СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения. Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней.
В основе лечебного действия сульфаниламидов лежит их способность подавлять рост бактерий (бактериостатический эффект). Предполагается, что они препятствуют нормальному усвоению бактериями пара-аминобензойной кислоты – вещества, играющего важную роль в жизнедеятельности большинства бактерий. Будучи близки к ней по строению, сульфаниламиды захватываются бактериальными клетками вместо этой кислоты, но не могут использоваться в тех процессах (включая синтез факторов роста), где она необходима. Угнетая дыхание, рост и размножение бактерий, сульфаниламиды способствуют их активному фагоцитозу (т.е. разрушению лейкоцитами).
Не все бактерии чувствительны к сульфаниламидным препаратам. Эти лекарства повсеместно применяют для лечения бактериальных инфекций, вызванных менингококками, стрептококками, стафилококками, многими грамотрицательными и грамположительными бактериями, а также простейшими, в частности кокцидиями. Кроме того, они незаменимы для лечения инфекций мочевых путей, так как почки концентрируют сульфаниламиды в моче, а в высоких концентрациях те оказывают бактерицидное действие, т.е. убивают микроорганизмы. При некоторых заболеваниях сульфаниламиды назначают вместе с антибиотиками. Например, актиномикоз (кожная болезнь) лечат комбинацией сульфаниламидных препаратов и пенициллина, что дает лучшие результаты, чем лечение каждым из этих средств по отдельности.
Как правило, сульфаниламиды принимают внутрь. Самым частым и серьезным побочным их действием является поражение мочевых путей. Возможны и другие нежелательные эффекты: кожные высыпания, лихорадка, нарушение функции печени и изменение показателей крови.
Как и в случае антибиотиков, длительное применение сульфаниламидов может привести к появлению устойчивых к их действию штаммов бактерий. Значительным шагом вперед в лечении бактериальных инфекций стало использование сульфаметоксазола в комбинации с антибиотиком триметопримом. Оба вещества препятствуют усвоению пара-аминобензойной кислоты микроорганизмами, но в сочетании (в виде комбинированного препарата, известного под названиями бисептол, бактрим, клотримазол и др.) они действуют значительно эффективнее, чем по отдельности, а потому и гораздо реже приводят к выработке устойчивости у бактерий.
Сульфаниламиды
Сульфаниламиды являются первым классом АМП для широкого применения. За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике значительно снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью. Существенным является и то, что в связи с многолетним использованием сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.
Механизм действия
Сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом. Являясь по химической структуре аналогами ПАБК, они конкурентно ингибируют бактериальный фермент, ответственный за синтез дигидрофолиевой кислоты – предшественника фолиевой кислоты, которая является важнейшим фактором жизнедеятельности микроорганизмов. В средах, содержащих большое количество ПАБК, таких как гной или продукты распада тканей, антимикробное действие сульфаниламидов значительно ослабляется.
Некоторые препараты сульфаниламидов для местного применения содержат серебро (сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра). В результате диссоциации ионы серебра медленно высвобождаются, оказывая бактерицидное действие (за счет связывания с ДНК), которое не зависит от концентрации ПАБК в месте применения. Поэтому эффект данных препаратов сохраняется в присутствии гноя и некротизированной ткани.
Спектр активности
Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных (S.aureus, S.pneumoniae и др.) и грамотрицательных (гонококки, менингококки, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., сальмонеллы, шигеллы и др.) бактерий. Кроме того, они действуют на хламидии, нокардии, пневмоцисты, актиномицеты, малярийные плазмодии, токсоплазмы.
В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий характеризуются высоким уровнем приобретенной резистентности. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов.
Препараты, содержащие серебро, активны против многих возбудителей раневых инфекций – Staphylococcus spp., P.aeruginosa, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., грибов Candida.
Фармакокинетика
Сульфаниламиды хорошо всасываются в ЖКТ (70-100%). Более высокие концентрации в крови отмечаются при использовании препаратов короткого (сульфадимидин и др.) и средней продолжительности (сульфадиазин, сульфаметоксазол) действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются сульфаниламиды длительного (сульфадиметоксин и др.) и сверхдлительного (сульфален, сульфадоксин) действия.
