Системные васкулиты

Ведение больных с системными васкулитами

 

Системные васкулиты – группа болезней, при которых ишемия и некроз тканей возникают вследствие воспаления кровеносных сосудов (первичного или вторичного по отношению к основному заболеванию).

Клинические проявления васкулитов зависят от типа, размера и локализации пораженных сосудов, а также активности системного воспаления. 
Эпидемиология
        Распространенность системных васкулитов колеблется от 0,4 до 14 и более случаев на 100 тыс. населения. Системные васкулиты относятся к числу относительно редких заболеваний, однако в последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности.
Системные васкулиты чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, могут развиваться в любом возрасте, но преимущественно в 4–5–е десятилетия жизни, за исключением геморрагического васкулита и болезни Кавасаки, для которых чаще характерно преобладание больных детского и юношеского возраста. Пик заболеваемости нередко приходится на зиму и весну.        
Етиология

Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна, в связи с чем первичную профилактику этих заболеваний не проводят. 
Некоторые формы системных васкулитов (и у отдельных больных) удается четко связать с определенными причинными (или «триггерными») факторами, такими как вирус гепатита В (классический узелковый полиартериит), вирус гепатита С (эссенциальный криоглобулинемический васкулит). В этих случаях профилактические мероприятия потенциально могут быть направлены на предотвращение инфицированности определенных групп риска (вакцинация против вируса гепатита В).

Предполагается роль следующих этиологических факторов:

1.                 Вирусная инфекция (вирусы гепатита В и С, парвовирус В19, цитомегаловирус, ВИЧ, вирус Эпштейн-Барра и др.)

2.                 Бактериальная инфекция (стрептококки, иерсинии, хламидии, сальмонеллы и др. бактерии). Наиболее частой формой васкулитов, связанных с инфекцией, является васкулит мелких сосудов кожи, а также геморрагический васкулит, васкулит артерий мелкого и среднего калибра. Особенно много данных имеется о роли вирусов гепатита В и С в развитии узелкового периартериита.

3.                 Гиперчувствительность к разнообразным лекарственным препаратам (антибиотикам, антитуберкулезным, антивирусным и др.). Гиперчувствительность к лекарственным средствам может спровоцировать развитие некротизирующего васкулита.

4.                 Гиперчувствительность к компонентам табака вызывает развитие облитерирующего тромбангиита.

5.                 Генетические факторы играют большую роль в развитии системных васкулитов. Иммуногенетическими маркерами системных васкулитов являются определенные антигены HLA-системы.

Убедительно доказана роль генетических факторов в развитии гигантоклеточного артериита (связь с HLA DR₄), болезни Такаясу (связь с HLA Bw₅₂, Dw₁₂, DR₂ и DQw₁.

Патогенез

Основой патогенеза системных васкулитов являются иммунные механизмы. В зависимости от характера иммунопатологического процесса, первичные системные васкулиты подразделяются на три группы:

Васкулиты, связанные с иммунными комплексами:

·                     Геморрагический васкулит.

·                     Васкулиты при системной красной волчанке и ревматоидном артрите.

·                     Болезнь Бехчета.

·                     Криоглобулинемический васкули

Васкулиты, связанные с органоспецифическими антителами.

·                     Болезнь Кавасаки (с продукцией антител к эндотелию).

Васкулиты связанные с антинейрофильными цитоплазматическими антителами.

·                     Гранулематоз Вегенера.

·                     Микроскопический полиартериит.

·                     Аллергический (эозинофильный) гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).

·                     Классический узелковый полиартериит.

Основные патогенетические факторы системных васкулитов следующие:

1.                 Образование под влиянием этиологического фактора циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (антиген-антитело) с фиксацией их в стенке сосуда. 

При реакции антиген-антитело происходит активация комплемента, который путем хемотаксиса действует на полиморфноядерные лейкоциты. Они выделяют лизосомальные ферменты, которые повреждают сосудистую стенку, при этом повышается ее проницаемость. Таким образом, повреждающие действие иммунных комплексов связано с системой комплемента и фагоцитозом. Иммунное воспаление сосуда часто сопровождается его тромбозом.

2.                 Развитие гиперчувствительности замедленного типа 

Связано с участием цитотоксических Т-лимфоцитов. Этот механизм имеет большое значение в развитии гранулематоза Вегенера. В результате взаимодействия с антителом сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в месте скопления антигенов. Макрофаги активируются (об этом свидетельствует увеличение концентрации неоптерина-маркера у-интерферон-зависимой активации макрофагов), выделяют лизосомальные ферменты, повреждают сосудистую стенку. Указанные механизмы способствуют развитию гранулемы.

3.                 Появление антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). 

АНЦА – это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь с протеиназой-3, миелопероксидазой, реже – лактоферином, катепсином G и другими антигенами. АНЦА имеют большое патогенетическое значение при гранулематозе Вегенера (антиген протеиназа-3), микроскопическом полиартериите (антиген миелопероксидаза), аллергическом (эозинофильном) гранулематозном ангиите (антигенмиелопероксидаза). При системных васкулитах происходит экспрессия на мембране нейтрофилов цитоплазматических ферментов, которые становятся доступными для взаимодействия с АНЦА. Это приводит к активации нейтрофилов, продукции ими активных кислородных радикалов и лизосомальных ферментов. Все это повреждает сосудистую стенку, индуцирует лизис клеток эндотелия. Кроме того, АНЦА взаимодействуют непосредственно с эндотелиальными клетками, которые также содержат протеиназу-3, как и нейтрофилы. При активации эндотелия цитокинами (интерлейкином-1, фактором некроза опухоли, у-интерфероном) на его мембране экспрессируется протеиназа-3, с ней связываются АНЦА. В результате эндотелий повреждается, на его поверхности появляются молекулы адгезии (Е-селектин, молекула адгезии-1), которые вызывают прилипание нейтрофилов и лимфоцитов к эндотелию и способствуют проникновению их в ткани.

4.                 Появление антиэндотелиальных антител. 

При системных васкулитах часто продуцируются антиэндотелиальные антитела, которые повреждают клетки эндотелия. Особенно важен этот механизм в развитии болезни Кавасаки, гранулематоза Вегенера. Мишенями для антиэндотелиальных антител служат 2 белковых антигена: протеиназа-3 и бета2-гликопротеин. Такие цитокины, как фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1-альфа/бета, интерферон-у увеличивают экспрессию протеиназы-3 в эндотелиальных клетках. Антиэндотелиальные антитела вызывают повреждение эндотелиальных клеток путем антителозависимой цитотоксичности.

5.                 Появление антител к фосфолипидам. 

Антифосфолипидные антитела часто обнаруживаются при системных васкулитах. Они перекрестно реагируют с эндотелиальными белками (тромбомодулином и белками С и S), что способствует повышению коагулирующих свойств крови.

6.                 Продукция эндотелием и тромбоцитами противововоспалительных цитокинов. 

Эндотелиальные клетки вырабатывают интерлейкин-8 (он активизирует нейтрофилы, вызывает высвобождение лизосомальных ферментов, обладает хемотаксической активностью); эндотелии (вызывает вазоконстрикцию, повышает агрегацию тромбоцитов, способствует сосудистой окклюзии); интерлейкин-1 (участвует в иммунном воспалении). Эти цитокины поддерживают иммунное воспаление сосудистой стенки. Этому процессу способствуют и тромбоциты, синтезируя различные медиаторы воспаления, которые обладают вазоспастическими, тромбогенными, протеолитическими свойствами, активируют комплемент, в конечном итоге усиливая иммуновоспалительный процесс в сосудистой стенке.

Классификация

Васкулиты

·        Первичные

·        Вторичные

Под первичным васкулитом подразумевают генерализованное поражение сосудов иммунного генеза как самостоятельное заболевание.

Вторичные васкулиты развиваются как реакция на инфекцию, инвазию гельминтами, при воздействии химических факторов, радиации, при опухолях. К вторичным относятся также васкулиты, возникающие при других системных заболеваниях.

 Первичные СВ классифицируются в три подгруппы в соответствии с размером сосудов, вовлеченных в патологический процесс:

Ø     васкулиты с преимущественным поражением сосудов крупного калибра; 

Ø     васкулиты с преимущественным поражением сосудов среднего или мелкого калибра; 

Ø     васкулиты, характеризующиеся преимущественным поражением сосудов мелкого калибра

 

При УП и болезни Кавасаки (васкулиты, поражающие сосуды среднего калибра) имеет место воспаление артерий без поражения артериол и гломерулярных капилляров. При УП почки поражаются чаще, чем при болезни Кавасаки. Васкулиты сосудов мелкого калибра (МПА, ГрВ, СЧС, болезнь Шенлейна — Геноха, эссенциальный криоглобулинемический васкулит), в отличие от васкулитов сосудов крупного и среднего калибра, характеризуются частым поражением гломерулярных капилляров с развитием ГН.

Клинические проявления

СВ присущи симптомы и клинические проявления, обусловленные «воспалением» кровеносных сосудов, приводящим к ишемии и геморрагическим поражениям различных органов и систем.

