Иммунобиологические препараты

 

Иммунобиологические препараты. Препараты для активной Иммунопрофилактики – вакцины.

Методы изготовления, контроля вакцин и других антигенных препаратов, их практическое значение.

Серопрофилактика и серотерапия. Иммуноглобулины (нормальные и направленного действия). Принципы получения и контроля сывороток и иммуноглобулинов.

Иммунный статус. Иммунодефициты.  Оценка иммунного статуса полости рта. Иммунокорегирующая терапия.

 

Одним из важнейших направлений прикладной микробиологии является создание эффективных препаратов для иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Среди таких препаратов различают: 1) вакцины и анатоксины — препараты для индукции в организме специфического иммунного ответа с формированием активного противоинфекционного иммунитета за счет мобилизации механизмов иммунологической памяти; 2) иммунные сыворотки и иммуноглобулины — препараты, содержащие готовые специфические антитела (иммуноглобули­ны), введение которых в организм приводит к немедленному приобретению пассивного гуморального иммунитета, способного защитить организм от интоксикации или инфекции.

Название «вакцины» было дано Л. Пастером всем прививочным препаратам, полученным из микроорганизмов и их продуктов. Э. Дженнером была получена первая живая вакцина, содержащая вирус коровьей оспы (vaccinus — коровий), идентичный по антигенным свойствам вирусу натуральной оспы человека, но маловирулентный для человека. Таким образом, первый вакцинный штамм был заимствован из природы. Заслугой Л. Пастера была разработка принципов направленного получения вакцинных штаммов — селекция спонтанных мутантов с пониженной вирулентностью и сохранными иммуногенными свойствами путем культивирования их в определенных условиях или пассирования через организм устойчивых к данной инфекции животных. Исходя из этих принципов были получены вакцины первого поколения: против бешенства, туберкулеза, чумы, туляре­мии, сибирской язвы, полиомиелита, кори, паротита и др.

Эдвард Дженнер (1749-1823) вакцинирует

 Джеймса Фиппса (около 1800 года )

 

 

Вакцины – препараты, полученные из бактерий, вирусов и других микроорганизмов, их химических компонентов, продуктов жизнедеятельности или искусственным  рекомбинантним путем, которые применяются для активной иммунизации людей и животных с целью профилактика и лечения инфекционных болезней.

Живые вакцины создают, как правило, напряженный иммунитет, сходный с постинфекционным. В большинстве случаев достаточно бывает однократной вакцинации живой вакциной, так как вакцинный штамм может размножаться и персистировать в организме. Применение живых вакцин опасно для людей (особенно детей) с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями, на фоне которых возбудители с пониженной вирулентностью могут вызвать тяжелые инфекционные осложнения.

Л. Пастер вакцинирует Джозефа Мейстера

 

 

Убитые вакцины готовят из микроорганизмов, обладающих максимально выраженной иммуногенностью, инактивированных прогреванием, УФ-лучами или химическими веществами (формалином, фенолом, спиртом и др.) в условиях, исключающих денатурацию антигенов. Примерами убитых вакцин могут служить вакцины против коклюша, лептоспироза, клещевого энцефалита.

Следует учитывать, что аттенуированный или убитый возбудитель, с точки зрения современной иммунлогии, это множеств  различны  антигенных детерминант, из которых «протективностью», т. е. способностью индуцировать защитный иммунитет, обладают очень немногие. В связи с этим целесообразно усовершенствование вакцин путем использования компонентов бактериальных клеток и вирионов, обладающих наиболее выраженным протективным действием, и очистки вакцинных препаратов от токсичных или аллергизирующих компонентов. Выделение из бактериальных клеток компонентов, соответствующих протективным антигенам, позволило получить вакцины второго поколения — химические. По сравнению с убитыми и живыми вакцинами химические вакцины менее реактогенны. Примером может служить холерная вакцина, которая состоит из двух компонентов: холерогена-анатоксина и ЛПС, извлеченного из холерных вибрионов. Аналогами бактериальных химических вакцин являются вирусные субъединичные (расщепленные) вакцины, содержащие лишь некоторые наиболее иммуногенные компоненты вирионов. Примером является противогриппозная вакцина, включающая гемагглютинин и нейраминидазу, т. е. именно те антигены, против которых вырабатываются вируснейтрализующие антитела. Субъединичные вакцины оказались наименее реактогенными, но и наименее иммуногенными.

 

Для повышения иммуногенности химических и субъединичных вакцин к ним добавляют разного рода адъюванты (adjuvans — помогающий, поддерживающий): гидрооксид алю­миния, алюминиево-калиевые квасцы, фосфат алюминия и др. Те же адъюванты добавляют для повышения иммуногенности и к препаратам анатоксинов.

 

 

Анатоксины получают путем обработки токсинов формалином (0,3 % раствор) при температуре 37 °С в течение 30 дней. При этом токсин утрачивает ядовитость, но сохраняет способность индуцировать синтез антитоксических антител. Анатоксинами широко пользуются для выработки активного антитоксического иммунитета при специфической профилактике столбняка, диф­терии и других инфекций, возбудители которых продуцируют экзотоксины.

Достижения современной фундаментальной иммунологии и молекулярной биологии позволяют получить в чистом виде анти­генные детерминанты (эпитопы). Правда, изолированная анти­генная детерминанта иммуногенностью не обладает. Поэтому создание вакцин новых поколений требует конъюгации антиген­ных детерминант с молекулой-носителем. В качестве носителей можно использовать как природные белки, так и синтетические полиэлектролиты. Конструирование таких искусственных вакцин позволяет соединить несколько эпитопов разной специфичности с общим носителем, ввести в такой комплекс необходимую адъювантную группировку.

 

Основные виды современных суъбединичных вакцин

 

 

Другой принцип используется при создании вакцин сле­дующего поколения — генноинженерных: на основе картирования геномов микроорганизмов гены, контролирующие нужные антигенные детерминанты, переносят в геном других микроорганиз­мов и клонируют в них, добиваясь экспрессии этих генов в новых условиях.

Сравнительно недавно была обоснована принципиальная возможность получения вакцин на основе антиидиотипических антител (см. 15.2). Это объясняется близким структурным сходством между эпитопом антигена и активным центром антиидиотипического антитела, распознающим идиотипический эпитоп антитела к данному антигену. Показано, например, что антитела против антитоксического иммуноглобулина (антиидиотипические) могут иммунизировать животное подобно анатоксину.

Вакцинация должна обеспечивать доставку антигенных эпитопов к иммунокомпетентным клеткам, при этом необходимо иск­лючить возможность изменения их структуры под действием ферментов. Одно из перспективных решений этой проблемы свя­зано с использованием липосом — микроскопических пузырьков, состоящих из двуслойных фосфолипидных мембран. Благодаря их сходству с клеточными мембранами липосомы не токсичны для организма, а заключенное в них вещество защищено от разбавления и деградации в крови. Липосомы способны адсорбироваться на клетках, причем их содержимое медленно поступает внутрь клетки. Фагоцитирующие клетки могут захватывать липосомы путем эндоцитоза с последующей деградацией их мембран. Антигены, включенные в состав поверхностной мембра­ны липосом, приобретают свойства адъюванта — способность вызывать сильный иммунный ответ. Другие антигены можно вводить в содержимое липосом. В эксперименте такие «липосомные» вакцины вызывали тысячекратное усиление иммунного ответа.