Широко распределяются в тканях и жидкостях организма, включая плевральный выпот, перитонеальную и синовиальную жидкости, экссудат среднего уха, камерную влагу, ткани урогенитального тракта. Сульфадиазин и сульфадиметоксин проходят через ГЭБ, достигая в СМЖ 32-65% и 14-30% сывороточных концентраций соответственно. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.
Метаболизируются в печени, в основном путем ацетилирования, с образованием микробиологически неактивных, но токсичных метаболитов. Экскретируются почками примерно наполовину в неизмененном виде, при щелочной реакции мочи выведение усиливается; небольшие количества выводятся с желчью. При почечной недостаточности возможна кумуляция сульфаниламидов и их метаболитов в организме, приводящая к развитию токсического действия.
При местном применении сульфаниламидов, содержащих серебро, создаются высокие локальные концентрации активных компонентов. Системная абсорбция через поврежденную (раневую, ожоговую) поверхность кожи сульфаниламидов может достигать 10%, серебра – 1%.
Механизм действия
Сульфаметоксазол конкурентно замещает ПАБК и препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм, в свою очередь, блокирует следующий этап метаболизма фолиевой кислоты, нарушая образование тетрагидрофолиевой кислоты. Ко-тримоксазол оказывает бактерицидное действие.
Спектр активности
Ко-тримоксазол активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Чувствительны стафилококки (включая некоторые метициллинорезистентные штаммы), пневмококки, некоторые штаммы стрептококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M.catarrhalis.
Ко-тримоксазол действует на целый ряд энтеробактерий, таких как E.coli, многие виды Klebsiella, Citrobacter, Еnterobacter, Salmonella, Shigella и др. Активен в отношении H.influenzae (включая некоторые ампициллиноустойчивые штаммы), H.ducreyi, B.cepacia, S.maltophilia, нокардий и пневмоцист.
Однако при затруднении бактериологического диагноза нельзя медлить с началом лечения. В таких случаях применяют препараты с широким спектром антимикробного действия. Лечение следует начинать как можно раньше. Надо иметь в виду, что микроорганизмы размножаются очень быстро, а чем больше их число, тем труднее борьба с ними.
Химиотерапевтические препараты необходимо назначать в максимальных дозах, чтобы энергично воздействовать на микроорганизмы, не давая им адаптироваться, т.е. привыкнуть к новым условиям. Лечение химиотерапевтическими средствами обязательно проводить в течение положенного срока, не прерывая его даже при улучшении.
По возможности проводить комбинированное лечение, т.е. применять не одно, а разные средства, с различными механизмами действия на микроорганизмы. Это препятствует появлению устойчивых к отдельным препаратам форм микроорганизмов. Своевременно проводить повторное лечение, когда оно показано.
При лечении инфекционных болезней стремиться не только к уничтожению патогенных бактерий, но и принимать меры к ликвидации патологических изменений в организме, вызванных инфекцией. Проводить общеукрепляющее лечение для усиления сопротивляемости организма.
Стрептоцид – один из первых полученных химиотерапевтических препаратов группы сульфаниламидов. При введении в организм быстро всасывается, наивысшая концентрация в крови обнаруживается через 1-2 часа, через 4 часа обнаруживается в спинномозговой жидкости. Применяют при лечении эпидемического цереброспинального менингита, рожи, ангины, цистита, пиелита, для профилактики и лечения раневой инфекции. Высшая расовая доза для взрослых внутрь: 0,5-1 г, суточная З-б г. При приеме стрептоцида иногда отмечается головная боль, тошнота, рвота, возможны осложнения со стороны кроветворной системы, нервной и сердечно-сосудистой. В последнее время вместо стрептоцида все шире применяют этазол, сульфадимезин и другие более эффективные сульфаниламиды, вызывающие меньше побочных явлений. Местно стрептоцид применяют для лечения гнойных ран, трещин, язв, ожогов в виде порошка, мази стрептоцидовой, линимента. При остром насморке порошок (в смеси с норсульфазолом, пенициллином, эфедрином) вдувают в полость носа с помощью специального порошковдувателя или втягивают в нос при вдохе. Норсульфазол – применяют при пневмонии, церебральном менингите, гонорее, стафилококковом и стрептококковом сепсисе и других инфекционных заболеваниях. Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро выделяется из организма с мочой. Высшие дозы для взрослых – разовая 2 г, суточная 7 г. При применении норсульфазола рекомендуется поддерживать усиленный диурез: введение в организм в день 1-2 л жидкости, после каждого приема препарата выпивать 1 стакан воды с добавлением 1/2 чайной ложки соды (натрия гидрокарбоната) или стакана боржоми.
