сини, эффективны болтушки с тальком и окисью цинка. Отвары ромашки и череды обладают универсальным противовоспалительным и заживляющим действием, но следует помнить, что длительное применение трав может вызвать аллергическую реакцию и формирование полиноза. При использовании любых средств необходимо следить, чтобы их компоненты не вызывали у малыша аллергии. В заключение хочется добавить, что при диатезе, который еще не есть болезнь, главная роль принадлежит профилактике, которая сама по себе и есть лечение.

 

 

Изучая конституцию, необходимо учитывать биологические ритмы организма. Как и другие конституционные признаки, биоритмы определяют реактивность организма и должны приниматься во внимание при изучении патогенеза болезни. «Практическое значение индивидуального подхода к организму не требует объяснений, – писал академик А.А.Богомолец. «Только идя по этому пути, можно создать не только рациональную терапию, но и индивидуальную и общественную профилактику. Выбор профессии, условия быта должны определяться конституциональным типом индивидуума». В этой научной работе (1926 г) А.А.Богомолець особенно подчеркивал, что конституционной особенностью организма можно признавать только такую, которая накладывает отпечаток на весь организм, как на морфологию, так и на индивидуальный характер его физиологических реакций. А.А.Богомолець подвергал критике взгляды Тандлера: «Конституция – это соматический фатум индивидуума». Он придавал большое значение в формировании конституции кроме унаследованных признаков действия внешней среды и призывал изучать в эксперименте влияние индивидуальности на развитие болезни. Значительный вклад в проблему изучения механизмов индивидуальной реактивности животных одного возраста, пола, вида внесли исследования проф. В.Я.Березовского и его сотрудников, которые использовали тест на устойчивость к гипоксии, выделили из общей популяции разных видов животных (мушки-дрозофили, мыши, крысы кроли) высоко-, средне- и низькоустойчивых к гипоксии особей. Повторные исследования подтвердили принадлежность этих животных к той или другой группе, что свидетельствовало о врожденной генетической детерминированности разной устойчивости к гипоксии. Научными работниками нашей кафедры было установлено, что эта резистентность в значительной степени зависит как от состояния нервных регуляторных процессов, так и от метаболизма в тканях, в особенности в головном мозге и миокарде. Именно эти органы, вследствие высокой активности метаболизма, наиболее чувствительные к недостатку кислорода. На нашей кафедре в течение многих лет проводились опыты с целью глубокого изучения механизмов различной врожденной резистентности животных к гипоксии. Исследовали белых крыс-самцов массой 160-200 г, которые находились на обычном пищевом рационе вивария. Для исключения случайных и сезонных влияний все животные находились в одинаковых условиях и поступали в опыт в одно и то же время года. Для определения разной врожденной стойкости к гипоксии использовали методику В.Я.Березовского (1978), которая базируется на определении времени выживания животных в барокамере, где парциальное давление кислорода снижали до 30 мм рт.ст., что эквивалентно высоте 12000 м над уровнем моря. Время от момента создания данных условий к появлению агональних судорог или второго агонального вдоха определяли как время выживания. После этого постепенно нормализовали давление в барокамере. Время выживания свидетельствовало об индивидуальной стойкости каждого животного к недостатку кислорода. Индивидуальные испытания на стойкость к гипоксии выполняли дважды с интервалом в две недели. Для дальнейшего исследования животных брали не раньше, чем через 14 дней после последнего испытания в барокамере. После каждого «подъема» в барокамере крыс разделяли на три группы: высоко- (ВГ), средне:- (СГ) и низькоустойчивые (НГ) к гипоксии. Для этого от среднего арифметического значения (М) времени выживания всех животных, взятых в опыт, определяли отклонение, которое равнялось 30%. Особей, время выживания которых было больше, чем М+33 %, относили к ВГ, меньше чем М – 33 % к НГ. Для опытов брали животных, которые дважды подтверждали принадлежность к одной из этих групп. СГ в опыт не брали. Во всех сериях опытов сравнивали ВГ и НГ животных. Обычно количество ВГ составляла 13-17%, а НГ – 15-20%.

Индивидуальная реактивность организма осуществляется и поддерживается специфическими и неспецифичными механизмами. Специфические механизмы формируют иммунологическую реактивность. Ведущую роль в неспецифичных механизмах реактивности играют регуляторные системы – нервная и эндокринная. Исследованиями И.П.Павлова и его школы установлены значения разных отделов центральной нервной системы в реактивности и резистентности организма. Например, ослабление функции коры (при экспериментальных неврозах, сильных травмах и перенапряжениях нервной системы) вызывает нарушения реактивности, при котором и слабый и сильный раздражитель дают одинаковый эффект, или в ответ на слабый раздражитель возникает сильная реакция и наоборот. В опытах у животных в состоянии наркоза повышается резистентность организма к гипоксии, а возбуждение нервной системы введением кофеина, наоборот, снижает эту резистентность. В связи с этим следует отметить большое влияние психической травмы, значительных переживаний на возникновение и течение болезни, например, нарушение функции щитовидной железы (тиреотоксикоз – базедоваея болезнь), повышение артериального давления (гипертоническая болезнь). Американские ученые Фридман и Розенман выделили два основных типа поведения людей: типы А и Б. Люди типа А характеризуются хроническим нетерпением, агрессивными реакциями, поспешностью. Лица типа Б – расслабленные, не напряженные, спокойные. Реактивность организма во многом зависит от эмоциональных реакций человека. Исследователи отметили, что среди лиц типа А чаще возникала ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда. Это пример роли нервной системы в реактивности. Еще Абу Али Ибн Сина (Авиценна), рассматривая причины болезней, указывал на необходимость в первую очередь бодрого расположения духа, а Амбруаз Паре говорил, что выживают обычно те, кто хочет жить. Состояние нервной системы влияет на способность организма отвечать комплексом реакций на разнообразные действия внешней среды и изменяет резистентность к ним. Так, животное в состоянии зимней спячки значительно лучше переносит кислородное голодание. Это объясняется не только сильным торможением центральной нервной системы, но и снижением реактивности вследствие угнетения функции эндокринных желез, главным образом щитовидной железы, и в связи со снижением обмена веществ. Известно, что реактивность во многом определяется состоянием автономной нервной системы (Л.А.Орбели). Исследованиями научных работников нашей кафедры установлено, что характерной особенностью действия холинергического отдела на сердце является снижение чувствительности миокарда к кардиотоксическому действию адреналина и к гипоксии. Нашими опытами (проф. Е.А.Маркова) установлена закономерная перестройка в процессе кислородного голодания адренергической и холинергической систем регуляции, между которыми в условиях гомеостаза существует динамическое равновесие, которое обеспечивает оптимальные условия функционирования организма. В частности отмечено, что в самом начале развития кислородной недостаточности возбуждение симпатоадреналовой системы является физиологической защитной реакцией, но в дальнейшем чрезмерное накопление катехоламинов неблагоприятно действует на резистентность к гипоксии. В то же время, повышение чувствительности к холинергическим влияниям уже на ранних этапах развития кислородного голодания способствует снижению чувствительности тканей к адренергическим влияниям.

 

Роль эндокринной системы в реактивности.

В условиях, которые требуют от организма быстрого напряжения и реагирования, главную роль играет возбуждение симпатоадреналовой системы. Американский ученый Уолтер Кеннон придавал большое значение этой системе быстрого реагирования, которая создает в организме условия для «борьбы или бегства» и приводил пример картины встречи собаки с котом. Он назвал адреналин «аварийным гормоном». В научной школе академика Л.А.Орбели было создано учение об адаптационно трофической функции симпатической нервной системы, и ее роль в защитно-приспособительных реакциях. Канадский патолог Ганс Селье разработал концепцию о стрессе, который является неспецифической реакцией организма на действие любых раздражителей (стрессоров). Согласно этой концепции ведущая роль в неспецифической резистентности организма принадлежит гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (ГГНС). Эта система осуществляет общий адаптационный синдром (ОАС) – совокупность неспецифических приспособительных реакций организма на действие стрессора. По мнению Селье, концепция «стресс» (напряжение) в значительной мере расшифровывает расплывчастое понятие реактивности и резистентности, помогает прояснить природу этих понятий, подводит под них морфологическую базу. Для стресс-реакции характерна морфологическая триада: гипертрофия коры надпочечников, инволюция тимико-лимфатического аппарата, геморрагические язвы слизистой желудочно-кишечного тракта. ОАС протекает в виде 3-х стадий: 1. реакция мобилизации (тревоги) с фазами шока и противошока; 2: стадия резистентности; 3. стадия истощения. Реакция тревоги означает немедленную мобилизацию защитных сил организма в результате возбуждения ГГНС, усиления секреции кортиколиберина, АКГГ и кортикостероидов. В стадии резистентности наблюдается гипертрофия коры надпочечников, выделения большого количества гормонов. Если длительное время сильный стрессор продолжает действовать, резистентность и адаптация организма снижается, наступает истощение. Последствия стресса зависят от силы и продолжительности действия стресора, а также от потенциальных возможностей защитных сил организма. Удаление наднирников в экспериментальных животных снижает резистентность к гипоксии, а предварительное введение АКТГ повышает ее.  Гипофункция щитовидной железы повышает резистентность к гипоксии в связи со снижением обмена веществ и потребления кислорода; гиперфункция – наоборот, снижает ее. Снижение функции поджелудочной железы при сахарном диабете приводит к уменьшению резистентности организма – (плохое заживление ран, возникают гнойничковые поражения кожи).

 

Значение барьерных приспособлений. В механизмах реактивности и резистентности организма, сохранения его гомеостаза, большую роль играет сложная система защитных барьеров (факторы защиты), которые оберегают организм от неблагоприятных влияний окружающей среды.