Часть вакцин используется для обязательной плановой вак­цинации детского населения: противотуберкулезная вакцина BCG,   полиомиелитная   вакцина,   коревая,   паротитная,   АКДС.

 

 

 

 

Другие вакцины обязательны для введения определенным контингентам в определенных районах (например, вакцина против клещевого энцефалита) или при опасности профессиональных контактов с возбудителем (например, вакцины против зооантропонозных инфекций). Только по эпидемиологическим по­казаниям начинают применять вакцины, предназначенные для предупреждения распространения эпидемий, например эпидемии гриппа.

При необходимости проведения массовой вакцинации населе­ния по эпидемиологическим показаниям в настоящее время применяют безыгольный струйный инъектор. В основе безыгольного метода введения препарата лежит способность тонкой струи жидкости, выходящей под большим давлением, пробивать кожу и проникать на определенную глубину. Преимуществами такого метода являются: высокая производительность и экономичность, техническая простота соблюдения стерильности, исключение возможности  передачи так называемых «шприцевых» инфекций. (гепатит В, СПИД) и безболезненность. Общими требованиями к вакцинным препаратам являются: высокая иммуногенность (способность обеспечивать надежную противоинфекционную защиту), ареактогенность (отсутствие выраженных побочных реакций), безвредность и минимальное сенсибилизирующее действие.

До настоящего времени далеко не все вакцинные препараты отвечают этим требованиям. Применение многих вакцинных препаратов у определенной части вакцинированных людей сопровождается побочными реакциями и осложнениями. Частично осложнения являются следствием антигенной перегрузки, особенно у детей 1-го года жизни. В течение 1-го года жизни ребенок, как правило, получает 4—5 вакцинных препаратов. В течение первых 10 лет жизни «календарь прививок» создает высокую антигенную нагрузку на иммунную систему детского организма. Результатом может быть сенсибилизация, сопровождающаяся развитием гетероаллергии. Некоторые живые вакцины (против бешенства, против желтой лихорадки) у детей с иммунодефи-цитными состояниями оказываются энцефалитогенными. Осложнение при плановой вакцинации могут быть связаны с несоблюдением противопоказаний. К числу отдаленных осложнений вакцинации можно отнести развитие аутоиммунных заболеваний за счет действия перекрестно реагирующих антигенов в составе некоторых вакцин.

Значительно более ограничено применение вакцин с целью иммунотерапии, в основном при инфекциях с хроническим, за­тяжным течением. С этой целью применяют, например, убитые вакцины: стафилококковую, гонококковую, бруцеллезную. В одних случаях курс вакцинотерапии может оказывать иммуностимулирующее, в других — десенсибилизирующее действие

 

Векторные вакцины. Векторные вакцины чаще всего готовятся на основе вируса висповакцини. В геном вируса одновременно вносят гены, которые кодируют антигенные детерминанты разных возбудителей  (вирусов бешенства, гриппа, ВИЧ, гепатита  В,  простого герпеса и тому подобное). Прививку осуществляют таким модифицированным вирусом висповакцины. В качестве векторов также используют аденовирусы, полиовирус, вирус ветрянки. Таким образом, векторные вакцины позволяют провести иммунизацию одномоментно против нескольких заболеваний, индуцируя эффективный иммунный ответ.

Антиидиотипические вакцины. Важные в иммуногенном отношении антигены некоторых  бактерий не имеют белковой структуры, что не позволяет их получить генно-инженерным способом. Поэтому начато создание антиидиотипних вакцин. Антиидиотипные вакцины – это  антитела (антитела второго  порядка), которые несут настоящий внутренний образ детерминант антигена и  вызывают при его отсутствии адекватный иммунный ответ. В данное  время разрабатывают такие вакцины против стрептококковой инфекции и гепатита В.

Достижения современной фундаментальной иммунологии и молекулярной биологии позволяют получить в чистом виде анти­генные детерминанты (эпитопы). Правда, изолированная анти­генная детерминанта иммуногенностью не обладает. Поэтому создание вакцин новых поколений требует конъюгации антиген­ных детерминант с молекулой-носителем. В качестве носителей можно использовать как природные белки, так и синтетические полиэлектролиты. Конструирование таких искусственных вакцин позволяет соединить несколько эпитопов разной специфичности с общим носителем, ввести в такой комплекс необходимую адъювантную группировку.

Другой принцип используется при создании вакцин сле­дующего поколения — генноинженерных: на основе картирования геномов микроорганизмов гены, контролирующие нужные антигенные детерминанты, переносят в геном других микроорганиз­мов и клонируют в них, добиваясь экспрессии этих генов в новых условиях.

Сравнительно недавно была обоснована принципиальная воз­можность получения вакцин на основе антиидиотипических анти­тел . Это объясняется близким структурным сходством между эпитопом антигена и активным центром антиидиотипи-ческого антитела, распознающим идиотипический эпитоп антите­ла к данному антигену. Показано, например, что антитела про­тив антитоксического иммуноглобулина (антиидиотипические) могут иммунизировать животное подобно анатоксину.

Вакцинация должна обеспечивать доставку антигенных эпи-топов к иммунокомпетентным клеткам, при этом необходимо иск­лючить возможность изменения их структуры под действием ферментов. Одно из перспективных решений этой проблемы свя­зано с использованием липосом — микроскопических пузырьков, состоящих из двуслойных фосфолипидных мембран. Благодаря их сходству с клеточными мембранами липосомы не токсичны для организма, а заключенное в них вещество защищено от раз­бавления и деградации в крови. Липосомы способны адсорбиро­ваться на клетках, причем их содержимое медленно поступает внутрь клетки. Фагоцитирующие клетки могут захватывать липосомы путем эндоцитоза с последующей деградацией их мембран. Антигены, включенные в состав поверхностной мембра­ны липосом, приобретают свойства адъюванта — способность вызывать сильный иммунный ответ. Другие антигены можно вводить в содержимое липосом. В эксперименте такие «липосом-ные» вакцины вызывали тысячекратное усиление иммунного ответа.

Часть вакцин используется для обязательной плановой вак­цинации детского населения: противотуберкулезная вакцина BCG,   полиомиелитная   вакцина,   коревая,   паротитная,   АКДС.

Другие вакцины обязательны для введения определенным контингентам в определенных районах (например, вакцина против клещевого энцефалита) или при опасности профессио­нальных контактов с возбудителем (например, вакцины против зооантропонозных инфекций). Только по эпидемиологическим по­казаниям начинают применять вакцины, предназначенные для предупреждения распространения эпидемий, например эпидемии гриппа.

 

 

 

 

При необходимости проведения массовой вакцинации населе­ния по эпидемиологическим показаниям в настоящее время применяют безигольный струйный инъектор. В основе безиголь­ного метода введения препарата лежит способность тонкой струи жидкости, выходящей под большим давлением, пробивать кожу и проникать на определенную глубину. Преимуществами такого метода являются: высокая производительность и экономичность, техническая простота соблюдения стерильности, исключение воз­можности   передачи   так   называемых   «шприцевых»   инфекций гепатит В, СПИД) и безболезненность. Общими требованиями к вакцинным препаратам являются: высокая иммуногенность (способность обеспечивать надежную противоинфекционную за­щиту), ареактогенность (отсутствие выраженных побочных реак­ций), безвредность и минимальное сенсибилизирующее действие.