Ингалипт – комбинированный аэрозольный препарат, содержащий норсульфазол и стрептоцид, тимол, эвкалиптовое и мятное масла, глицерин, спирт и др. вещества. Назначают как антисептическое противовоспалительное средство при тонзиллитах, фарингитах, ларингитах, язвенных стоматитах и т.д. Применяют путем распыления из специального флакона, содержащего препарат под давлением сжатого азота. Свободный конец распылителя вводят в рот и нажимают головку на 1-2 секунды. Перед орошением рот прополаскивают теплой кипяченой водой, с пораженных участков полости рта стерильным тампоном снимают некротический налет. Орошение производят 3-4 раза в сутки, препарат удерживают в полости рта 7-8 минут. Средство противопоказано при повышенной чувствительности к сульфапиламидам и эфирным маслам. Лечение проводится под наблюдением врача.
Фталазол – медленно всасывается из желудочио-кишечною тракта. Основная масса задерживается в кишечнике, создающейся при этом высокой концентрацией препарата в сочетании с его активностью против кишечной флоры объясняют специализацию фталазола – кишечные инфекции. Отличается малой токсичностью, сочетается с тетрациклином и другими антибиотиками. Применяют при дизентерии (в острых и хронических случаях в стадии обострения), колитах, гастроэнтеритах. Высшая доза для взрослых – 2 г (разовая), суточная – 7 г. Целесробразно одновременно с фталазолом назначать также хорошо всасывающиеся сульфаниламиды (сульфадимезин, этазол, норсульфазол и др.).
Туберкулез как заболевание известен с древних времен, однако и сегодня он ежегодно уносит 2,9 млн человеческих жизней.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
К противотуберкулезным лекарственным средствам относятся синтетические (изониазид, этамбутол, натрия пара-аминосалицилат, бепаск, этионамид, протионамид, пиразинамид), антибиотики (рифампицин, циклосерин, канамицин, флоримицин, стрептомицин) и фторхинолоны (ломефлоксацин).
Антибиотики и фторхинолоны, применяемые для лечения туберкулеза, характеризуются широким спектром действия, а синтетические препараты — узким, т. е. действуют только на микобактерии туберкулеза.
В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов.
Группу средств для лечения туберкулеза можно подразделить на две подгруппы: основные препараты (I ряда) — изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол. резервные препараты (II ряда) — фтивазид, опиниазид, метазид, салюзид, канамицин, флоримицин, этионамид, протионамид, стрептосалюзид, пасомицин, тиоацетазон, ПАСК, циклосерин, капреомицин, ломефлоксацин, рифабутин.
Противотуберкулезные средства обладают в основном бактериостатическим эффектом, но изониазид, рифампицин, стрептомицин (в зависимости от концентрации) оказывают и бактерицидное действие. Ломефлоксацин обладает бактерицидным действием.
Главной проблемой в лечении туберкулеза является быстрое развитие устойчивости возбудителя к противотуберкулезным препаратам при монотерапии. В каждом конкретном случае необходимо определять чувствительность микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистетности к одним препаратам применяют альтернативные препараты, к которым сохраняется чувствительность. Наибольшую проблему химиотерапии туберкулеза сегодня представляют полирезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, особенно к изониазиду и рифампицину.
Современное лечение туберкулеза является комбинированным, т. е. включает в себя применение нескольких препаратов одновременно, что отдаляет или предупреждает развитие устойчивости.
Разработаны кратковременные курсы непрерывного лечения, что позволило устранить недостатки, присущие длительному курсу, но без утраты его эффективности. Эти схемы также предусматривают использование ряда препаратов. Все это позволяет избежать быстрого развития резистентности микобактерий к препаратам, а также по возможно снизить побочные действия противотуберкулезных средств.