Физические факторы защиты. Одним из существенных препятствий на пути проникновения возбудителя во внутренную среду организма являются внешние покровы. В этом смысле кожа человека и млекопитающих выполняет в первую очередь механическую, барьерную функцию. Кроме того, кожа подавляет колонизацию и размножение бактерий, поскольку характеризуется сниженным рН за счет присутствия в потовых выделениях молочной и жирных кислот. Помимо кожи наше тело защищено от внешней среды эпителиальными покровами: эпителиальными клетками , выстилающими желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, уро-генитальный тракт. Инфекция возникает лишь тогда, когда патоген способен колонизировать эпителий или когда нарушается целостность эпителиальных покровов в результате механических повреждений (раны, ожоги) или укусов насекомых – переносчиков инфекционных заболеваний (блох, вшей, комаров, москитов, клещей). Кстати, трансмиссивный путь передачи возбудителя с помощью насекомых является основным механизмом поддержания инфекции в природных очагах ( чума, клещевой энцефалит, малярия и мн. другие). Помимо защиты в виде слизистых покровов дыхательных путей, желудочно-кишечного и уро-генитального трактов, механическим препятствием к колонизации являются также секреты слезных и слюнных желез. У беспозвоночных функцию физического барьера выполняет внешний скелет кораллов и членистоногих, кальцинированные раковины двустворчатых и брюхоногих моллюсков, а также слизь кишечнополостных, кольчатых червей, моллюсков, оболочников.

Различают внешние и внутренние барьеры. Первым внешним барьером является кожа. Она покрыта многослойным ороговевающим эпителием, который является механической преградой для большинства микробов, а слущивание поверхностного слоя способствует удалению бактерий. Чистой коже присущи бактерицидные свойства по отношению ко многим патогенным микробам, например, кишечной и брюшнотифозной палочки, гемолитического стрептококка. Бактерицидность зависит также от кислотности пота, состава секрета сальных желез, выделения бактерицидно действующих продуктов обмена веществ, например, некоторых липидов. Большую роль в защитной функции кожи играет ее иннервация: нарушение последней изменяет чувствительность кожи, повышает ее проницаемость, стимулирует в ней обмен веществ, которое ведет к снижению ее сопротивляемости. Слизистые оболочки, которые выстилают коньюнктиву, носоглотку, дыхательные и мочеполовые пути, благодаря своей слабой проницаемости, препятствуют проникновения микробов. Этому способствует и секреция слизи железами слизистых оболочек, которая механически удаляет инородные тела и микробы. Слизистые оболочки дыхательных путей покрыты эпителием, ворсинки которых колеблются в сторону носоглотки и удаляют пыль и микробы. Большое значение имеют защитные двигательные рефлексы – кашель, чихание, задержка дыхания. В секрете слизистых оболочек содержатся бактерицидные вещества, например лизоцим, который ферментативным путем растворяет некоторые виды микробов, иммуноглобулины и т.п. Желудочный сок имеет значительное стерилизирующее действие, например, убивает холерній вибрион, ослабляет действие дифтерийного токсина. Некоторые бактерицидные свойства имеет и кишечный сок. Защитная функция слизистой кишечника дополняется также наличием постоянной флоры, например кишечной палочки, которая является антагонистом брюшнотифозной и дизентерийной палочек, стрептококка и стафилококка. Барьерная функция слизистых оболочек регулируется нервной системой. Примером может послужить защитный двигательный рефлекс – рвота. К внешним барьерам относится печень – сложная биохимическая лаборатория, в которой обезвреживаются ядовитые вещества, которые прошли через кишечную стенку в кровь, селезенка, лимфатические узлы и прочие органы, которые содержат клетки системы мононуклеарнux фагоцитов (СМФ).

 

 

По определению ВООЗ (1973), СМФ включает промоноцити и их предшественников, которые находятся в костном мозге, моноциты периферической крови и тканевие макрофаги. Это система клеток, объединенных общностью функций (высокоактивный фагоцитоз), происхождения (стволовые клетки костного мозга), структуры (мононуклеари). СМФ – єто наиболее древняя система неспецифической защиты (макрофаги играют важную роль в иммунологической реактивности). Зарождение учения об СМФ связано с иследованиями И.И.Мечникова, который впервые наблюдал и описал процесс фагоцитоза. Потом он классифицировал фагоциты как «макрофаги» и «микрофаги». Оба типа фагоцитов ирают важную роль в защите организма, поскольку они не только поглощают, но и быстро убивают и переваривают большинство патогенных микроорганизмов.

 

Макрофаги (мононуклеарные фагоциты). Мононуклеарные фагоциты (макрофаги) составляют наиболее важную группу способных к фагоцитозу долгоживущих клеток. Тканевые макрофаги и их предшественники – моноциты, промоноциты и монобласты – образуют систему мононуклеарных фагоцитов. Макрофаги – это долгоживущие фагоциты, имеющие много общих функций с нейтрофилами. Кроме того, макрофаги в качестве секреторных клеток участвуют во многих сложных иммунных и воспалительных реакциях, в которых не участвуют нейтрофилы. Моноциты, как и нейтрофилы, покидают сосудистое русло путем диапедеза, но дольше циркулируют в крови: их период полуциркуляции составляет от 12 до 24 ч. После того как моноциты попадают в ткани, они превращаются в макрофаги, выполняющие специфические функции в зависимости от анатомической локализации. Особенно богаты этими клетками селезенка, печень, костный мозг и легкие, где функция макрофагов состоит в удалении из крови микроорганизмов и других вредных частиц. Альвеолярные макрофаги, купферовские клетки, клетки микроглии, дендритные клетки  макрофаги селезенки, брюшины, костного мозга и лимфоузлов – все они выполняют специфические функции. Мононуклеарные фагоциты выполняет две основные функции, осуществляемые двумя разными типами клеток костномозгового происхождения: – “профессиональными” макрофагами, главная роль которых – устранение корпускулярных антигенов, и – антигенпрезентирующими клетками (АПК), роль которых заключается в поглощении, процессинге и представлении антигена T-клеткам. Макрофаги образуются из промоноцитов костного мозга, которые после дифференцировки в моноциты крови задерживаются в тканях в виде зрелых макрофагов, где и формируют систему мононуклеарных фагоцитов. Особенно высоко их содержание в печении медулярных синусах лимфатических узлов. Макрофаги – долгоживущие клетки с хорошо развитыми митохондриями и шероховатым эндоплазматическим ретикулумом. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна – они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена T-клеткам. Макрофаги вырабатывают ферменты, некоторые белки сыворотки  кислородные радикалы, простагландины и лейкотриены, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей и другие). Макрофаги секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемента, ингибиторы ферментов (антиактиватор плазминогена, альфа2-макроглобулин), транспортные белки (трансферрин, фибронектин, транскобаламин II), нуклеозиды и цитокины (ФНО альфа, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-12). ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; активирует лимфоциты и нейтрофилы. ФНОальфа (называемый также кахектином) – это пироген. Во многом он дублирует действие ИЛ-1, но кроме того, играет важную роль в патогенезе септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями. Под влиянием ФНО альфа резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов. При хроническом воспалении ФНО альфа активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии – симптома многих хронических заболеваний. Макрофаги продуцируют также активные формы кислорода  производные арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, хемокины , колониестимулирующие факторы, факторы, стимулирующие пролиферацию фибробластов и разрастание мелких сосудов. Макрофаги регулируют пролиферацию лимфоцитов, разрушают опухолевые клетки, вирусы и некоторых бактерий (Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes). В уничтожении внутриклеточных паразитов макрофагам принадлежит ключевая роль. Для этого они сливаются в гигантские клетки, которые под влиянием провоспалительных цитокинов объединяются в гранулемы. Образование гигантских клеток, возможно, регулирует интерферон гамма. Основная функция макрофагов сводится к борьбе с теми бактериями, вирусами и простейшими, которые могут существовать внутри клетки-хозяина, при помощи мощных бактерицидных механизмов, которыми обладают макрофаги. Таким образом, макрофаги являются одним из орудий врожденного иммунитета. Кроме того макрофаги наряду с B – и T-лимфоцитами участвуют и в приобретенном иммунном ответе, являясь “дополнительным” типом клеток иммунного ответа: макрофаги являются фагоцитирующими клетками, чья функция – “проглатывание” иммунногенов и процессирование их для представления T-лимфоцитам в форме, пригодной для иммунного ответа. T-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином MHC класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания T-клетки выделяют лимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом (см. Макрофаги: уничтожение паразитов, избегающих фагоцитоза; и Лимфокины, действующие на макрофаги). В отличие от лимфоцитов, макрофаги не обладают способностью специфичного узнавания. Кроме того, макрофаги, по-видимому, отвечают за индукцию толерантности. При аутоиммунных заболеваниях макрофаги удаляют из крови иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества. Макрофаги участвуют в заживлении ран, удалении отживших клеток и образовании атеросклеротических бляшек. Хотя тканевые макрофаги и нейтрофилы способны уничтожать микроорганизмы без посторонней помощи, они действуют значительно эффективнее, если микроорганизмы опсонизированы (термин происходит от греческого слова, обозначающего “приготовление пищи”), то есть произошло их обволакивание фрагментом компонента комплемента C3b или антителами.

 

Моноциты. Моноциты – это лейкоциты, не содержащие гранул. Их диаметр в сухом мазке составляет 12 – 20 мкм. На долю моноцитов приходится 4 – 8% всех лейкоцитов крови (примерно 450 клеток в 1 мкл). Моноциты образуются в костном мозге, а не в ретикулоэндотелиальной системе, как считалось ранее. В кровь выходят не окончательно созревшие клетки, которые обладают самой высокой способностью к фагоцитозу. Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся макрофагами, которые наряду с нейтрофилами являются главными “профессиональными фагоцитами”. Макрофаги, однако, значительно больше по размерам и дольше живут, чем нейтрофилы. Клетки-предшественицы макрофагов – моноциты, выйдя из костного мозга , в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани и растут там. В это время в них увеличивается содержание лизосом и митохондрий. Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки – гистоциты, или тканевые макрофаги. Вблизи воспалительного очага они могут размножаться делением. Они образуют отграничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены. Эти клетки всегда присутствуют в больших количествах в лимфатических узлах, стенках альвеол и синусах печени, селезенки и костного мозга. Моноциты также являются предшественниками клеток Лангерганса, клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена. В отличие от В – и Т-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому.

