КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК.
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Острая почечная недостаточность – это патологическое состояние организма, при котором вследствие быстрого развития олигурии или анурии во внеклеточной жидкости и клетках стремительно растет содержание конечных продуктов белкового обмена, протонов, натрия, воды и калия.
Метаболический ацидоз и гиперкалиемия, а также высокая преднагрузка сердца как следствие роста объема внеклеточной жидкости обуславливают сердечные аритмии и острую сердечную недостаточность. Расстройства сердечного ритма, вызывающие резкое падение насосной функции сердца, являются наиболее частыми непосредственными причинами летального исхода при острой недостаточности почек. При подостром течении почечной недостаточности у больных успевает развиться уремический синдром с его неврологическими, кардиальными и гастроинтестинальными симптомами.
Cхема патогенеза острой почечной недостаточноcти
Хроническая почечная недостаточность – это патологическое состояние, которое характеризуют длительные снижение скорости клубочковой фильтрации, падение экскреции почками катионов натрия, калия и других осмолей во внешнюю среду, метаболический ацидоз, связанный со снижением ренальной экскреции свободных ионов водорода и падением образования и реабсорбции бикарбонатного аниона в почках, а также азотемия и уремический синдром.
Олигурия – патологическое состояние вследствие падения объема выделяемой мочи взрослого человека с массой тела
Синдром острой почечной недостаточности полиэтиологичен. Его обуславливают потеря почками критической массы своих структурно- функциональных единиц (нефронов) в результате заболеваний, патологических состояний и процессов или резкое угнетение скорости клубочковой фильтрации в нефронах патологически не измененных почек, часто связанное со спазмом их приводящих артериол. Спазм приводящих артериол как защитная реакция сохраняется и после устранения своих стимулов под влиянием лечения.
Преренальная почечная недостаточность – это патологическое состояние организма из-за дисфункций, связанных с падением объемной скорости кровотока по приводящим артериолам нефронов. Ее причины эквивалентны причинам синдрома преренальной азотемии.
Наиболее частые причины преренальной азотемии у больных
Снижение внутрисосудистого объема крови в результате:
♦ кровопотери;
♦ потери жидкости из просвета желудочно-кишечного канала (понос, рвота, по назогастральному зонду у больных с острой кишечной непроходимостью и перитонитом);
♦ избыточной обьемной скорости мочеотделения (оемотический диурез при сахарном диабете, других болезнях и патологических состояниях, передозировка мочегонных, недостаточная секреция альдостерона и кортизола как минералкортикоидов);
♦ несостоятельности адаптации к жаре при нехватке воды;
♦ испарения воды с обширных раневых поверхностей (минно-взрывные ранения, ожоги);
♦ секвестрации внеклеточной жидкости в некробиотически измененных тканях при остром панкреатите, синдроме длительного раздавливания, минно-взрывных ранениях и травмах
Снижение минутного объема кровообращения вследствие:
♦ кардиогенного шока:
♦ застойной сердечной недостаточности;
♦ перикардита и тампонады перикардиальной полости;
♦ эмболии легочной артерии и ее ветвей.
Падение общего периферического сосудистого сопротивления и расширение вен, которые обусловлены:
♦ анафилактическим шоком;
♦ избыточным действием антигипертензивных средств;
♦ сепсисом и системной воспалительной реакцией как причинами раскрытия артериоло-венулярных анастомозов, артериальной гипотензии и шока;
♦ побочными эффектами лекарственных средств: расширение вен наркотическими анальгетиками и нитратами; дилатация сосудов сопротивления под влиянием альфа-один-адренолитиков и др.
Системный спазм сосудов сопротивления, и приводящих артериол почечных клубочков в том числе как следствие:
♦ травматичного оперативного вмешательства в условиях неэффективной анальгезии;
♦ побочного действия альфа-один-адреномиметиков, в том числе и допамина, непрерывно инфузируемого внутривенно в дозах больших, чем 10 мкгхкгхмин”1;
♦ нарушения регуляции тонуса приводящих артериол нефронов у больных с гепаторенальным синдромом.
Расстройства местной регуляции тонуса приводящих артериол нефронов под влиянием:
♦ нестероидных противовоспалительных средств (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак и др.), которые тормозят синтез в почках простагландинов-вазодилятаторов Е2 и 12, угнетая активность циклооксигеназы и липооксигеназы;
♦ ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, снижающих на системном уровне образование ангиотензина II, который вместе с простагландинами-вазодилятаторами противостоит системным сосудосуживающим влияниям на приводящие артериолы нефронов, вызывая спазм резистивных сосудов другой локализации.
Патологически высокая вязкость крови, которую повышают:
♦ множественная миелома и макроглобулинемия;
♦ полицитемия;
♦ гемоконцентрация в результате дегидратации.
Тромбоз и окклюзия внутрипочечных артерий иного генеза, приводя к ишемии коркового слоя почек, обуславливают не только преренальную, но и ренальную почечную недостаточность, вызывая деструкцию сегментов нефронов вследствие ишемического некроза.
Ренальная (паренхиматозная) почечная недостаточность – это патологическое состояние, которое развивается вследствие патологических изменений клеток сегментов нефронов, обусловленных деструкцией клеток при заболеваниях почечной паренхимы. В основе ренальной почечной недостаточности лежат гломерулопатии (громерулонефриты) и острый некроз канальцев нефрона (острый тубулярный некроз).
Постренальная почечная недостаточность – это патологическое состояние, при котором экскреторная функция почек падает и другие ренальные функции расстраиваются из-за механического препятствия оттоку мочи по мочевыводящим путям. Постренальная почечная недостаточность проявляет себя синдромом и патологическим состоянием обструктивной уропатии. Если при остром пиелонефрите особо выражена воспалительная альтерация клеток почечных сосочков, то олигурию и острую почечную недостаточность вызывает поражение сегментов нефронов (ренальная почечная недостаточность). Чаще при остром пиелонефрите острая почечная недостаточность по происхождению является постренальной и возникает вследствие обструкции мочеточников остатками омертвевших почечных сосочков.
Мочекаменная болезнь
как причина постренальной почечной недостаточности
Для клинического течения острой преренальной и ренальной почечной недостаточности характерны две фазы. В первой фазе олигурия или анурия сохраняются в течение 2-3 недель. Последующая полиурическая фаза острой почечной недостаточности обусловлена возобновлением фильтрации в клубочках нефронов при неполном восстановлении тубулярных функций. В результате реабсорбция натрия и воды в большинстве нефронов остается сниженной, и больной выделяет много гипоосмолярной мочи.
Преренальная азотемия
Азотемия – это патологическое состояние организма, обусловленное аккумуляцией в организме, его внутренней среде и крови конечных продуктов белкового обмена (азотистых ишаков) в результате преобладания их образования в ходе обмена веществ над экскрецией азотистых шлаков почками с мочой.
Азотемия может быть следствием падения скорости клубочковой фильтрации в нефронах (СКФ) на уровне всех почек, которое снижает очищение крови и внутренней среды от конечных продуктов белкового обмена. При этом рост содержания в организме, во внеклеточном секторе и плазме крови азотистых шлаков у части больных с азотемией обусловлен падением СКФ в результате системной защитно-патогенной реакции на а) дефицит объема внеклеточной жидкости и гиповолемию; б) патологическое снижение МОК и циркуляторную гипоксию. Эффекторами данной защитно-патогенной реакции, приводящей к азотемии, являются нормально функционирующие интактные нефроны. Такую азотемию называют преренальной. Патологическая боль вызывает преренальную азотемию и предрасполагает к ней через потерявший биологический смысл спазм резистивных сосудов всего организма, и приводящих артериол нефронов в том числе.
Ренальная азотемия – это результат падения СКФ из-за потери почками определенного числа нормально функционирующих интактных нефронов.
Постренальная азотемия представляет собой следствие обструктивной уропатии.
Азотемия при нормальной СКФ возникает в результате усиления образования азотистых шлаков в ходе обмена веществ при нормальном функционировании почек как органа-эффектора систем выделения. При этом почки, состоящие из нормального числа интактных нефронов, не претерпевают патологических изменений и не испытывают извращенных системных регуляторных влияний, которые обуславливают падение СКФ как причину азотемии.
СКФ представляет собой прямую функцию числа нормально функционирующих и патологически не измененных нефронов, то есть в функциональном и структурном отношениях интактной массы почечной паренхимы. При большинстве хронических заболеваний почек СКФ неуклонно снижается из-за все большей потери почками нормальных нефронов. В клинической практике для оценки степени снижения СКФ как критерия тяжести заболеваний почек и почечной недостаточности определяют величины следующих показателей, находящиеся в прямой связи со скоростью клубочковой фильтрации:
♦ концентрацию азота мочевины в крови (АМК);
♦ концентрацию креатинина в сыворотке крови (КК);
♦ клиренс эндогенного креатинина (КЭК).
Катаболизм аминокислот в печени происходит с образованием аммиака, который после биохимической трансформации в мочевину определяют как азот мочевины крови. Азот мочевины крови незатрудненно проходит через фильтрационные барьеры нефронов. У здорового человека часть азота мочевины крови, попавшего в состав ультрафильтрата, (примерно 50 %) затем возвращается во внутреннюю среду, то есть реабсорбируется из просвета канальцев. Масса азота мочевины крови, которая реабсорбируется из просвета канальцев, находится в обратной связи со скоростью мочеотделения. Поэтому у больных с преренальными почечной недостаточностью и азотемией, которые в частности характеризует снижение объема диуреза, АМК растет в большей степени, чем падает СКФ. В этой связи АМК не всегда можно считать надежным критерием степени снижения величины СКФ, тем более, что концентрация азота мочевины в крови может расти и без падения скорости клубочковой фильтрации.
Некоторые из патологических состояний и болезней, повышающих АМК без изменений СКФ
♦ Как следствие высокого уровня потребления белков с пищей, при котором повышен катаболизм аминокислот в печени
♦ Кровоизлияние в просвет желудочно-кишечного тракта как причина усиленного распада белков в просвете кишечника, роста всасывания несбалансированной смеси аминокислот в кровь и повышенного катаболизма аминокислот в гепатоцитах
♦ Некробиотические изменения тканей при травмах и ожогах с распадом белков в очагах цитолиза
♦ Побочный катаболический эффект экзогенных глюкокортикоидов
♦ Побочный эффект антибиотиков из группы тетрациклинов на белковый обмен
Нормальные пределы колебаний АМК составляют 70-180 мг/л (2,5-6,4 ммоль/л).
КК представляет собой прямую функцию скорости образования креатинина на системном уровне и находится в обратной связи со скоростью клубочковой фильтрации во всех почках.
Креатинин – это продукт, образование которого из креатина миоцитов не зависит от активности какого-либо фермента. Скорость образования креатинина в организме здорового человека находится на относительно постоянном уровне и представляет собой прямую функцию общей массы мышц организма. Содержание креатинина во внутренней среде увеличивает повышенное потребление жареного мяса. При обычной и сбалансированной диете концентрация креатинина в сыворотке крови представляет собой надежный критерий СКФ.
КК растет без падения СКФ в результате побочного действия аспирина, спиронолактона и других лекарственных веществ, угнетающих секрецию креатинина в просвет канальцев нефрона. КК снижается по ходу онтогенеза параллельно со снижением общей массы скелетных мышц. Если длительное голодание снижает массу произвольных мышц, то образование креатинина падает, и концентрация креатинина в сыворотке крови уменьшается без какого-либо снижения СКФ.
Преренальную азотемию выявляют у 50 % больных с острой почечной недостаточностью.
Благодаря функционированию системы местной регуляции объемной скорости кровотока в нефронах, чьи регуляторные воздействия на приводящие артериолы нефронов противостоят системным сосудосуживающим влияниям, объемная скорость кровотока через почечные клубочки и гидростатическое давление крови в просвете их капилляров могут оставаться стабильными, несмотря на колебания среднего артериального давления в диапазоне от 60 до 120 мм рт. ст. Несмотря на столь эффективное сохранение кровотока в клубочках нефронов системой его местной регуляции, длительная и значительная артериальная гипотензия как стимул патогенных системных реакций меняет функциональное состояние почек и вызывает преренальную азотемию. В основном реакция систем регуляции в ответ на падение минутного объема кровообращения и артериальную гипотензию складывается из усиливающих друг друга повышенного возбуждения высших симпатических центров, системной адренергической стимуляции и активации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма. Одновременно растет секреция антидиуретического гормона. Эти изменения системной регуляции обуславливают падение объемной скорости кровотока в корковом слое почек, а также усиление реабсорбции натрия и снижение водного диуреза. При этом почки являются органом-эффектором неспецифической защитной реакции, направленной на а) задержку натрия и воды для предотвращения дефицита объема внеклеточной жидкости, гиповолемии и дегидратации; и б) разведение эндогенных токсинов во внутренней среде. Данная защитная реакция может быстро становиться патологической, превращаясь в звено патогенеза острой почечной недостаточности и преренальной азотемии.