 

До настоящего времени далеко не все вакцинные препараты отвечают этим требованиям. Применение многих вакцинных пре­паратов у определенной части вакцинированных людей сопро­вождается побочными реакциями и осложнениями. Частично осложнения являются следствием антигенной перегрузки, особен­но у детей 1-го года жизни. В течение 1-го года жизни ребенок, как правило, получает 4—5 вакцинных препаратов. В течение первых 10 лет жизни «календарь прививок» создает высокую антигенную нагрузку на иммунную систему детского организма. Результатом может быть сенсибилизация, сопровождающаяся развитием гетероаллергии. Некоторые живые вакцины (против бешенства, против желтой лихорадки) у детей с иммунодефицитными состояниями оказываются энцефалитогенными. Ослож­нение  при плановой вакцинации могут быть связаны с несоблю­дением противопоказаний. К числу отдаленных осложнений вакцинации можно отнести развитие аутоиммунных заболеваний за счет действия перекрестно реагирующих антигенов в составе некоторых вакцин.

Значительно более ограничено применение вакцин с целью иммунотерапии, в основном при инфекциях с хроническим, за­тяжным течением. С этой целью применяют, например, убитые вакцины: стафилококковую, гонококковую, бруцеллезную. В од­них случаях курс вакцинотерапии может оказывать иммуности­мулирующее, в других — десенсибилизирующее действие.

 

Иммунные сыворотки и иммуноглобулины

При многих бактериальных и вирусных инфекциях антитела играют защитную роль, нейтрализуя экзотоксины и внеклеточные вирусы, способствуя очищению организма от бактерий. Однако накопление достаточного количества антител наблюдается, как правило, не ранее чем через 2—3 нед после начала заболевания. Поэтому искусственное создание пассивного иммунитета путем введения препаратов иммунных сывороток или иммуноглобулинов показано при многих инфекциях как с целью серотерапии, так и с целью экстренной серопрофилактики (при непосредственной угрозе заболевания).

Иммунные сыворотки получают путем многократной иммунизации (гипериммунизации) лошадей, от которых можно получить сравнительно много крови. Например, антитоксическую сыворотку получают путем гипериммунизации лошадей соответствующим анатоксином с последующей обработкой иммунной сыворотки для концентрации антител и очистки от балластных веществ  методами  ферментирования и диализа («Диаферм»). Силу антитоксических сывороток измеряют в международных единицах (ME) по способности нейтрализовать определенную дозу токсина.

Поскольку антитоксические лошадиные сыворотки являются гетерологичными, они могут вызывать, особенно при повторном введении в организм, аллергические реакции на чужеродный (лошадиный) белок. С этим связано правило обязательного предварительного контроля на чувствительность организма к ло­шадиному белку: путем постановки внутрикожной пробы с лошадиной сывороткой в разведении 1:100 в объеме 0,1 мл. Введение антитоксической лошадиной сыворотки допустимо лишь в случае отсутствия выраженной кожной реакции в течение 20—30 мин.

Целесообразно как можно более раннее введение антитокси­ческих иммунных сывороток, начиная от момента заражения, так как антитела способны нейтрализовать ядовитое действие токсина только до его адсорбции на клетке-«мишени».

Дальнейшее усовершенствование препаратов для создания пассивного иммунитета привело к выделению из иммунных сывороток очищенных и концентрированных препаратов — иммуноглобулинов. Расширяется использование гомологичных чело­веческих сывороток как основы для получения гомологичных иммуноглобулинов. Препараты иммуноглобулинов, полученные из нормальной или иммунной сыворотки и плазмы крови человека, в настоящее время широко применяются в медицинской практике.

Сырьем для приготовления нормального иммуноглобулина че­ловека может служить пул плазмы крови доноров, пул сыворотки плацентарной крови. Использование нормального иммуноглобулина человека для экстренной профилактики и лечения кори, коклюша, менингококковой инфекции, полиомиелита, скарлатины обусловлено присутствием антител против соответствующих возбудителей в крови взрослых людей. Присутствие этих антител может быть результатом бытовой иммунизации, перенесенных инфекций или вакцинации против них.

От специально иммунизированных доноров получают сыво­ротку крови для приготовления иммуноглобулинов целенаправленного действия для экстренной профилактики и лечения столбняка, клещевого энцефалита, гриппа, стафилококковой инфекции. Противостолбнячный донорский иммуноглобулин используют для экстренной профилактики столбняка у лиц, у ко­торых обнаружена повышенная чувствительность к лошадиному белку. Противоэнцефалитный иммуноглобулин получают из сывороток крови людей, проживающих в местах распространения данного заболевания, содержащих достаточно высокий уровень специфических противовирусных антител. Показанием к профи­лактическому введению такого препарата могут служить случаи выявления клещей на теле человека, находящегося в эндемическом районе. Гетерологичные препараты иммуноглобулинов с высокими титрами специфических антител могут быть приготовлены из сывороток гипериммунизированных животных.

Перспективы дальнейшего совершенствования препаратов для создания пассивного иммунитета связаны с получением препаратов моноклональных антител на основе гибридом из клеток человека. Такие препараты будут обладать наиболее целенаправленным действием при минимальных возможностях осложнений.

Получение моноклональных антител (гибридомная технология)

 

Нобелевская премия 1984 года

“за открытие принципов получения моноклональных антител”

Д. Келер                                         С. Мильштейн

Для большинства иммунологических и серологических методов исследования необходимо иметь соответствующие стандартные антисыворотки. Основные требования к таким сывороткам — специфичность и достаточное содержание антител. Сложность получения таких антисывороток путем  иммунизации животных значит, что к одной и той же антигенной детерминанте может образоваться до 8000 вариантов молекул антител. В связи с этим невозможно получить антисыворотки от разных индивидуумов, содержащих одинаковые наборы антител. Эта сложность получения стандартных антисывороток преодолевается с помощью гибридомной техники получения моноклональных антител .

В 1975 г. Г. Келер и К. Мильштеин впервые добились слияния короткоживущих лимфоцитов, продуцирующих антитела, и перевиваемых клеток плазмоцитомы. Таким образом были получены теоретически «бессмертные» клоны гибридных клеток — продуценты моноклональных антител (гибридомы). Моноклональные антитела, продуцируемые определенной гибридомой, идентичны по специфичности, классу, молекулярной структуре.

Клетки из селезенки мышей, предварительно иммунизирован­ных антигеном, сливаются с клетками миеломы, которые способны размножаться в клеточной культуре. Получаемые при этом гибридные линии клеток наследуют родительские свойства — способность к опухолевому росту и образованию специфических антител.

Клетки-гибридомы селекционируют на селективной питательной среде, где отмирают «родительские» плазмоцитомные клетки, имеющие определенные   метаболические дефекты (ГАТ-S– клетки) т. е. не способные размножаться в присутствии комплекса гипоксантин — аминоптерин — тимидин), а выживают лишь гибридомные клетки. Среди растущих на селективной среде гибридомных клеток селекционируют клоны, которые продуциру­ют антитела определенной специфичности и определенного класса (IgG или IgM). Отобранные гибридомы — антителопродуценты можно культивировать in vivo или in vitro, получая моноклональные антитела соответственно из асцитной жидкости или из надосадочной жидкости культуральной среды.