Остеокласты. В то время как остеобласты откладывают костный матрикс, остеокласты разрушают его. Остеокласты – крупные многоядерные клетки, образующиеся путем слияния гемопоэтических стволовых клеток моноцитарно-макрофагального ростка. Главная функция остеокластов – резорбция костной ткани. Подобно другим макрофагам, они развиваются из моноцитов, образующихся в кроветворной ткани костного мозга. Предшественники остеокластов – моноциты – выходят в кровяное русло и скапливаются в местах. В то время как одни туннели заполняются костью, другие заново прокладываются остеокластами в более старых концентрических системах. Кости обладают удивительной способностью перестраивать свою структуру таким образом, чтобы приспособиться к испытываемым нагрузкам. Это означает, что накопление и разрушение матрикса каким-то образом регулируется локальными механическими напряжениями. Какие механизмы определяют, будет ли матрикс откладываться на поверхности данной кости остеобластами или разрушаться остеокластами, не известно. Вероятно, важную роль играют факторы роста, выделяемые костными клетками, заключенными в толще матрикса. Эти факторы могли бы высвобождаться при разрушении матрикса или при воздействии соответствующих нагрузок.

Глия. Помимо нейронов нервная ткань содержит клетки еще одного типа. Они выполняют опорную и защитную функции и называются глиальными клетками или глией. По численности их в 10 раз больше, чем нейронов, и они занимают половину объема ЦНС. Глиальные клетки окружают нервные клетки и играют вспомогательную роль. Глиальные клетки более многочисленные, чем нейроны: составляют по крайней мере половину объема ЦНС. Глия не только выполняет опорные функции, но и обеспечивает многообразные метаболические процессы в нервной ткани, участвует в формировании миелиновой оболочки и способствует восстановлению нервной ткани после травм и инфекций. Клетки нейроглии делятся на несколько типов. Клетки эпендимы выстилают желудочки головного мозга и спинномозговой канал и образуют эпителиальный слой в сосудистом сплетении  Они соединяют желудочки с нижележащими тканями. Клетки макроглии делятся на две категории – астроциты и олигодендроциты. Протоплазматические астроциты локализованы в сером веществ; от тела клетки, содержащей овальное ядро и большое количество гликогена, отходят сильно разветвленные короткие и толстые отростки. Фибриллярные астроциты локализованы в белом веществе. Ядро у них также овальное, и тело клетки содержит много гликогена, но отростки длинные и менее разветвленные, некоторые ветви буквально упираются в стенки кровеносных сосудов. Эти клетки переносят питательные вещества из крови в нейроны. Астроциты двух типов взаимосвязаны и образуют обширное трехмерное пространство, в которое погружены нейроны. Они часто делятся, образуя в случае повреждений центральной нервной ситемы рубцовую ткань. Олигодендроциты локализованы в сером и белом веществе. Они мельче астроцитов и содержат одно сферическое ядро. От тела клетки отходит небольшое число тонких веточек, а само оно содержит цитоплазму с большим количеством рибосом. Шванновские клетки – это специализированные олигодендроциты, синтезирующие миелиновую оболочку миелинизированных волокон. Клетки микроглии локализованы и в сером, и в белом веществе, но в сером веществе их больше. От каждого конца маленького продолговатого тела клетки, содержащей лизосомы и хорошо развитый аппарат Гольджи, отходит по толстому отростку. От всех его ветвей отходят более мелкие боковые веточки. При повреждении мозга эти клетки превращаются в фагоциты и, перемещаясь при помощи амебоидного движения, противостоят вторжению чужеродных частиц. Между нейронами и глиальными клетками существуют сообщающиеся между собой щели размером 15-20 нм, так называемое интерстициальное пространство, занимающее 12-14% общего объема мозга. Глиальные клетки невозбудимы, во время деполяризации глиальных клеток проводимость их мембран не повышается.

Клетки Лангерганса: роль в инициации иммунитета. Особое место в формировании иммунного ответа принадлежит клеткам Лангерганса. До недавнего времени эти клетки относили к тканевым макрофагам кожи. В настоящее время считается, что этот тип клеток функционально и морфологически следует относить к предшественникам дендритных клеток. При проникновении патогена через поврежденный участок кожи среди прочих клеточных форм в реакцию изоляции микроорганизма вступают клетки Лангерганса, способные к фагоцитозу, но не экспрессирующие костимулятор В7. Мигрируя по лимфатическим сосудам в ближайший лимфатический узел клетки оседают и трансформируются в типичные дендритные клетки с поверхностным корецептором В7, что создает условия для включения в иммунный ответ CD8 T-клеток и CD4 T-клеток. Таким образом, функция этих клеток состоит в доставке антигена в регионарную лимфоидную ткань, последующей его обработке до иммуногенной формы и инициации как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

И.И.Мечниов признавал наличие близкого родства между мононуклеарними клетками крови, селезенки, лимфоузлов, костного мозга и микрофагами, которые находятся вне этих органов, например, в соединительной ткани. Это, побудило его объединить их в «макрофагальну систему» (1892). В дальнейшем Ашоф (1924) развил эту идею и сгруппировал несколько типов клеток в систему, которую назвал ретикулоэндотелиальной (РЭС). Но в свете современных научных данных выяснилось, что клетки, объединенные Ашофом в систему РЭС, во многом отличаются между собою и, в первую очередь, неодинаковой фагоцитарной активностью. Итак, в СМФ включены клетки с родственной морфологией, функцией и происхождением. Эта классификация наиболее последовательная. В основу ее положено понятие «мононуклеарний фагоцит», предложенное в 1892 г. И.И.Мечниковим. Предшественники макрофагов (Мф) происходят от полипотентной стволовой клетки. Самой незрелой клеткой СМФ в костном мозге является промоноцит. Общее количество моноцитов (Мн) крови включает циркулирующий пул и пристеночный. Количество клеток пристеночного пула превышает в 3 раза циркулирующий и именно с этой группы клеток начинается процесс эмиграции Мн из кровяного русла. Показано, что 50 % всех Мн из крови крысы за 2-3 суток переходит в ткани. Мн, которые попали в соответствующее тканевое микроокружение, дифференцируются в органо- и тканеспецифические Мф подкожного жирового пласта, печени, легких, микроглии и др. После миграции в ткани Мф живут более 60 суток, а, по некоторым данным, могут даже жить годами. Выявлено, что тканевые Мф секретируют продукты, которые стимулируют пролиферацию и дифференцирование клеток-предшественников Мф. Это свидетельствует о существовании системы положительной саморегуляции моноцитопоеза, которая функционирует по принципу обратной связи. Факторы, которые влияют на продукцию Мн, могут выделяться лимфоцитами, фибробластами, эндотелиоцитами. Кроме саморегуляции моноцитопоэза, существует и центральная регуляция, которая осуществляется нейрогуморальными механизмами. Исследования П.Ф.Здродовського и его школы подтвердили важную регуляторную роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Тканевие Мф найдены в разных органах: в печени, селезенке, лимфатических узлах, легких, костном мозге, костной ткани и нервной системе, в соединительной ткани и в серозных полостях. Функция этих клеток заключается в удалении из крови, из лимфы и тканей разных частичек, например микроорганизмов или погибших клеток, которые поглощаются фагоцитами. Этот процесс неспецифический, так как на поглощение микроскопических частиц влияют как внутренние, так и внешние факторы. После поглощения частиц происходит перемещение ферментов к фагоцитующей вакуоли для расщепления поглощенного материала. Итак, функциональными критериями включения Мф, Мн в единую систему является активный фагоцитоз (video) и пиноцитоз. Это обьясняется наличием на поверхности плазматической мембраны Мф и Мн многочисленных рецепторов, которые принимают участие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятию регуляторных, в том числе и гормональных, влияний. Наиболее изучены рецепторы для Ig, фракций комплемента, лимфокинов. Высокая активность фагоцитоза объясняется именно этими особенностями строения внешней клеточной плазматической мембраны. Фагоцитоз, обусловленный иммуноглобулинами с участием и без участия комплемента, называется иммунным фагоцитозом.

Рис. Взаимодействие макрофага (клетка сверху) с лимфоцитом (клетка снизу)

 

Для клеток СМФ характерна также высокая активность метаболических процессов, благодаря наличию лизосом. Различают первичные и вторичные лизосомы. Они характеризуются наличием широкого спектра активных лизосомальных ферментов. На сегодняшний день описана патология системы Мф, которая может быть генетически обусловленной и приобретенной. Чаще всего дефекты СМФ касаются отдельных метаболических систем или функций Мф (И.С.Фрейдлин, 1984). Генетические дефекты (первичные) чаще всего касаются ферментных систем. Описанные дефекты миелопероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ферментов глютатионовой системы, лизосомальных гидролаз. Дефект продукции Н₂О₂ приводит к снижению бактерицидности, недостаточность лизосомальных ферментов – к накоплению в клетках непереваренных продуктов. Приобретенные дефекты СМФ чаще всего характеризуются нарушением двигательной функции фагоцита, которая обеспечивает движение Мф в очаг воспаления при инфекции, фагоцитарную активность или их бактерицидность. Приобретенные дефекты СМФ могут быть следствием первичных нарушений обмена веществ (при диабете, ожирении, атеросклерозе, уремии), злокачественных новообразований, различных интоксикаций или результатом действия инфекционных агентов, их компонентов и продуктов, а также медикаментов. Кроме клеток СМФ способность осуществлять фагоцитоз присуща и микрофагам – гранулоцитам (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) крови.