Гемолиз как причину острой почечной недостаточности и преренальной азотемии, возникающих через нарушения микроциркуляции в почках, вызывают:
♦ переливание несовместимой или инфицированной крови;
♦ гемолитическое действие лекарств и возбудителей инфекционных заболеваний (малярийный плазмодий, Clostridium perfringens и т.д.);
♦ осмотический гемолиз при внутривенном вливании растворов гипоосмоляльных по отношению к плазме крови.
В результате защитно-патогенной реакции ограничения экскреции почками натрия и воды, которая во многом происходит через спазм приводящих артериол нефронов и падение СКФ, резко снижается скорость мочеотделения и растет осмоляльность мочи. Так как у больных с преренальной острой почечной недостаточностью усилена тубулярная реабсорбция натрия и воды, то вслед за водой и натрием из просвета канальцев интенсивнее реабсорбируется мочевина. Усиление реабсорбции мочевины при преренальной почечной недостаточности обуславливает рост АМК, преобладающий над ростом концентрации креатинина в сыворотке крови. В результате отношение АМК/КК растет выше 20,0 и может превысить верхний предел диапазона нормальных колебаний, то есть 30,0.
У больных с преренальными острой почечной недостаточностью и азотемией нередко выявляют отрицательный жидкостной баланс, то есть преобладание потерь жидкости с мочой, при неощутимых потерях, с потом, с каловыми массами и диарейной жидкостью, при рвоте, вследствие патологической секвестрации внеклеточной жидкости, при испарении с раневых и ожоговых поверхностей над поступлением воды во внутреннюю среду с напитками, пищей, в ходе инфузий и трансфузий, а также по зонду при искусственном энтеральном питании. Обезвоживание и гипернатриемия вызывают жажду у большинства больных с преренальной азотемией.
Жажда и олигурия как симптомы дефицита объема внеклеточной жидкости у больных с преренальной азотемией сочетаются с ортостатической артериальной гипотензией, при которой после перевода больного из горизонтального положения в положение сидя систолическое артериальное давление снижается на 10 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений возрастает на 10 мин”1. Ортостатическая артериальная гипотензия у больных с преренальной азотемией является признаком гиповолемии вследствие снижения объема внеклеточной жидкости.
Гемоконцентрация как следствие обезвоживания у больных с преренальной азотемией приводит к росту содержания в сыворотке крови альбуминов и показателя гематокрита.
Нормальная реакция почек как эффектора систем выделения на дефицит объема внеклеточной жидкости и гиповолемию у больных с преренальной азотемией состоит в падении скорости клубочковой фильтрации, предельной интенсификации канальцевой реабсорбции натрия и снижении водного диуреза. Данная реакция в основном реализуется через спазм приводящих артериол нефронов, активацию ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма и проявляет себя следующими сдвигами физико-химических характеристик мочи:
♦ рост удельного веса мочи до уровня, превышающего 1,030;
♦ осмоляльность мочи выше, чем 500 мосм/л;
♦ концентрация натрия в моче более высокая, чем 20 ммоль/л.
В основе гепаторенального синдрома, при котором через спазм приводящих артериол нефрона возникают острые преренальные почечная недостаточность и азотемия, лежат вторичные по отношению к заболеваниям печени и ее патологическим состояниям (цирроз печени, острая жировая дистрофия печени, печеночная недостаточность, холестатический синдром, поражения печени вследствие сепсиса, инфекционный гепатит) снижение объемной скорости кровотока через корковый слой почек, гиповолемия и альдостеронизм. У части больных с циррозом печени и гепаторенальным синдромом выявляют утолщение субэндотелиальных и мезангиальных сегментов базальной мембраны почечных клубочков и патологические изменения структуры эпителиальных клеток со слиянием их ножек, контактирующих с базальной мембраной (цирротический гломерулонефрит).
Терапия, направленная на устранение расстройств системного и периферического кровообращения и дефицита объема внеклеточной жидкости, которые снижают скорость клубочковой фильтрации, устраняет преренальную азотемию. Свою позитивную роль тут может играть элиминация этиологического фактора. Так, отмена нестероидных противоспалительных средств нередко подвергает преренальную азотемию обратному развитию. После тяжелых ранений и травм эффективная анальгезия как средство ослабления спазма приводящих артериол почечных клубочков представляет собой способ профилактики преренальных острой почечной недостаточности и азотемии.
ГЛОМЕРУЛОНЕФРОПАТИИ
Гломерулонефропатии (острый гломерулонефрит и др.) – это болезни, нарушения образования мочи в почках и ренальной экскреции, а также соответствующие им синдромы, связанные с поражением патологическим процессом клубочков нефронов, которое может быть первичным (избирательное поражение клубочков) или вторичным, то есть представлять собой на уровне почек результат каких-либо системных заболеваний и патологических процессов.
Строение клубочкового фильтра
Синдром острого гломерулонефрита характеризуют гематурия, протеинурия, эритроцитарные цилиндры в моче, почечная артериальная гипертензия и отеки, обусловленные падением экскреторной функции почек. Для других гломерулонефропатий характерны прежде всего выраженная протеинурия, незначительные изменения состава мочевого осадка при СКФ на нормальном или только умеренно сниженном уровне.
Болезнь минимальных изменений – это гломерулонефропатия, которая приводит только к нефротическому синдрому. При заболевании отсутствуют патологические изменения, которые позволяют выявить световая микроскопия и иммунофлуоресцентные способы исследования. Болезнь минимальных изменений часто сопутствует таким злокачественным заболеваниям как лимфогранулематоз и другие лимфомы. Хроническая и острая почечная недостаточность при данной гломерулонефропатий развиваются редко.
Фокально-сегментарный гломерулосклероз – идиопатическое заболевание, в основе которого лежит поражение клубочков. Для него в первую очередь характерны артериальная гипертензия, почечная недостаточность и нефротический синдром. Гистологическое исследование у больных с данной нефропатией позволяет выявить слияние ножек подоцитов и сегментарный склероз клубочков. Прогрессирование фокально-сегментарного гломерулосклероза постепенно, в течение 5-10 лет, приводит к возникновению хронической почечной недостаточности.
Мембранозная гломерулонефропатия обычно проявляет себя нефротическим синдромом. У некоторой части пациентов фиксируют только один симптом болезни, протеинурию. Скорость клубочковой фильтрации всех почек при мембранозной гломерулонефропатий нормальна или снижена крайне незначительно. Данные гистологического исследования свидетельствуют об утолщении стенок капилляров клубочков в результате отложения в субэндотелилальном слое иммуноглобулина G и фракции комплемента СЗ. У части больных нефропатия носит первичный характер. У других пациентов она осложняет системные заболевания: а) злокачественные новообразования; б) системную красную волчанку. Мембранозная нефропатия – нередкое следствие побочного действия некоторых лекарственных средств: антибиотиков, препаратов золота. Течение болезни характеризуют периоды спонтанных ремиссий и обострений. У 20 % больных гломерулонефропатия приводит к хронической почечной недостаточности. Иногда течение заболевания осложняет тромбоз почечных вен, который может служить причиной тромбоэмболии в других органах. Если при мембранозной гломерулонефропатий внезапно падает скорость клубочковой фильтрации всех почек, то следует заподозрить тромбоз почечных вен.
Клинические признаки мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита аналогичны симптомам острого гломерулонефрита. Иногда об этой гломерулопатии свидетельствуют нефротический синдром, а также бессимптомные гематурия и протеинурия. Основанием для предположительного диагноза служат сочетание клинических симптомов и низкая концентрация комплемента в циркулирующей крови. При гистопатологическом исследовании выявляют пролиферацию мезангиальных клеток и повреждения клубочков субэндотелиальными отложениями (тип I) или отложения внутри базальных мембран клубочков (тип II).
Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит быстро приводит к острой почечной недостаточности с олигурией, к массивной протеинурии, нефротическому синдрому и изменениям в осадке мочи (гематурия и эритроцитарные цилиндры). Быстро прогрессирующему гломерулонефриту часто предшествуют заболевания неясной этиологии по клиническим признакам сходные с вирусной инфекцией.
Болезнь антител к базальным мембранам клубочков в своей морфопатогенетической основе имеет аутоиммунное поражение легких и почек (синдром Гудпастчера) или одних почек. Диагноз заболевания позволяет окончательно установить выявление в сыворотке крови антител к базальным мембранам клубочков (БМК), либо линейные отложения этих антител вдоль БМК, заметные при микроскопическом исследовании биоптата почек. У части больных заболевание приводит к олигурии и ренальной азотемии.
Системная красная волчанка служит причиной поражения почек, которое приводит к медленно нарастающим ренальной азотемии и протеинурии или обуславливает быстрое прогрессирование почечной недостаточности. Исследование биоптата почек позволяет выявить изменения, характерные для мембранозной гломерулонефропатии. О необратимых изменениях свидетельствуют микроскопические признаки склероза клубочков, атрофии канальцев и интерстициального фиброза.
Поражения почек в результате системных васкулитов (гранулематоз Вегенера и др.) часто приводят к синдрому острого гломерулонефрита, который может быстро прогрессировать. Гломерулонефрит вследствие инфекций осложняет бактериальный эндокардит, абсцессы внутренних органов. Постстрептококковый гломерулонефрит развивается как осложнение поражения верхних дыхательных путей или кожи бета-гемолитическим стрептококком.
Под гломерулонефритом в морфопатогенетическом отношении понимают воспалительный процесс в паренхиме почек, преимущественно затрагивающий клубочки нефронов. Обычно воспаление в почечных клубочках – это результат их аутоиммунного поражения с образованием иммунных комплексов, состоящих из аутоантител и клубочковых антигенов. Воспаление как причина дисфункций почечных клубочков повреждает их три основных структурно-функциональных элемента: а) базальную мембрану; б) мезангий, то есть центральную часть почечного клубочка, находящуюся между капиллярами; в) эндотелий капилляров почечных клубочков. Гломерулонефрит может составлять морфопатогенетическую основу первичных заболеваний почек, при которых первичным локусом протекания патологического процесса и аномальных изменений клеток является паренхима почек, или быть вторичным, то есть на уровне почек представлять собой следствие системных болезней и патологических процессов.
Больные с гломерулонефритами составляют 5 % всех пациентов, страдающих от тех или иных заболеваний почек. Из всех больных, которым показан гемодиализ, у 40 % болезнь почек конечной стадии развивается вследствие гломерулонефрита. Как орган-эффектор функциональных систем выделения почки постоянно контактируют с инородными антигенами. Мезангиальные клетки почечных клубочков обладают способностью захватывать и перерабатывать антигены, а также иммунные комплексы антиген-антитело. Когда способность мезангиальных клеток перерабатывать антигены и имунные комплексы становится патогенно низкой, то аккумуляция в мезангии антигенов и комплексов антиген-антитело обуславливает нарушение структуры почечных клубочков. При этом отложение иммунных комплексов через активацию системы комплемента по классическому пути и связанное с ней воспаление служит стимулом для пролиферации мезангиальных клеток. Эндотелиальные клетки отделяют просвет капилляров клубочков от мезангия и базальной мембраны клубочков. Слой эндотелиальных клеток, выстилающий клубочковые капилляры, содержит поры, по которым антигены больших размеров и даже иммунные комплексы попадают в мезангии. Это обуславливает возможность субэндотелиальных отложений иммунных комплексов. Мезангиальные клетки, активированные вследствие образования субэндотелиальных депозитов иммунных комплексов, мигрируют к месту их отложения для фагоцитоза антигенов в составе комплексов антиген-антитело. Этот процесс называют мезангиальной интерпозщией. В результате мезангиальной интерпозиции наступают повреждение, деструкция и активация эндотелиоцитов как причины тромбоза, спазма и разрушения капилляров почечных клубочков.
Хотя базальная мембрана является интегрирующим элементом сосудистой стенки капилляров нефронов, строение клубочков таково, что она не отделяет эндотелий от мезангия. Антигены и иммунные комплексы могут задерживаться базальной мембраной как одним из фильтрационных барьеров клубочков. Отложение иммунных комплексов на базальной мембране индуцирует острое воспаление, повреждающее мембрану и нарушающее клубочковый фильтрационный барьер. Дисфункции мембраны как фильтрационного барьера вызывают протеинурию. Ряд антигенов базальной мембраны клубочков идентичен антигенам базальной мембраны легочных капилляров, что обуславливает одновременное аутоиммунное поражение почечной паренхимы и легочной ткани при синдроме Гудпастчера.
Эпителиальные клетки почечных клубочков образуют отростки, которые контактируют с внешним слоем базальной мембраны. Полагают, что поверхность отростков эпителиальных клеток содержит антигены, с которыми могут образовывать иммунные комплексы иммуноглобулины G, которые фильтруются через базальную мембрану. Этот процесс называют образованием иммунных комплексов in situ. Предположительно образование иммунных комплексов in situ лежит в основе морфопатогенеза мембранозного гломерулонефрита.