Основные преимущества моноклональных антител — это их узкая специфичность, молекулярная однородность, возможность получения в больших количествах при сравнительно низкой себестоимости. Возможность длительного сохранения гибридом в замороженном состоянии, позволяет использовать их в долго­срочных исследованиях и получать воспроизводимые результаты.

 

 

 

Гибридомы – продуценты моноклональных антител

 

 

Этапы получения моноклональных антител

 

ИММУННЫЕ СЫВОРОТКИ И ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

При многих бактериальных и вирусных инфекциях антитела играют защитную роль, нейтрализуя экзотоксины и внеклеточ­ные вирусы, способствуя очищению организма от бактерий. Однако накопление достаточного количества антител наблюдает­ся, как правило, не ранее чем через 2—3 нед после начала за­болевания. Поэтому искусственное создание пассивного иммунитета путем введения препаратов иммунных сывороток или имму­ноглобулинов показано при многих инфекциях как с целью серо­терапии, так и с целью экстренной серопрофилактики (при непосредственной угрозе заболевания).

Иммунные сыворотки получают путем многократной иммуни­зации (гипериммунизации) лошадей, от которых можно полу­чить сравнительно много крови. Например, антитоксическую сы­воротку получают путем гипериммунизации лошадей соответ­ствующим анатоксином с последующей обработкой иммунной сыворотки для концентрации антител и очистки от балластных веществ  методами  ферментирования   и  диализа   («Диаферм»).

Силу антитоксических сывороток измеряют в международных единицах (ME) по способности нейтрализовать определенную дозу токсина.

Поскольку антитоксические лошадиные сыворотки являются гетерологичными, они могут вызывать, особенно при повторном введении в организм, аллергические реакции на чужеродный (лошадиный) белок. С этим связано правило обязательного предварительного контроля на чувствительность организма к ло­шадиному белку: путем постановки внутрикожной пробы с ло­шадиной сывороткой в разведении 1:100 в объеме 0,1 мл. Вве­дение антитоксической лошадиной сыворотки допустимо лишь в случае отсутствия выраженной кожной реакции в течение 20—30 мин.

Целесообразно как можно более раннее введение антитокси­ческих иммунных сывороток, начиная от момента заражения, так как антитела способны нейтрализовать ядовитое действие токсина только до его адсорбции на клетке-«мишени».

Дальнейшее усовершенствование препаратов для создания пассивного иммунитета привело к выделению из иммунных сы­вороток очищенных и концентрированных препаратов — имму­ноглобулинов. Расширяется использование гомологичных чело­веческих сывороток как основы для получения гомологичных иммуноглобулинов. Препараты иммуноглобулинов, полученные из нормальной или иммунной сыворотки и плазмы крови человека, в настоящее время широко применяются в медицинской прак­тике.

Сырьем для приготовления нормального иммуноглобулина че­ловека можег служить пул плазмы крови доноров, пул сыворотки плацентарной крови. Использование нормального иммуноглобу­лина человека для экстренной профилактики и лечения кори, коклюша, менингококковой инфекции, полиомиелита, скарлатины обусловлено присутствием антител против соответствующих воз­будителей в крови взрослых людей. Присутствие этих антител может быть результатом бытовой иммунизации, перенесенных инфекций или вакцинации против них.

От специально иммунизированных доноров получают сыво­ротку крови для приготовления иммуноглобулинов целенаправ­ленного действия для экстренной профилактики и лечения столбняка, клещевого энцефалита, гриппа, стафилококковой ин­фекции. Противостолбнячный донорский иммуноглобулин ис­пользуют для экстренной профилактики столбняка у лиц, у ко­торых обнаружена повышенная чувствительность к лошадиному белку. Противоэнцефалитный иммуноглобулин получают из сы­вороток крови людей, проживающих в местах распространения данного заболевания, содержащих достаточно высокий уровень специфических противовирусных антител. Показанием к профи­лактическому введению такого препарата могут служить случаи выявления клещей на теле человека, находящегося в эндемичес­ком районе.

Гетерологичные препараты иммуноглобулинов с высокими титрами специфических антител могут быть приготовлены из сы­вороток гипериммунизированных животных.

Перспективы дальнейшего совершенствования препаратов для создания пассивного иммунитета связаны с получением препара­тов моноклональных антител на основе гибридом из клеток чело­века. Такие препараты будут обладать наиболее целенаправленным действием при минимальных возможностях осложнений.

Серотерапия и серопрофилактика

Часто необходимо срочно предупредить развитие заболевания у человека, который был в контакте с источником инфекции. Такая защита достигаетса введением готовых антител (иммунных сывороток, иммуноглобулинов).  Иммунные сыворотки и иммуноглобулины употребляют и для лечения  инфекционных заболеваний, особенно тех, при которых решающую роль играют белковые токсины.  Все лечебно-профилактические сыворотки разделяют на антитоксические, антимикробные и антивирусные.

 Антитоксические сыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, противоботулиновые, противогангренозные и др.) изготовляют в научно-исследовательских институтах путем

 

 

 

гипериммунизации коней соответствующими анатоксинами (дифтерийными, ботулиновыми, гангренозными и тому подобное). После нескольких циклов гипериммунизации у коней берут кровь и получают соответствующую антитоксическую сыворотку, в которой содержится огромное количество специфических антител (антитоксинов). Сыворотки очищают от балластных веществ, проверяют на стерильность, безвредность, апирогенность и активность. Их обязательно титруют, то есть определяют концентрацию антител, которую выражают в антитоксинных единицах (АО) или в международных единицах (МО). За одну такую единицу принимают наименьшее количество сыворотки, которая нейтрализует определенное количество DLM соответствующего токсина. Для каждого вида сыворотки есть свое определение  АО (МО). Да, при 1 АО противодифтерийной сыворотке принимают  наименьшее ее количество, которое нейтрализует 100 DLM дифтерийного токсина для гвинейской свинки массой 250 г. На этикетках ампул с сыворотками обязательно  указывают количество АО (МО), что необходимо для определения лечебной или профилактической дозы.

Антимикробные (антивирусные) сыворотки изготовляют путем гипериммунизации животных соответствующими убитыми бактериями (вирусами) или их антигенами.

В последнее время вместо нативных антитоксические и антимикробных (антивирусных) сывороток изготовляют соответствующие гаммаглобулины, ведь именно в этой фракции сывороточных белков концентрируются антитела. Для них также указывают единицы активности, преимущественно МО.

Пассивную профилактику можно также осуществить с помощью сыворотки человека, который перенес эту болезнь (корь). Вообще в сыворотке людей в небольшом количестве содержатся антитела против вирусов полиомиелита, кори, гриппа, возбудителей коклюша, скарлатины. Получая из сыворотки человеческий гаммаглобулин , имеют препарат с высокой концентрацией защитных антител. В эпидемическом очаге этот препарат назначают лицам, которые были в контакте с источником инфекции.

Человеческие гаммаглобулины, которые содержат значительное количество антител против токсинов, получают путем иммунизации доноров соответствующими анатоксинами с последующим осаждением  гаммаглобулиновой фракции из сыворотки.