В настоящее время создан ряд комбинированных противотуберкулезных препаратов, состоящих из различных комбинаций изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида. Их можно сгруппировать следующим образом по составу:
· рифампицин + изониазид + пиразинамид — зукокс, макокс ZH, р-цинекс Z, трикокс, ринизид форте ДТ, рифакомб плюс;
· рифампицин + изониазид — римактазид, рифинаг, тибинекс;
· изониазид + этамбутол + рифампицин — акт-3, майрин;
· изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол — акт-4, майрин П;
· изониазид + пиразинамид — фтизоэтам;
· изониазид + рифампицин + пиридоксин — рифакомб.
Следует отметить, что применение комбинированных противотуберкулезных препаратов характеризуется синергизмом. Однако необходимо помнить и о суммировании побочных эффектов каждого из компонентов. Комбинированные препараты следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста, с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, с нарушениями зрения.
Создание этих схем обусловлено, как правило, рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающими две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Их использование наиболее оправдано в период амбулаторного лечения и позволяет избежать приема большого количества таблеток. Это характеризует современные подходы к фармакотерапии туберкулеза.
Также осложняющим моментом в лечении туберкулеза, особенно учитывая длительность химиотерапии, являются побочные действия химиопрепаратов: токсические, аллергические, токсико-аллергические.
Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных препаратов рассмотрены в таблице.
В Украине зарегистрировано 32 препарата для лечения туберкулеза. Однако всего шесть украинских фирм-производителей поставляют на украинский рынок лекарства для лечения туберкулеза: Борщаговский ХФЗ — изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; «Дарница» — изониазид и этамбутол; «Биостимулятор» — пиразинамид и этамбутол, Луганский ХФЗ — изониазид, «Стома» — фтивазид, «Монфарм» — этамбутол. Все остальное приходится на долю зарубежных фирм. Таким образом, современное состояние производства противотуберкулезных препаратов в Украине далеко не идеально, необходимо расширять производство отечественных противотуберкулезных препаратов.
Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что главной задачей поиска новых противотуберкулезных препаратов является создание высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных побочных эффектов. Также очень важно, чтобы резистентность к ним микобактерий туберкулеза развивалась как можно медленнее. Такие препараты должны быть доступны для массового применения (в том числе и по стоимости).
В заключение можно добавить, что медико-социальная программа борьбы с туберкулезом, разрабатываемая в Украине, должна включить в себя не только эффективную химиотерапию, но и целый комплекс мероприятий по профилактике, своевременной диагностике этого заболевания, социальной реабилитации больных. Эта программа обязательно должна предусматривать развитие рынка производителей отечественных противотуберкулезных препаратов, а также государственную поддержку научно-исследовательских разработок по лечению туберкулеза.
Изониазид
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты — ГИНК) подвергается активации каталазой-пероксидазой (KatG) МБТ, что приводит к формированию активных форм кислорода и ряда органических радикалов, которые взаимодействуют с множеством мишеней, локализованных в МБТ. Одна из главных — синтез миколевых кислот (длинные, разветвленные липиды, сопряженные с полисахаридом — арабиногалактаном), являющихся основным компонентом клеточной стенки МБТ и отсутствующих в тканях макроорганизма, а также в других бактериальных клетках. Важную роль в процессе синтеза миколевых кислот играет еноил-(ацилпереносящий белок)-редуктаза (InhA). InhA входит в состав синтетазы жирных кислот II и превращает в процессе синтеза миколевых кислот D2-ненасыщенные жирные кислоты в насыщенные жирные. Под влиянием изониазида происходит ингибирование InhA, что приводит к блокаде синтеза миколевых кислот. Кроме того, отмечают нарушение синтеза ДНК, углеводов и липидов, блокаду метаболизма никотинамидаденинового нуклеотида (NAD). Устойчивость МБТ к изониазиду, по-видимому, развивается из-за мутации KatG, InhA, а также Ndh (NADH-дегидрогеназа II) и при монотерапии может возникать очень быстро. Изониазид оказывает бактериостатический эффект в отношении «покоящихся» МБТ и бактерицидный — в отношении быстро делящихся МБТ. Препарат эффективен в отношении МБТ, расположенных внутри- и внеклеточно. Изониазид после энтерального введения быстро всасывается; максимальная его концентрация