Протеинурия – это ежесуточная экскреция белка с мочой в количестве большем, чем 150 мг. Выделение белка с мочой большее, чем 3,5 г/сутки, свидетельствует о массивной протеинурии. Ее, как правило, вызывает повреждение клубочков, вследствие которого белки плазмы крови, и особенно альбумин, могут свободно попадать из крови капилляров клубочков в состав ультрафильтрата и конечной мочи.
У здорового человека низкомолекулярные (относительная молекулярная масса не более 40000) белки сыворотки крови (бета-два-микроглобулин, лизоцим и др.) незатрудненно попадают в состав ультрафильтрата и реабсорбируются настолько эффективно, что с мочой выводится лишь ничтожное их количество. При заболеваниях, в основе которых лежит преимущественно повреэвдение канальцев нефрона, реабсорбция этих белков снижается, и они появляются в составе конечной мочи в большем количестве, то есть развивается канальцевая протеинурия. При этом экскреция альбумина почти не возрастает, и протеинурия находится на уровне 1-3 г/сутки. Канальцевая протеинурия обычно не снижает коллоидно-осмотического давления плазмы крови, так как содержание альбумина в крови остается на прежнем уровне. В ответ на потерю с конечной мочой низкомолекулярных белков сыворотки крови в плазме крови растет концентрация некоторых белков, миоглобина, белка Бене-Джонса, который предположительно можно считать димером, состоящим из двух легких цепей, и др. Если дисфункции на уровне канальцев нефрона обуславливают преобладание объемной скорости ультрафильтрации и поступления протеинов сыворотки в просвет канальцев над общей реабсорбционной способностью почек, то возникает протеинурия, которую называют фильтрационной.
При нормальном функционировании нефронов альбумины и глобулины поступают в состав ультрафильтрата в незначительном количестве. Эндотелиоциты почечных капилляров образуют первый барьер на пути фильтрации альбуминов и глобулинов из просвета канальцев в мочевое пространство. Диаметр пор этого барьера составляет около 100 нм. Клетки крови задерживаются эндотелиальным барьером, но большинство белков проходит через него. Базальная мембрана почечных клубочков препятствует попаданию в ультрафильтрат молекул с относительной молекулярной массой более 100000. Поверхность базальной мембраны клубочков, непосредственно контактирующая с ультрафильтратом, соприкасается с отростками висцеральных клеток эпителия клубочков (подоцитов). Эти отростки формируют множество каналов, по которым молекулы, прошедшие через эндотелиальный барьер, попадают в ультрафильтрат. Отрицательно заряженные молекулы, альбумины и др., фильтруются по этим каналам с большим трудом, чем нейтральные или положительно заряженные молекулы. Эту избирательность фильтрации связывают с действием отрицательно заряженных гликопротеинов, выстилающих поверхность отростков подоцитов. Так как альбумин заряжен также отрицательно, то отрицательно заряженные участки молекул гликопротеинов отталкивают отрицательно заряженные участки молекул альбуминов, что затрудняет их фильтрацию по каналам базальной мембраны.
Схематическое изображение барьера между просветом капилляра
и «мочевым пространством» нефрона
Болезни, при которых разрушаются фильтрационные барьеры клубочков (гломерулонефриты и др.) ведут к протеинурии, которую называют клубочковой. Если разрушение эндотелиального фильтрационного барьера клубочков приводит к появлению в конечной моче значительных количеств клеток крови, то констатируют возникновение гематурии.
Гематурия вследствие поражения клубочков не является изолированной, то есть развивается одновременно с клубочковой протеинурией. Можно предположить, что поражение клубочков, которое в основном состоит из патологических изменений полианионных гликопротеинов, выстилающих поверхность отростков подоцитов, будет скорее всего сопровождаться избирательной потерей с мочой отрицательно заряженных белков, альбуминов и др. Поражение, захватывающее всю базальную мембрану клубочков, приводит к появлению в составе конечной мочи протеинов с молекулами более крупными по размерам и массе, чем молекулы альбуминов.
В начальной стадии острого гломерулонефрита почки выделяют незначительное количество концентрированной мочи. Это свидетельство компенсаторной интенсификации экскреции осмолей малым числом пока еще интактных нефронов. Гипертензия при остром гломерулонефрите в первую очередь связана с патологическим возрастанием объема внеклеточной жидкости и с реакцией на уремию, а не с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Отеки при остром гломерулонефрите обусловлены ростом объема внеклеточной жидкости. При быстром развитии нефротического синдрома свою роль в возникновении отеков играет падение коллоидно-осмотического давления плазмы крови.
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Нефротический синдром как патологическое состояние организма – это следствие потерь с мочой белков плазмы крови со средними размерами молекул и реакции систем поддержания гомеостазиса на снижение их концентрации в плазме крови.
Нефротический синдром возникает в результате сниженной способности клубочковых фильтрационных барьеров не пропускать в состав ультрафильтрата и конечной мочи белки плазмы крови с молекулами промежуточной массы (40-200 килодальтонов). Другие белки с молекулами большей массы не проходят через клубочковый барьер, несмотря на значительные повреждения клубочков. Белки, которые теряются с конечной мочой при нефротическом синдроме, – это альбумины, иммуноглобулины, белки с функциями факторов свертывания крови, эритропоэтин, другие гормоны, а также протеины, связывающие и переносящие гормоны в циркулирующей крови. Потеря данных протеинов и рост синтеза печенью определенных липопротеинов и белков представляют собой ведущие звенья патогенеза нефротического синдрома.
Звенья патогенеза нефротического синдрома
Многочисленные клетки, ткани и органы синтезируют и секретируют белки, циркулирующие с кровью. Тем не менее, основную массу протеинов, циркулирующих с кровью, составляют белки, образуемые печенью, и именно они теряются с мочой при нефротическом синдроме. Действие неизвестного регуляторного механизма, стимулами для которого предположительно являются гипоальбуминемия и (или) падение онкотического давления плазмы крови, резко повышает синтез белков печенью в ответ на потери с мочой альбуминов и других белков при нефротическом синдроме. В результате уже через несколько дней после возникновения нефротического синдрома возрастает масса печени. При этом в печени растет как образование белков, теряемых с мочою (альбумин, трансферрин), так и синтез тех протеинов, которые не попадают в состав ультрафильтрата почечных клубочков (аполипопротеины В, Е, фибриноген и др.). Для усиления образования белков печенью в гепатоцитах усиливается транскрипция генов ключевых ферментов синтеза протеинов, то есть возрастает реализация генетической информации на первом этапе, который состоит в биосинтезе информационной рибонуклеиновой кислоты на матрице дезоксирибонуклеиновой кислоты. На данном транскрипционном уровне растет образование альбумина, трансферрина и других белков. На посттранскрипционном уровне, то есть вне зависимости от уровня биосинтеза соответствующей информационной рибонуклеиновой кислоты, при нефротическом синдроме увеличивается образование аполипопротеинов В и Е и других веществ.
В клинико-биохимическом отношении нефротический синдром характеризуют:
♦ суточные потери белка с мочой, не меньшие, чем 3,5 г/1,73 м2 площади тела;
♦ снижение концентрации альбумина в крови (гипоальбуминемия), о котором свидетельствует концентрация альбумина в ее сыворотке меньшая, чем 30,0 г/л;
♦ отеки вследствие падения коллоидно-осмотического давления плазмы крови, обусловленного гипоалъбуминемией (у части больных могут развиться анасарка и асцит);
♦ рост концентрации в крови холестерина, гиперхолестеринемия, то есть концентрация холестерина в крови утром натощак большая, чем 2 г/л.
Состав плазмы крови при нефротическом синдроме претерпевает существенные изменения. Патологические сдвиги состава плазмы крови связаны с функциями белков, теряемых с мочой, и природой белков, концентрация которых в крови растет в ответ на гипоальбуминемию. Онкотическое давление плазмы крови у больных с нефротическим синдромом падает из-за того, что общее число осмолей, которые удерживаются преимущественно в сосудистом русле, снижается из-за гипоальбуминемии. При этом число осмолей не восстанавливается ростом концентрации в плазме крови белков с молекулами по размерам большими, чем молекулы альбуминов. В результате падения онкотического давления плазмы крови в соответствии с уравнением Старлинга на системном уровне увеличивается поступление ультрафильтрата в интерстиций, что вызывает отеки.
Кроме того, отеки возникают как результат увеличения обьема внеклеточной жидкости. Объем внеклеточной жидкости у больных с нефротическим синдромом растет из-за ареактивности почек к действию предсердного натрийуретического пептида, а также в результате патологических изменений почечной паренхимы при заболеваниях, вызывающих нефротический синдром.
Ноги пациентки с нефротическим синдромом
Асцит у пациента с нефротическим синдромом
В ответ на гипоальбуминемию растет синтез альбуминов в печени. Так как одновременно с увеличением образования альбуминов растут их потери с мочой, то компенсаторная реакция интенсификации синтеза данных белков не предотвращает гипоальбуминемии и отеков. В результате, несмотря на возрастание образования альбуминов печенью в четыре раза, их содержание в плазме крови падает до уровня более низкого, чем равный 25 % нормального. Хотя назначение больным диеты с высоким содержанием субстратов синтеза альбуминов увеличивает их образование в печени, такая диета из-за высокого уровня потерь протеинов с мочой не предотвращает гипоальбуминемии.
Второй, кроме интенсификации синтеза альбуминов, реакцией компенсации гипоальбуминемии является торможение их катаболизма. Потерю некоторых белков с мочой (эритропоэтин, иммуноглобулины G) организм не может компенсировать путем интенсификации соответствующего белкового синтеза. В результате нефротический синдром приводит к анемии (следствие потерь эритропоэтина), приобретенному иммунодефициту как результату потерь во внешнюю среду иммуноглобулинов G, а также эндокринопатиям, которые развиваются из-за потерь с мочой протеинов переносчиков гормонов.
Большинство гормонов транспортируется с кровью, будучи связанными с альбуминами и другими белками-переносчиками. При нефротическом синдроме с конечной мочой теряются вместе с переносчиками как андрогены, так и эстрогены, что обуславливает клинически незначимый гипогонадизм. Потери белков, переносящих с кровью некоторые из витаминов, могут обусловить соответствующие гиповитаминозы (недостаток витамина D и др.).
Гипоальбуминемия у больных с нефротическим синдромом служит стимулом для образования печенью белков с размерами молекул большими, чем размеры молекул альбуминов, то есть некоторых липопротеинов и ряда факторов свертывания крови. Одновременно с интенсификацией синтеза и высвобождения в кровь факторов ее свертывания при нефротическом синдроме с мочой теряются белки с молекулами относительно небольших размеров, представляющие собой ингибиторы свертывания (антитромбин-Ш, белки С и S). Поэтому у больных с нефротическим синдромом развивается гиперкоагулемия, то есть патологическое состояние повышенной свертываемости крови. Гиперкоагулемию у больных с нефротическим синдромом усиливает рост концентрации в плазме крови белков, связывающих ингибиторы свертывания крови, которые не попадают в состав ультрафильтрата, так как масса их молекул больше, чем масса молекул альбуминов. Рост содержания в плазме этих белков обуславливает снижение в ней концентрации свободных ингибиторов свертывания, что усиливает гиперкоагулемию. Увеличение вязкости крови вследствие гиперлипопротеинемии и сужения внутрисосудистого жидкостного сектора является еще одним звеном патогенеза гиперкоагулемии при нефротическом синдроме.
Гиперкоагулемия у больных с нефротическим синдромом может вызвать венозный тромбоз. В свое время тромбоз почечных вен считали считали одной из причин нефротического синдрома. Теперь ясно, что тромбоз вен осложняет нефротический синдром. Рост образования печенью липопротеинов при нефротическом синдроме происходит одновременно с падением их катаболизма, что предрасполагает к развитию атеросклероза у больных с нефротическим синдромом. Гиперлипопротеинемия у больных с нефротическим синдромом обуславливает гиперхолестеринемию. При нефротическом синдроме происходит накопление в плазме крови липопротеинов с низким содержанием белка и высоким содержанием холестерина и фосфолипидов. Нарушения обмена липидов вследствие нефротического синдрома в основном складываются из торможения катаболизма хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, а также связаны с падением захвата адипоцитами на периферии продуктов распада триглицеридов, циркулирующих с кровью. Предположительно данные нарушения липидного обмена у больных с нефротическим синдромом во многом обусловлены низкой активностью липопротеинлипазы на поверхности эндотелиоцитов капилляров жировой ткани. Рост содержания хиломикронов в плазме крови ведет к возрастанию в ней концентрации продуктов их распада, которые захватываются активированными макрофагами субэндотелиального слоя сосудистой стенки. Тем самым нефротический синдром индуцирует и (или) ускоряет развитие атеросклероза. При гиперлипопротеинемии у больных с нефротическим синдромом в плазме крови преимущественно растет концентрация атерогенных липопротеинов низкой плотности при падении в ней содержания липопротеина высокой плотности L2, чье биологическое действие блокирует атерогенез. Можно считать, что у пациентов с нефротическим синдромом, концентрации липопротеинов в плазме крови претерпевают такие патологические сдвиги, что развивается дислипопротеинемия, в наибольшей степени предрасполагающая к атеросклерозу.