Кроме внешних барьеров в организме сформированы и действуют внутренние барьеры, благодаря которым осуществляется обмен между кровью и внутренней средой органов, тканей и клеток. Эти барьеры, названные академиком Л.С.Штерн гистогематическими (ткань-кровь), сложные физиологические механизмы, которые регулируют переход из крови в тканевую жидкость веществ, необходимых для дыхания, питания, роста и обновления клеток. Одновременно они способствуют удалению из микросреды промежуточных продуктов обмена. Наличие этих барьеров обьясняет, почему некоторые ядовитые вещества, бактерии, которые случайно попали или искусственно были введены в организм, а также некоторые метаболиты, повреждают одни органы и не влияют на другие. Так как барьеры проницаемы выборочно, они пропускают в ткани только определенные вещества. Если, например, ввести в кровь красящее вещество, то интенсивность окраски разных органов будет разная, а в некоторые ткани краска совсем не проходит. Состояние барьера в значительной мере определяет деятельность любого органа, а четкая и бесперебойная работа всей барьерной системы организма способствует сохранению гомеостаза в целом. Они не только защищают от вредных веществ, но и регулируют поступление в органы необходимых для их питания и метаболизма компонентов крови (белков, жиров, углеводов, солей, микроэлементов и т.п.). С учетом локализации барьеры делятся на гемато-энцефалический (ГЕБ – между кровью и мозгом), гемато-офтальмический (между кровью и тканями глаза), гемато-лабиринтный (между кровью и лимфой лабиринтов), плацентарный (между органами матери и плода), гемато-тестикулярный и прочие. Все они отличаются друг от друга своими физиологическими свойствами, строением. Первая линия обороны – стенка капилляров. В разных органах клетки, из которой она построена, отличаются формой, величиной ядра, способностью окрашиваться теми или другими красителями, наличием истонченных, то есть наиболее проницаемых участков. В совокупности все эти особенности определяют одну из главных свойств капилляров – избирательность и степень проницаемости для разных веществ. Стенка капилляров – основное, но не единое звено барьера. Защитные свойства имеет соединительная ткань, которая покрывает сосуды и проникает в органы. К барьерам относятся также элементы системы мононуклеарних фагоцитов, оболочка клеток и даже внутриклеточные барьеры, которые окружают наиболее важные и сложные образования клетки. Наиболее сложными барьерами окружена центральная нервная система и органы размножения. Для головного и спинного мозга постоянность внутренней среды исключительно важна. Нервные клетки в большей степени, чем другие, чувствительны к колебаниям его состава и свойств. От состояния ГЭБ зависит как питание мозга, так и реакция нервных клеток на химические раздражения, на каждое, даже незначительное изменение в составе окружающей жидкости. Мгновенно реагируя на потребности мозга, барьер своевременно приспосабливается к условиям и внешней и внутренней среды организма, которые постоянно изменяются. Можно утверждать, что умственная деятельность, расположение духа, память, здоровье и болезнь нередко связаны с состоянием ГЭБ. Интересно и то, что в разных участках мозга проницаемость барьера неодинакова. В мозге существуют безбарьерные зоны, куда проникают все введенные в кровь вещества. Особенно високая проницаемость этого барьера в центральных образованиях автономной нервной системы – в участке гипоталамуса. Для его безошибочной и беспрерывной работы нужна полная и своевременная информация о всех, даже совсем незначительных изменениях состава крови. Любая задержка информации может вызвать непоправимые изменения в организме.

Мозговые капилляры опутаны сложным сплетением астроцитов (звездчатых клеток), их отростков-дендритов и присосковых ножек, которые проникают в эндотелий капилляров. Все вместе они образуют одну из «линий обороны» гематоэнцефалического барьера.

1 – просвет капилляра, 2 – астроциты, 3 – базальная мембрана, 4 – присосковые ножки астроцитов.

 

Тканевие элементы ГЭБ – эндотелий мозговых сосудов, базальная мембрана (которая является основным веществом соединительной ткани), глия, оболочки мозга. Они могут задерживать и даже разрушать с помощью ферментных систем разные вещества, обезвреживать их, окислять, превращать в неактивные, связанные с белком, формы, а потом способствовать переходу их в кровь. Структурные особенности ГЭБ: а) между эндотелиальными клетками мозговых сосудов нет щелей; б) глиальние клетки покрывают всю внешнюю поверхность капилляра; в) базальная мембрана сплошная и очень плотная. Во многих случаях защитная функция ГЭБ приносит организму огромную помощь, спасая от заболеваний, а иногда и от гибели. Однако, как это не парадоксально, эта непроницаемость ГЭБ в отдельных случаях может способствовать прогрессированию болезни, мешать лечению. Так, ГЭБ не пропускает в мозг антитела, задерживает лечебные сыворотки, задерживает многие высокоэффективные фармакологические препараты. Проницаемость барьера повышается при высокой температуре тела. На этом основано применение пиротерапии – повышение температуры тела с помощью пирогенов и введения врачебных препаратов на фоне высокой температуры тела для лечения нервных болезней, в особенности нейроонфекцой. Защитная функция барьеров зависит от нервных и гуморальных влияний, состояния внешней и внутренней среды. Особое влияние на ГЭБ имеет алкоголь. В начальной стадии алкоголизма проницаемость барьера резко повышается, в мозг попадают вещества, которые обычно задерживаются барьером, и осуществляют отравляющее влияние на ЦНС. Спустя некоторое время проницаемость барьера начинает снижаться. Он становится очень плотным. В стадии хронического алкоголизма снабжение мозга необходимыми питательными веществами катастрофически снижается. Развиваются алкогольные психозы, деградация личности, преждевременное одряхление. Алкоголь легко проникает и через барьеры половых желез, через плацентарный барьер. Он повреждает клетки половых желез, отравляет плод.

Показан условный участок мозговой ткани – окружение одного из капилляров, расположенного, скажем, где-то в сером веществе.

Капилляры мозга в отличие от других тканей не имеют пор, через которые различные вещества, например, кислород, могли бы проникать из крови в мозг. Те немногие, которым это удается (тот же кислород), проходят через стенки капилляра, используя специальный механизм. Для остальных стенка капилляра – это стенка, барьер. Но если между кровью и мозгом существует барьер, то как же доставляются тканям необходимые вещества? В значительной степени через ликвор. Однако до недавних пор не было известно, насколько глубоко в ткань мозга проникает ликвор, есть ли для этого необходимые пути. В последние годы установлено, что ликвор из зон его концентрации (это желудочки мозга, подпаутинное пространство) проходит в глубины мозга через отверстия в микробороздах и распределяется там по межклеточным пространствам (на схеме обозначены голубым цветом). 1 – кровеносный капилляр; 2 – нейроны; 3 – астроциты; 4 – межклеточные пространства; 5 – полость желудочков мозга, заполненная ликвором; 6 – слой эпителиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность желудочков, между ними видны проходы, пропускающие ликвор; 7 – клетка нейроглии; 8 – подпаутинное пространство мозга, насыщенное ликвором; 9 – наружная мозговая мембрана с проходами для ликвора. (По В.А. Отеллину.)

 