Системные проявления:

·        часто высокая лихорадка (38– 39 °С); 

·        потеря массы тела; 

·        слабость и недомогание; 

·        полиорганность поражения; 

·        миалгии; 

·        артриты,

·        артралгии. 

Симптомы и клинические проявления обусловлены одновременным или последовательным поражением различных органов и систем в результате их ишемизации и геморрагических поражений в связи с сосудистыми поражениями. Причем клинические проявления определяются размером вовлеченных в патологический процесс сосудов и тяжестью их поражений.

 

 

A. При поражении сосудов крупного и среднего размера:

·        дефицит пульса; 

·        боль в челюстях при движениях, уменьшающаяся в покое; 

·        периферические артриты, артралгии; 

·        нарушение зрения; 

·        абдоминальные боли или катастрофы (перфорации, кровотечения); 

·        поражения почечных артерий крупного и среднего размера, ведущие к развитию тяжелой артериальной гипертензии (АГ),

·        обусловливающие развитие почечной недостаточности. 

B. При поражении сосудов малого размера:

·        кожная сыпь (чаще на конечностях); 

·        множественный мононеврит (развивающийся при поражении сосудов малого и среднего калибра)  кровоснабжающих различные отделы нервной системы, что проявляется гиперестезиями, прогрессирование которых ведет к различным нарушениям, результатом чего может быть нарушение функции конечностей (сенсорная и моторная недостаточность); 

·        развитие гломерулонефрита, часто характеризующегося быстрым прогрессированием и серьезным прог­нозом. 

 

 

 

Геморагический васкулит (васкулит Шенляйн-Геноха)

 

 

Пурпура Шенлейна–Геноха (геморрагический васкулит, болезнь Шенлейна-Геноха, анафилактоидная пурпура, геморрагический капилляротоксикоз) — системный васкулит, поражающий сосуды микроциркуляторного русла (артериолы, капилляры и посткапиллярные венулы), с характерным отложением в их стенке иммунных депозитов, состоящих преимущественно из иммуноглобулинов А (IgA); клинически проявляется кожной геморрагической сыпью в сочетании с поражением суставов, желудочно-кишечного тракта и почек.

Эпидемиология

Пурпура Шенлейна–Геноха может развиваться в возрасте от 5 месяцев до 89 лет, наиболее часто встречается у детей в возрасте 4–6 лет, когда показатель заболеваемости составляет 70 случаев на 100 000 человек. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. С возрастом частота развития пурпуры Шенлейна–Геноха постепеннго снижается. Среди взрослых больных преобладают лица до 30 лет. Развитие болезни после 60 лет — большая редкость. В целом заболеваемость пурпурой Шенлейна–Геноха составляет 13–20 случаев на 100 000 человек.

Частота развития пурпуры Шенлейна–Геноха не зависит от расовой и этнической принадлежности, в то же время отмечена достоверная связь заболеваемости со временем года. Так, наибольшая заболеваемость наблюдается осенью, зимой и весной, при этом в половине случаев у детей развитию болезни предшествует острая респираторная инфекция, что может

косвенно свидетельствовать об инфекционно-зависимой природе заболевания.

 

Этиология

Этиология заболевания не установлена. К наиболее частым предрасполагающим факторам относятся бактериальные и вирусные инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, которые предшествуют развитию болезни у 40–80% больных. В список этиологических агентов, ассоциирующихся с развитием пурпуры Шенлейна–Геноха, входят β-гемолитический стрептококк группы А, гемофильная палочка, хламидии, микоплазмы, легионеллы, иерсинии, вирусы Эпштейна–Барр, Коксаки, гепатита В и С, аденовирус, цитомегаловирус, парвовирус В19, сальмонеллы, Helicobacter pylori,Clostridium difficile. Имеются единичные наблюдения случаев пурпуры Шенлейна–Геноха, развившейся после проведения вакцинации против брюшного тифа, кори, гриппа. Кроме инфекционных факторов, в качестве триггера могут выступать алкоголь, лекарства, пищевые продукты, переохлаждения, укусы насекомых. О возможной роли наследственной предрасположенности могут свидетельствовать единичные наблюдения развития пурпуры Шенлейна–Геноха у близких родственников.

Патогенез

Пурпура Шенлейна–Геноха рассматривается как иммунокомплексное заболевание, связанное с отложением в сосудистой стенке и тканях гранулярных IgA-депозитов и активацией комплемента. В многочисленных исследования убедительно продемонстрированы многочисленные нарушения синтеза и/или метаболизма IgA при пурпуре Шенлейна–Геноха:

у подавляющего числа больных повышен уровень сывороточного IgA, IgA-содержащих иммунных комплексов, а также IgA-фибронектиновых комплексов; у части больных обнаруживаются IgA-содержащий ревматоидный фактор, антинейтрофильных цитоплазматических и антикардиолипиновых антител класса IgA.

 

А – Кожные изменения смена при геморрагическом васкулите

В – Изменения смена сосудистой стенки при геморрагическом васкулите ( гистологический препарат)

 

Патогенетическое значение этих нарушений остается не вполне ясным. В последние годы стали накапливаться факты, свидетельствующие о том, что IgA обладает скорее противовоспалительными, нежели провоспалительными, свойствами, и, следовательно, увеличение синтеза IgA может рассматриваться как компенсаторный процесс, возникающий вторично в ответ на уже развившуюся воспалительную реакцию. В частности, было показано:

·        IgA обладает способностью уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов (факторы некроза опухоли α, интерлейкина ) и не способен активировать комплемент;

·        IgA обнаруживается в эндотелии непораженных сосудов и в мезангии неизмененных почечных клубочков;

Описано наблюдение пурпуры Шенлейна–Геноха при полном селективном дефиците IgA.

Учитывая связь развития пурпуры Шенлейна–Геноха с эпизодами инфекций слизистых оболочек респираторного и желудочно-кишечного трактов, представляется крайне привлекательной концепция о реактивном (компенсаторном) характере гиперпродукции IgA слизистыми оболочками в ответ на воздействие инфекционного агента. Известно, что в норме 90% сывороточного IgA синтезируется костным мозгом в виде мономерных молекул IgA₁подкласса. В противоположность этому IgA внешних секретов, вырабатываемых лимфоидной тканью слизистых оболочек и железистых органов, является полимерным, содержит секреторный компонент и представлен как IgA₁, так и IgA₂ подклассами. Против этой концепции свидетельствуют результаты иммуногистохимических исследований биоптатов поражённых органов и тканей, свидетельствующие о преимущественном отложении IgA₁ полимерного типа, который лишён секреторного компонента.

Другим возможным объяснением нарушений IgA-иммунитета при пурпуре Шенлейна–Геноха является нарушение О-гликозилирования шарнирной области тяжёлых цепей молекулы IgA, что, как было показано, может приводить к нарушению клиренса IgA₁ молекул рецепторами печени и удлинению периода циркуляции IgA-полимеров и IgA-содержащих иммунных комплексов в системном кровотоке. Показано, что молекулы IgA₁ с дефектом гликозилирования приобретают способность активировать комплемент по альтернативном пути и имеют повышенную тропность к мезангиальному матриксу почечных клубочков. Имеются сообщения о том, что мезангиальные клетки экспрессируют специфические репеторы к дефектной шарнирной области IgA₁, которые по своим характеристикам очень близки к асиалогликопротеиновым рецепторам печени, играющим важную роль в удалении из кровотока IgA.

В последние годы получены данные о том, что у большинства больных пурпурой Шенлейна–Геноха в период обострения кожного васкулита наблюдается транзиторная эндотоксемия — циркуляция в системном кровотоке липополисахарида грамотрицательных бактерий. Точное значение этого феномена не установлено, однако предполагается возможность участия эндотоксина в развитии сосудистого воспаления, опосредованного реакцией Шварцмана. Наиболее вероятный источник эндотоксина — желудочно-кишечный тракт, в пользу чего свидетельствует обнаружение патологически повышенной кишечной проницаемости для макромолекул у большинства больных пурпурой Шенлейна–Геноха в период обострений кожного васкулита. Продемонстрировано наличие у больных пурпурой Шенлейна–Геноха хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки, что, по-видимому, является морфологической основой для нарушения функции кишечного барьера и развития транзиторной эндотоксемии. В связи с этим полагают, что важную роль в патогенезе болезни может играть хроническое воспаление кишечной стенки, возможно, обусловленное дисфункцией её локальной иммунной системы или инфекционным процессом.

Клиническая картина

Клиническая картина пурпуры Шенлейна–Геноха складывается из четырёх типичных проявлений: 

·         кожной геморрагической сыпи,

·        поражения суставов,

·        желудочно-кишечного тракта

·         почек.

Заболевание может иметь острое начало и сопровождаться общими, конституциональными симптомами — слабостью, недомоганием, лихорадкой. В большинстве случаев болезнь развивается исподволь, постепенно и существенно не нарушает общее состояние. Как правило, такой вариант начала болезни наблюдается при изолированном поражении кожи. Количество органных проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха варьирует от 1–2 до комбинации всех 4 классических признаков, которые могут развиваться в любой последовательности в течение нескольких дней или недель болезни. Однако в большинстве случаев болезнь начинается с кожной геморрагической сыпи. Редко в процесс могут быть вовлечены и другие органы, в частности, центральная нервная система и лёгкие. В среднем, частота основных клинических проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха такова:

·        кожная геморрагическая сыпь — 100%;

·        суставной синдром — 75%;

·        абдоминальный синдром — 65%;

·        поражение почек — 40%.