Инородные сыворотки и гаммаглобулины, полученные при иммунизации животных, при введении людям могут временами вызывать осложнение (анафилактический шок, сывороточную болезнь и тому подобное). При первом введении они обусловливают развитие сенсибилизации, а при повторном – развитие аллергических реакций немедленного типа. Такие  реакции у лиц, которые были раньше сенсыбилизированые продуктами конского происхождения, могут возникать и после первого введения гетеролитических сывороток.

Наиболее опасным осложнением после применения сывороток является анафилактический шок. Симптомы данного усложнения, которое развивается, как правило, непосредственно после инъекции препарата, характеризуется развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности и  бронхиоспазму.

Первые проявления шока – беспокойство, общая слабость или возбуждение, ощущение страха, головокружение, шум в ушах, холодный пот, боль за грудиной или в животе, затрудненное дыхание. В тяжелых случаях, особенно в отсутствии экстренной медицинской помощи, через 5–30 мин может наступить смерть.

При  первых признаках анафилактического шока необходимо осуществить такие мероприятия:

·        Прекратить введение препарата.

·        Положить больного (голова ниже ног), повернуть голову набок, предупредить западание языка.

·        Если препарат был введен в конечность, наложить жгут выше места инъекции не более как на 25 мин.

·        Обколоти место инъекции 0,3 – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

·        На место инъекции положить лед или грелку с холодной водой на 10 – 15 мин.

·        В конечность, свободную от жгута, ввести  растворы димедрола, допамину, гидрокортизона.

Сроки развития сывороточной болезни после введения гетерологічної сыворотки зависят от времени и частоты введения препарата. Да, после первого введения симптомы болезни проявляются в среднем через 7 – 10 дней, а при повторном –  через более короткий срок, – от нескольких часов до 2 –3 дней.Длительность болезни зависит от ее тяжести и составляет от нескольких дней до 2 недель.

Для лечения применяют противогистаминные препараты, адреналин, препараты кальция и другие симптоматические посредники.

Для профилактики возникновения анафилактического шока перед введением любой гетерологической сыворотки необходимо обязательно поставить внутрикожную пробу с разведенной 1:100  сывороткой коня, которая находится в коробке с препаратом (ампула маркирована красным цветом). Разведенную сыворотку вводят подкожно в изгибистую поверхность предплечья в объеме 0,1 мл. Учет реакции проводят через 20 мин. Проба считается негативной, если диаметр отека (гиперемии) в месте инъекции, меньший 1 см. Проба считается позитивной, если указанные признаки достигают в диаметре 1 см и больше.

В случае негативной кожной пробы неразведенную сыворотку (ампула маркирована синим цветом) вводят в объеме 0,1 мл подкожно в участок средней трети плеча. При отсутствии местной или общей реакции через 30–60 мин внутримышечный вводят необходимую дозу сыворотки, подогретую к температуре 36 С.

Если кожная проба позитивна, а также при развитии реакции на подкожную инъекцию 0,1 мл неразведенной сыворотки, препарат применяют только за жизненной необходимостью.

Для десенсыбилизацыи сыворотку, разведенную 1:100, вводят подкожно последовательно в объеме 0,5 мл, 2 мл, 5 мл с интервалом 15–20 хв., потом с такими же интервалами вводят подкожно 0,1мл и 1,0 мл неразведенной сыворотки.  При отсутствии реакции вводят назначенную дозу сыворотки.

Одновременно с началом десенсыбилизацыи больному проводится противошоковая терапия. Всегда наготове необходимо иметь раствор адреналина 1:1000 или 0,5% раствор эфедрина. 

Различают γ-γλξασλθνϋ специфического действия и нормальный γ-γλξασλθν. К γ-γλξασλθνΰμ специфического действия принадлежат: противостолбнячный, противодифтерийный, противостафилококковый и другие.

Нормальный γ-γλξασλθν получают из плазмы крови нескольких тысяч здоровых доноров и используют для предупреждения респираторных инфекций у детей, для профилактики гепатита А, эпидемического паротита, кори, ветрянки. Очищая γ-γλξασλθνϋ от неспецифических антител, получают иммуноглобулины направленного действия (антистафилококковый, против синєгнійної палочки).

Выпускают комплексный імуноглобулиновый препарат для перорального и прямокишечного введения, который содержит ІgM, ІgG, ІgA и характеризуется значительным содержанием антител к ентеробактерий(шигелл, сальмонел, ешерихий).

В данное время широко используют такие препараты для пассивной профилактики и лечения инфекционных заболеваний:

Иммуноглобулины человека: противогриппозный,  противодифтерийный, противостолбнячный, против клещевого энцефалита, ветреной оспы, гепатита А, противостафилококковый, десенсыбилизацыи.

Гетерологични сыворотки и иммуноглобулины: противодифтерийная, противостолбнячная, десенсыбилизацыи А, В, Е, противогангренозные – конские; антирабический иммуноглобулин, иммуноглобулин, противосибирки, получены из сыворотки коней, иммуноглобулин против клещевого энцефалита.

Защитное действие глобулинов гаммы длится короткий период: 2 – 3 недели.

Техника проведения профилактических прививок. Для введения в организм человека препаратов используют как парентеральные (внутримышечный, подкожный, внутрикожный, скарификацыонный), так и непарантеральный (через рот, в свечах, в клизмах, интраназально) методы. Практическое применение того или другого метода определяется, с одной стороны, биологическими свойствами препарата, из другого – его назначением.

Внутримышечное введение. Основным местом внутримышечного введения определенно верхний внешний квадрант ягодицы, а также  передневнешней участок бедра. Некоторые препараты вводят также в дельтообразную мышцу. Именно так вводят сорбированные препараты (АКДП – вакцина, АДП, АДП-м, АП анатоксин), поскольку местная реакция при этом выражена в меньшей мере, чем при подкожном введении. Кожу в месте инъекции препарата до и после введения  обрабатывают 70% этиловым спиртом.

Подкожное введение. Основное место инъекции – подлопаточный участок или верхняя треть внешней поверхности плеча.

Внутрикожное введение. Таким способом вводят вакцину против туберкулеза БЦЖ. Место ее введения – граница верхней и средней трети внешней поверхности плеча. Используют специальные однограмовые или туберкулину шприцы и тонкие иглы с коротким  срезом. Иглу вводят срезом вверх в поверхностный слой кожи, параллельно к ее поверхности. При правильном введении должна образоваться папула белого цвета в виде «лимонной корочки» диаметром 7 – 8 мм, которая исчезает через 15 – 20мин.

Внутривенное введение. Этим  способом, в основном, вводят иммуноглобулины человека для внутривенного введения – препараты, которые лишены антикомплементарных свойств. Необходимо сурово выдерживать температуру препарата, что вводится (36-37 ° С), его разведение и скорость введения. Другие иммуноглобулины вводить таким способом нельзя. Внутривенний способ  используется также при введении специфической плазмы (антистафилококковой, антисинегнойной, антипротейной), а также по жизненным показателям и гетерологічних сывороточных препаратов.

Накожный (скарификацыонний) метод применяют для прививки некоторыми живыми бактериальными вакцинами (бруцелезная, Ку – лихорадки, сибирка, туляремийная, чумная). На  кожу внутренней поверхности предплечья наносят необходимое количество капель вакцины и через них скарификатором делают  надрезы. Количество капель, число надрезов, их длина и расстояние один от другого определяются инструкцией по применению конкретного препарата.