     Гематоэнцефалический барьер – физиологический механизм, регулирующий обмен веществ между кровью, спинномозговой жидкостью и мозгом. Защищает мозг от проникновения чужеродных веществ, введенных в кровь, в том числе от продуктов нарушенного обмена веществ. Название. От греч. αἷμα — «кровь» и греч. εγκεφαλος — «головной мозг». Заимствование шло через латинский язык, поэтому «κ» читается как «ц». Сосуды головного мозга обладают дополнительным слоем глиальных клеток. Эта стенка непроницаема для множества соединений, в том числе вырабатываемые самим организмом (включая продукты нормального или нарушенного обмена веществ, многие аминокислоты, холестерин и т.п.). Для преодоления гематоэнцефалического барьера молекулы должны быть либо малы (как молекулы кислорода), либо обладать способностью растворяться в липидных компонентах мембран глиальных клеток (как этанол). Мозговой барьер. Энцефалит, менингит, столбняк, рассеянный склероз, дрожательный паралич. Эти заболевания центральной нервной системы пользуются печальной славой трудноизлечимых… В подобных случаях происходит нечто загадочное: инфекция проникает в мозг, а фармакологические препараты, применяемые при лечении нервных заболеваний, туда не попадают – не пропускает так называемый гематоэнцефалический барьер. Врачам приходится искать обходные пути, но поскольку механизм этот изучен еще далеко не достаточно, то медицина часто оказывается беспомощной в борьбе с этими болезнями. Возьмем для примера столбняк – тяжелое инфекционное заболевание, поражающее клетки мозга. С тех пор, как была изготовлена противостолбнячная сыворотка, число заболеваний столбняком резко снизилось. Эта сыворотка, если она введена в самом начале заболевания, не только предохраняет, но и во многих случаях излечивает от столбняка. Если же недуг уже развился, если столбнячный токсин проник в клетки нервной системы, сыворотка даже в огромных количествах не помогает, так как она не доходит до пораженных ядом нервных клеток. На ее пути появляется какая-то преграда, и больной может погибнуть, несмотря на то, что организм его переполнен антителами, способными обезвредить с избытком весь токсин, накопившийся в нервных клетках. Что же это за преграда?Еще в 1885 году выдающийся немецкий микробиолог П. Эрлих обнаружил, что кислые красители, введенные в кровь животного, в мозг не попадают. Прошло немало лет, и сотрудник Эрлиха – Э. Гольдман поставил два ставших знаменитыми опыта с полуколлоидной краской «трипановый синий». Оказалось, что если эту краску ввести в кровь, то она окрашивает все органы, кроме мозга. Если же краска вводится в подмозжечковую цистерну, то окрашивается и вещество мозга. Тогда-то и возникла мысль о существовании сосудистого барьера, как бы запирающего центральную нервную систему от веществ, циркулирующих в крови. От опытов Эрлиха – Гольдмана до современных представлений о мозговом барьере наука прошла длинный и тернистый путь. В начале двадцатых годов нашего столетия фундаментальные работы академика Л.С. Штерн и ее сотрудников заложили учение о гематоэнцефалическом (кровемозговом) барьере. Потом, как пишет английский ученый М. Бредбери в своей монографии «Концепция гематоэнцефалического барьера» (1983), «были времена, когда этот барьер пользовался дурной славой своего рода мифа, в который верили лишь отдельные одержимые физиологи и фармакологи. К счастью, в настоящее время положение изменилось, и я имею возможность объединить большое число экспериментальных данных, не только подтверждающих существование гематоэнцефалического барьера, но и проливающих яркий свет на его функции и ультраструктуру». Мозговой барьер защищает центральную нервную систему от всевозможных чужеродных, ядовитых веществ, проникающих в кровь или образовавшихся в самом организме, способных повредить необычайно чувствительные нервные клетки головного и спинного мозга. Конечно, не следует думать, что барьер является непреодолимой преградой, какой-то крепостной стеной, отделяющей центральную нервную систему от общей внутренней среды. Непроницаемость его относительна и зависит в значительной степени от количества и концентрации находящихся в крови веществ, от состояния организма, от длительности пребывания вещества в организме, от внешних воздействий и ряда других причин. Анатомические элементы, из которых складывается структура барьера, не только защищают мозг, но и регулируют его жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ и т.п. Постоянство внутренней среды, в которой живет центральная нервная система человека и животных, является обязательным условием ее деятельности. Природа не случайно спрятала мозг в прочную костную коробку и защитила его от общей внутренней среды организма – крови – сложным, дифференцированным механизмом – мозговым барьером. Даже незначительные изменения в составе окружающей мозг цереброспинальной жидкости (или спинномозговая жидкость, или ликвор), небольшие колебания в поступлении кислорода либо питательных веществ к клеткам мозга оказывают подчас решающее влияние на их состояние. Отсюда и ведущее назначение гематоэнцефалического барьера – поддержание постоянства внутренней среды мозга, регуляция ее состава и биологических свойств. Он как бы оберегает мозг человека и животных от всевозможных случайностей, создает для нервных клеток постоянные условия. Поэтому точная и бесперебойная работа нейронов, а значит, умственная деятельность, психика, настроение, здоровье и болезнь во многом зависят от функционального состояния барьера. Какова же анатомия гематоэнцефалического барьера? Над решением этого вопроса уже десятки лет бьются многие поколения экспериментаторов и теоретиков – биологов, морфологов, физиологов, медиков. И то, что еще вчера казалось загадкой, сегодня решено или близко к решению. Конечно, мозговой барьер не орган тела, подобно печени, селезенке или легким. Это совокупность анатомических элементов, которые выполняют роль преграды наряду с другими своими функциями. Так, основная функция мозговых капилляров – доставлять к мозгу кровь, через их стенки в ткань мозга поступает питание, через них же выводятся отработанные материалы. Обмен этот идет непрерывно, но не все вещества проникают через эти стенки. Мозговой капилляр – первая линия обороны мозга, искусно построенная, проницаемая для одних веществ, полупроницаемая для других и непроницаемая для третьих. Вообще строение капилляров, вернее, их внутреннего слоя – эндотелия, отличается в различных тканях и органах по форме ядра, структуре его оболочки и т.п. Вещества переходят из крови в околоклеточную жидкость через мельчайшие поры (щели) между эндотелиальными клетками и сквозь некоторые истонченные участки самих клеток – так называемые окошки, или фенестры. Стенки мозговых капилляров не имеют ни пор, ни окошек. Отдельные клетки накладываются друг на друга подобно черепицам (гребенчатое строение), и места стыковок прикрыты особыми замыкательными пластинками. Щели между клетками необычайно узкие, поэтому движение жидкости из капилляра в ткань идет в основном сквозь его стенку. Строение самих эндотелиальных клеток мозгового капилляра также отличается некоторыми особенностями. Например, они содержат богатый набор митохондрий, что указывает на высокую активность в них энергетических и обменных процессов. В то же время в клетках капилляров мозга гораздо меньше транспортных пузырьков (вакуолей), причем особенно в той их стороне, что прилегает к просвету капилляра, но на границе с нервной тканью число их несколько выше. Это указывает, что проницаемость капилляра в направлении из крови в ткани мозга ниже, чем в обратном направлении. Цитоплазматические вакуоли в клетках различных органов обычно участвуют в эвакуации ненужных частиц вещества, перенося их во внеклеточную жидкость. Обратный же процесс, когда клеточная мембрана захватывает извне частицы и отправляет их внутрь клетки, в стенках мозговых капилляров почти полностью отсутствует. Определенную роль в осуществлении барьерной функции мозговых капилляров играет также расположенная под слоем эндотелиальных клеток прочная трехслойная базальная мембрана со слоем гликокаликса над ней. Составляющие этот слой нити и гранулы образуют своеобразную сеть, которая служит дополнительным препятствием для молекул различных веществ. Кроме того, исследования последних лет показали, что капилляры мозга содержат целый набор ферментов, способных снижать активность химических соединений, поступающих из крови в ткань мозга. Однако одной лишь стенкой капилляров не ограничивается структура мозгового барьера. Вторая линия обороны расположена между стенкой капилляра и нейронами. Природа поставила здесь сложное сплетение звездчатых клеток (астроцитов) и их отростков (дендритов), образующих слой так называемой нейроглии. Она покрывает около 85 процентов наружной поверхности мозговых капилляров, к которой тесно прилегают присосковые ножки клеток нейроглии. Они способны растягивать просвет капилляра и суживать его. Основная их роль сводится к питанию нейронов. Присосковые ножки высасывают из крови необходимые нейронам питательные вещества и выводят обратно в кровь продукты их обмена веществ (не случайно астроциты получили название «питательных клеток» или «клеток-кормилиц»). При этом нейроглия может менять окислительный потенциал входящих в ее состав элементов, что вызывает изменение электрического заряда клеток и – соответственно – активности мозгового барьера: он становится менее проницаемым, если окислительный потенциал астроцитов повышен. Но и нейроглией не исчерпывается заслон между кровью и мозгом. Барьерными функциями обладают также окутывающие мозг мягкие оболочки и сосудистые сплетения его боковых желудочков, принимающих активное участие в образовании цереброспинальной жидкости. Проницаемость капилляров сосудистых сплетений несколько выше, чем у капилляров мозга. Щели между эндотелиальными клетками в капиллярах сосудистых сплетений шире, хотя также замкнуты плотными контактами, обращаемыми в сторону полости мозговых желудочков. Здесь проходит третья линия обороны, третья ступень гематоэнцефалического барьера. В целом же из этих линий образуется объединенный защитный и регуляторный механизм, подобно тому, как из отдельных органов с различным строением и назначением складываются дыхательная, пищеварительная, сердечно-сосудистая, эндокринная и другие системы. Гематоэнцефалический барьер – это мозаика приспособительных механизмов головного и спинного мозга, или, образно выражаясь, федерация автономных, но взаимосвязанных составных частей не только анатомического, но и физиологического механизма.

Боковые желудочки мозга, участвующие в образовании ликвора, – тоже часть гематоэнцефалического барьера. Здесь «линия обороны» проходит через капилляры сосудистых сплетений. 1, 2 – боковые желудочки, 3 – подмозжечковая цистерна, 4 – ликвороносные пространства головного мозга.

 

Как уже было отмечено, функцию мозгового барьера составляет не только защита мозга от чужеродных и ядовитых веществ, циркулирующих в крови, но и регуляция состава и свойств питательной среды, в которой живут нервные клетки головного и спинного мозга. Но каким образом получают они необходимые для жизнедеятельности химические вещества? Только ли прямым путем через присосковые ножки клеток-кормилиц? Или, как и в других органах, также и через тканевую, внеклеточную жидкость? Иными словами, является ли ликвор той непосредственной питательной средой, откуда нервные клетки получают все необходимые для жизни материалы и куда «сдают» свои отходы? Созданная еще в 1917…1921 гг. теория К. Монакова – Л. Штерн утверждала, что питание мозга идет только через ликвор. Считалось, что эта прозрачная, бесцветная, как дистиллированная вода, жидкость окружает весь мозг, глубоко проникая в его толщу, и каждая его клетка как бы купается в этой питательной среде и находит в ней все необходимое для жизни и развития. Отметим, что эта теория – пример точного научного предвидения, поскольку тогда не существовало еще современных методов исследования мозга, и потому нельзя было точно сказать, какими же путями проникает ликвор в глубины мозга. Ничего не было известно о наличии в ткани мозга околоклеточных пространств, о существовании прямых связей между ними и теми пространствами под оболочками мозга, где циркулирует спинномозговая жидкость. И потому во всех монографиях, посвященных этой жидкости, и сейчас еще написано, что она не просачивается сквозь ткань мозга, не связана с внеклеточными пространствами в этой ткани, и вещества, попавшие в желудочки мозга или в ликворные резервуары, не доходят до тех нервных клеток, которые расположены глубже, чем на 2…3 мм от поверхности мозга. Даже принято считать, что есть еще один барьер – между ликвором и мозгом (так называемый ликворо-церебральный барьер). Но исследования последних лет установили: в ткани мозга существуют внеклеточные пространства. А совсем недавно советский ученый В.А. Отеллин, изучая с помощью электронной микроскопии структуру участков, где ликвор соприкасается с тканью головного мозга, пришел к выводу, что на дне микроборозд мозга имеются проходы, открывающиеся в межклеточные промежутки. Следовательно, цереброспинальная жидкость может проникнуть в глубины мозга и благодаря этому служить непосредственной питательной средой для нейронов. Эта точка зрения подтверждается и с другой стороны. Экспериментаторам и врачам-невропатологам хорошо известно, что при нарушениях состава и свойств ликвора изменяются реактивность и возбудимость соприкасающихся с ним нервных клеток. Значит, ликвор влияет на их физиологическое состояние, активность и деятельность. Несомненный интерес представляют в этом отношении сдвиги в содержании ионов калия и кальция. Обычно калия в цереброспинальной жидкости больше, чем кальция, и соотношение этих веществ равно примерно 2:1. Наши исследования показали, что при различных воздействиях на организм эта цифра иногда повышается до 3:1 (например, при сильном возбуждении), иногда падает до 1:1 и ниже. В большинстве случаев накопление калия в ликворе соответствует повышению возбудимости нервных центров, а уменьшение количества калия, наоборот, ее снижению. Так, при наркозе, при длительной бессоннице уровень калия в ликворе падает и нарастает содержание кальция. Одно за другим открывают ученые все новые и новые биологически активные вещества (гормоны, медиаторы, модуляторы), передающие межклеточную информацию в головном мозге. Именно через ликвор они вступают в сложнейшие химические реакции, протекающие в нервной ткани мозга. Действуя на многочисленные рецепторы головного мозга, они передают гуморальную (то есть идущую не по нервным, а по сосудистым путям, вместе с жидкостью) информацию из одной мозговой точки в другую. В потоках, ручейках и «морях» церебророспинальной жидкости можно обнаружить десятки (по современным данным свыше 50) биологически активных веществ, как образовавшихся в мозгу, так и поступивших из крови. Наши исследования показали, что химический состав, физико-химические и биологические свойства ликвора определяются проницаемостью мозгового барьера в направлении кровь – ликвор и обратно, то есть, иными словами, темпом перехода веществ из ликвора в мозг и скоростью выведения из него продуктов метаболизма в лимфу и кровь. Таким образом, наряду с непосредственным поступлением питательных веществ из капилляров в нервные клетки, наряду с деятельностью клеток-кормилиц существует «путь через ликвор», который осуществляет дополнительное питание нейронов. Но этим же путем, как мы видели, в мозг поступает и вся гуморальная информация из внутренней среды организма. Тем самым физиологическое значение гематоэнцефалического барьера значительно расширяется. Регулируя переход электролитов, гормонов, медиаторов, метаболитов из крови в мозг, то есть пропуская одни из них и задерживая другие, барьер регулирует тем самым деятельность всего организма. Поэтому нарушение нормального состояния барьера, его функций, что выражается обычно в увеличении или, наоборот, задержке поступления информации из внутренней среды, может в конечном счете привести к дезорганизации физиологических процессов. Нарушение барьерных функций в первую очередь отражается на составе и свойствах спинномозговой жидкости, в которой изменяется содержание биологически активных веществ. Это приводит к расстройству регуляторных механизмов и, как следствие, к перестройке биохимических и физиологических процессов.