Поражение кожи в различные периоды болезни наблюдается у всех больных пурпурой Шенлейна–Геноха и является обязательным (sine qua none) критерием диагностики. В большинстве случаев кожная геморрагическая сыпь становится первым клиническим проявлением болезни, к которому в дальнейшем присоединяется поражение других органов и систем.

Изменения со стороны кожи чаще всего манифестируют в виде двусторонней симметричной геморрагической сыпи (пурпуры) с размером высыпаний от 3 до 10 мм. В самом начале своего развития кожные элементы геморрагической сыпи представляют собой папулы, возвышающиеся над поверхностью кожи, вследствие чего их можно легко ощутить при пальпации.

 

 

 Такая особенность геморрагической сыпи при пурпуре Шенлейна–Геноха связана с ее воспалительным происхождением и обозначается термином «пальпируемая пурпура». В течение нескольких часов инфильтрированность кожной сыпи исчезает, геморрагические папулы трансформируются в геморрагические пятна и пурпура перестает быть пальпируемой.

 

 

Также возможно развитие петехий — точечных кровоизлияний размером до 3 мм.

 

 

 

Значительно реже отмечаются экхимозы — крупные кожные геморрагии неправильной формы диаметром свыше 10 мм. Наиболее типичной локализацией экхимозов линейной формы являются места, подвергающиеся повышенной механической компрессии (кожные складки, резинка носков, тугой ремень, манжетка тонометра). Этот феномен при пурпуре Шенлейна–Геноха является аналогом симптома Кончаловского–Румпеля–Лееде или симптома жгута.

NB! Кожные геморрагии не бледнеют при надавливании, что позволяет отличить их от эритемы. Наиболее типичной локализацией кожных высыпаний — нижние конечности — голени и стопы. Нередко пурпура распространяется на бедра, ягодицы, туловище, верхние конечности и исключительно редко на лицо. В процессе эволюции высыпания постепенно бледнеют, трансформируются в коричневые пигментные пятна и затем исчезают.

При длительном рецидивирующем течении кожа на месте бывших высыпаний может пигментироваться вследствие развития гемосидероза. Характерная особенность кожного васкулита при пурпуре Шенлейна–Геноха — склонность к рецидивированию после длительного пребывания больного в вертикальном состоянии. При тяжёлом поражении кожи может наблюдаться слияние геморрагических высыпаний с их последующей буллезной трансформацией, изъязвлением и образованием длительно заживающих эрозий и язв.

 

 

Наряду с геморрагической сыпью поражение кожи может быть представлено эритематозно-макулярными и уртикарными элементами. В отдельных случаях кожные высыпания могут сопровождаться зудом и локальной отёчностью тканей.

Поражение суставов

Как правило, поражение суставов развивается параллельно с поражением кожи. В четверти случаев суставной синдром предшествует появлению кожных высыпаний. При пурпуре Шенлейна–Геноха обычно имеет характер мигрирующих полиартралгий, реже — артритов. Излюбленная локализация воспалительных изменений — коленные и голеностопные суставы, реже поражаются локтевые, лучезапястные и другие суставы. Эти проявления болезни всегда преходящи и доброкачественны, никогда не приводят к развитию стойких изменений в суставах. Длительность суставного синдрома редко превышает 1 нед.

Поражение желудочно-кишечного тракта отмечается у 60–80% больных детского возраста и нередко носит драматический характер с развитием тяжёлых хирургических осложнений, таких как инвагинация или перфорация кишечника. У взрослых больных абдоминальный синдром развивается несколько реже (40–65% случаев) и его течение более благоприятное. Наиболее постоянный симптом поражения желудочно-кишечного тракта при пурпуре Шенлейна–Геноха — боли в животе. В большинстве случаев абдоминалгии возникают одновременно или спустя несколько дней после появления кожных высыпаний и/или суставного синдрома. В то же время у 14–36% больных боли в животе опережают развитие кожной пурпуры в среднем на 2 нед.

Как правило, боли в животе возникают внезапно и носят схваткообразный характер, протекая по типу кишечных колик. Интенсивность их может быть столь велика, что заставляет больного громко кричать или принимать вынужденное положение с прижатыми к животу ногами. В некоторых случаях приём пищи усиливает боли, создавая типичную картину «брюшной жабы». Реже боли носят тупой или ноющий характер и существенно не нарушают общего состояния больного. Указанные проявления часто сопровождаются различными диспепсическими симптомами вследствие нарушения моторики кишечника (тошнота, рвота, диарея, реже — запор). У 70% больных отмечается анорексия.

 

 

Наиболее типичная локализация болей — мезогастрий, эпигастрий или правая подвздошная область. Несколько реже боли возникают в правом подреберье или носят диффузный характер. Наибольшие сложности для диагностики представляют случаи, протекающие с болями в правой подвздошной области и требующие дифференциальной диагностики с острым аппендицитом. Позднее развитие системных признаков болезни (главным образом кожной пурпуры) часто становится причиной «необоснованного» проведения таким больным аппендэктомии.

Возможно появление клинических признаков раздражения брюшины, что у больных пурпурой Шенлейна–Геноха чаще может быть связано с асептическим перитонитом вследствие васкулита мелких сосудов брюшины. В таких ситуациях необходимо тщательное обследование, включающее лапароскопию, для исключения гнойного перитонита в результате возможной перфорации кишечной стенки.

Частым осложнением абдоминального поражения при пурпуре Шенлейна–Геноха является кишечное кровотечение, протекающее клинически ярко (мелена, гематемезис, гематохезия), или латентно (положительные гваяковая и/или бензидиновая пробы). Как правило, признаки кишечного кровотечения сочетаются с болями в животе, хотя в ряде случаев они обнаруживаются и при отсутствии каких-либо субъективных признаков поражения желудочно-кишечного тракта. Выраженность кровотечения может достигать значительной степени и приводить к развитию геморрагического шока, требующего массивных гемотрансфузий.

К относительно редким осложнениям абдоминального синдрома относят:

·        тонкокишечную непроходимость (как правило, связана с кишечной инвагинацией);

·        паралитический илеус;

·        панкреатит;

·        аппендицит;

·        холецистит;

·        поздние стриктуры подвздошной кишки;

·        синдром мальабсорбции вследствие экссудативной энтеропатии.

Следует отметить, что в отличие от идиопатической инвагинации, имеющей в основном илеоцекальную локализацию, инвагинация при пурпуре Шенлейна–Геноха в 70% случаев выявляется в тонкой кишке.

В последние годы установлено, что у большинства больных пурпурой Шенлейна–Геноха наблюдается субклиническое поражение кишечника, проявляющееся нарушением барьерной функции тонкой кишки для различных макромолекул. Показано, что в основе этой барьерной дисфункции лежит хронический неспецифический воспалительный процесс в слизистой оболочке тонкой кишки, выраженность которого коррелирует с кишечной проницаемостью и клинической активностью кожного васкулита.

Поражение почек у взрослых развивается почти в 2 раза чаще, чем у детей. У 80% взрослых больных вовлечение в процесс почек отмечается в первые 3 месяца болезни, тем не менее, при хроническом рецидивирующем течении кожного васкулита возможно отсроченное возникновении признаков нефрита — спустя несколько месяцев или даже лет после дебюта болезни.

Возможными предвестниками вовлечения в процесс почек являются:

·        мужской пол,

·        возраст старше 5 лет,

·        абдоминальный синдром,

·        персистирующая кожная пурпура 

·        снижение уровня фактора XIII в плазме крови.

У взрослых больных к факторам риска поражения почек относят:

·        эпизоды инфекций в дебюте болезни,

·        наличие лихорадки,

·        распространение кожной сыпи на туловище,

·        выраженные абдоминальные проявления болезни

·        наличие лабораторных признаков воспалительной активности.

Тяжесть почечной патологии, как правило, не соответствует выраженности кожных проявлений болезни: поражение почек может развиться у больных с единичным эпизодом кожных геморрагических высыпаний и, в то же время, отсутствовать при непрерывно рецидивирующем эрозивно-язвенном поражении кожи. Следует отметить, как у детей, так и у взрослых отмечена достоверная положительная корреляция между частотой поражения почек и развитием абдоминального синдрома. У детей в половине случаев поражение почек имеет благоприятное течение с полным клинико-лабораторным выздоровлением, в то время как у большинства взрослых больных наблюдается тенденция к хроническому персистирующему течению нефрита.

Поражение почек при пурпуре Шенлейна–Геноха представлено гломерулонефритом  и у половины больных характеризуется незначительно или умеренно выраженным мочевым синдромом (микрогематурия и протеинурия). У трети больных наблюдается макрогематурия, которая чаще всего развивается в дебюте нефрита, но может возникать и на более поздних этапах почечного поражения, нередко на фоне респираторных инфекций, напоминая течение синфарингитной нефропатии. Возможны и более тяжёлые проявления болезни, в том числе нефротический и остронефритический синдром, быстропрогрессирующий нефрит и острая почечная недостаточность. У 14–20% больных обнаруживается синдром артериальной гипертензии.