Пероральный способ вакцинации используют при прививке против полиомиелита, чумы, холеры. Эти препараты следует употреблять натщерце.

 

Иммунопатологические реакции и иммунодефицитные состояния

 

Четыре типа реакций гиперчувствительности за Coombs и Gell:

Гиперчувствительность немедленного типа

1. Реакции анафилактические, атопические.

2. Реакции цитолитические, цитотоксические.

3. Реакции    иммунных комплексов (гистотоксичные).

Гиперчувствительность замедленного типа

4. Реакции туберкулинового типа.                       

 Аллергены разделяются на неинфекционные и инфекционные. Наиболее многочисленной и разнообразной является группа неинфекционных аллергенов.

      К ним относятся: пыльцевые, бытовые, эпидермальные, пищевые аллергены.

 

      Одной из наиболее распространенных групп неинфекционных аллергенов является группа аллергенов с пыльцы растений, которая вызывает массовые аллергические заболевания – полиноз. Полиноз тесно связан с сезоном цветения разнообразных растений. В это время в воздухе одновременно может находиться несколько десятков видов пыльцы.

      Различают такие виды пыльцевых аллергенов:

    1. Из  пыльцы бурьянов – амброзии, лебеды, полыни, пырея и т.д.

    2. Из  пыльцы деревьев – клёна, дуба, берёзы, лещины, ясеня.

    3. Из  пыльцы злаков – рожь, подсолнуха, кукурузы. 

    4. Из  пыльцы луговых трав.

 

 

 

 

Реакции гиперчувствительности могут быть классифицированы на основе иммунологических механизмов, их вызывающих.

При реакциях гиперчувствительности I типа иммунный ответ сопровождается высвобождением вазоактивных и спазмогенных веществ, которые действуют на сосуды и гладкие мышцы, нарушая таким образом их функции.

При реакциях гиперчувствительности II типа гуморальные антитела непосредственно участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису.

При реакциях гиперчувствительности III типа (иммунокомплексных болезнях) гуморальные антитела связывают антигены и активируют комплемент. Фракции комплемента затем привлека­ют нейтрофилы, которые вызывают повреждение ткани.

При реакциях гиперчувствительности IV типа возникает по­вреждение ткани, причиной которого является патогенный эффект сенсибилизированных лимфоцитов.

 

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ I ТИПА–АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Реакции гиперчувствительности I типа бывают системными и местными. Системная реакция развивается обычно в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина уже сенсибилизирован. При этом часто спустя несколько минут развивается шоковое состояние, которое может стать причиной смерти. Местные реакции зависят от места, в которое попадет антиген, и носят характер локализованного отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктивы (аллергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия)

 

 

Схема. Реакции гиперчувствительности I типа— анафилактические реакции

 

 

Известно, что реакции гиперчувствительности I типа проходят в развитии две фазы (схема 25). Первая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появ­ляются через 5—30 мин после экспозиции аллергена. Во многих случаях вторая (поздняя) фаза развивается через 2—8 ч, без дополнительной экспозиции антигена и продолжается несколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной ин­фильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и мо­ноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпите­лиальных клеток слизистых оболочек.

Тучные клетки и базофилы играют главную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа; они активируются по­средством перекрестно реагирующих высокоаффинных рецепто­ров к IgE. Кроме того, тучные клетки активируются компонента­ми комплемента С5а и С3а (анафилатоксины), а также цитокинами макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми лекарственными веществами (кодеин и морфин) и физическими воздействиями (тепло, холод, солнечный свет)

 

 

 

 

 

У человека реакции гиперчувствительности I типа вызывают­ся иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген стимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в месте попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, образованные в ответ на аллерген, атакуют тучные клетки и базофилы, которые обладают высокочувствительными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как тучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антитела-ми, повторно встречаются со специфическим антигеном, разви­вается серия реакций, приводящая к выбросу ряда сильных меди­аторов, ответственных за клинические проявления гиперчувствительности I типа.

Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: 1) дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов; 2) синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь реакций, которые приводят к развитию второй (поздней) фазы инициального ответа.

Первичные медиаторы содержатся в гранулах тучных клеток. Их делят на четыре категории.

▲ Биогенные амины включают гистамин и аденозин. ГистамиН вызывает выраженный спазм гладкой мускулатуры бронхов, усиление сосудистой проницаемости, интенсивную секрецию носо­вых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные клетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации тромбоцитов.

▲ Медиаторы хемотаксиса включают эозинофильный хемотаксический фактор и нейтрофильный хемотаксический фактор.

▲ ферменты содержатся в матриксе гранул и включают проте­зы (химаза, триптаза) и некоторые кислые гидролазы. Ферменты вызывают образование кининов и активацию компонентов комплемента (СЗа), воздействуя на их предшественников.

▲ Протеогликан — гепарин.

Вторичные медиаторы включают два класса со­единений: липидные медиаторы и цитокины.

▲ Липидные медиаторы образуются благодаря последователь­ным реакциям, происходящим в мембранах тучных клеток и при­водящим к активации фосфолипазы А2. Она воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахидоновой кис­лоты. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.

Лейкотриены играют исключительно важную роль в патоге­незе реакций гиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и D4 — самые сильные из известных вазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз активнее гистамина при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.

Простагландин D₂образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и повышенную секрецию слизи.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) — вторичный меди­атор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и расшире­ние кровеносных сосудов. Кроме того, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает токсическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких концентрациях он активирует клетки, участвующие в воспале­нии, вызывая их агрегацию и дегрануляцию

▲ Цитокины играют важную роль в патогенезе реакций гипер­чувствительности I типа благодаря их способности рекрутиро­вать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что туч­ные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некро­за опухоли а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ). В экспериментальных моделях по­казано, что ФНО-а является важным медиатором IgE-зависимых кожных реакций. ФНО-а считают сильным провоспалительным цитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их проникновению через стенки сосудов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 необходим для рекрутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накапливающиеся в местах развития реакции гиперчувствительности I типа, являются дополнительным источником цитокинов и гистаминвысвобождающих факторов, которые вызывают дальней­шую дегрануляцию тучных клеток.

Таким образом, гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и ответственны за немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные лейкотриенами, ФАТ и ФНО-а, включаются в позднюю фазу ответа, рекрутируя дополнитель­ное количество лейкоцитов — базофилов, нейтрофилов и эозинофилов.

Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Набор медиаторов в них столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, дополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспалительный ответ без дополнительного поступления антигена.

Регуляция реакций гиперчувствительности I типа цитокинами. Во-первых, особую роль в развитии реакций гиперчувстви­тельности I типа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, причем ИЛ-4 абсолютно необ­ходим для превращений IgE-продуцирующих В-клеток. Склон­ность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции от­части обусловлена их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, некоторые цитокины, образованные Т-хелпе-рами-1 (Th-1), например гамма-интерферон (ИНФ-γ), снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью реакций гиперчувствитель­ности I типа является повышенное содержание тучных клеток в тканях, рост и дифференцировка которых зависят от некоторых цитокинов, включая ИЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для образования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые эозинофилы.