Гематоэнцефалический барьер очень тонко реагирует на изменение условий среды и потребностей мозга. Проницаемость его увеличивается при голодании и гипоксии, под влиянием определенных фармакологических препаратов, при удалении некоторых эндокринных желез (щитовидной, гипофиза, поджелудочной), при повышении температуры тела до 41…42° или при снижении ее до 34…35°, при бессоннице, наркозе и утомлении. Многие инфекционные заболевания, беременность, черепно-мозговая травма, облучение, особенно рентгеновскими лучами, могут уменьшать проницаемость барьера и облегчать поступление в мозг как чужеродных, так и свойственных организму веществ. Но все это известно главным образом из наблюдений за больными, а объяснить, почему это так происходит, невозможно, потому что до сих пор мало что известно о механизмах перехода веществ из крови в мозг. Почему одни вещества легко проникают в головной и спинной мозг, в то время как другие, даже близкие к ним по химическому строению и биологическим свойствам, встречают на пути труднопреодолимую преграду? Высказывалось предположение, что здесь действует некий закон целесообразности: что-де существуют физиологически адекватные вещества, без которых нервные клетки не могут обойтись, и поэтому для них проход открыт, а другие вещества физиологически неадекватны, и барьер их задерживает «у входа» в центральную нервную систему. Но тогда почему он задерживает такие подчас жизненно необходимые мозгу вещества, как антитела, многие антибиотики, ряд гормонов, медиаторов, метаболитов? Почему пропускает одни фармакологические препараты и задерживает другие, совершенно необходимые для ликвидации патологических очагов в мозгу или нейтрализации накопившихся в нем токсинов? Ответов на эти вопросы пока нет, и специалистам не остается ничего иного, как идти на «прорыв» барьера: ученым – ради познания его природы, врачам – ради помощи больным в трудных случаях. Однако искусственно изменить состояние мозгового барьера удается не всегда. Многие химические соединения и лекарственные препараты, именно те, которые чаще всего применяются для экспериментальных и терапевтических целей, не проникают в мозг даже при очень сильных воздействиях на организм. Иногда они проникают в незначительном количестве, недостаточном для того, чтобы получить нужный эффект – подавить рост бактерий или опухолевых клеток, нейтрализовать токсины. А при искусственном нарушении барьера в мозг нередко начинают поступать наряду с лечебными препаратами ядовитые шлаки тканевого обмена. В лабораторном эксперименте применяют самые различные способы повышения проницаемости барьера: вдыхание углекислого газа, гипоксию, электрошок, перегревание организма, введение в кровь повышающих или понижающих давление растворов и т.п. В клинической практике наиболее эффективным методом является непосредственное введение лекарственных препаратов в желудочки мозга или в подмозжечковую цистерну – это уже не «прорыв», а «обход» барьера. Он с успехом был использован при лечении ряда инфекционных заболеваний головного мозга – таких, как столбняк, туберкулезный менингит, энцефалиты, воспаление мозговых оболочек, и др. Нами предложен также метод «обхода» барьера путем введения некоторых витаминов, транквилизаторов, электролитов, биологически активных веществ в слизистую оболочку носа, откуда они попадают в цереброспинальную жидкость и определенные участки головного мозга. Как видим, о гематоэнцефалическом барьере уже многое известно, но еще больше проблем остается нерешенными, многое требует дальнейшей разработки. Но то, что мы уже знаем, заслуживает самого пристального внимания как теоретиков, так и клиницистов, ибо помогает понять многие стороны деятельности центральной нервной системы человека и животных.

Проницаемость барьеров значительно зависит от возраста. Н.И.Гращенков и Г.И.Кассиль отмечали, что благодаря высокой проницаемости ГЭБ в раннем детском возрасте химически реактивные формации головного мозга детей легче и быстрее, чем у взрослых, реагируют на изменение в составе и свойствах внутренней среды организма. На проницаемость барьеров влияет не только высокая температура тела, но и резкое переохлаждение, голодание, продолжительная бессонница, действие ультрафиолетового и рентгеновского излучения и т.п. Проницаемость барьеров изменяется при условиях развития патологических процессов.

 В последнее время большого значения в поддержке неспецифичной резистентности организма отводится особому классу эфекторных клеток, которым присуща спонтанная высокая цитотоксичность против разных мишенеподобних клеток. В 1974-1975 годах американский ученый Херберман описал явление лизиса опухолевых клеток несенсибилизированными лимфоцитами, которые были названы естественными киллерными клетками (natural killer cells – NK). По своему строению они являются мононуклеарними, принадлежат к большим гранулосодержащим лимфоцитам (БГЛ). Это большие клетки диаметром 10-16 нм с относительно большим цитоплазматически-ядерным сотношением по сравнению со средними и маленькими лимфоцитами. В них эксцентрично расположено почковидное ядро, бледная цитоплазма, азурофильные гранулы темно вишневого цвета и редкие большие вакуоли. Клетки с такой морфологией были открыты еще в 1912 г. Паппенгеймом, который назвал их «лейкоцитоподобными лимфоцитами», но только в 80-х годах были установлены их функции. Они быстро (в течение нескольких минут-часов) проявляют литическую способность против разных типов опухолевых и неопухолевых клеток. Описана важная роль NK в естественной противоопухолевой резистентности и защите от вирусных инфекций. NK уничтожают клетки-мишени без предыдущей сенсибилизации в отличие от Т-киллеров, для которых нужна предыдущая сенсибилизация, лишь после этого они проявляют антитело зависимую клеточную цитотоксичность. Теперь противоопухолевую резистентность рассматривают как часть общей системы неспецифической резистентности организма, в которой важную роль играют натуральные киллеры и макрофаги.

Клеточные механизмы реактивности. В развитии большинства адаптационных реакций организма можно выделить 2 этапа: начальный этап немедленной, но несовершенной адаптации и следующий этап совершенной, долгодействующей адаптации. Немедленный этап возникает непосредственно после начала действия раздражителя и может реализоваться на почве готовых прежде сформированных физиологических механизмов. Долгодействующий этап адаптации возникает постепенно в результате продолжительного или многоразового действия на организм факторов окружающей среды. В результате постепенного количественного накопления любых изменений организм приобретает новое качество, из неадаптированного превращается в адаптированный. Ф.З.Меерсон (1975) разработал гипотезу об общих внутриклеточных механизмах саморегуляции, их роль в процессах адаптации. Общим механизмом длительно действующей адаптации к большой нагрузке является взаимосвязь между функцией и генетическим аппаратом клетки. Увеличение функции органа закономерно вызывает активацию синтеза нуклеиновых кислот и белка в клетках этих органов и систем. Эта активация приводит к формированию структурных изменений, которые принципиально увеличивают мощность систем, ответственных за адаптацию. Это составляет основу перехода от немедленной адаптации к длительно действующей – решающий фактор структурного базиса долгодействующей адаптации «системный структурный след». Взаимосвязь между функцией и генетическим аппаратом клетки – двухсторонняя. Генетический аппарат обеспечивает синтез белка и структур, а структуры обеспечивают функцию. Обратная связь состоит в том, что количество функции, которое выполняется единицей массы органа (интенсивность функционирования структур – ИФС) играет важную роль в регуляции активности генетического аппарата клетки. Разные факторы среды, действуя разными путями, ведут к однотипным изменениям – к дефициту АТФ и увеличению потенциала фосфорилирования (ПФ = АДФ-АМФ-Фн-Кр/АТФ-КФ) в клетках, ответственных за адаптацию функциональных систем. Этот недостаток энергии сопровождается хорошо известными нарушениями поведения у неадаптированных людей и животных – усталостью при нагрузках, оцепенением на холоде, сдвигами работы мозга на высоте и т.п. Одновременно этот сдвиг становится сигналом, который активирует генетический аппарат клетки. Активация генетического аппарата вызывает биосинтез мембран митохондрий, которая увеличивает мощность системы синтеза АТФ, затем происходит активация биосинтеза и строительства всех клеточных структур, и тогда рост клеток ведет к росту органа и снижения интенсивности функционирования структур. Этот сдвиг означает снижение потребления АТФ на единицу массы ткани. В результате этих изменений недостаток АТФ устраняется и развивается стойкая адаптация к значительным нагрузкам, гипоксии и холоду. Эта гипотеза Ф.З.Меерсона предусматривает, что адаптация организма к основным факторам среды происходит с использованием одного и того же средства, а именно активации образования митохондрий и увеличения мощности системы окислительного ресинтезу АТФ на единицу массы клетки. По мнению автора, такая реакция генетического аппарата клетки составляет необходимое фундаментальное звено адаптации организма к внешней среде.