в крови достигается через 1—2 ч. Изониазид проникает в клетки и биологические жидкости, при туберкулезном воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) примерно соответствует таковой в крови. Он также способен накапливаться в очагах казеозного некроза, в серозных полостях. До 75—95% введенной дозы изониазида экскретируется с мочой в течение 1-х суток, преимущественно в виде метаболитов. Среди последних преобладают продукты ацетилирования (ацетилизониазид) и гидролиза (изоникотиновая кислота). В моче обнаруживают в незначительном количестве конъюгаты изоникотиновой кислоты (с глицином), гидразоны изоникотиновой кислоты, а также N-метилизониазид. Ацетилирование изониазида происходит при участии ариламин-N-ацетилтрансферазы типа 2 (NAT 2) — генетически полиморфного фермента. Существует популяция людей (эскимосы, японцы), для которых характерна способность быстро ацетилировать изониазид (в этом случае t1/2 препарата составляет 70 мин), и концентрация изониазида в крови может оказаться ниже, что обусловливает недостаточную эффективность указанного ЛС. Медленное ацетилирование изониазида (t1/2 составляет 2—5 ч) характерно для коренных жителей скандинавских стран, белого населения Северной Африки, лиц еврейской национальности. Необходимо отметить, что недостаточность печени вызывает увеличение t1/2 изониазида. В этом случае у больных с низкой активностью NAT 2 дозу препарата снижают. Существует опасность нарастания концентрации изониазида до токсической у пациентов с почечной недостаточностью и низкой активностью NAT 2 Применение изониазида может сопровождаться рядом ПЭ, в том числе кожной сыпью (2%), лихорадкой (1,2%), желтухой (0,6%), периферическими невритами (0,2%). Существует возможность предотвращения некоторых ПЭ изониазида (невриты) пиридоксином (витамин В6), так как показано, что изониазид угнетает образование пиридоксальфосфата, являющегося коэнзимом, необходимым для превращений аминокислот. Изониазид способен вызывать нарушения со стороны ЦНС (судороги, бессонница, мышечные подергивания, атаксия, эйфория, транзиторное ослабление памяти, ослабление самооценки и т.д.). По-видимому, центральные эффекты изониазида могут быть связаны со способностью препарата блокировать образование ГАМК из глутамата (за счет ингирования глутаматдекарбоксилазы), а также с угнетающим действием изониазида на активность МАО. Гепатотоксическое действие препарата проявляется мостовидными и мультилобулярными некрозами гепатоцитов, вероятно, оно обусловлено метаболитом изониазида — ацетилгидразином.
Существует лекарственная форма изониазида для парентерального применения. Кроме того, в Российской Федерации применяют фтивазид (внутрь), являющийся производным изониазида (ГИНК).
Рифампицин
Рифампицин относится к антибиотикам-рифамицинам. Характеризуется широким спектром антибактериального действия: кроме МБТ, к этому препарату чувствительны многие грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы и некоторые формы протея. Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу (β-субъединицу этого фермента), формирует стойкий комплекс с этим ферментом, что приводит к угнетению синтеза РНК (блокада инициации формирования цепи РНК) и гибели микробной клетки. Устойчивость к рифампицину развивается быстро при монотерапии, механизм ее формирования связан с мутациями гена β-субъединицы РНК-полимеразы (groB-ген), что нарушает связывание препарата с полимеразой. Рифампицин эффективен в отношении внутри- и внеклеточно расположенных МБТ. После энтерального применения препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальная концентрация в крови достигается через 2—4 ч после приема. Рифампицин проникает через тканевые барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Терапевтический эффект сохраняется в течение 8—12 ч [3]. Рифампицин быстро поступает в желчь и постепенно деацетилируется; примерно через 6 ч в желчи определяется только деацетилированная форма рифампицина, обладающая противомикробной активностью, показатели которой примерно соответствуют активности самого антибиотика. Процесс деацетилирования затрудняет реабсорбцию препарата из кишечника. Таким образом, метаболизм рифампицина ускоряет его выведение. Величина t1/2 колеблется от 1,5 до 5 ч. При заболеваниях печени этот показатель увеличивается, а при низкой активности NAT 2 у получающих одновременно изониазид — уменьшается. Необходимо отметить, что выведение рифампицина ускоряется примерно на 40% в первые 14 сут применения препарата — за счет индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в деацетилировании указанного антибиотика. Выделяется препарат с желчью, частично с мочой, а также бронхиальными и слюнными железами.