Системнаяиместная анафилаксия

Системная анафилаксия возникает после введения гетерологичных белков, например антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов и лекарственных веществ. Тяжесть заболевания зависит от уровня сенсибилизации. Шоковая доза антигена, однако, может быть исключительно мала. Например, для кожного тестирования различных форм аллергии достаточно минимального количества антигена. Спустя несколько минут после экспозиций появляются зуд, крапивница и кожная эритема, затем через короткое время развивается спазм респираторных бронхиол и появляется респираторный дистресс. Рвота, спазмы в животе, понос и обструкция гортани могут закончиться шоком и смертью больного. На вскрытии в одних случаях обнаруживаются отек и кровоизлияние в легких, тогда как в других — острая эмфизема легких с расширением правого желудочка сердца.

Местную анафилаксию называют атопической аллергией. Около 10 % населения страдает от местной анафилаксии, возни­кающей в ответ на попадание в организм аллергенов: пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К заболеваниям, в основе которых лежит местная анафилаксия, относят крапивницу, ангионевротический отек, аллергический ринит (сенная лихорадка) и некоторые формы астмы. Существует семейная предрасположенность к этому типу аллергии.

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ II ТИПА –ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

При реакциях гиперчувствительности II типа в организме появляются антитела, которые направлены против антигенов, рас­положенных на поверхности клеток или других компонентов тканей. Антигенные детерминанты могут быть связаны с клеточной мембраной или представляют собой экзогенный антиген, ад­сорбированный на поверхности клеток. В любом случае реакция гиперчувствительности возникает как следствие связывания антител с нормальными или поврежденными антигенами на поверхности клетки. Описаны три антителозависимых механизма развития реакции этого типа.

Комплементзависимые реакции (схема 26). Существует два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать реакции гиперчувствительности II типа: прямой лизис и опсонизация. В первом случае антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию системы комплемента и приводя в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны, “продырявливая” липидный слой. Во втором случае клетки сенсибилизированы к фагоцитозу посредством фиксации антитела или СЗЬ — фрагмента комплемента к поверхности клетки (опсонизация). При этом варианте реакции гиперчувствительности II типа чаще всего затрагиваются клетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты), но антитела могут быть направлены также против внеклеточных структур, например против гломерулярной ба-зальной мембраны.

 

 

Схема 26. Реакция гиперчувствительности II типа— комплементзависимые реакции

 

Клинически такие реакции возникают в следующих случаях:

▲ при переливании несовместимой крови, когда клетки донора реагируют с антителами хозяина;

▲ при эритробластозе плода, когда имеются антигенные разли­чия между матерью и плодом, а антитела (IgG) матери, проникая сквозь плаценту, вызывают разрушение эритроцитов плода;

 

 

 

Гемолитическая болезнь новорожденного

 

▲ при аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образование антител против собственных клеток крови, которые затем разрушаются;

▲ при некоторых реакциях на лекарства образующиеся антитела реагируют с препаратами, образуя комплексы с эритроцитарным антигеном.

Антителозависимая связанная с клетками цитотоксичность (схема 27) не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, которые обладают Fc-рецепторами. Несенсибилизированные клетки связывают клетки-мишени ре­цепторами для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и естественные киллеры (NK). Хотя в большинстве случаев в данном типе реакции участвуют антитела IgG; иногда (например, при связанной с эозинофилами цитотоксичности против паразитов) задействованы IgE-антитела. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции оттор­жения трансплантата.

 

 

Схема 27. Реакция гиперчувствительности II типа— антителозависимая связанная с клетками цитотоксичность

 

Антителоопосредованная клеточная дисфункция. В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на по­верхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость. Наоборот, при антителоопосредованной стимуляции функций клетки развивается базедова болезнь. При этом заболевании антитела против рецепторов тиреотропного гормона на эпителиальных клетках щитовидной железы стимулируют клетки, что приводит к гипертиреозу. Этот же механизм лежит в основе реакций инактивации и нейтрализации.

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ III ТИПА –ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ РЕАКЦИИ

Развитие реакций гиперчувствительности III типа вызывают комплексы антиген — антитело, которые повреждают ткань в связи с их способностью активировать различные медиаторы сы­воротки крови, главным образом систему комплемента (схема 28). Токсическая реакция возникает тогда, когда антиген связывается с антителом или в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы), или вне сосудов, где антиген может осаж­даться (иммунные комплексы in situ). Отдельные формы гломе-рулонефрита, при которых иммунные комплексы образуются in situ, начинаются с имплантации антигена в гломерулярную ба-зальную мембрану. Комплексы, образованные в кровотоке, вызывают повреждение тогда, когда они попадают в стенки кровеносных сосудов или оседают в фильтрующих структурах, таких как гломерулярный фильтр. Образование комплексов антиген — антитело еще не означает болезнь, так как они встречаются при многих иммунных процессах и могут представлять собой нор­мальный механизм элиминации антигена.

Известны два типа иммунокомплексных повреждений: 1) при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок, бактерия, вирус) и 2) при образовании антител против собственных антигенов (эндогенные). Заболевания, развитие которых обусловлено иммунными комплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образуются в крови и осе-Дают во многих органах, или местными, когда иммунные комплексы локализованы в отдельных органах, таких как почки (гломерулонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды  кожи (местная реакция Артюса).

 

Схема 28. Реакции гиперчувствительности III типа— иммунокомплексные реакции

 

 

Системная и местнаяиммунокомплексная болезнь

Системная иммунокомплексная болезнь. Одной из ее разно­видностей является острая сывороточная болезнь, которая часто возникает в результате многократного введения большого количества чужеродной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации.

Патогенез системной иммунокомплексной болезни скла­дывается из трех фаз:

▲ образование в крови комплексов антиген — антитело;

▲ осаждение иммунных комплексов в различных тканях;

▲ воспалительная реакция в разных частях тела.

Первая фаза начинается с попадания антигена в кровь и его взаимодействия с иммунокомпетентными клетками, приводящего к образованию антител. Приблизительно через 5 дней после введения сыворотки вырабатываются антитела против ее компонентов, которые, еще находясь в кровотоке, образуют комплексы антиген — антитело. Во вторую фазу эти комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора: 1) размеры иммунных комплексов и 2) состояние системы моноцитарных фагоцитов (СМФ).

Очень крупные комплексы образуются при значительном избытке антител, быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относительно безвредны. Наиболее патогенны мелкие и средних размеров комплексы, которые образуются при незначительном избытке антител, дольше циркулируют и не так жадно захваты­ваются фагоцитирующими клетками.

В связи с тем что СМФ в норме разрушает циркулирующие иммунные комплексы, ее перегрузка или существенная дисфункция увеличивает возможность персистенции иммунных комплексов в кровотоке и их осаждение в тканях.

Кроме того, такие факторы, как заряд иммунных комплексов (анионный или катионный полюс комплекса), валентность анти­гена, авидность антитела, аффинность антигена к компонентам различных тканей, трехмерная структура комплексов (решетка) и гемодинамические факторы, влияют на осаждение иммунных комплексов в тканях. Чаще всего иммунные комплексы оседают в почечных клубочках, а также в суставах, коже, сердце, серозных оболочках и мелких кровеносных сосудах.