Наблюдается отчётливая (хотя и не обязательная) связь между степенью тяжести клинических проявлений гломерулонефрита и характером гистологических изменений в клубочках, выявляемых при биопсии почки. Так, у больных с бессимптомной гематурией обычно определяется лишь в большей или меньшей степени выраженная мезангиальная пролиферация. Появление протеинурии сопровождается усилением клеточной пролиферации и, если протеинурия достигает нефротического уровня, — нередким формированием эпителиальных «полулуний». У больных с рецидивами кожной пурпуры и повторными эпизодами макрогематурии тяжесть гистологических изменений в клубочках может нарастать. Наиболее важным прогностическим фактором считают долю почечных клубочков с «полулуниями» от общего числа клубочков. Так, по данным французских авторов, основывающих свои выводы на 151 наблюдении с оценкой состояния больных на протяжении от 1 года до 18 лет, среди пациентов с более чем 50% «полулуний» у 37% развилась терминальная почечная недостаточность, а ещё у 18% гломерулонефрит имел хроническое прогрессирующее течение. С другой стороны, у 85% пациентов, достигших терминальной почечной недостаточности, «полулуния» имелись более чем в половине почечных клубочков. У 70% больных с полным выздоровлением или персистированием минимальных изменений в моче «полулуний» в клубочках не было найдено.

Описаны единичные наблюдения  поражения лёгких  в виде альвеолярного кровотечения. Клинико-рентгенологические проявления легочного васкулита при пурпуре Шенлейна–Геноха неспецифичны и мало чем отличаются от таковых при других системных васкулитах. У большинства больных с альвеолярным кровотечением прогноз болезни крайне неблагоприятный.

В редких случаях отмечается развитие поражения сердца: перикардита с развитием тампонады сердца, коронарита с развитием инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности.

Возможно вовлечение центральной и периферической нервной системы. К клиническим проявлениям, позволяющим заподозрить церебровакулит в рамках пурпуры Шенлейна–Геноха, относят:

·        упорные головные боли,

·        различные поведенческие нарушения,

·        локальные или генерализованные судорожные припадки.

В основе подобных нарушений могут лежать субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния, субдуральные гематомы и инфаркты мозга, которые можно выявить с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга. Сдавление структур головного мозга гематомой может стать причиной развития очаговой неврологической симптоматики, которая может также наблюдаться при поражении мелких сосудов периферических или внутричерепных нервов.

У детей возможно развитие одно- или двустороннего отёка или гематомы мошонки.

Классификационные критерии

Широко используемые классификационные диагностические критерии пурпуры Шенлейна–Геноха (необходимо наличие 2 и более из 4 критериев), предложенные в 1990 году Американской коллегией ревматологов и включающие:

1.     возраст больного менее 20 лет,

2.     пальпируемую пурпуру,

3.     абдоминальный синдром 

4.     морфологическую картину кожного лейкоцитокластического васкулита, имеют малую практическую значимость вследствие их низкой специфичности и чувствительности.

С целью их улучшения в1995 году было предложено видоизменить набор диагностических критериев следующим образом:

1.     наличие IgA депозитов в сосудах кожи;

2.     возраст больного менее 20 лет;

3.     наличие абдоминального поражения (абдоминалгии или кишечное кровотечение);

4.     наличие респираторной инфекции в дебюте болезни;

5.     демонстрация IgA депозитов в мезангиальном матриксе почечных клубочков.

Для установления определённого диагноза пурпуры Шенлейна–Геноха необходимо наличие как минимум 3 из вышеуказанных 5 критериев.

Несмотря на более высокую специфичность этих критериев использование их в реальной практике также встречает определённые трудности вследствие технических сложностей выполнения иммуногистохимического исследования и сомнительной целесообразности выполнения биопсии почки у больного с минимальным мочевым синдромом и сохранной функцией почек.

Кроме этого, у больных пурпурой Шенлейна–Геноха старше 20 лет количество диагностических критериев автоматически уменьшается до 4.

 

Диагностика

Диагностика пурпуры Шенлейна–Геноха основывается на выявлении типичных клинических признаков заболевания, в первую очередь двусторонних кожных геморрагических высыпаний. Наличие характерной пальпируемой пурпуры на нижних конечностях при отсутствии других системных проявлений, вполне достаточное основание для установления диагноза пурпуры Шенлейна–Геноха при условии исключения вторичного характера геморрагической сыпи.

Анамнез и физическое обследование

При сборе анамнеза необходимо уточнять наличие эпизодов инфекционных заболеваний в дебюте болезни, приём любых лекарственных средств, факторы риска инфицирования вирусами гепатитов, отношение к алкоголю. При физическом обследовании особое внимание следует уделить клиническим симптомам, описанным в разделе «Клиническая картина».

Лабораторные исследования

Специфических лабораторных тестов при пурпуре Шенлейна–Геноха не существует.

Стандартное обследование включает:

·        клинический анализ крови с обязательной оценкой количества тромбоцитов; общий анализ мочи;

·        биохимический анализ крови;

·        электрофорез белков сыворотки крови;

·        коагулограмму с оценкой функции тромбоцитов.

Изменения в клиническом анализе крови могут отражать воспалительную активность болезни (СОЭ), а также выраженность осложнений (анемия при кишечном кровотечении). Наличие тромбоцитопении — критерий исключения пурпуры Шенлейна–Геноха.

При неосложнённых формах пурпуры Шенлейна–Геноха биохимические тесты малоинформативны, однако могут помогать в дифференциальной диагностике кожного лейкоцитокластического васкулита (синдром цитолиза при васкулите, ассоциированном с вирусами гепатита; гиперпротеинемия при миеломной болезни и болезни Шегрена). Выраженное повышение СОЭ и значительная диспротеинемия не характерны для пурпуры Шенлейна–Геноха.

Активность болезни отражают уровень фактора Виллебранда и тромбомодулина в плазме крови. Важно учитывать, что обнаружение высокого уровня продуктов деградации фибрина/фибриногена в плазме при активных формах болезни не является признаком развития ДВС-синдрома, а лишь отражает высокую воспалительную активность заболевания.

Иммунологическое исследование должно включать исследование антистрептолизина О (АСЛ-О), С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарного фактора (АНФ), антитела к нативной (двухспиральной) ДНК, комплемента, криоглобулинов, криофибриногена, антинейтрофильных цитоплазматичнских антител (АНЦА), анти-Ro(SS-A), антитела к кардиолипину. Большая часть указанных показателей необходима для исключения других заболеваний, протекающих с кожной пурпурой.

Вирусологическое исследование (направленное на обнаружение вирусов гепатита В и С) показано всем больным с кожными геморрагическими высыпаниями для исключения кожного васкулита, ассоциированного с хроническими вирусными заболеваниями печени.

Инструментальные исследования

Ключевую роль в подтверждении клинического диагноза играет биопсия кожи и/или почек, реже других органов, с обязательным проведением иммуногистохимического исследования.

Типичной находкой в биоптате кожи при световой микроскопии является картина лейкоцитокластического васкулита: фибриноидный некроз сосудистой стенки и периваскулярная инфильтрация нейтрофилами с их распадом и образованием лейкоцитарного детрита. Следует подчеркнуть, что подобная морфологическая картина обнаруживается при всех васкулитах, протекающих с поражением мелких сосудов. Характерный, но не абсолютный признак пурпуры Шенлейна–Геноха — фиксация в сосудистой стенке IgA-содержащих иммунных комплексов, обнаруживаемых при иммуногистохимическом исследовании. Кроме пурпуры Шенлейна–Геноха, IgA-депозиты могут быть выявлены при поражении кожи в рамках хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), хронических диффузных заболеваний печени алкогольной этиологии, целиакии, герпетиформного дерматита Дюринга.

Гистологическое исследование почечных клубочков показано для уточнения отдалённого прогноза гломерулонефрита. Морфологическая картина поражения почек при пурпуре Шенлейна–Геноха идентична таковой при болезни Берже (первичной IgA нефропатии). Наиболее частый морфологический вариант поражения почек — мезангиопролиферативный гломерулонефритнефрит, характеризующийся фокальной или диффузной пролиферацией мезангиоцитов. Иммуногистохимическое исследование выявляет гранулярные депозиты IgA, реже IgG, а также С3 фракции комплемента, фибрина. В более тяжёлых случаях отмечается формирование эпителиальных «полулуний».

Тяжёлый абдоминальный синдром может потребовать проведения эндоскопических исследований, в том числе лапароскопии, для исключения перфорации стенки тонкой или толстой кишки. Наиболее типично для абдоминальной формы пурпуры Шенлейна–Геноха развитие эрозивно-геморрагического дуоденита с преимущественным вовлечением нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Поражение толстой кишки встречается значительно реже и может манифестировать афтозными язвами и петехиальными высыпаниями, чаще локализующимися в нисходящей толстой и сигмовидной кишках.