Применение рифампицина сопровождается ПЭ менее чем у 4% пациентов. Этот антибиотик может вызывать аллергические реакции, диспепсические явления, лихорадку, лейкопению, оказывает гепатотоксическое действие. У 85% больных туберкулезом, получавших рифампицин, в моче находят «легкие» цепи иммуноглобулинов (k- и λ-), что может быть прогностическим знаком развития почечной недостаточности. Рифампицин является индуктором CYP1A2, 2C9, 2C19 и 3A4, поэтому применение этого препарата с другими ЛС может укорачивать t1/2 дигоксина, дигитоксина, хинидина, пропранолола, верапамила, непрямых антикоагулянтов, стероидов (в том числе глюкокортикостероидов), метопролола, теофиллина, циклоспорина, противовирусных ЛС, эффективных в отношении ВИЧ, и ряда других препаратов, являющихся субстратом для ферментов цитохрома Р450.
Рифампицин назначают внутрь и внутривенно. Кроме этого препарата в России разрешен для медицинского применения рифабутин (внутрь).
Пиразинамид
Пиразинамид является синтетическим аналогом никотинамида. Подвергается превращению в пиразиноевую кислоту (ПК) — активный метаболит препарата — под влиянием пиразинамидазы/никотинамидазы, геном которой в МБТ является pncA. Мутация гена pncA определяет развитие устойчивости к пиразинамиду. Последняя быстро развивается при монотерапии пиразинамидом. Этот препарат обладает высокой эффективностью в отношении МБТ при кислых значениях рН. По-видимому, кислая среда обусловливает лучшие условия для проникновения ПК через клеточную мембрану и его накопления, а также уменьшения мембранного потенциала в МБТ с последующим нарушением транспорта энергии. Пиразинамид более активен в отношении «старых», чем «молодых» МБТ, и более эффективен при анаэробных условиях. Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие. Хорошо всасывается из ЖКТ, накапливается в максимальных концентрациях в крови через 1—3 ч после приема, проникает в ткани и биологические жидкости, через ГЭБ. t1/2 составляет 9—10 ч. Выводится почками путем клубочковой фильтрации в виде 5-гидрокси-ПК. Может вызывать аллергические реакции, диспепсические нарушения, обладает гепатотоксичностью, снижает экскрецию мочевой кислоты.
Этамбутол
Этамбутол относится к синтетическим противотуберкулезным ЛС. Нарушает синтез арабиногалактана — полисахарида, одного из элементов клеточной стенки МБТ за счет блокады активности арабинозилтрансферазы (embCAB), мутация которой обусловливает развитие устойчивости к этамбутолу. Формирование устойчивости МБТ к этому препарату при монотерпии происходит относительно медленно. Этамбутол обладает бактериостатическим эффектом в отношении МБТ. После энтерального применения всасывается из ЖКТ на 75—80%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2—4 ч после приема; t1/2 составляет 3—4 ч. Этамбутол выводится в основном почками в течение 24 ч в виде неизмененного препарата (до 90%) и его метаболитов. Применение этамбутола может сопровождаться невритом зрительного нерва, что проявляется снижением остроты зрения и нарушениями цветового восприятия. Среди других ПЭ этамбутола: лихорадка, аллергические реакции, боли в суставах, диспепсические нарушения, снижение экскреции мочевой кислоты. Назначают этамбутол внутрь.