Гуморальные факторы реактивности. Защитную роль в организме выполняют и биологически активные вещества. Сюда принадлежит система комплемента, которая состоит из сывороточных белков С_l-С₉, которые активируются под влиянием комплекса антиген-антитело. Здесь надо отметить, что система комплемента, как и система фагоцитоза, функционально связана с иммунной системой, то есть, наряду с неспецифическими защитными реакциями они принимают участие и в високоспецифических реакциях иммунитета. Активируясь под влиянием комплекса антиген-антитело, комплемент становится активным, приобретает свойство эстераз и протеаз, разрушает оболочки клеток и микроорганизмов, активирует фагоцитоз и биологически активные вещества. К гуморальным принадлежат и такие защитные факторы, которые поступают в полость рта, где содержится много микроорганизмов. Это антибактериальные ферменты: лизоцим, PHK-аза, ДНК-аза, пероксидаза, источниками, которых является слюна и эмигрирующие лейкоциты. В последнее время для более глубокого понимания механизмов нейрогуморальной регуляции большое значение приобретают знания о модуляторах гуморальных систем. Эти вещества ограничивают или потенциируют активность различных звеньев регуляции. В наиболее яркой форме это проявляется во время стресса. Эти системы могут ограничить чрезмерную стресс-реакцию организма и защищать сердце, сосуды, печень, желудок и прочие органы от повреждающего действия избытка веществ, которые выделяются при стрессе: гормонов, медиаторов и, в первую очередь, массивных доз катехоламинов. Эти модуляторные системы (так называемые «стресс-лимитирующими» – Ф.З.Меерсон), условно разделены на «центральные», которые реализуют свой модуляторный эффект преимущественно на уровне центральной нервной системы, и «локальные», которые осуществляют модулирующее влияние преимущественно на равне эфекторных органов. К центральным механизмам относятся ГАМК-ергические, опиоидергические, дофаминергические, серотонинергические системы головного мозга, система бензодиазепиновых рецепторов и т.п. Важное место среди локальных стресс-лимитирующих систем, которые осуществляют свое модулируюее влияние, занимает система простагландинов (ПГ). ПГ принадлежат к группе эйкозаноидов – низкомолекулярных соединений, производных арахидоновой кислоты. Им присуща способность ограничивать чрезмерную активацию адренергического звена стресс-реакции и его повреждающие эффекты, осуществляя вазодилятаторное, антитромботическое, а также и прямое цитопротекторное действие. Доказано, что увеличение функциональной мощности системы простагландинов является фактором повышения резистентности организма к повреждающим влияниям. Учитывая, что одним из основных звеньев патогенеза повреждений сердца в условиях эмоционально-болевого стресса, а также при введении больших доз катехоламинов или их синтетических аналогов является чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), в нашей лаборатории выполнили экспериментальное исследование на белых нелинейных крысах-самцах массой 180-250 г с целью изучения влияния ПГЕ₂ на функционально-морфологические изменения миокарда и активность ПОЛ при развитии адреналиновой миокардиіодистрофии, вызванной внутримышечным введением 0.1% раствора адреналина хлорида в дозе 1.5 мг/кг. Опыты проводили через 1 и 24 часа после введения адреналина. ПГЕ₂ в дозе 0.8 мг/кг вводили внутримышечно за 15 мин до адреналина. Опыты показали, что предварительное введение крысам ПГЕ₂ предупреждало чрезмерную активацию ПОЛ в миокарде, вызванную адреналином, и уменьшало повреждение миокарда, о чем свидетельствовало снижения смертности  животных. Ф.З.Меєрсон отмечает, что адаптационная активация стресс-лимитирующих систем защищает организм не только от стресса, но имеет еще и сильный перекрестный эффект: повышает сопротивляемость к холоду, ишемических повреждений, ионизирующей радиации и т.п. К локальным стресс-лимитирующим системам принадлежит и система антиоксидантов, которая эффективно функционирует во всех органах.

Влияние факторов внешней среды на реактивность. Индивидуальные свойства организма могут изменяться под влиянием внешней среды. Реактивность тесно связана с экологией – поведением человека в окружающей среде. Для человека – это биологическая, географическая и социальная среда. Сюда принадлежит огромное количество разнообразных факторов, которые, в зависимости от характера их действия, могут совершать благоприятное или неблагоприятное влияние на резистентность организма, повышая или снижая ее. Некоторые из них, изменяя реактивность, могут способствовать развитию болезни, или, наоборот, предотвращать его возникновение. Реактивность значительно зависит от функционального состояния нервной системы, на которую, в свою очередь, большое влияние оказывает внешняя и внутренняя среда. Вредные привычки (курение, алкоголизм, наркомания) стимулируют деятельность мозга. Интенсификация трудовой деятельности человека сопровождается значительными психоэмоциональными перегрузками, которые ведут к снижению резистентности организма и развитию ряда наиболее распространенных заболеваний, в частности патологии системы кровообращения. Способы нормализации функционального состояния центральной нервной системы включают в себя здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек. Здоровый психоэмоциональный климат в коллективе, аутогенная тренировка, физические упражнения, закаливание, борьба с курением и злоупотреблением алкоголя могут нормализовать работу центральной нервной системы и существенно повышать неспецифичную резистентность организма. Значительное влияние на реактивность организма оказывает питание. Однообразное, нерациональное питание и разные виды голодания ослабляют реакцию организма к действию патогенных агентов. Гиповитаминозы снижают сопротивляемость организма к инфекциям. Белковое голодание также снижает стойкость к инфекциям. Постоянные токсичные влияния (алкоголь, никотин, загазованность воздуха в городах промышленными выбросами, выхлопными газами автомобилей, которые содержат угарный газ, ртуть, свинец и т.п.) снижают резистентность организма. Резкие изменения погоды и климат также определяют состояние реактивности и резистентности. Например, низкая температура может по-разному влиять на реактивность. Переохлаждение и простуда повышают чувствительность к инфекционным болезням (грипп, пневмония). В то же время, гипотермия используется в медицине как средство повышения резистентности организма к гипоксии при операциях на сердце и головном мозге. Лучевая энергия, а именно солнечные лучи в маленьких дозах повышают резистентность организма к инфекциям, в больших – снижают ее. Продолжительное действие рентгеновских и гамм-лучей оказывает отрицательное влияние на реактивность. Население Украины и других стран ощущает на себе последствия радиационной катастрофы, которая произошла в результате взрыва 4-го блока Чернобыльской атомной электростанции 26 апреля 1986 года. Это была наибольшая промышленная катастрофа за масштабами и по своим результатам для человечества и живой природы в 20 столетии. Оказалось, что продолжительное влияние ионизирующей радиации на организм человека даже в небольших суммарных дозах представляет определенную опасность для здоровья, так как сопровождается снижением резистентности к разным инфекционным и другим патогенным влияниям вследствие ослабления иммунитета, активации ПОЛ и хронического стрессорного состояния.

 

        

Рис. Красный костный мозг здорового (слева) и облученного (справа) человека

 

Эти изменения привели к возрастанию заболеваемости среди контингентов радиационного риска, в частности, к увеличению количества людей с опухолями щитовидной железы, в особенности у детей. С помощью комплекса средств естественного происхождения (антиоксиданты, адаптогены, пищевые добавки, лечебные минеральные воды) можно эффективно бороться с отрицательными последствиями продолжительного низко интенсивного облучения, добиваться повышения резистентности организма и нормализации состояния здоровья людей, пострадавших в результате Чернобыльской аварии. В практической деятельности врачам необходимо четко понимать механизмы положительного влияния на организм благоприятных факторов внешней среды, которые повышают его резистентность. Вместе с тем следует умело ограничивать действие неблагоприятных факторов окружающей среды, которые снижают сопротивляемость организма. Большую роль играют профилактические средства, призванные повышать резистентность организма: закаливание, рациональное и сбалансированное питание, занятия физкультурой. Реактивности организма может быть физиологической и патологической. Физиологическая неспецифичная реактивность проявляется неспецифичными приспособительными реакциями на действие факторов внешней среды, в результате чего сохраняется гомеостаз организма. Патологическая проявляется в условиях действия на организм сильных патогенных раздражителей, которые ограничивают адаптацию. Она качественно измененная, отличается от физиологической необыкновенной формой реагирования. А.Д.Адо указывает, что патологическая (болезненно измененная) реактивность возникает в условиях действия на организм патогенных факторов среды. Она характеризуется снижением приспособительных реакций болеющего или выздоравливающего организма. Примерами несnецифической патологической реактивности А.Д.Адо приводит пример реактивности при эпилепсии, шоковых состояниях и наркозе. Судорожные приступы экспериментальной травматической эпилепсии сопровождаются резкими изменениями высшей нервной деятельности, безусловно-рефлекторной деятельности, наблюдается угнетения сухожильных, сосудистых и других рефлексов, развитие параличей, парезов, нарушениям чувствительности. Действие наркотиков на организм также изменяет его реактивность. Глубокий наркоз тормозит фагоцитарную активность лейкоцитов, и т.п.

 

ФАГОЦИТОЗ

Фагоцитоз – явление поглощения и переваривания клетками (макрофагами  нейтрофилами) корпускулярного материала (бактерий, крупных вирусов, отмирающих собственных клеток организма или чужеродных клеток, таких, например, как эритроциты различных видов, а также инертных частиц, таких как липосомы, китайская тушь и т.п.). Случайный или обусловленный рецепторами контакт микробной клетки с фагоцитом (макрофагом, нейтрофилом) приводит к образованию выростов мембраны – псевдоподий, окружающих чужеродную клетку. Сформировавшаяся вакуоль (фагосома) в 10-20 раз больше пиносомы. Она погружается в клетку, где после слияния с лизосомами образует фаголизосому. Именно в ней за счет активности гидролитических ферментов происходит полное или частичное разрушение патогена. Часть разрушенных компонентов микробной клетки удаляется в экстрацеллюлярную среду, другая остается на поверхности фагоцитирующей клетки. Фагоцитоз играет важнейшую роль в защите организма от чужеродного. Нарушения функций фагоцитов приводят к повышенной восприимчивости к инфекциям. Уничтожение антигена фагоцитами можно разделить на несколько стадий: – хемотаксис (направленное движения фагоцита к антигену); – адгезия фагоцитов к эндотелию; – выход фагоцитов во внесосудистое пространство; – опсонизация антигена (связывание с антителами и комплементом ) и прикрепление к нему фагоцита; – фагоцитоз; – активизация метаболизма фагоцитов; – расщепление антигена. Чтобы осуществился фагоцитоз, должна произойти адгезия микроба на поверхности микрофага или макрофага. Это достигается за счет механизма, основанного, в основном, на взаимодействии углеводных остатков (см. Клеточное распознавание: углеводы, роль в иммунной системе и Клеточное распознавание: пептиды и интегрины). При этом происходит активация мембраны фагоцита (phagos- пожирающий + kytos-клетка). По мере того как близлежащие рецепторы последовательно присоединяются к поверхности микроба, плазматическая мембрана набвигается на частичку до тех пор, пока инородная частица не будет полностью заключена в вакуоль. Далее цитоплазматические гранулы сливаются с фагосомой и изливают в нее свое содержимое. В течение минуты затем захваченный микроорганизм подвергается действию целого ряда бактерицидных кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов. Некоторые бактерии продуцируют химические соединения, направленно привлекающие лейкоциты – этот процесс известен как хемотаксис (хемо – химический; таксис – двигательная реакция); ряд других бактерий прикрепляются к мембране или способны спонтанно подать мембране инициирующий сигнал. Однако патогенные микроорганизмы постоянно претерпевают мутации и способны настолько видоизменяться, что выходят из под контроля защитных механизмов. Для решения этой проблемы организм создал систему комплемента. Именно система комплемента и облегчает фагоцитоз.