В последние годы все шире используется ультразвуковое исследование брюшной полости, позволяющее обнаружить отёк кишечной стенки, гематому, дилятацию различных отделов кишечника, а также оценить протяженность указанных изменений. При повторных исследованиях можно проследить эволюцию кишечного поражения в виде уменьшения или нарастания отёка кишки, спонтанного разрешения или рецидива инвагинации, уменьшения дилятации кишечника и изменения количества свободной жидкости.

Информативным методом диагностики абдоминального поражения является контрастная рентгенография, выявляющая в различных отделах преимущественно тонкой кишки утолщение складок слизистой оболочки, моторную дисфункцию в виде дилятации или спазма, а также дефекты наполнения. Последние получили название «пальцевых вдавлений» вследствие чёткообразной деформации внутреннего контура кишки, возникающей на фоне резкого отёка и кровоизлияний в кишечную стенку.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с кожным лейкоцитокластическим васкулитом. Несмотря на то, что лейкоцитокластический васкулит включён в номенклатуру системных васкулитов, разработанную на согласительной конференцией в Чапел-Хилле (США, 1993), нозологическая аморфность этого состояния и неспецифичность морфологической картины делают этот диагноз скорее морфологическим, чем клиническим. В связи с этим использовать диагноз «лейкоцитокластический васкулит» в клинической практике не рекомендуется. К числу заболеваний, ассоциирующихся с лейкоцитокластическим васкулитом, относят:

·        васкулиты сосудов мелкого калибра (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Чёрга–Страусс, криоглобулинемический васкулит, криофибриногенемический васкулит);

·        васкулиты при аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, дерматомиозите, болезни Шегрена, болезни Крона, язвенном колите);

·        васкулиты при инфекциях, злокачественных новообразованиях, лекарственной аллергии.

В зависимости от локализации органных поражений возможны консультации дерматолога (при поражении кожи), нефролога (поражение почек), гастроэнтеролога (поражение желудочно-кишечного тракта), кардиолога (поражение сердца), пульмонолога (поражение лёгких), невролога (поражение нервной системы).

При необходимости дифференциальной диагностики «острого живота» возможна консультация хирурга.

Лечение

Немедикаментозное лечение

Применяется редко, главным образом, как дополнение медикаментозной терапии: при альвеолярном кровотечении, быстропрогрессирующем нефрите и острой почечной недостаточности показано проведение обменного переливания плазмы (плазмаферез) с эксфузией 30–60 мл/кг за сеанс и замещением донорской плазмой или 5% раствором альбумина. При развитии почечной недостаточности показано проведение гемодиализа.

Медикаментозное лечение

При поражении кожи могут быть эффективны такие лекарственные средства, как колхицин, дапсон, дисулон, димоцифон, сульфасалазин, комбинация дапсона с пентоксифиллином.

Механизм действия сульфасалазина, по-видимому, связан с подавлением кишечного воспаления и нормализацией проницаемости слизистой оболочки.

Глюкокортикоиды эффективны у подавляющего числа больных, особенно в высоких дозах, однако их длительное применение у больных пурпурой Шенлейна–Геноха без вовлечения внутренних органов является ошибкой, поскольку тяжесть побочных эффектов в такой ситуации может превосходить тяжесть самой болезни.

Схемы назначение препаратов:

·        колхицин внутрь 1– 2 мг 1 раз в сутки, длительно;

·        димоцифон внутрь 100 мг 1 раз в сутки, длительно;

·        дапсон внутрь 100 мг 1 раз в сутки, длительно;

·        пентоксифиллин внутрь по 400 мг 3 раза в сутки, длительно;

·        сульфасалазин внутрь по 500–1000 мг 2 раза в сутки, длительно.

Поражение желудочно-кишечного тракта с интенсивными абдоминалгиями — абсолютное показание к назначению глюкокортикоидов:

преднизолон внутривенно капельно 300–500 мг/сут в течение 3 дней подряд с последующим переходом на приём внутрь 0,5 мг/кг 1раз в сутки в течение 2–3 нед, затем быстрое снижение дозы по 5 мг каждые 3 суток до полной отмены.

Важно, что желудочно-кишечное кровотечение (в том случае, если оно обусловлено васкулитом, а не иными причинами) не является противопоказанием к назначению глюкокортикодов внутрь, а, напротив, служит одним из основных показаний к такому лечению. Отказ от использования глюкокортикоидов при тяжёлом абдоминальном синдроме («мотивируемый», например, наличием признаков желудочно-кишечного кровотечения) глубоко ошибочен, поскольку альтернативные методы лечения абдоминальных поражений при пурпуре Шенлейна–Геноха значительно уступают глюкокортикоидам по своей эффективности. Противопоказанием к назначению глюкокортикоидов внутрь при абдоминальном синдроме может быть только перфорация стенки кишки, которая в настоящее время крайне редко осложняет течение пурпуры Шенлейна–Геноха.

Наибольшие проблемы чаще всего связаны с выбором средств лечения хронического гломерулонефрита: недооценка тяжести поражения почек и отказ от своевременного проведения активной иммуносупрессивной терапии могут привести к развитию резистентного к лечению гломерулонефрита, в том числе быстропрогрессирующего; с другой стороны, необоснованное назначение высокотоксичных цитостатических препаратов при доброкачественных формах поражения почек также недопустимо. Уменьшить степень неопределённости в таких ситуациях позволяет проведение биопсии почки. Большинство авторов считают оправданным применение сверхвысоких доз глюкокортикоидов, цитостатиков и/или сеансов плазмафереза в случае тяжёлого гломерулонефрита (более 50% клубочков с эпителиальными «полулуниями»).

В этом случае используется следующая схема:

·        преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4–6 нед, затем снижение дозы по 2,5 мг/нед до полной отмены или до приёма поддерживающей дозы 5–10 мг/сут или преднизолон внутривенно 15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 сут (всего 6–20 трёхдневных «пульсов» с интервалом в 3 нед)

+

·        циклофосфамид внутривенно 15 мг/кг 1 раз в 3 нед, под контролем уровня лейкоцитов периферической крови (всего 6–20 «пульсов»)

+

·        плазмаферез с объёмом эксфузии 30–60 мл/кг, 10–14 сеансов.

 В отношении менее тяжелых форм гломерулонефрита единства мнений нет. При IgA-нефропатии (но не при пурпуре Шенлейна–Геноха) в 3 рандомизированных испытаниях с контрольной группой больных была продемонстрирована эффективность циклофосфамида (в сочетании c дипиридамолом и варфарином), заключавшаяся в снижении протеинурии, стабилизации функции почек и торможении развития гломерулосклероза. Однако возможность широкого применения этого препарата ограничивается его высокой токсичностью.

Кроме того, для лечения больных с нефротическим и быстропрогрессирующим гломерулонефритом предлагается использовать внутривенные иммуноглобулины:

иммуноглобулин человеческий нормальный внутивенно по 400–1000 мг в течение 1–5 сут, повторные курсы 1 раз в месяц в течение 6 мес.

Механизм действия иммуноглобулина, применяемого в высоких дозах для внутривенного введения или в средних дозах для внутримышечного введения, остается не вполне ясен; авторы склонны объяснять положительный эффект препарата растворением иммунных комплексов. К сожалению, возможности практического использования такой терапии ограничиваются высокой стоимостью лечения.

Коррекция нарушений гемостаза, ранее считавшаяся первоочередной задачей в лечении пурпуры Шенлейна–Геноха, в настоящее время рассматривается лишь в качестве вспомогательного метода терапии, перспективы которого оцениваются скептически. В практическом плане представляют интерес два недавних сообщения японских исследователей: об успешном лечении тяжелого абдоминального синдрома при пурпуре Шенлейна–Геноха инфузиями фактора свертывания крови XIII (фибринстабилизирующего) и о благоприятном долгосрочном клиническом и патоморфологическом эффекте фибринолитической терапии урокиназой на течение гломерулонефрита при пурпуре Шенлейна–Геноха. В то же время использование XIII фактора при «абдоминальной пурпуре» в связи с высокой стоимостью препарата, по-видимому, может быть реальной альтернативой глюкокортикоидам лишь в редких случаях их неэффективности (или противопоказаний к их применению):

фактор свертывания XIII внутривенно 15000–25000 МЕ в течение 3–7 сут

или

урокиназа внутривенно медленно 5000 МЕ/кг 3 раза в неделю в течение 3–12 нед.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение проводится больным с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта и развитием хирургических осложнений (инвагинация или перфорация кишки).