Сыворотка крови больного с нефротическим синдромом
(при увеличении содержания триглиглицеридов и холестерина сиворотка крови приобретает молочно-белый цвет (на рисунке слева)
Данную дислипопротеинемию характеризуют снижение содержания в плазме крови липопротеина высокой плотности L2 и возрастание в ней концентраций липопротеинов низкой плотности, очень низкой плотности, промежуточной плотности, а также высокоатерогенного липопротеина Lp(a). Стимулом синтеза липопротеинов у больных с нефротическим синдромом считают протеинурию. Когда у больных с нефротическим синдромом под влиянием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента снижаются потери белка с мочой, то падает концентрация липопротеинов в плазме крови.
Последствия потери белков при нефротическом синдроме
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ,
ГАСТРИТОВ, ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА
И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Выделяют три связанные между собой фазы секреции соляной кислоты:
♦ нейрогенную (вагальную);
♦ гастральную, основным медиатором которой является гастрин;
♦ интестинальную.
Нейрогенную фазу индуцирует возбуждение рецепторов коры головного мозга в ответ на действие таких раздражителей как вид, запах, вкус пищи, которое активирует нейроны ядра блуждающего нерва.
Эфферентная импульсация по блуждающему нерву на периферии приводит к высвобождению из постганглионарных парасимпатических нервных окончаний ацетилхолина, оказывающего воздействие на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, повышающее секрецию ими соляной кислоты. Кроме того, вагальная стимуляция стенки желудка ведет к высвобождению гастрина клетками его слизистой оболочки в антральном отделе и повышает чувствительность париетальных клеток к стимуляции гастрином. Вагальная стимуляция также повышает секрецию главными клетками, что усиливает образование желудочного сока и повышает содержание в нем соляной кислоты и пепсина.
Операция стволовой ваготомии направлена на устранение преобладания кислотно-протеолитических и деструктивных относительно слизистой оболочки желудка и всей его стенки свойств желудочного сока над защитной по отношению к ним функцией слизистой оболочки. В результате снижения интенсивности эфферентации по блуждающему нерву вследствие ваготомии падают как объем желудочной секреции, так и концентрация протонов в желудочном соке. Особенно этот эффект ваготомии выражен у больных с язвой двенадцатиперстной кишки, необходимым условием возникновения которой является гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками желудка. Следует заметить, что и после ваготомии париетальные клетки желудка сохраняют способность усиливать секрецию соляной кислоты в ответ на прямую стимуляцию гастрином и гистамином.
Это во многом обуславливает возможность повторного возникновения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки после ваготомии. Сдвиги внутрицентральных отношений и эмоционального статуса в виде длительных повышенной тревожности, эмоционального эквивалента вовлеченности в межличностный конфликт (гнев, враждебность) приводят к росту объемной скорости кровотока в слизистой оболочке желудка и усиливают секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки стенки желудка. Одновременно растет кровоснабжение мышечных элементов стенки желудка. Хроническое повышение уровня секреции соляной кислоты при таких патогенных сдвигах внутрицентральных отношений как причин нарушений эмоционального статуса может быть фактором развития пептической язвы. Чаще при этом развивается пептическая язва двенадцатиперстной кишки, и реже – желудка.
Длительные депрессия и страх ведут к падению кровоснабжения слизистой оболочки и угнетают секрецию соляной кислоты ее клетками, а также снижают уровень кровоснабжения мышечных элементов. Снижение кровоснабжения всей стенки желудка и ее слизистой оболочки может быть причиной падения защитной функции слизистой оболочки, что ведет к образованию язвы желудка (чаще) и двенадцатиперстной кишки.
Известно, что раздражение чревных нервов усиливает выделение щелочного секрета с низким содержанием пепсина железами слизистой оболочки стенки желудка в области привратника.
Основным медиатором гастральной фазы желудочной секреции является гастрин. Его секреция растет как вследствие нервных регуляторных влияний (вагальная стимуляция), так и в результате действия механических стимулов, то есть растяжения желудка при поступлении в него пищи и жидкостей. К росту секреции гастрина приводит воздействие на железы желудка ряда пептидов, некоторых аминокислот, а также циркулирующих с кровью адреналина и пептида бомбезина. Тормозят секрецию гастрина эфферентная импульсация по тормозящим волокнам блуждающего нерва, действие некоторых гуморальных факторов, а также падение концентрации протонов в просвете желудка и желудочном соке. Наиболее изученными из гуморальных факторов торможения секреции гастрина (агентов паракринной регуляции, тормозящих секрецию гастрина) являются следующие регуляторные пептиды: секретин, вазоактивный интестинальный пептид, гастральный тормозящий пептид, соматостатин, кальцитонин и глюкагон.
Гастрин представляет собой наиболее изученный гуморальный стимулятор секреции соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки стенки желудка. Гастрин содержится в цитоплазматических секреторных гранулах гастриновых клеток (клетки-G), которые в одиночку или небольшими скоплениями залегают между другими эпителиальными клетками, в основном в средних или глубоких частях антральных пилорических желез. Основная форма гастрина – это гастрингептадека-пептид (G-17), состоящий из семнадцати аминокислот. G-17 составляет 90 % гастрина, который содержит слизистая оболочка стенки желудка в его антральном отделе.
Гастрин оказывает ряд регуляторных эффектов, затрагивающих многие эффекторы функций. На уровне желудка этот ряд включает значительный рост секреции соляной кислоты париетальными клетками, слабое или умеренное повышение секреции пепсина, усиление секреции внутреннего фактора Кастла, рост кровоснабжения стенки желудка, интенсификацию моторики желудка и действие в качестве фактора клеточного роста на эпителий слизистой оболочки дна желудка. К системным эффектам гастрина в первую очередь следует отнести стимуляцию секреции ионов и воды поджелудочной железой, печенью, а также усиление секреции в просвет кишечника панкреатических ферментов. Гастрин стимулирует секрецию инсулина и кальцитонина, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторику кишечника и вызывает сокращения гладкомышечных элементов стенок желчного пузыря. Кроме того, гастрин угнетает всасывание глюкозы, ионов и воды из просвета кишечника. Гастрин расслабляет пилорический сфинктер желудка, илеоцекальный сфинктер и сфинктер Одди. Высвобождая гастрин, желудок функционирует как орган-эффектор системы регуляции пищеварения.
У больных с язвой двенадцатиперстной кишки концентрация гастрина в циркулирующей крови утром натощак не отличается от его содержания в крови здоровых людей. У пациентов с язвой желудка утром и натощак фиксируют умеренный подъем концентрации гастрина в крови. У больных с низким уровнем секреции соляной кислоты в просвет желудка (меньше 10 мэкв/ч) выявляют обратную связь между концентрацией гастрина в циркулирующей крови и уровнем секреции соляной кислоты. Это связано с отсутствием торможения высвобождения гастрина слизистой оболочкой антрального отдела желудка под влиянием роста концентрации протонов в его просвете.
Рост содержания в плазме крови гастрина до уровня более высокого, чем 1 пг/л, характеризует ряд патологических состояний. При синдроме Золлингера-Эллисона гипергастринемия (патологически высокая концентрация гастрина в циркулирующей крови) связана не с гиперсекрецией гастрина, а выступает результатом повышенного образования гастрина клетками опухоли поджелудочной железы (гастринома).
У части больных с язвенной болезнью и язвой двенадцатиперстной кишки причиной как гипергастринемии, так и роста секреции соляной кислоты в просвет желудка является гиперплазия антральных G-клеток. Перерастяжение желудка при его заполнении пищей и жидкостью также обуславливает рост уровня секреции гастрина. У небольшой части хирургических больных после резекции желудка по способу Бильрот II в результате дефекта операции оставляют часть антрального отдела, которая в результате гастроэнтеростомии оказывается соединенной с афферентной дуоденальной петлей. Растяжение оставшей части антрального отдела вследствие поступления в него щелочных желчи и секрета поджелудочной железы ведет к гипергастринемии. При введении секретина больным с гиперплазией G-клеток в антральном отделе, а также пациентам с гипергастринемией вследствие дефекта резекции желудка по способу Бильрот II секреция гастрина падает. У больных с гастриномой введение секретина повышает образование гастрина ее клетками.
У пациентов с пернициозной анемией, обусловленной аутоиммунным поражением слизистой оболочки желудка, гипергастринемия представляет собой результат низкого содержания в желудочном соке протонов как стимула повышенной секреции гастрина G-клетками антрального отдела и их гиперплазии. У больных с атрофическим аутоиммунным гастритом и нормальным всасыванием витамина B12 из просвета кишки механизм раз вития гипергастринемии аналогичен, то есть гипергастринемия связана с ахлоргидрией.
Простой (неаутоиммунный) атрофический гастрит не приводит к росту содержания гастрина в циркулирующей крови. Отсутствие реакции на ахлоргидрию в виде гипергастринемии у таких больных связано с патологическим изменением слизистой оболочки желудка по типу атрофии со снижением числа G-клеток в его антральном отделе.
Почки и тощая кишка – это основные органы-эффекторы системы инактивации и элиминации гастрина. Поэтому хроническая почечная недостаточность и состояние после резекции тонкой кишки могут обуславливать гипергастринемию и быть причиной роста деструктивной активности желудочного содержимого.
При аномально повышенной секреции гормона паращитовидных желез в крови растет концентрация кальция, что служит стимулом для секреции гастрина слизистой оболочкой антрального отдела и может быть причиной гипергастринемии. Феохромоцитома как причина гиперадреналинемии через стимуляцию секреции G-клетками приводит к росту содержания гастрина в циркулирующей крови.
Роль гистамина как стимулятора секреции соляной кислоты париетальными клетками была переосмыслена после синтеза антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов, находящихся в зоне париетальных клеток желудка. Эти препараты (циметидин, ранитидин и др.) подавляют как исходную (базалъную, то есть до приема пищи и в условиях относительного покоя) секрецию соляной кислоты, так и ее интенсификацию в ответ на воздействие гастрина, гистамина, а также вследствие гипогликемии и раздражения блуждающего нерва. Гистамин представляет собой основной медиатор желудочной секреции, который действует на париетальные клетки вместе с гастрином и холинергическими веществами.
Полагают, что наружная поверхность париетальных клеток содержит рецепторы к ацетилхолину, гастрину, а также гистамину. Вероятно, блокада Н2-гистаминовых рецепторов их антагонистами нарушает взаимодействие между всеми данными рецепторами, что понижает секрецию соляной кислоты париетальными клетками через снижение чувствительности обкладочной клетки ко всему спектру стимуляторов выведения в просвет желудка протонов и хлоридных анионов.
Уровень секреции соляной кислоты обкладочными клетками желудка связан с концентрацией в циркулирующей крови гипофизарных, надпочечниковых гормонов и гормонов щитовидной и паращитовидных желез. При полном прекращении или недостаточном уровне их высвобождения в циркулирующую кровь падает уровень желудочной секреции. Нормальная регенерация эпителиоцитов желудка предположительно зависит от секреции гормона роста аденогипофизом, который, кроме того, во многом детерминирует секреторные функции слизистой оболочки желудка. Интестинальная фаза желудочной секреции вызывается прохождением частично гидролизированной пищи в тонкую кишку, которое ведет к высвобождению ее стенкой гастрина и других гормонов. Патогенно интенсивное высвобождение гастрина слизистой оболочки тонкой кишки в начальный период интестинальной фазы секреции можно считать одним из механизмов возникновения язвы двенадцатиперстной кишки. После операции по поводу язвы желудка по способу Бильрот I секреция гастрина G-клетками желудка уже не может быть причиной избыточной секреции соляной кислоты, и гипергастринемия как фактор рецидива язвы представляет собой результат извращения интестинальной фазы желудочной секреции.
Сдвиги внутрицентральных отношений в виде эмоционального эквивалента отчаяния, подавленности, невротические расстройства по типу депрессии угнетают желудочную секрецию через эфферентную импульсацию по волокнам блуждающего и чревных нервов.
Выделяют два главных механизма местной регуляции секреции гастрина:
♦ Действие всех стимуляторов секреции гастрина тормозится в результате роста концентрации протонов непосредственно в межклеточных пространствах вокруг G-клетки. Угнетение секреции гастрина G-клеткой происходит при снижении рН желудочного сока до уровня 1,0.
♦ Попадание в просвет тонкой кишки кислого и с высоким содержанием липидов содержимого желудка приводит к высвобождению его стенкой энтерогастронов, которые тормозят как секрецию гастрина G-клетками, так и снижают стимулирующее действие гастрина на париетальные клетки. Наиболее изученным из энтерогастронов является секретин.
Уровень максимальной секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка при ее стимуляции пентагастрином зависит от общего числа обкладочных клеток в слизистой оболочке желудка, которое у здоровых мужчин находится на уровне одного миллиарда. У больных с язвой двенадцатиперстной кишки это число возрастает в 1,5-2 раза. Причина такого различия точно не известна. Представляется, что ее можно связать с полигенным наследованием предрасположенности к язвенной болезни.