Антибиотики-аминогликозиды
Из препаратов этой группы в качестве противотуберкулезных ЛС применяют в основном стрептомицин, канамицин и амикацин (полусинтетический аминогликозид). Указанные антибиотики характеризуются широким спектром антибактериального действия, включая и МБТ. Антибиотики-аминогликозиды блокируют синтез белка в МБТ за счет угнетения процессов инициации трансляции mРНК, нарушения считывания генетического кода и повреждения структурной целостности цитоплазматической мембраны. Место действия антибиотиков-аминогликозидов — 30S-субъединица рибосомы в рибосомальном белке S 12 (rpsL) и 16S rРНК (rrs) в цепи синтеза белка. Мутации rpsL и rrs обусловливают развитие устойчивости МБТ к стрептомицину, а rrs — к канамицину и амикацину. Важно отметить, что устойчивость к последним 2 препаратам развивается медленнее, чем к стрептомицину. Существует перекрестная устойчивость между стрептомицином и канамицином, канамицином и амикацином. Для антибиотиков-аминогликозидов характерен бактерицидный принцип действия. Амикацин применяют в случае обнаружения стрептомицинустойчивых штаммов МБТ, а также при диссеминированной атипичной микобактериальной инфекции у больных СПИДом. Антибиотики-аминогликозиды вызывают аллергические реакции, явления суперинфекции, обладают ото- и нефротоксическим эффектом, способны блокировать нервно-мышечную передачу. Назначают перечисленные препараты парентерально.
Циклосерин
Циклосерин — антибиотик широкого спектра действия, оказывающий бактерицидный эффект и в отношении МБТ. Этот препарат блокирует синтез пептидогликана клеточной стенки МБТ за счет ингибирования D-аланинрацемазы (Alr) и D-аланин-D-лигазы (Ddl). Аlr вовлекается в переход L-аланина в D-аланин, который затем служит субстратом для Ddl. Экспрессия гена для Alr (AlrA) обусловливает развитие устойчивости к циклосерину, а инактивация AlrA или Ddl вызывает повышение чувствительности к циклосерину. Указанный механизм подтвержден для М. smegmatis и только предполагается для МБТ. Устойчивость МБТ к циклосерину при монотерапии развивается относительно медленно. После энтерального применения циклосерин на 70—90% всасывается из ЖКТ. В максимальной концентрации препарат обнаруживается в крови через 3—4 ч после приема. Циклосерин проникает во все ткани и жидкости макроорганизма, а его концентрация в СМЖ сопоставима с таковой в крови. Выводится почками (в 1-е сутки — около 50%), причем 30% — в виде метаболитов. Циклосерин может вызывать аллергические реакции, тремор, судороги, возбуждение или депрессию, психоз.
Этионамид
Этионамид является синтетическим противотуберкулезным ЛС. При взаимодействии с МБТ активируется флавинадениннуклеотидсодержащей монооксигеназой (EthA), превращаясь последовательно в сульфоксид, а затем в 2-этил-4-аминопиридин. Полагают, что указанные метаболиты этионамида, а также способность этого препарата ингибировать InhA (см. выше) обусловливают бактериостатический эффект. Мутации EthA и InhA вызывают развитие устойчивости МБТ, быстро возникающей при монотерапии. Этионамид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная его концентрация определяется в крови через 3 ч после энтерального применения. Равномерно распределяется по органам и тканям, проникает в биологические жидкости и СМЖ; t1/2 составляет 2 ч. Этионамид быстро инактивируется в печени и выводится с мочой в виде метаболитов. Вызывает аллергические реакции, диспепсические нарушения, ортостатическую гипотензию, беспокойство, тремор, нарушения обоняния, диплопию, обладает гепатотоксичностью. Вводят препарат внутрь и ректально.
ПАСК
Препарат применяют в виде натриевой соли. ПАСК нарушает метаболизм фолиевой кислоты и обмен железа в МБТ . Характеризуется бактериостатическим действием на МБТ, устойчивость которых к ПАСК развивается медленно. После энтерального применения хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация его обнаруживается через 1,5—2 ч после введения. Распределяется по органам и тканям, накапливается в значительных количествах в плевральной полости, в незначительном количестве проникает через ГЭБ; t1/2 cоставляет 1 ч. Выводится почками в неизмененном виде, а также в виде метаболитов и конъюгатов. Вызывает аллергические реакции, диспепсические явления (боль в эпигастрии, анорексию, тошноту, рвоту, понос), лихорадку, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению, другие гематологические нарушения
Препарат обычно вводят внутрь, но существует возможность парентерального применения ПАСК.