В случае развития терминальной почечной недостаточности может быть проведена трансплантация почки. В то же время необходимо учитывать возможность рецидива болезни в пересаженном органе. Пролиферация мезангиальных клеток и отложение IgA в трансплантате возникают очень нередко, однако в большинстве случаев протекают субклинически. Полагают, что клинически значимые рецидивы гломерулонефрита в трансплантате возникают приблизительно у 35% больных и приводят к полной утрате функции пересаженной почки в 10% случаев. Диагностика рецидива гломерулонефрита основывается на демонстрации депозитов IgA в мезангии. Существует, однако, некоторая вероятность того, что такие депозиты присутствовали в трансплантированной почке ещё до пересадки; такое явление было документировано в нескольких сообщениях. Однако в большинстве таких случаев депозиты IgA исчезают из почечных клубочков в течение нескольких недель, предположительно в связи с отсутствием циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов у реципиента. Таким образом, персистирующие депозиты могут свидетельствовать об истинном рецидиве болезни в трансплантате. По-видимому, рецидивы особенно часто развиваются у больных с исходно тяжёлым течением гломерулонефрита, когда терминальная почечная недостаточность развивается в течение менее чем трёх лет с начала болезни. Рекомендуется по этой причине проводить трансплантацию не ранее, чем через 1–2 года после исчезновения кожной пурпуры, однако и такой подход не способен гарантированно предотвратить рецидив. Отдельные наблюдения свидетельствуют о том, что риск рецидива гломерулонефрита в трансплантате может быть более высоким в случае родственной трансплантации. В одном исследовании, включавшем 12 трансплантаций почки от живых доноров-родственников пациентов, у пяти реципиентов развился клинически манифестный рецидив гломерулонефрита, а ещё у четверых — гистологические признаки рецидива. У двух их этих больных при последующей повторной пересадке трупной почки рецидива гломерулонефрита не возникло..

Лечение значительно улучшает прогноз, однако сопряжено с риском развития побочных реакций.

При изменении самочувствия вследствие ухудшения имевшихся ранее симптомов или при возникновении новых признаков болезни необходимо срочно обратиться к врачу.

Некоторые проявления болезни (в первую очередь, поражение желудочно-кишечного тракта) могут представлять непосредственную угрозу для жизни.

Прогноз

Несмотря на то, что течение пурпуры Шенлейна–Геноха у большинства больных в течение первого года болезни (и даже первых пяти лет) представляется доброкачественным, отдалённый прогноз нередко оказывается менее благоприятным. Обращено внимание также на нередко осложнённое течение беременности у женщин, перенёсших пурпуру Шенлейна–Геноха: артериальная гипертензия и протеинурия наблюдались у 36% из них. С плохим исходом гломерулонефрита тесно связаны склеротические изменения в клубочках при исходной биопсии. Важно, что у большинства больных с поздним прогрессированием гломерулонефрита отсутствуют признаки клинической активности почечных и внепочечных поражений, что объясняют преимущественным влиянием на течение болезни неиммунных механизмов прогрессирования.

 

 

 

 

Узелковый полиартериит

 

 

Узелковый полиартериит (узелковый периартериит, классический узелковый полиартериит) —системный васкулит острого или подострого течения с преимущественным поражением артерий среднего калибра, клинически проявляющийся быстро прогрессирующим воспалительным иишемическим поражением мягких тканей и внутренних органов.

Эпидемиология

Узелковый полиартериит — редкое заболевание; его распространённость в европейских странах составляет около 1 случая на 1 000 000 человек. Чаще болеют лица молодого и среднего возраста; мужчины приблизительно вдвое чаще, чем женщины.

Этиология

·        Узелковый полиартериит нередко связан с инфекцией вирусом гепатита B, хотя частота такой ассоциации неодинакова в разных регионах. В странах с низким уровнем инфицированности вирусом гепатита В узелковый полиартериит, ассоциированый с этой инфекцией, встречается казуистически редко. В России и других странах, где общая распространённость вируса гепатита B остаётся высокой, по-прежнему большинство случаев узелкового полиартериита (до 80%) связаны с инфицированием вирусом гепатита В.

·        Значительно реже болезнь связана с другими инфекционными агентами: вирусом гепатита С, вирусом иммунодефицита человека 1 типа, парвовирусом В19, Yersinia enterocolitica и др.

·        Возможно развитие паранеопластического узелкового полиартериита (например, при волосатоклеточном лейкозе).

Патогенез

·        Основной патогенетический механизм — образование иммунных комплексов в стенке поражённых сосудов и индуцированная ими воспалительная реакция. В исходе развивается фибриноидный некроз стенки артерий и артериол с образованием характерных аневризм, чередующихся с участками стенозов.

·        Роль клеточных цитотоксических иммунных реакций, способных участвовать в повреждении сосудистой стенки, до конца не изучена.

Микропрепарат подкожной клетчатки больного  узелковым полиартериитом: панваскулит из значительным сужением просвета сосуда, окраска гематоксилин-эозином.

 

Классификация узелкового периартериита:

Клинические варианты:

1.                 Классический (почечно-висцеральный или почечно-полиневритический).

2.                 Астматический.

3.                 Кожно-тромбангитический.

4.                 Моноорганный.

Течение:

1.                 Благоприятное (доброкачественное).

2.                 Медленно прогрессирующее (без артериальной гипертензии и с артериальной гипертензией).

3.                 Рецидивирующее.

4.                 Быстро прогрессирующее.

5.                 Острое или молниеносное.

Фаза болезни:

1.                 Активная.

2.                 Неактивная.

3.                 Склеротическая.

Осложнения:

1.                 Инфаркты различных органов и их склероз.

2.                 Геморрагии (разрыв аневризмы).

3.                 Прободение язв.

4.                 Гангрена кишечника.

5.                 Развитие уремии.

6.                 Нарушение мозгового кровообращения.

7.                 Энцефаломиелит.

Примечание: в настоящее время астматический вариант считается характерным для синдрома Чарга-Стросса.

 

Клиническая картина

Болезнь развивается остро или подостро; первично хронические варианты течения не характерны. Обычно узелковый полиартериит развиваелся не позднее 6 мес после инфицирования вирусом гепатита B.

В дебюте заболевания обычно отмечают неспецифические проявления (встречаются почти у 100% пациентов):

·                     лихорадку;

·                     астению;

·                     артралгии;

·                     миалгии;

·                     быстрая потеря массы тела (до 30 кг за 1–2 мес) вплоть до тяжёлой кахексии.

Другие поражения обычно развиваются в течение последующих нескольких недель.

Поражение кожи и подкожной клетчатки с формированием болезненных узелков (вследствие аневризм подкожных артерий) более специфично, однако отмечается лишь у крайне малого числа больных (около 5%).

http://diseasespictures.com/polyarteritis-nodosa/

 

Узелки чаще располагаются в области икроножных мышц, реже — в области мышц предплечий.

http://igorbogdanov.org/publ/medicina/revmatologija/uzelkovyj_periarteriit/16-1-0-55

 

Пятна на коже бедер и ягодиц (Livedo reticularis).

 

Поражение периферической нервной системы (множественный асимметричный неврит с преобладанием моторных нарушений) возникает у большинства пациентов (75–80%). Неврит обусловлен ишемическим поражением нервных стволов вследствие васкулита vasa nervorum. Нередко часто вызывает сильную боль (иногда требующую назначения наркотических анальгетиков) и многообразные двигательные нарушения и трофические поражения мышц и кожи. Наиболее типично вовлечение в процесс n. radialis, n. medianus, n. ulnaris, n. peroneus profundus, n. peroneus superficialis и n. tibialis. Важнейшее клиническое значние имеет асимметричный характер поражения, что позволяет отличить множественный неврит, обусловленный системным васкулитом, от симметричной периферической нейропатии по типу «носков» и «перчаток», часто развивающейся у больных сахарным диабетом или висцеральным алкоголизмом. Кроме того, для диабетической или алкогольной периферической нейропатии не характерны двигательные нарушения, тогда как периферический неврит в рамках узелкового полиартериита почти неизменно вызывает моторные дисфункции (вплоть до периферического тетрапареза).

Реже развивается поражение центральной нервной системы с вариабельной клинической картиной (неврологические дефицитарные нарушения, иногда деменция).

Поражение почек (ишемическая нефропатия) — самое частое висцеральное поражение (отмечается у 90–95% больных). Типична артериальная гипертензия, нередко злокачественная, осложняющаяся кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также эпизодами острой левожелудочковой недостаточности с сердечной астмой и отёком лёгких. Весьма характерно прогрессирующее снижение СКФ и развитие ХПН. Возможен разрыв аневризм внутрипочечных сосудов с массивным кровотечением, образованием обширных паранефральных гематом, требующих экстренного хирургического вмешательства.

В ряде наблюдений классического узелкового полиартериита, подтверждённого обнаружением аневризм артерий среднего калибра при ангиографии, было показана возможность развития гломерулонефрита, преимущественно мезангиопролиферативного и мембранозного.

Поражение желудочно-кишечного тракта (50–60% пациентов) манифестирует болями животе, усиливающимися после приёма пищи. Причина — ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит и другие осложнения, требующие хирургического вмешательства.

Поражение сердца (до 70% больных) связано со злокачественной артериальной гипертензией и/или коронариитом. Возможно развитие стенокардии, острого коронарного синдрома, вплоть до смертельного инфаркта миокарда.

Редкие (до 10% пациентов), но специфические проявления болезни — орхит и эпидидимит.

Поражение лёгких при узелковом полиартериите встречается крайне редко (10–20% случаев).

Клинические варианты

Первые симптомы классического узелкового периартериита:

·        лихорадка,

·        боль в мышцах и суставах,

·        кожные высыпания,

·        похудание.