Патологические сдвиги желудочной секреции обычно составляют изменения ее объема и (или) концентрации протонов в желудочном соке. Показателем секреции соляной кислоты слизистой оболочкой желудка в его просвет является количество миллиграмэквивалентов протонов, которое поступает за единицу времени в просвет желудка. Этот показатель представляет собой произведение объема секрета, поступающего в просвет желудка, и концентрации в нем свободных ионов водорода. У больных язвенной болезнью желудка обычно нет достоверной связи между интенсивностью секреции протонов и выраженностью патологических изменений стенки полого органа. Известно только то, что сниженная секреция протонов может быть одним из признаков атрофического гастрита.
У здоровых людей концентрация свободных ионов водорода в желудочном соке варьирует весьма значительно, от ахлоргидрии (состояние крайне сниженной секреции соляной кислоты в просвет желудка при рН желудочного сока на уровне 8,0) до высоких значений содержания протонов в желудочном соке (рН = 1,0). Клиническое обследование больных обыч но не выявляет достоверной связи между уровнем активной секреции протонов и выраженностью симптомов болезни. Можно только считать, что при постоянной ахлоргидрии вероятность длительного существования не закрывающихся язв желудка невелика. Полное отсутствие секреции в просвет желудка (achylia gastrica) встречается редко. У больных почти всегда выявляют секрецию того или иного компонента желудочного сока в просвет органа. В этой связи становится ясным, что предпочтительней использовать термины «ахлоргидрия» и «анацидность».
Анацидность – рН содержимого желудка на уровне более высоком, чем 6,0, во время наибольшей интенсивности стимуляции пентагастрином секреции соляной кислоты париетальными клетками.
Анацидность – это признак сугубо патологических изменений функций желудка, который свидетельствует о значительной потере его слизистой оболочкой париетальных клеток, секретирующих соляную кислоту. Анацидность могут обусловить рак желудка, аутоиммунный атрофический гастрит, при котором иммунная система больного образует аутоантитела к аутоантигенам париетальных клеток. Атрофический аутоиммунный гастрит характеризует последовательная потеря содержимым желудка сначала соляной кислоты, затем пепсина и, наконец, внутреннего фактора Кастла. Поэтому анацидность всегда означает высокую вероятность развития у больного пернициозной анемии.
Следует заметить, что в течение последних десятилетий были пересмотрены первоначальные представления о нормах желудочной кислотности. При этом было установлено, что «разнообразие показателей секреции нельзя втиснуть в узкие рамки границ нормы и деятельность секреторного аппарата желудка соответствует определенным типологическим особенностям» (Фролькис А.В.). Среди здоровых людей, у которых не выявляют признаков гастрита и язвенной болезни, уровень секреции соляной кислоты в просвет желудка варьирует от состояния идиопатической желудочной гиперсекреции, при котором часовой дебит базальной
секреции в 5 раз превышает средние показатели у представителей основной части популяции, до другой крайности, ахлоргидрии.
Стойкое повышение уровня секреции соляной кислоты в просвет желудка характеризует такие заболевания как язвенная болезнь с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке, синдром Золлингера-Эллисона, гиперплазия G-клеток в антральном отделе желудка, а также патологическое состояние желудочной секреции в результате дефекта резекции желудка в виде оставленной части антрального отдела, переполняемой секретом из просвета приводящей дуоденальной петли.
Образование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки представляет собой результат полиэтиологичного преобладания кислотно-протеолитической деструктивной относительно слизистой оболочки желудка и его стенки активности желудочного сока над защитной относительно такой активности функцией слизистой оболочки.
Выделяют три уровня защиты слизистой оболочки желудка и всей его стенки от деструктивных влияний со стороны желудочного сока:
*Эпителиоциты поверхностного слоя слизистой оболочки секретируют слизь и бикарбонатные анионы, тем самым создавая градиент концентрации протонов между желудочным соком и поверхностью эпителиальной клетки, непосредственно над которой рН слизи почти не отличается от рН внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы.
*Известно, что апикальная часть плазматической мембраны эпителиоцита поверхностного слоя слизистой оболочки желудка мало проницаема для протонов, что предотвращает их обратную диффузию в цитозоль эпителиоцитов. Защитная реакция снижения электропроводимости апикальной мембраны предотвращает ее деструкцию, несмотря на снижение рН среды, непосредственно контактирующей с мембраной, до 2,0.
*Кроме того, эпителиоциты слизистой оболочки стенки желудка обладают способностью выводить протоны через свою базолатеральную мембрану в обмен на катионы натрия и бикарбонатные анионы.
Защитные механизмы слизистой оболочки желудка
Нормальная репликация эпителиоцитов слизистой желудка представляет собой необходимое условие ее нормальной защитной функции. Ненарушенная микроциркуляция – это необходимое условие эффективности такого защитного механизма как выведение протонов из стенки желудка, после того, как они в патогенно высокой концентрации преодолевают защитный барьер слизистой в местах нарушения его целостности. При этом нарушения целостности слизистой оболочки могут быть результатами недостаточно быстрой репликации эпителиоцитов.
Некоторые простагландины, образуемые в стенке желудка, повышают ее защитную функцию через рост объемной скорости тока крови по микрососудам, а также как стимуляторы секреции слизи и бикарбонатного аниона эпителиоцитами.
ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРИТОВ
Острый гастрит как патологическое изменение слизистой оболочки желудка и его стенки – это в первую очередь воспаление слизистой оболочки, которое может быть распространенным в пределах всего органа или захватывать какой-либо из его отделов.
Наиболее частой причиной гастрита является побочное действие лекарственных средств и ядов (нестероидные противовоспалительные средства, алкоголь), которые, снижая защитную функцию слизистой оболочки, ведут к обратному поступлению пепсина и протонов из состава желудочного содержимого в слизистую оболочку желудка и его стенку.
Поступление в желудок сильных кислот (серной, соляной) и щелочей, а также растворов таких веществ как формальдегид и тринитрофенол через некробиотические изменения стенки желудка приводят к ее воспалению, происходящему и в слизистой оболочке (коррозивный гастрит).
Патологическая централизация кровообращения в остром периоде после тяжелых ранений, травм, ожогов, которую усиливает и поддерживает длительная патогенная боль, через юкстакапиллярное шунтирование (прохождение крови мимо обменных капилляров) в желудке снижает защитную функцию слизистой оболочки, что также может быть причиной острого гастрита.
Редкая причина острого гастрита – это бактериальная инвазия в стенку желудка (флегмонозный гастрит). Чаще всего стенку желудка инфицирует стрептококк, реже – стафилококки, Escherichia coli и некоторые из видов Proteus.
Лишь у 30 % больных острый гастрит проявляет себя такими симптомами как ощущение жжения и боль в эпигастральной области, тошнота и рвота. У небольшой части пациентов острый гастрит приводит к кровотечениям из поврежденных первичной альтерацией и самим воспалением сосудов стенки желудка (геморрагический эрозивный гастрит).
Эндоскопическое исследование у больных с острым гастритом выявляет петехиальные кровоизлияния в слизистую оболочку, ее отечность, а также различные степени деструкции вплоть до поверхностных изъязвлений. Эндоскопия – это окончательный этап выявления острого гастрита у больных.
Патогенетические принципы терапии острого гастрита включают:
♦ устранение воздействия, снижающего защитную функцию слизистой оболочки (прекращение приема или введения нестероидных противовоспалительных средств, отказ от спиртного) или прямо повреждающего стенку желудка (промывание желудка щелочными растворами при отравлении сильными кислотами и т.д.);
♦ применение антацидных средств, и в частности блокаторов Н2– гистаминовых рецепторов, для снижения деструктивных относительно слизистой оболочки желудка и всей его стенки свойств желудочного содержимого.
При геморрагическом гастрите в связи с гиповолемией и патологическими реакциями на кровопотерю может возникнуть необходимость инфузий и трансфузий. При этом для прекращения кровотечения из стенки желудка в его просвет рН желудочного содержимого необходимо поддерживать на уровне более высоком, чем 3,5. Кровотечение в связи с геморрагическим гастритом иногда может служить показанием к оперативному вмешательству с высокой послеоперационной летальностью.
Хронический гастрит в морфопатогенетическом отношении характеризует лимфоцитарная инфильтрация мышечного слоя слизистой оболочки желудка. При этом лимфоциты в основном инфильтрируют часть мышечного слоя, непосредственно контактирующую со слизистой оболочкой желудка.
Наиболее частыми причинами хронического гастрита являются постоянное угнетение алкоголем защитной функции слизистой оболочки желудка, ее повреждения ионизирующим излучением, а также аутоиммунное поражение через образование аутоантител к антигенам поверхности эпителиоцитов желудка.
При хроническом гастрите типа А аутоантитела образуются к антигенам поверхности париетальных клеток слизистой оболочки. Данный вид гастрита характеризует высокий уровень секреции гастрина и его концентрации в циркулирующей крови в результате постоянного действия такого стимула секреции G-клетками как ахлоргидрия, возникающая вследствие аутоиммунного поражения обкладочных клеток. При хроническом гастрите типа А поражения слизистой оболочки желудка в основном локализованы в области дна и тела желудка. Пернициозная анемия при данном типе хронического гастрита связана с недостаточным образованием в слизистой оболочке желудка внутреннего фактора Кастла, которое падает из-за ее аутоиммунного поражения.
Патологические изменения слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите типа В происходят преимущественно в антральном отделе, то есть в меньшей степени затрагивают секретирующие соляную кислоту клетки слизистой оболочки желудка. У некоторых пациентов с данным типом хронического гастрита в крови выявляют аутоантитела к G- клеткам. Поражение секретирующих гастрин клеток слизистой оболочки при хроническом гастрите типа В снижает уровень его секреции. Поэтому у пациентов с таким типом гастрита уровень высвобождения соляной кислоты в просвет желудка обычно не повышен, и чаще находится на нормальном уровне.
Хронический гастрит того и другого типов нередко протекает бессимптомно. Как и многие аутоимммунные болезни хронический гастрит типа А сочетается с другими заболеваниями аутоиммунной природы, гипотиреозом, связанным с аутоиммунным поражением щитовидной железы, инсулинзависимым сахарным диабетом и др.
За 10-20 лет своего течения и тот и другой типы гастрита приводят к тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка и пернициозной анемии. Оба типа гастрита – это факторы риска язв желудка и двенадцатиперстной кишки, полипов и рака желудка, но рак чаще возникает у больных с гастритом типа В.
Под эозинофильным гастроэнтеритом понимают инфильтрацию эозинофилами антрального отдела желудка и (или) тонкого кишечника. Такая инфильтрация, которую считают следствием неясных иммунопатологических сдвигов, приводит к утолщению стенок желудка в антральном отделе, что приводит к обструкции вхождению пищи в желудок из пищевода. У больных с таким редким видом гастрита часто выявляют рост содержания эозинофилов в циркулирующей крови. Под влиянием терапии кортикостероидами эозинофильный гастроэнтерит может подвергнуться обратному развитию через апоптоз эозинофилов.
Гиперплазию желудка в морфопатогенетическом отношении характеризует, прежде всего, значительное увеличение складок слизистой оболочки желудка. Исследование биоптата выявляет гиперплазию (увеличение числа клеток до величины большей, чем обычная) клеток слизистой оболочки желудка, а также (у некоторых больных) ее инфильтрацию активированными клеточными эффекторами воспаления со свойствами фагоцитов и лимфоцитами. Гиперплазию желудка вызывают:
♦ болезнь Менетрие;
♦ гиперсекреторная гастропатия;
♦ гастринома (синдром Золлингера-Эллисона).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Язвенная болезнь (болезнь пептической язвы) – совокупность заболеваний, которые в морфопатогенетическом отношении объединяет образование под влиянием высокой концентрации свободных ионов водорода в просвете полых органов желудочно-кишечного тракта и протеолитической активности их содержимого (пепсин) язв слизистой оболочки и подслизистого слоя (пептические язвы), которые способны обуславливать ряд вторичных изменений макроструктуры органов, определенные дисфункции в системе пищеварения, а также сдвиги регуляции и гомеостазиса на уровне всего организма.
Чаще всего пептические язвы возникают в желудке и проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Реже они поражают слизистую оболочку нижней трети пищевода и тонкой кишки. Язвы нижней трети пищевода, как правило, представляют собой следствие рефлюксэзофагита. В тонкой кишке пептическое изъязвление слизистой оболочки может происходить в дивертикуле Меккеля, слизистая оболочка которого содержит клетки гастрального эпителия способные к секреции соляной кислоты и пепсина.
Пептические язвы реже выявляют у женщин, чем у мужчин. Язвы двенадцатиперстной кишки возникают в десять раз чаще, чем язвы желудка и гораздо раньше по ходу онтогенеза (в среднем на 10 лет). Максимума риск трансформации предрасположенности к язвенной болезни в образование язвы двенадцатиперстной кишки достигает в 40 лет (50 лет при язвенной болезни с пептической язвой в желудке). Риск повторного развития язвы двенадцатиперстной кишки после ее закрытия под влиянием терапии составляет 80 %. Вероятность возникновения язвы двенадцатиперстной кишки у больных с пептической язвой желудка – 33 %.