Процесс фагоцитоза, т.е. поглощения посторонней вещества клетками-фагоцитами, протекает в 4 стадии:

1) активация фагоцита и его приближения к объекту (хемотаксис)

2) стадия адгезии – прилипание фагоцита к объекту;

3) поглощение объекта с образованием фагосомы;

4) образование фаголизосомы и переваривание объекта с помощью ферментов.

 

Молекулярный механизм фагоцитоза. Система комплемента облегчает фагоцитоз, используя альтернативный путь активации: фагоцитирующие клетки – нейтрофилы и макрофаги – имеют рецепторы для C3b и C3bi типа CR1 , которые облегчают адгезию микроорганизмов, нагруженных C3b, на поверхности клетки. Многие микроорганизмы, несущие на своей поверхности C3b, адсорбируются на фагоцитах , но не вызывают их атаки. Однако при добавлении даже небольшого количества антител фагоцит начинает действовать: антитела активируют систему комплемента по классическому пути и стимулируют фагоцитирующие клетки. С помощью специфических поверхностных рецепторов фагоцит узнает две или больше молекул антител, связанных с микробом, поскольку единственная молекула антитела, образовавшая комплекс с микроорганизмом, не может вызвать перекрестного связывания рецепторов антител на поверхности фагоцита, что является необходимым условием его активации (по термодинамическим причинам константа связывания лигандов, которые используют несколько связей для взаимодействия с рецептором, возрастает в геометрической, а не в арифметической прогрессии). Соответственно, рецепторы для C3b типа CR1 обнаружены на нейтрофилах, макрофагах, B-лимфоцитах и фолликулярных дендритных клетках лимфоузлов. Ген этого рецептора входит в один кластер с генами C4b-связывающего белка и фактора H – оба они выполняют регуляторную функцию, связываясь с C3b или C4b, разрушая, соответственно, конвертазу C3 или C5 и действуя как кофакторы протеолитического расщепления C3b и C4b фактором I. Рецепторы для C3d типа CR2, выявленные на B-клетках, могут связывать и вирус Эпштейна-Барр и передавать вспомогательные сигналы для актитвации B-клеток. Рецепторы CR3 полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и NK связываются с инактивированной формой C3bi. Вместе с LFA-1 и CR4 , функции которых неизвестны, CR3 образует семейство двухцепочечных белков, бета-цепь которых всегда имеет мол. массу 95 кДа. Иммунные комплексы, связавшие C3, могут увеличиваться в размерах, присоединив иммуноконглютинин, представляющий собой аутоантитела к C3b, аналогично тому, как ревматоидные факторы – это аутоантитела к IgG. Чем крупнее комплекс, тем активнее он фагоцитируется. Иммуноконглютинин не следует путать с бычьим конглютинином, связывающим углеводную часть молекулы C3b, но не имеющим отношения к антителам.

 

НАРУШЕНИЕ ФАГОЦИТОЗА.

Недостаточность фагоцитов составляет 10-15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки , хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно нарушением процесса фагоцитоза. Фагоцитарные клетки – полиморфноядерные лейкоциты и клетки моноцитарно-макрофагального ряда – выполняют важную роль в защите против гноеродных бактерий и других внутриклеточных микроорганизмов. Выраженная недостаточность полиморфноядерных лейкоцитов (нейтропения) может привести к развитию генерализованной бактериальной инфекции. Особое значение имеют два генетических дефекта, нарушающих функцию фагоцитов, с которыми связано возникновение тяжелых заболеваний, часто с летальным исходом – хронического гранулематоза (причина которого состоит в нарушении механизма восстановления кислорода) и недостаточности адгезии лейкоцитов (обусловленной дефектами в генах интегринов). Дефект на любом из этапов жизни нейтрофилов может привести к нарушению их функции и ослаблению защитных сил организма. Воспалительная реакция при этом, как правило, снижена, что клинически проявляется тяжелыми рецидивирующими бактериальными и тяжелыми рецидивирующими грибковыми инфекциями, плохо поддающимися лечению. Нарушение функции нейтрофилов диагностируют по клиническим признакам, к наиболее характерным из которых относятся афты (серовато-белые негноящиеся язвы слизистых), гингивит и пародонтит. При наследственных дефектах нейтрофилов инфекция может развиться уже в первые дни жизни. Обычно поражаются кожа, верхние дыхательные пути, легкие, а также кости. Сепсис и менингит наблюдаются редко. Правда, при некоторых заболеваниях риск инфекций непостоянен, и у больного на протяжении нескольких месяцев и даже лет может не быть ни одной тяжелой инфекции. Раньше при наследственных дефектах нейтрофилов продолжительность жизни не превышала 30 лет. Сегодня благодаря активному лечению эти больные живут дольше.

Наследственные нарушения адгезии лейкоцитов. Описаны два типа наследственных нарушений адгезии лейкоцитов. Оба наследуются аутосомно-рецессивно и ведут к неспособности нейтрофилов выйти из кровеносного русла в очаг инфекции. В результате возникают стойкий лейкоцитоз и предрасположенность к инфекциям. В основе синдрома недостаточной адгезии лейкоцитов типа 1 лежат мутации гена, кодирующего CD18, общую для бета2-интегринов субъединицу. В итоге нарушается плотная адгезия нейтрофилов к эндотелиальным клеткам. Кроме того, альфа M бета 2-интегрин (CD11b/CD18) служит рецептором (CR3) для опсонина С3bi – фрагмента компонента комплемента. Ген, кодирующий CD18, расположен в дистальном отделе длинного плеча 21-й хромосомы. Клиническая картина зависит от экспрессивности мутантного гена, а она может быть различной. В самом тяжелом случае молекулы адгезии полностью отсутствуют на неактивированных нейтрофилах и не появляются ни на нейтрофилах, ни на активированных Т- и В-лимфоцитах под влиянием провоспалительных цитокинов . Возникающие в результате функциональные нарушения представить нетрудно, поскольку роль молекул адгезии для нормальной функции лейкоцитов хорошо известна. У нейтрофилов и моноцитов снижается способность прилипать к эндотелиальным клеткам и покрытой белком поверхности, а также способность к распластыванию, агрегации и хемотаксису. Заболевание проявляется рецидивирующими бактериальными и рецидивирующими грибковыми инфекциями (легких, кишечника, кожи, слизистой рта и слизистой половых органов) и стойким лейкоцитозом до 15000-20000 1/мкл. В тяжелых случаях в анамнезе обычно есть указание на позднее отпадение пуповины. Инфекции, прежде всего кожи, часто осложняются некрозом с быстрым ростом очага поражения, медленным заживлением и формированием уродливых рубцов. Основные возбудители – Staphylococcus aureus и энтеробактерии. Синдром недостаточной адгезии лейкоцитов типа 2 обусловлен дефектом sCD15 – сиалированного антигена Lex. Этот поверхностный гликопротеид служит лигандом для селектинов эндотелиальных клеток.

Нарушения хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов. Нарушение хемотаксиса нейтрофилов и нарушение хемотаксиса моноцитов наблюдается при синдроме гиперпродукции IgE (синдроме Иова). Причина заболевания неизвестна. В ряде случаев оно наследуется аутосомно-доминантно. У больных отмечаются грубые черты лица, выпуклый лоб, гипертелоризм, кифосколиоз, остеопороз и зудящие дерматиты. Часто развиваются синусит, пневмония и кожные инфекции, все со слабовыраженной местной воспалительной реакцией (холодные абсцессы). Состояние больного может быть удовлетворительным несмотря на тяжелую инфекцию, и для ее диагностики необходима высокая настороженность. Ослабленную местную воспалительную реакцию долгое время считали результатом нарушенного хемотаксиса, когда единичные фагоциты с большим опозданием достигают очага инфекции, и приписывали ее влиянию фактора, угнетающего миграцию макрофагов. Сейчас ясно, что хемотаксис при этом заболевании бывает нарушен в разной степени, а в основе ослабления защитных сил организма лежит не одна, а целый комплекс причин, пока недостаточно изученных.

Недостаточность миелопероксидазы. Самое распространенное из нарушений функции нейтрофилов – недостаточность миелопероксидазы. Заболевание наследуется аутосомно- рецессивно. Распространенность его составляет примерно 1:2000. В отсутствие других заболеваний, ослабляющих защитные силы организма, прежде всего – некомпенсированного сахарного диабета, недостаточность миелопероксидазы не проявляется. Ее компенсируют прочие антимикробные системы фагоцитов, например, увеличивается образование перекиси водорода. Бактерицидное действие нейтрофилов запаздывает, но не исчезает полностью. Когда недостаточность миелопероксидазы сочетается с сахарным диабетом, сопротивляемость инфекциям снижается значительно. Приобретенная недостаточность миелопероксидазы наблюдается при остром миелобластном лейкозе и остром миеломонобластном лейкозе.