Основные клинические синдромы этой формы: поражение почек (изолированный мочевой синдром, мочевой синдром с нестойкой артериальной гипертензией, стойкая артериальная гипертензия, злокачественная артериальная гипертензия, нефротический синдром при тромбозе почечной вены); абдоминальный синдром (сосудистые язвы, ишемия, тромбоз артериальных стволов); поражение периферической нервной системы (невриты, миалгии, гипертензии, двигательные нарушения, атрофия мышц, кистей и стоп); поражение сердца (коронарит, мелкоочаговый инфаркт миокарда, прогрессирующая сердечная недостаточность, аритмии); поражение легких (васкулит, прогрессирующий фиброз, инфаркт легкого, плеврит); поражение ЦНС (психические расстройства, эпиприпадки, гемипарез).

Кожно-тромбангитический вариант узелкового периартериита проявляется:

·        узелками,

·        livedo reticularis,

·        геморрагической пурпурой.

Кожные или подкожные узелки располагаются по ходу сосудистого пучка на конечностях. Висцериты могут отсутствовать. Иногда узелки сочетаются с livedo, склонностью к развитию некрозов и язв. Характерны лихорадка, миалгии, слабость, потливость, похудание.

Под моноорганным узелковым периартериитом подразумевают изменения сосудов, типичные для узелкового периартериита, установленные при патогистологическом исследовании удаленного при операции или биопсии органа.

Выделяют следующие  варианты течения узелкового периартериита:

·        благоприятное (доброкачественное),

·        медленно прогрессирующее,

·        рецидивирующее,

·        быстро прогрессирующее 

·        острое, или молниеносное.

Доброкачественное течение  наблюдается у больных кожным узелковым периартериитом без висцеритов. Возможны рецидивы кожного васкулита с ремиссиями до 3-5 лет. Больные соматически и социально сохранны.

Медленно прогрессирующее течение узелкового периартериита наблюдается у половины больных тромбангитическим вариантом узелкового периартериита. У них в течение ряда лет превалируют остаточные явления периферических невритов и нарушения кровообращения в конечностях. При неосложненном течении длительность болезни составляет до 10 лет и более.

Рецидивирующее течение  сопровождается обострениями при отмене глюкокортикоидов и цитостатиков или снижении их дозы, при интеркуррентной инфекции, лекарственной аллергии, охлаждении. Возникновение новых органных поражений ухудшает прогноз.

Быстро прогрессирующее течение  наблюдается при тяжелом поражении почек со злокачественной артериальной гипертензией. Прогноз узелкового периартериита определяется сосудистыми осложнениями.

Острые, или молниеносные, формы с продолжительностью жизни 5-12 мес наблюдаются относительно редко. Причиной смерти являются поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности, тяжелая артериальная гипертензия, церебральные расстройства, сердечная недостаточность, перфорация язв и тромбоз мезентериальных артерий.

Диагностические критерии

«Большие» критерии:

1.                 Поражение почек.

2.                 Коронарит.

3.                 Абдоминальный синдром.

4.                 Полиневрит.

5.                 Бронхиальная астма с эозинофилией.

«Малые» критерии:

1.                 Лихорадка.

2.                 Снижение массы тела.

3.                 Миалгический синдром.

Примечание: в настоящее время бронхиальная астма считается характерной не для узелкового периартериита, а для синдрома Чарга-Стросса.

Диагноз достоверен при наличии трех больших и двух малых критериев.

Диагностические критерии узелкового периартериита

 

Наличие 3 и более любых критериев позволяет поставить диагноз узелкового периартериита.

Диагностика

Диагностика узелкового полиартериита основывается на оценке клинической картины болезни и подтверждается ангиографическим исследованием и биопсией поражённых тканей (чаще — кожно-мышечного лоскута, икроножного нерва, реже — почки).

Анамнез и физикальное обследование

При сборе анамнеза и физикальном обследовании особое внимание следует уделить клиническим симптомам описанным выше в разделе «Клиническая картина».

Важно установить наличие факторов риска инфицирования вирусом гепатита B:

·        внутривенное введение наркотических веществ;

·        гомосексуализм;

·        контакт с кровью и/или её препаратами (доноры и рецепиенты, больные и медицинский персонал в отделениях хирургии, гематологии и центрах гемодиализа).

Лабораторные исследования

·        Клинический и биохимический анализы крови, как правило, малоинформативны для диагностики. У большинства больных определяется анемия хронического воспаления, возможен лейкоцитоз. На воспаление указывают как правило повышенные показатели СОЭ и CРБ, реже — фибриногена и α-глобулинов. Увеличение активности печёночных ферментов (АСТ и АЛТ) свидетельствует в пользу связи заболевания с инфицированием вирусом гепатита B. Нарастание концентрации креатинина и снижение СКФ свидетельствуют о прогрессирующем поражении почек.

·        Анализы мочи даже при поражении почек чаще всего остаются нормальными, возможна умеренная эритроцитурия. Протеинурия, как правило, бывает незначительной и нефротический синдром не развивается.

·        Крайне важно исследование маркёров инфекции вирусом гепатита B, обнаружение которых в части случаев позволяет обойтись без инвазивных диагностических процедур.

Инструментальные исследования

Ангиография.

·        Патогномоничный признак — аневризмы артерий среднего калибра, в первую очередь, висцеральных ветвей брюшной аорты, а также отсутствие контрастирования дистальных сегментов внутриорганных артерий и артериол (симптом «обгоревшего дерева»). Ангиографическое исследование противопоказано при почечной недостаточности, что значительно снижает его ценность.

·        Цветное дуплексное картирование сосудов иногда используется для оценки кровотока, однако диагностическая ценность метода (по сравнению с ангиографией) пока не установлена.

·        Биопсия с морфологическим исследованием препаратов. Определяется интрамуральная и периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация артерий мышечного типа и артериол, иногда с примесью гранулоцитов; характерный признак — фибриноидный некроз стенки сосуда.

Дифференциальная диагностика

Узелковый полиартериит чаще всего приходится дифференцировать с другими заболеваниями:

·        аллергическим ангиитом и гранулематозом (синдромом Чёрга–Страусс);

·        микроскопическим полиангиитом;

·        криоглобулинемическим васкулитом;

·        ревматоидным артритом;

·        системной красной волчанкой.

·        инфекционный эндокардит;

·        злокачественные новообразования с паранеопластическими реакциями;

·        болезнь Крона с системными проявлениями;

·        аутоиммунный гепатит.

Лечение

Цели лечения

·        Увеличение продолжительности жизни.

·        Повышение качества жизни.

·        Достижение ремиссии.

·        Снижение риска обострений.

·        Предотвращение необратимого повреждения жизненно важных органов.

Показания к госпитализации

·        Уточнение диагноза, оценка прогноза и подбор лечения.

·        Обострение заболевания.

·        Развитие осложнений.

Немедикаментозное лечение

Плазмаферез — метод лечения васкулита, не потенцирующий вирусной репликации. Он используется в составе комбинированной терапии при остром, прогрессирующем течении заболевания. Частота выполнения процедур и объём эксфузии (в среднем 3,5 л плазмы за один сеанс) представлены ниже. Сеансы плазмафереза должны быть обязательно прекращены, если достигнута сероконверсия.

Медикаментозное лечение

С середины XX века в лечении узелкового полиартериита широко используются глюкокортикоиды и цитостатики, назначаемые на длительный срок. Данный подход позволил значительно увеличить выживаемость в первые годы болезни, однако способствует сохранению активной репликации вируса гепатита B, с которым связано значительно число случаев узелкового полиартериита, и увеличивает риск поздних осложнений, обусловленных формированием цирроза печени.

Начиная с 80-х годов XX века в лечении узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вирусным гепатитом B, стали использовать противовирусные препараты: видарабин, интерферон-α2 и ламивудин. Контролируемых рандомизированных испытаний, сравнивающих противовирусную терапию узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вирусом гепатита B, с традиционным иммуносупрессивным лечением не проводилось, однако косвенные сравнения свидетельствуют о значительном превосходстве противовирусной терапии (как с точки зрения клинического улучшения, так и с позиций формирования HBeАг/HBeАТ и HBsАг/HBsАТ сероконверсии).

Следует учитывать, что противовирусные препараты в большинстве исследований использовались в сочетании с плазмаферезом. Подобная схема имеет весьма высокую стоимость и остаётся недоступной многим больным. Кроме того, в некоторых случаях применения интерферона-α2b приводило к парадоксальным реакциям обострения болезни с нарастанием активности воспалительных реакций и усугублением проявлений васкулита. Риск особенно высок при назначении интерферон-α2 больным с уже имеющимся поражением почек. В подобных ситуациях предпочтительнее противовирусные препараты, не оказывающие стимулирующего воздействия на иммунокомпетентные клетки (ламивудину, в будущем, возможно, адефовир и энтекавир).

Используемая в настоящее время схема комбинированного иммуносупрессивного и противовирусного лечения узелкового полиартериита, связанного с инфекцией вирусом гепатита B, с использованием глюкокортикоидов, плазмафереза и ламивудина представлена ниже.

·                     День 1–7: преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 раз в день.