Хроническая интоксикация ядами, которые содержит табачный дым, ведет к образованию пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки через действие ряда патогенетических механизмов:
♦ снижение экзокринной функции поджелудочной железы как причина падения выведения ее щелочного секрета в двенадцатиперстную кишку и относительно низкой концентрации бикарбонатных анионов в ее просвете;
♦ увеличение выброса кислого желудочного содержимого в
двенадцатиперстную кишку вследствие падения тонуса пилорического
сфинктера;
♦ рост секреции главными клетками пепсиногена I, о котором свидетельствует рост его концентрации в сыворотке крови.
Известно, что риск возникновения пептической язвы у больных ревматоидным артритом, регулярно принимающих нестероидные противовоспалительные средства, составляет 20-30 %. Нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, ибупрофен, вольтарен и др.) угнетают синтез простагландинов в стенке желудка, тормозя в ней активность циклооксигеназы и липооксигеназы. В результате падает защитная функция слизистой оболочки стенки желудка, во многом определяемая образованием и функционированием в ней простагландинов вазодилататоров с функциями факторов клеточного роста.
Кортикостероиды, используемые для длительной фармакотерапии, как блокаторы анаболизма и катаболические гормоны антагонисты инсулина тормозят репаративные процессы в желудочном эпителии, что снижает его защитную функцию. Предположительно через рост чувствительности адренорецепторов сосудистого русла к эндогенным катехоламинам кортикостероиды усиливают спазм резистивных сосудов и прекапиллярных сфинктеров в стенке желудка, что увеличивает объем юкстакапиллярного шунтирования и снижает защитную функцию слизистой оболочки желудка.
Если у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке уровень базальной секреции соляной кислоты обкладочными клетками и интенсивность ее выброса париетальными клетками после стимуляции пентагастрином обычно умеренно или значительно повышены, то у пациентов с пептической язвой желудка эти показатели находятся на нормальном уровне или даже несколько снижены. Это заставляет предположить более значимую роль в патогенезе пептической язвы желудка падения защитной функции слизистой оболочки.
Концентрация гастрина в сыворотке крови у больных с пептической язвой желудка как натощак, так и после приема пищи несколько повышена. При пептической язве двенадцатиперстной кишки она аномально возрастает после приема пищи, а натощак находится на нормальном уровне.
Язвенная болезнь с пептическими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки – это полигенное заболевание. Поэтому для родственников пробанда первой степени вероятность страдать от пептической язвы в три раза выше, чем у представителей основной группы популяции.
Гастринома как фактор роста кислотно-деструктивной активности желудочного сока ведет к образованию пептических язв. При этом синдром Золлингера-Эллисона может быть элементом синдрома множественной эндокринной неоплазии. Хронический гастрит типа В может привести к язве желудка, так как снижает защитную функцию его слизистой оболочки.
Образование в ходе раннего органогенеза легких и органов системы пищеварения из одного источника, кишки, а также прямая связь систем внешнего дыхания и пищеварения с внешней средой возможно предопределяют частое одновременное возникновение у больных хронического обструктивного бронхита (бронхиальной астмы) и пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
Характерной боли эпигастральной локализации, которую обуславливает действие протонов в высокой концентрации на лишенную защитной функции слизистой оболочки стенку желудка в области язвы, нет у 25 % больных с язвенной болезнью. Так как у пациентов с пептической язвой двенадцатиперстной кишки ее образование – это прежде всего результат повышенного уровня секреции протонов париетальными клетками, то прием пищи у таких больных снижает интенсивность боли. Дело в том, что пища экранирует открытый подслизистый слой в области язвы от действия протонов, содержание которых в желудочном соке при пептических язвах двенадцатиперстной кишки обычно повышено.
Полагают, что свою роль в образовании пептической язвы желудка может играть инфицирование просвета желудка спиралевидными грамотрицателъными бактериями, обитающими в области привратника (пилорический геликобактер). Данные бактерии часто обнаруживают в биоптате слизистой оболочки желудка при гастрите, язвенной болезни желудка и при не связанной с пептической язвой диспепсии. Доказана роль данной инфекции в развитии хронического гастрита. Роль спиралевидных бактерий в развитии пептической язвы желудка до сих пор не выяснена.
Helicobacter pylori – этиологический фактор в развитии язвы желудка
Инфицирование просвета желудка Helicobacter pylori (Нр) и контакт данного микроорганизма с клеточными элементами иммунной системы, локализованными в слизистой оболочке желудка и его стенке, в настоящее время признают этиологическими факторами, причиной пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки или звеньями патогенеза данных заболеваний. Наличие в просвете желудка Нр достоверно связано с развитием хронического гастрита, пептических язв, аденокарциномы желудка, а также лимфоидной тканевой лимфомы желудка. При этом нет достоверной связи между инфицированием просвета желудка определенным клоном Нр и развитием определенного заболевания желудка. Так у членов одной семьи при нахождении в желудке представителей одной линии Нр развиваются различные заболевания желудка. В данном случае мы имеем дело с реализацией одной из нозологических закономерностей, которую представляется возможным сформулировать следующим образом: индукция развития определенной болезни в силу действия ее причины, взаимодействия этиологического фактора с организмом, не всегда находится в жесткой связи с этиологическим фактором и часто преимущественно определяется системной реактивностью и характером реагирования на определенном уровне структурно-функциональной организации. Иными словами, результат взаимодействия Нр с клеточными элементами слизистой оболочки желудка всегда непредсказуем, но всегда приводит к изменению экспрессии генома клеток стенки желудка, относящихся к иммунной системе. Инфицирование Нр просвета желудка усиливает экспрессию на поверхности эпителиоцитов желудка молекул второго класса из главного комплекса тканевой совместимости, а также таких молекул с функцией стимуляторов локальных гастральных Т-лимфоцитов как В7-1 и В7-2 (костимулирующие молекулы). В результате гастральные Т-лимфоциты атакуют эпителиоциты слизистой желудка, что обуславливает образование пептической язвы. Локальная активация Т-лимфоцитов в стенке желудка повышает в ней содержание цитокинов со свойствами факторов клеточного роста, что в частности может предрасполагать к неконтролируемой клеточной пролиферации и малигнизации клеток.
Основной патогенетический принцип терапии, направленной на закрытие (эпителизацию) пептической язвы – это восстановление нормального равновесия между кислотно-протеолитическими свойствами желудочного сока и защитной функцией ее слизистой оболочки.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ослабляя действие основного медиатора желудочной секреции гистамина на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, снижают секрецию в просвет желудка протонов и хлоридных анионов, тем самым уменьшая деструктивные свойства желудочного сока. Один из препаратов данной группы, циметидин, обладает такими побочными эффектами как импотенция, гинекомастия и олигоспермия.
Сукральфтат представляет собой защищающее слизистую оболочку желудка средство, которое, вступая во взаимодействие с белками некробиотически измененных клеток в области пептической язвы, формирует на месте язвы экранирующий слой, который защищает стенку желудка от деструкции под влиянием высокой концентрации протонов, пепсина и желчных кислот.
Прием внутрь антацидов, то есть препаратов, содержащих слабые кислоты и их соли, анионы которых связывают протоны в просвете желудка, снижает концентрацию свободных ионов водорода в просвете желудка и деструктивные свойства желудочного сока. Общим недостатком известных антацидов является поступление вместе с ними в просвет желудка и кишечника чужеродных осмолей, которые через изменение осмотических концентраций в просвете кишечника и специфическое действие вызывают дисфункции системы пищеварения, диарею и патологические сдвиги ионного состава внутренней среды. Так, например, гидроокись алюминия связывает фосфат в просвете тонкого кишечника, что может обусловить гипофосфатемию (патологически низкое содержание фосфатного аниона в плазме крови).
Ингибиторы Н+-К+-АТФазы (омепразол и др.), действуя на уровне плазматической мембраны, быстро и значительно уменьшают секрецию соляной кислоты, тем самым обуславливая эпителизацию пептической язвы.
Следует заметить, что современные средства фармакотерапии язвенной болезни желудка в основном действуют на уровне клеточных эффекторов патологических процессов, чьи дисфункции вызывают образование пептических язв. При этом большинство из них может и не затронуть те нарушения системной регуляции и внутрицентральных отношений, которые на уровнях желудка и двенадцатиперстной кишки приводят к образованию пептических язв. В этой связи при лечении больных с пептическими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки особое внимание следует уделять диете, режиму, нетрадиционным методам лечения, психотерапии, рассматривая их как средства устранения расстройств внутрицентральных отношений и патологических сдвигов системной регуляции.
До сих пор не получено убедительных доказательств того, что жидкая щадящая диета способствует заживлению язвы. Больные просто должны избегать тех продуктов, которые вызывают у них диспепсию. Поздний ужин в данном случае безусловно вреден, так как он стимулирует секрецию соляной кислоты в ночное время, когда больной спит и не может принять антацид.
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ.
Печень – это орган-эффектор функциональных систем, конечными полезными приспособительными результатами которых являются:
♦ нормальный углеводный и липидный обмен;
♦ детоксикация и экскреция эндогенных и экзогенных метаболитов;
♦ образование и секреция желчи;
♦ уничтожение и элиминация всего чужеродного при прохождении крови через печень посредством функционирования клеток системы мононуклеарных фагоцитов, локализованных в печени.
Кроме того, печень и гепатоциты, образуя глутамин, представляют собой эффекторы системы удержания концентрации протонов во внеклеточной жидкости и клетках в нормальных пределах. Как локус синтеза альбумина печень задействована функциональной системой поддержания нормального коллоидно-осмотического давления плазмы крови. Ненарушенный синтез коагулянтов в печени – необходимое условие нормальной свертываемости крови. Это лишь немногие из функций печени и гепатоцитов, осуществляя которые, они участвуют в функционировании разнообразных систем.
Недостаточность печени как патологическое состояние всего организма, обусловленное недостатком нормальных гепатоцитов, складывается прежде всего из нарушений детоксикации в печени, низкого уровня синтеза белков в гепатоцитах, а также представляет собой следствие падения образования желчи и ее секреции в просвет кишечника. Цирроз печени, снижая общую площадь поперечного сечения печеночных синусоид, ведет к портальной гипертензии и асциту.
Острая печеночная недостаточность – это следствие быстрой (в течение нескольких недель или даже быстрее) потери печенью 90 или более процентов нормальных гепатоцитов. При этом часто не успевает развиться такой частый симптом недостаточности печени как желтуха.
При острой печеночной недостаточности падает утилизация печенью метаболитов, образуемых при осуществлении цикла лимонной кислоты, то есть лактата, пирувата, альфа-кетоглютарата. Эти метаболиты представляют собой органические кислоты, диссоциирующие во внеклеточной жидкости. В результате аккумуляции и диссоциации данных кислот во внутренней среде развивается метаболический ацидоз с увеличенным анионным пробелом плазмы. Метаболический ацидоз через падение общего приферического сосудистого сопротивления приводит у больных в состоянии острой печеночной недостаточности к трудно устраняемой артериальной гипотензии.
ЖЕЛТУХА
Желтуха (иктеричностъ) – желтое окрашивание кожи или склер, обусловленное их пигментацией билирубином при его патологически высоком содержании в крови (гипербилирубинемия). Прежде всего гипербилирубинемия приводит к иктеричности склер, так как они содержат много эластина, обладающего высоким сродством к билирубину.
У здорового человека содержание билирубина в плазме крови варьирует от 3 мг/л (5,1 мкмоль/л) до 10 мг/л (17 мкмоль/л). Большая часть билирубина, который в норме содержит кровь, – это неконъюгированный (несвязанный) билирубин, который в плазме крови находится в соединении с альбумином. Такой нерастворимый в воде билирубин называют непрямым, так как в прямую реакцию Ван-ден-Берга в водной среде вовлечен только водорастворимый прямой (конъюгированный, связанный) билирубин. Большинство врачей легко выявляют желтуху при осмотре больного, когда содержание билирубина в крови выше, чем 20-25 мг/л (34-42 мкмоль/л). По мере нарастания гипербилирубинемии кожа становится зеленоватой из-за окисления билирубина с образованием биливердина.
Окисление прямого билирубина идет быстрее. Поэтому зеленоватый оттенок кожа чаще приобретает при преимущественном росте содержания в плазме крови прямого билирубина.