·                     День 8: преднизолон внутрь 0,5 мг/кг 1 раз в день.

·                     Со дня 9: преднизолон внутрь 0,25 мг/кг 1 раз в день с последующим ежедневным снижением дозы в 2 раза до полной отмены.

 

При тяжёлых формах лечение целесообразно начинать с внутривенной инфузии («пульса») метилпреднизолона.

·                     Метилпреднизолон внутривенно 1000 мг/сут в течение 3 сут.

Лечение дополняют сеансами плазмафереза (объём эксфузии 60 мл/кг).

·                     Неделя 1–3: плазмаферез 3 сеанса в неделю.

·                     Неделя 4–5: плазмаферез 2 сеанса в неделю.

·                     С недели 6 и до клинического выздоровления: плазмаферез 1 сеанс в неделю.

Противовирусная терапия проводится по следующей схеме.

·                     Со дня 7: ламивудин внутрь 100 мг/сут вечером натощак после сеансов плазмафереза, до достижения сероконверсии (максимум до 25 нед).

Доза должна быть скорректирована при наличии почечной недостаточности.

Быстрое снижение дозы глюкокортикоидов вплоть до их полной отмены доспустимо лишь при продолжении полноценных сеансов плазмафереза (с указанной частотой и объёмом эксфузии). Если в силу каких-либо обстоятельств подобный подход реализовать не удаётся, то может потребоваться намного более продолжительный приём высоких доз глюкокортикоидов с более медленным темпом их отмены. Назначение циклофосфамида (значительно реже других цитостатических препаратов) может быть оправдано лишь в случаях особенно тяжёлого течения васкулита с органными поражениями, непосредственно угрожающими жизни.

Комбинированное лечение больных узелковым периартериитом глюкокортикоидами и цитостатиками

 

Примечание: ПЗ – преднизолон преднизалон ; АЗ – азатіоприн ; ЦФ – циклофосфан .

 

Оценка эффективности лечения

Об эффективности терапии свидетельствуют:

·        улучшение общего состояния больного;

·        уменьшение выраженности клинических проявлений болезни;

·        нормализация острофазовых показателей (в первую очередь СОЭ, CРБ);

·        нормализация или стабилизация функции почек (концентрация креатинина, СКФ).

Вирусологическая ремиссия оценивается по:

·        исчезновению из сыворотки крови ДНК вируса гепатита B;

·        сероконверсии с исчезновением из сыворотки крови HBeАг и появлением HBeАТ.

Осложнения и побочные эффекты лечения

·                     Глюкокортикоиды и циклофосфамид способствуют усилению репликации вируса гепатита B, могут быть причиной хронизации инфекции с развитием прогрессирующего поражения печени.

·                     Высокие дозы глюкокортикоидов оказывают тромбогенное действие, провоцирующее развитие острых сосудистых катастроф. Этому же способствует неадекватный контроль объёма циркулирующей крови с развитием гиповолемии и гемоконцентрации при проведении сеансов плазмафереза.

·                     Многократные трансфузии донорской плазмы после сеансов плазмафереза повышают угрозу коинфицирования другими вирусами, в том числе вирусом гепатита D.

·                     Ламивудин может вызвать развитие интерстициального нефрита, усугубляющего поражение почек. Монотерапия ламивудином через несколько месяцев часто индуцирует YMDD мутацию вируса гепатита B с развитием резистентности к лечению.

·                     Проведение симптоматической антигипертензивной терапии бывает сопряжено с ухудшением функции ишемизированных почек, особенно при использовании ингибиторов АПФ.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство необходимо при развитии ишемических осложнений васкулита (периферической гангрены, абдоминальных осложнений — перфораций кишечника, перитонита, инфарктов кишечника и др.).

Прогноз

Смертность от узелкового полиартериита наиболее высока в течение первого года заболевания. Поздние рецидивы возникают редко (не более 10%).

Прогностически неблагоприятные признаки:

·                     протеинурия более 1 г/сут;

·                     почечная недостаточность с уровнем креатинина сыворотки крови выше 140 мкмоль/л (1,6 мг/дл);

·                      поражение сердца;

·                     тяжёлое поражение ЖКТ (за исключением аппендицита или холецистита);

·                     поражение ЦНС.

В отсутствие названных факторов 5-летняя смертность не превышает 12%. При наличии одного фактора риска она возрастает до 26%. При сочетании двух и более факторов показатель 5-летней смертности достигает 46%.

Основные причины смерти

·                     Осложнения злокачественной артериальной гипертензии (острые нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность).

·                     Прогрессирующая почечная недостаточность.

·                     Мультиорганные поражения.

·                     Хирургические осложнения ишемического энтерита и колита.

 

 

 

Гиперсенситивный васкулит.

 

 

Гиперсенситивный васкулит – это иммунокомплексный изолированный кожный лейкоцитокластичний ангиит без привлечения других органов.

Морфология. В биоптатах кожи находят некротизивний васкулит с фибриноидными деструкцией, нейтрофильной инфильтрацией стенок мелких сосудов (посткапиллярных венул, капилляров, артериол) и фрагментацией ядер нейтрофилов, откуда и происходит термин “лейкоцитокластичний” (лейкоцитоклазия – кариорексис лейкоцитов).

Клиническая картина. Заболевание развивается как реакция гиперчувствительности на употребление лекарственных средств или острую вирусную инфекцию.

http://medstation.yale.edu/pedres/www/drugreactions.html

 

 

 Возможна триггерная роль герпетических инфекций – вирусов простого герпеса, Епстейна-Барр, гепатита С. Основным клиническим проявлением является пурпура, наиболее выражена в дистальных участках тела, особенно на нижних конечностях.

http://drugline.org/medic/term/vasculitis-allergic/

 

 В тяжелых случаях может быть вовлечена вся кожа. Встречаются также макулопапулезная элементы. Иногда возникают артралгии и миалгии. Поражение слизистых оболочек, почек и других органов, как правило, не наблюдается.

http://medstation.yale.edu/pedres/www/drugreactions.html

 

 

Диагностические критерии гиперсенситивный васкулита (Американская коллегия ревматологов, 1990):

1) начало болезни в возрасте более 16 лет,

2) применение лекарственных средств в начале заболевания (может быть фактором обострения),

3) пурпура, что пальпируется (на одной или нескольких участках кожи – умеренно повышена над поверхностью кожи пурпурная сыпь, которая не билишае от нажатия и не связана с тромбоцитопенией)

4) макулопапулезная сыпь (плоские и несколько подняты крайней мере над одним участком кожи элементы разных размеров);

5) данные биопсийного исследования артериол и венул (гистологически выявляют гранулоциты в периваскулярных или позаваскулярних пространствах).

Для диагноза необходимы как минимум три критерия.

 

Дифференциальная диагностика предусматривает исключение системных васкулитов с кожными проявлениями, поскольку при гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдроме Чарга-Стросса, геморрагическом васкулите, эссенциальных криоглобулинемический васкулит рядом с поражениями других органов и систем может возникать лейкоцитокластичний ангиит кожи. Описанный гиперсенситивный васкулит как паранеопластический синдром при лейкозах, лимфомах, раке яичников и других внутренних органов.

Лечение.

Прежде всего нужно устранить воздействие аллергенов, в частности прекратить прием лекарств. В случае тяжелого и затяжного течения гиперсенситивный васкулита применяют глюкокортикоиды.

Прогноз  при гиперсенситивный васкулите благоприятный, практически все больные выздоравливают, хотя возможны рецидивы болезни.

 

 

 

 

Источники информации:

А – Основные:

1.     Передерий В.Г., Ткач С.М. – Основы внутренней медицины. «Нова книга», 2010.

2.     Лис М.А., Солоненко Ю.Т., Соколов К.Н. Пропедевтика внутренних болезней, 2011.

3.     Вялов С.С. Алгоритмы диагностики, МЕДпресс-информ , 2010.

4.     Web -sites:

A.   www.eular.org

B.   www.rheumatology.org

C.   http://emedicine.medscape.com/

D.   http://meded.ucsd.edu/clinicalmed/introduction.htm

В –  Дополнительные:

1.     Ревматология: Национальное руководство /Под. Ред. Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. -2011.

2.     Диагностика и лечение болезней суставов/ О. В. Синяченко..-2012. -560 c.

3.     Ревматология: — Санкт-Петербург, ГЭОТАР-Медиа, 2011 г.- 752 с.

4.     Боли в суставах. Дифференциальная диагностика: руководство/ Филоненко С.П., Якушин С.С.- 2010.- 176 c.

5.     Болезни суставов: руководство для врачей/Под ред. В.И. Мазурова. -2008.- 397 c.

6.     Ревматические заболевания. В 3 томах. Том 1. Основы ревматологии. Под редакцией Джона Х. Клиппела, Джона Х. Стоуна, Лесли Дж. Кроффорд, Пейшенс Х. Уайт ГЭОТАР-Медиа2011, 368 с.

7.     Ревматология. Под ред. Е.Насонова.  ГЭОТАР-Медиа . Клинические рекомендации; 2011 г.752 с.

8.     Ревматология. Клинические лекции. В. Бадокин. Литтерра . 2012 г. 620 с.