Сразу же после выявления желтухи или гипербилирубинемии следует выяснить, содержание какого билирубина преимущественно возросло в плазме крови. Отсутствие билирубина в моче свидетельствует, что гипербилирубинемия обусловлена ростом концентрации в плазме крови непрямого билирубина. Неконъюгированный билирубин, будучи связанным с альбумином, при нормальной клубочковой фильтрации не попадает в ультрафильтрат, а значит и в конечную мочу. При гипербилирубинемии, обусловленной повышенным содержанием в плазме крови неконъюгированного билирубина, 80-85 % общего содержания билирубина в плазме составляет непрямой билирубин, что определяют, используя реакцию Ван-ден-Берга. Следует заметить, что при использовании жидкостной хромотографии эта величина возрастает до 96 %. Считают, что гипербилирубинемия в основном обусловлена возрастанием концентрации в крови прямого билирубина, если более 50 % билирубина, который содержит сыворотка, – это прямой билирубин, то есть моно- и диглюкурониды билирубина.
В норме, для того чтобы билирубин поступил в желчь, он должен быть трансформирован из непрямого билирубина в глюкурониды, то есть превращен в прямой (связанный) билирубин. Секрецию прямого билирубина в желчь считают активным процессом, торможение которого может снизить скорость образования конъюгированного билирубина в печени. Если патологический процесс, вызывая дисфункции гепатоцитов, тормозит секрецию глюкуронидов в желчь, то:
♦ снижается секреция билирубина в желчь;
♦ возникает регургитация, то есть обратный выход прямого (связанного) билирубина из клеток печени в кровоток.
Поглощение непрямого (несвязанного, неконъюгированного) билирубина гепатоцитом, его связывание (трансформация в коньюгированный, связанный) и экскреция в виде прямого билирубина, то есть глюкуронидов билирубина
(Б-Ал – непрямой билирубин, циркулирующий с кровью вместе с альбумином; Б – билирубин; УДФ-ГК – уридиндифосфат-глюкуроновая кислота; БДГ – билирубиндиглюкорунид; БМГ – билирубинмоноглюкуронид).
А – норма, Б – паранхиматозная желтуха,
В – гемолитическая желтуха, Г – обтурационная желтуха
Желтуху с преобладанием содержания в сыворотке непрямого билирубина вызывают:
♦ патогенно избыточное образование билирубина;
♦ нарушение поглощения клетками печени непрямого билирубина из циркулирующей крови;
♦ расстройства связывания билирубина глюкуронидами в гепатоцитах.
Избыточное образование билирубина в организме может быть связано с гемолизом. Под гемолизом понимают состояние организма, которое характеризует падение времени циркуляции с кровью эритроцитов в результате их преждевременного разрушения. При этом эритроциты могут разрушаться как в силу внешних по отношению к ним причин (аутоиммунное поражение эритроцитов и др.), так и вследствие причин, кроющихся в самих красных кровяных клетках (наследственный сфероцитоз и др.)
Нарушение поглощения билирубина печенью, то есть отщепления пигмента от альбумина и последующее связывание его с лигандином, как причину желтухи могут вызывать некоторые лекарственные средства (препараты флаваспидиновой кислоты и др.). У некоторых больных с синдромом Жильбера в основе желтухи также лежит нарушение данной фазы обмена билирубина в печени.
Расстройства связывания билирубина глюкуронидом могут быть следствием как приобретенной, так и врожденной недостаточности активности фермента глюкуронилтрансферазы. Ее активность низка у нормального плода и здоровых новорожденных, что служит одной из причин физиологической желтухи между вторым и пятым днями жизни. Умеренное снижение активности энзима выявляют у части больных с синдромом Жильбера. Кроме того, низкий уровень активности фермента лежит в основе врожденной негемолитической желтухи II типа. При врожденной негемолитической желтухе I типа фермента просто нет в печени.
Приобретенное угнетение активности глюкуронилтрансферазы билирубина может быть результатом побочного действия некоторых лекарственных средств (прегнандиола, левомицетина). Заболевания печени, которые приводят к гибели и дисфункциям гепатоцитов (гепатоцеллюлярные болезни, то есть гепатит и цирроз), также нарушают связывание билирубина глюкуронидом, но в большей степени вследствие гепатоцеллюлярных болезней падает способность клеток печени и всего органа к экскреции билирубина, что обуславливает желтуху с преобладанием в сыворотке крови прямого билирубина.
Желтуха с преобладанием в сыворотке крови прямого билирубина – это чаще всего результат нарушения экскреции билирубина печенью и регургитации прямого билирубина, обусловленных дисфункциями гепатоцитов, всей печени и (или) холестазом, в том числе и связанным с механическим препятствием желчевыведению. Так как прямой билирубин циркулирует с кровью отдельно от альбумина, то он попадает в состав первичной мочи в ходе клубочковой фильтрации. Билирубин в моче служит доказательством гипербилирубинемии при преобладании в сыворотке крови содержания прямого билирубина. Обтурация общего желчного протока через блокаду перемещения связанного билирубина из гепатоцитов в желчь ведет к регургитации прямого билирубина и росту его содержания в сыворотке крови. Гепатоцеллюлярные болезни угнетают экскрецию билирубина, нарушая функционирование гепатоцитов и снижая число нормальных клеток печени. Поэтому как при гепатоцеллюлярных болезнях, так и при механическом препятствии выведению желчи в сыворотке крови растет содержание прямого билирубина. Для окончательного выявления причины желтухи применяют другие способы диагностики (ультразвуковой и др.).
Предполагают существование следующих патогенетических механизмов снижения экскреции прямого билирубина печенью:
♦ разрыв желчных канальцев вследствие гибели клеток, составляющих их стенки;
♦ обтурация желчных канальцев густой желчью или их сдавление вследствие отека клеток печени;
♦ сдавление и закупорка холангиол как результат воспалительной инфильтрации;
♦ рост проницаемости наружной клеточной мембраны гепатоцитов;
♦ накопление прямого билирубина в печени и ее клетках, связанное с нарушением обмена билирубина в клетках печени и снижением числа нормальных гепатоцитов, как причина пассивной диффузии прямого билирубина в кровь.
Полная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху при преобладающем росте содержания в крови прямого билирубина, билирубинурию (появление прямого билирубина в моче) и осветление каловых масс до цвета глины. Так как желчь не поступает в кишечник, то из кала и мочи полностью исчезает уробилиноген. Общая концентрация билирубина в сыворотке крови растет до уровня 300-400 мг/л, после чего рост прекращается. Это можно связать с установлением равновесия между выведением билирубина с мочой и его трансформацией на путях метаболизма.
Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху только тогда, когда давление внутри желчных протоков растет до величины максимального давления секреции желчи, составляющего примерно 250 мм рт. ст. Поэтому при частичной обструкции желтуха, билибинурия и каловые массы цвета глины встречаются не всегда. Желтуха может развиться и при более низком давлении, если возникает инфекция желчных протоков и связанные с ней дисфункции гепатоцитов.
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ КАК РЕЗУЛЬТАТ
ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Исключительно в печени синтезируются многие из молекулярных эффекторов функций, без которых невозможна нормальная работа ряда функциональных систем. Поэтому потеря печенью определенного числа нормально функционирующих гепатоцитов приводит к специфическому для определенных систем дефициту массы на уровне эффекторов и к разнообразным системным патологическим сдвигам вследствие расстройств функциональных систем.
Некоторые из протеинов, синтезируемые исключительно в печени
1. Альбумин
2. Факторы свертывания крови
а. Фибриноген (фактор I)
б. Протромбин (фактор II)
в. Факторы III, V, VII, IX, X, XI
3. Транспортные белки
а. Гаптоглобин
б. Трансферрин
в. Церуллоплазмин
г. Белки с функциями переносчиков гормонов
д. Липопротеины низкой плотности
Холестерин – это главная составляющая желчи, а также предшественник желчных солей и стероидных гормонов на пути их синтеза. Кроме того, холестерин представляет собой интегрирующий компонент клеточных мембран, основными структурными элементами которых являются фосфолипиды и белки. Гепатоциты поглощают холестерина больше, чем любые другие клетки организма. Холестерин поглощается гепатоцитами для синтеза в дифференцированных клетках печени желчных солей, а также для последующего высвобождения гепатоцитами в кровь холестерина, связанного с атерогенными липопротеинами низкой плотности. В этой связи нормальное функциональное состояние гепатоцитов и всей печени можно считать необходимым условием удержания концентрации холестерина в сыворотке крови в нормальных пределах.
Одновременно с утилизацией холестерина гепатоциты сами образуют его как для собственных нужд, так и для удовлетворения потребностей всего организма. Поэтому содержание холестерина в сыворотке крови представляет собой результат соотношения синтеза холестерина в печени и кишечнике и его экскреции печенью вместе с желчью.
Если гепатоцеллюлярные болезни снижают число нормальных гепатоцитов до определенного уровня, то падение синтеза холестерина в печени преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника таким образом, что в сыворотке крови падает концентрация холестерина.
Если внешние по отношению к печени системные расстройства обмена веществ приводят к гиперхолестеринемии, то есть патологически высокому содержанию холестерина в крови, то печень начинает выделять с желчью больше холестерина, и его концентрация в желчном пузыре растет. Рост содержания холестерина в крови предрасполагает к формированию камней желчного пузыря.
Широкий спектр белков организма синтезируется исключительно в рибосомальной сети и грубом эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Кроме того, в печени происходит придание аминокислотной смеси, циркулирующей с кровью, сбалансированности через трансформацию аминокислот, находящихся в крови в избытке, в другие, которых организму не достает. Поэтому печеночную недостаточность можно рассматривать как патологическое состояние организма, которое характеризует сниженная резистентность к недостатку в пище незаменимых и условно незаменимых аминокислот. Необходимым условием адекватности синтеза белков в печени потребностям всего организма являются:
♦ достаточное число дееспособных гепатоцитов;
♦ нормальная активность в печени ингибиторов белкового синтеза;
♦ достаточное поступление нутриентов во внутреннюю среду из внешней.
Снижение в плазме крови концентрации альбумина как результат печеночной недостаточности через падение ее коллоидно-осмотического давления ведет к интерстициальному отеку. Низкая свертываемость крови вследствие печеночной недостаточности связана с дефицитами в крови факторов ее свертывания.
Известно, что процесс свертывания крови во многом представляет собой последовательную активацию его факторов. Активированные формы факторов свертывания крови инактивируются преимущественно в печени. Поэтому при печеночной недостаточности раз начавшийся процесс свертывания крови идет аномально долго, распространенно и интенсивно, так как его не тормозит инактивация факторов свертывания печенью. Его результатом может быть коагулопатия потребления, то есть нарушение свертывания крови вследствие дефицита его факторов, обусловленного избыточным потреблением при неограниченном свертывании. Коагулопатию такого генеза обостряет низкий синтез протеинов с функциями прокоагулянтов в печени.
Сосудистые звездочки у пациента с печеночной недостаточностью
НАРУШЕНИЯ СОЗНАНИЯ И ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ,
СВЯЗАННЫЕ С ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Как только у больного с печеночной недостаточностью развиваются нарушения сознания, прежде всего как причину их возникновения следует исключить или установить гипогликемию. Гипогликемию вследствие печеночной недостаточности у большинства больных вызывает угнетение глюконеогенеза в печени в результате:
♦ острой печеночной недостаточности;
♦ застойной сердечной недостаточности;
♦ алкогольного поражения печени.
Можно считать, что цирроз печени любых этиологии и патогенеза может привести к гипогликемии. У алкоголиков гипогликемия как причина нарушений сознания возникает после длительного голодания, когда адаптивная реакция интенсификации глюконеогенеза из-за недостаточного числа интактных гепатоцитов не может удержать концентрацию глюкозы в плазме крови на нормальном уровне.
Причины гипогликемии при печеночной недостаточности и циррозе печени
♦ Угнетение глюконеогенеза всей печенью из-за снижения числа функционально интактных гепатоцитов
♦ Падение содержания гликогена в печени
♦ Угнетение нормальной реакции гепатоцитов и всей печени на эффект глюкагона как стимулятора глюконеогенеза
♦ Рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью при шунтировании инсулина с кровью из системы воротной вены мимо печени к сердцу
Энцефалопатия, обусловленная печеночной недостаточностью, – это патологическое состояние, которое вызывают нарушения обмена в нейронах головного мозга и связанные с ними расстройства внутрицентралъных отношений, обусловленные прямым шунтированием токсических веществ с циркулирующей кровью из просвета кишечника, минуя печень, в головной мозг.
Источником одного из этих токсических веществ, аммиака, являются протеины в просвете кишечника. Другими токсическими веществами, чье действие на нейроны головного мозга может вызвать печеночную энцефалопатию, считают меркаптаны и некоторые жирные кислоты. Нарушения сознания вплоть до комы у больных с печеночной недостаточностью и связанной с ней энцефалопатией обостряют: гипокалиемия, которая увеличивает образование аммиака в почках, артериальная гипоксемия, гипоксия, седативные средства и наркотические анальгетики (в том числе и через центральное угнетение внешнего дыхания).
Клинические стадии печеночной энцефалопатии
|
Стадия
|
Психический статус |
Астерикс
|
Электроэнцефалограмма |
|
I |
Эйфория или депрессия, замедленные психические реакции, расстройства сна и речи |
+/- |
Чаше нормальная
|
|
II |
Летаргия и более выраженные психические расстройства |
+
|
Аномалии
|
|
III |
Бессвязная речь, сонливость, возбуждение |
+
|
Отклонения от нормы
|
|
IV |
Кома при потере реакции на болевые раздражители |
–
|
Выраженные аномалии
|
|
Примечание: Астерикс («хлопающий тремор») – неритмичные ассимметричные «провалы» при определенном положении конечностей, головы и позвоночника, когда больной не может удержать их в данном положении. |
|||
Были попытки связать развитие энцефалопатии вследствие печеночной недостаточности с образованием в печени гепатоцитами с расстроенными функциями биоактивных аминов, сходных по молекулярной структуре с норадреналином. Предполагали, что данные биоактивные амины как лиганды к нормальным рецепторам норадреналина в головном мозге, взаимодействуя с ними, вызывают нарушения сознания.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ, ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И АСЦИТ
Цирроз печени – это определенный комплекс патологических изменений структуры паренхимы печени, который приводит к разнообразным расстройствам функциональных систем организма и проявляет себя рядом связанных с ними симптомов. В основном цирроз составляют обширный фиброз и образование регенеративных узлов в печени. Их обуславливают некроз гепатоцитов и разрушение поддерживающей ретикулиновой сети печеночной паренхимы как начальный этап последующего фиброзирования. Цирроз следует считать конечной стадией многих хронических патологических процессов, вызывающих дегенерацию и гибель гепатоцитов. При этом симптомы цирроза отражают тяжесть патологических изменений печени, то есть степени потери печенью нормально функционирующих гепатоцитов, а также роста сосудистого сопротивления на уровне печеночных синусоид, и часто не связаны с этиологическими факторами ее заболеваний. Рост сосудистого сопротивления на уровне печени вследствие цирроза приводит к портальной гипертензии и ее следствиям, асциту и спленомегалии.
Асцит (гр. askos мех для хранения жидкости), брюшная водянка, скопление жидкости в брюшной полости. Кроме фильтрации лимфы к асциту ведет активация ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма в ответ на секвестрацию части крови в брюшной полости, вызывающая задержку в организме натрия и тем самым повышающая объем внеклеточной жидкости. Предположительным звеном патогенеза асцита как следствия роста объема внеклеточной жидкости является снижение инактивации альдостерона в результате низкого числа нормальных гепатоцитов у больных с циррозом.
Патогенез асцита при циррозе печени
Прогрессирующее снижение числа нормальных гепатоцитов у больных с циррозом печени проявляет себя большей выраженностью симптомов печеночной недостаточности.
Чаще всего цирроз печени является следствием вирусного гепатита, хронической алкогольной интоксикации, длительной механической обструкции желчевыводящих путей (вторичный билиарный цирроз), а также гемохроматоза.
Портальная гипертензия – это патологический подъем давления крови в воротной вене как причина дисфункций печени, связанных с ними патологических сдвигов обмена веществ, а также перераспределения внеклеточной жидкости между жидкостными секторами организма.
Давление в воротной вене постоянно меняется вслед за изменениями давления в брюшной полости. Давление в брюшной полости возрастает на высоте вдоха и умеренно растет после приема пищи. Поэтому однократное определение давления крови в воротной вене и венах, по которым кровь поступает в воротную, недостаточно для выявления портальной гипертензии.
К постоянной портальной гипертензии приводит сужение (частичная обтурация) воротной вены или обструкция кровотоку любого другого уровня на пути крови из воротной вены к сердцу. Если нет патологических изменений паренхимы печени, то мобилизация ростом давления крови в воротной вене печеночных синусоид снижает сосудистое сопротивление, которое кровь преодолевает, проходя через печень. В результате портальной гипертензии не развивается.
В норме давление крови в воротной вене колеблется от 5 до 10 мм рт. ст. Его можно определить после пункции селезенки и регистрации давления в этом органе, которое у большинства больных соответствует давлению в воротной вене. Кроме того, давление крови в воротной вене определяют, производя катетеризацию пупочной вены. Для определения уровня обструкции-окклюзии сосудов как причины портальной гипертензии осуществляют катетеризацию нижней полой вены для заведения кончика тонкого катетера в одну из печеночных вен. Затем катетер осторожно продвигают по печеночной вене до прекращения свободного продвижения катетера по сосудам печени. После этого начинают фиксировать давление крови, которое называют печеночным давлением заклинивания. Печеночное давление заклинивания у здоровых людей составляет 4-10 мм рт. ст. при нормальном давлении в печеночной вене на уровне 2 мм рт. ст. Так как анастомозы между печеночными синусоидами исключительно многочисленны, то давление заклинивания отражает давление во всех синусоидах печени. Если нормальный уровень печеночного давления заклинивания сочетается с увеличенным давлением в воротной вене, то препятствие кровотоку находится на пресинусоидальном уровне, а портальную гипертензию вызывают:
♦ тромбоз воротной вены или ее сдавление злокачественными опухолями;
♦ внутрипеченочное препятствие кровотоку на уровне мелких ветвей воротной вены, которое обуславливают тромбофлебит вследствие шистозоматоза, врожденная гипоплазия портальных венул и другие заболевания.
Кроме того, причиной роста сосудистого сопротивления на пресинусоидальном уровне, который вызывает портальную гипертензию, может быть интенсификация эритропоэза в печени. После шести недель беременности главными центрами эритропоэза плода являются печень и селезенка. На пятом месяце беременности начинаются кроветворение и эритропоэз в костном мозге. После рождения роль главного центра эритропоэза играет костный мозг. Если на организм ребенка действуют стимулы выброса в кровь эритропоэтина и эритропоэза (хроническая циркуляторная гипоксия, постоянно низкое парциальное давление кислорода в альвеолах как результат его низких значений во вдыхаемой газовой смеси), то массы всего костного мозга не хватает для обеспечения компенсаторно-приспособительной реакции интенсификации образования эритроцитов. Для ее обеспечения возобновляется эритропоэз в печени. Возникновение очагов кроветворения на пресинусоидальном уровне в печени увеличивает его сосудистое сопротивление и повышает давление в воротной вене.
Редкой причиной портальной гипертензии является врожденный дефект развития воротной вены в виде ее окклюзии. На уровне синусоид рост сосудистого сопротивления часто обуславливают жировая дистрофия и амилоидоз печени. К редким причинам роста сосудистого сопротивления на уровне синусоид относят гипертрофию эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. На синусоидально-постсинусоидальном уровне наиболее частая причина портальной гипертензии – цирроз печени. Цирроз печени снижает площадь общего поперечного сечения ее сосудистого русла на уровне синусоид через некроз гепатоцитов как причину обширного фиброза и образования регенеративных узлов.
Рост сосудистого сопротивления на постсинусоидальном уровне продвижения крови через печень к сердцу и портальную гипертензию вызывают идиопатический тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Хиари), обструкция-окклюзия нижней полой вены, констриктавный перикардит. Самая частая причина портальной гипертензии вследствие возрастания сосудистого сопротивления на постсинусоидальном уровне – сердечная недостаточность, которая через падение насосной функции правого желудочка повышает давление в нижней полой и воротной венах.
Если после развития портальной гипертензии в силу какой-либо причины (прием пищи, адаптивно-компенсаторное возрастание минутного объема кровообращения и др.) происходит рост поступления крови в систему воротной вены, то для поддержания адекватной объемной скорости продвижения крови через печень к сердцу растет давление крови в сосудах органов живота, из которых кровь оттекает в воротную вену. Этот рост давления происходит посредством перенаполнения данных внутренних органов кровью. В результате происходит секвестрация части объема циркулирующей крови в органах брюшной полости, вызывающая гиповолемию.
В ответ на гиповолемию, связанную с портальной гипертензией, через адренергический спазм приводящих артериол нефрона и прямую нейрогу- моральную симпатическую стимуляцию юкстагломерулярного аппарата почек активируется ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм. Рост активности альдостерона в циркулирующей крови увеличивает общее содержание натрия в организме и объем внеклеточной жидкости. Рост объема внеклеточной жидкости может увеличить объем циркулирующей крови, но не повышает резистентность больного к кровопотере. Дело в том, что увеличение объема циркулирующей крови у больных с портальной гипертензией приводит к ее большей секвестрации во внутренних органах, кровь из которых оттекает в воротную вену. Поэтому остается низкой та часть крови, которая может быть задействована для транспорта кислорода и энергопластических субстратов на системном уровне.
Портальная гипертензия, сохраняющаяся в течение недель или месяцев, ведет к расширению коллатералей, по которым кровь продвигается из внутренних органов в обход воротной вены и печени к сердцу. Некоторыми направлениями коллатерального кровотока вследствие портальной гипертензии являются:
♦ прямо из воротной вены вдоль желудка вверх по пищеводу в направлении к анастомозам с межреберными венами;
♦ по сосудистой сети части селезенки, находящейся между диафрагмой и задней стенкой полости живота;
♦ по пупочной вене.
Прохождение значительного объема крови в обход печени обуславливает транзиторный патологический рост концентрации в крови глюкозы вскоре после приема пищи. Затем концентрация глюкозы снижается вследствие падения образования гликогена в печени из-за низкого числа нормальных гепатоцитов и шунтирования крови, содержащей глюкозу, в обход клеток печени, образующих гликоген. Кроме того, шунтирование крови в обход печени служит одной из причин возрастания содержания в крови аминокислот из-за снижения фракции их пула в циркулирующей крови, утилизируемой для синтеза белков и глюконеогенеза в гепатоцитах.
Коллатеральный кровоток по венам пищевода при портальной гипертензии обуславливает их характерные расширения, которые называют варикозами. Вены пищевода локализованы в его подслизистом слое, где соединительно-тканные образования практически не ограничивают их дилатации вследствие портальной гипертензии. Диаметр расширенных вен пищевода у больных с портальной гипертензией достигает 8 мм.
Варикозные расширения образуются, когда давление в воротной вене становится большим, чем 20 мм рт. ст. При повышении давления в воротной вене до уровня более высокого, чем 35 мм рт. ст., возможны разрывы вен пищевода в местах их варикозных расширений и их следствие, массивная кровопотеря.
Портальная гипертензия как патологическое состояние аномально высокого сосудистого сопротивления на пути крови от внутренних органов в печень и дальше к сердцу вызывает застой крови в соответствующих органах, который увеличивает их размеры и массу. В частности растут размеры и масса селезенки, то есть развивается спленомегалия.
Застой крови и патогенно высокое давление крови в органе могут служить причиной тромбоза ее сосудов и инфаркта селезенки. В результате застоя крови в селезенке происходит избыточная активация находящихся в ней клеток системы мононуклеарных фагоцитов организма.
Патогенно избыточное число активированных макрофагов селезенки обуславливает повышенный уровень деструкции в ней тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов. В результате содержание тромбоцитов в циркулирующей крови может снизиться от нормальной величины, составляющей 190-405* 109/л, до в два раза меньших значений. Общее содержание лейкоцитов в крови при спленомегалии, связанной с портальной гипертензией, обычно находится на уровне более низком, чем 3,8*109/л. Это в основном связано с падением числа циркулирующих с кровью полиморфонуклеаров.
Портальная гипертензия может обуславливать тромбоз мезентериальных сосудов как причину непроходимости кишечника, некроза стенки кишки и перитонита.
Кроме тромбоза относительно крупных мезентериальных сосудов, портальная гипертензия служит причиной тромбоза мелких мезентериальных венул, что препятствует всасыванию из просвета кишечника и нарушает его моторику. Отчасти нарушения моторики и всасывания у больных с циррозом и портальной гипертензией могут быть связаны с отеком стенок кишечника.
Печеночная синусоида – это капилляр, стенки которого обладают наибольшей проницаемостью среди всех других микрососудов организма. Около 0,3 % массы крови, поступающей в синусоиды печени, уходит из их просвета в интерстиций. Величина данного показателя в скелетных мышцах находится на уровне 0,01 %. Любое увеличение гидростатического давления крови в синусоидах печени повышает ультрафильтрацию из их просвета и лимфооток из паренхимы печени. При этом лимфоотток может стать столь интенсивным, что начинается фильтрация лимфы через капсулу печени в брюшную полость. Причина фильтрации лимфы – это преобладание образования лимфы над объемной скоростью ее тока по сосудам в печени как фактор роста гидростатического давления в просвете лимфатических сосудов. В результате фильтрации лимфы через капсулу печени в брюшной полости накапливается асцитическая жидкость, которая содержит белок, образуемый гепатоцитами (около 30 г/л). При этом концентрация белка в жидкости преобладает над его содержанием в плазме крови, так как лимфа оттекает из основного локуса синтеза протеинов в организме, то есть из печени.
Через действие аналогичного механизма портальная гипертензия повышает формирование лимфы в стенке кишечника и ведет к ее фильтрации в брюшную полость. Лимфа, оттекающая от стенки кишечника, содержит в большом количестве липиды, поступившие в лимфу в ходе кишечного всасывания. Это обуславливает преобладание содержания липидов в асцитической жидкости над их концентрацией в плазме крови, что особенно выражено сразу после приема пищи.