Для того чтобы комплексы покинули систему кровообраще­ния и осели в тканях, должна увеличиться проницаемость сосудистого русла. Во-первых, IgE-антитела, образовавшиеся вскоре после поступления в кровь антигена, связываются с циркулирую­щими базофилами, и происходит выброс гистамина и ФАТ. Эти медиаторы раздвигают эндотелиальные клетки, и иммунные комплексы проходят сквозь стенку сосудов. Как только иммун­ные комплексы оседают в тканях, они вызывают острую воспалительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические проявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличе­ние лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов происходит активация системы компле­мента с образованием его биологически активных компонентов.

Активация системы комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выбросом С3b-опсонина, способствующего фагоцитозу; образованием хемотаксических факторов, вы­зывающих миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов (С5, С5Ь67); выбросом анафилотоксинов (С3а и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц; образованием мембраноатакующего комплекса (С5—9), вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз.

Фагоцитоз комплексов антиген — антитело лейкоцитами при­водит к выбросу или образованию различных дополнительных провоспалительных веществ, включая простагландины, сосудорасширяющие белки и хемотаксические вещества, например некоторые лизосомальные ферменты, в том числе протеазы, спо­собные растворять базальную мембрану, коллаген, эластин и хрящ. Повреждение тканей опосредуется также свободными радикалами кислорода, продуцируемыми активированными нейтрофилами.

Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспалительного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонефрит, артрит и т.п.

Все эти повреждения возникают при участии комплементсвязанных антител (IgG и IgM). Однако, так как IgA может активировать комплемент по альтернативному пути, IgA-содержащие комплексы также могут вызывать тканевые повреждения. Важная роль комплемента в патогенезе тканевых повреждений подтверждается наблюдением, что истощение комплемента в сыворотке крови (в эксперименте) обычно уменьшает выраженность повреждений.

В морфологической картине иммунокомплексного повреждения доминирует острый некротизирующий васкулит с образованием фибриноида и экссудацией нейтрофилов. Например, пораженные клубочки почки всегда увеличены вследствие набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных клеток, ин­фильтрации нейтрофилами и моноцитами. При иммунофлюоресцентной микроскопии иммунные комплексы видны в виде гранулярных депозитов иммуноглобулина и комплемента, а под электронным микроскопом — в виде электронно-плотных депозитов вдоль гломерулярной базальной мембраны. Если заболевание возникает после разовой массивной экспозиции антигена, напри­мер при остром постстрептококковом гломерулонефрите и острой сывороточной болезни, то все повреждения имеют тенденцию к разрешению благодаря катаболизму иммунных комплексов.

Для развития хронической иммунокомплексной болезни необходима постоянная антигенемия, так как иммунные комплексы чаще всего оседают в сосудистом русле. Это наблюдается при некоторых заболеваниях, таких, как системная красная волчанка, которая обусловлена персистенцией аутоантигенов. Часто, однако, несмотря на наличие характерных морфологических изменений и других признаков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной болезни, антиген остается неизвестным, например при ревматоидном артрите, узелковом периартериите, мембранозном гломерулонефрите и некоторых васкулитах.

Местная иммунокомплексная болезнь. Ее еще называют реакцией Артюса. Она заключается в местном некрозе ткани, возникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. реакцию можно вызвать в эксперименте путем внутрикожного введения антигена иммунному животному, которое имеет цирку­лирующие антитела против антигена. Вследствие избытка антител, когда антиген проникает в стенки сосудов, образуются крупные иммунные комплексы, которые вызывают воспалительную реакцию. В отличие от IgE-опосредованных реакций гиперчувствительности I типа, которые возникают немедленно, реакция Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика через А—10 ч после инъекции. При иммунофлюоресцентном окрашивании удается выявить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осажденные в стенках сосудов, обычно венул; при светооптическом исследовании — фибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к возникновению кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, способствующий развитию местных ишемических повреждений.

 

 

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ IV ТИПА ИММУНОКЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Реакции гиперчувствительности IV типа вызывают специфи­чески сенсибилизированные Т-лимфоциты. К реакциям этого типа относятся классические замедленные реакции гиперчувствительности, вызываемые СD4⁺Т-лимфоцитами, и прямая клеточная цитотоксичность, опосредованная СD8⁺Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные патогенные агенты, особенно микобактерии туберкулеза, а так­же на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Другими примерами являются контактная кожная чувствительность к химическим веществам и реакция отторжения. Описаны два варианта реакций гиперчувствительности IV типа.

Гиперчувствительность замедленного типа (схема 29). Хоро­шо известным примером такого варианта является реакция на введенный внутрикожно туберкулин — белково-липополисахаридный компонент микобактерии туберкулеза. У сенсибилизиро­ванного пациента через 8—12 ч возникают покраснение и уплот­нение в месте введения, а пик реакции наступает через 24—72 ч. сильно сенсибилизированных больных в месте инъекции может развиться некроз. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в дерме и подкожной основе (подкожно-жировая клетчатка). Наблюдается преимущественное накопление клеток вокруг мел­ких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. Увеличение сосудистой проницаемости сопровожда­ется образованием пор между эндотелиальными клетками. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. С помощью иммунопероксидазного метода в участках поврежде­ний обнаруживается преобладание СD4⁺Т-лимфоцитов-хелперов.

 

 

 

Схема 29. Реакции гиперчувствительности IV типа— гиперчувствительность замедленного типа

 

 

 

При персистенции антигена макрофаги часто трансформиру­ются в эпителиоидные клетки, которые окружает вал из лимфоцитов — формируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для реакций гиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным воспалением.

Последовательность событий при ГЗТ можно рассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой встречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. CD4⁺T-лимфоциты распознают белки туберкулезной микобактерий, связанные с молекулами II класса на поверхности моноцитов или других антигенпредставляющих клеток. Эта первая встреча вы­зывает дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1-клетки. Образование Th-1 -клеток является важным звеном в патогенезе ГЗТ, _так как ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секретируются Th-1-клетками. У неиммунизированного хозяина микроорганизмы впервые подвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции ИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1. Таким образом, развитие ГЗТ может быть связано с продукцией ИЛ-12. Сенсибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остаются там длительное время, иногда годами. В ответ на инъекцию туберкулина индивидууму, который имел раньше контакт с микобактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1-клетки вза­имодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и активируются, например подвергаются бласттрансформации и пролиферации. Эти изменения сопровождаются секрецией цитокинов, ответственных за ГЗТ.

ИФН-7 является наиболее важным медиатором ГЗТ и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги обладают способностью к фагоцитозу и уничтожают микроорга­низмы. На поверхности макрофагов имеются молекулы II класса, с помощью которых они способствуют представлению антигена. Возрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. Макрофаги секретируют некоторые полипептидные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Последний стимулирует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллагена. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза и его отграничению.

ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную пролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития ГЗТ, причем включение в инфильтрат антигенспецифических CD4+T-лимфоцитов активируется ИЛ-2.

ФНО-а и лимфотоксин являются цитокинами, оказывающими воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секреция простациклина эндотелиальными клетками приводит к увеличению кровотока в результате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению при­шлых лимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пределы сосудистого русла в места развития реакции ГЗТ. ФНО-а также играет важную роль в образовании гранулем.

Этот тип гиперчувствительности является главным механизмом защиты от различных внутриклеточных патогенных агентов, включая микобактерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в отторжении трансплантата и опухо­левом иммунитете.

 

Цитотоксичность, опосредованная Т-лимфоцитами. При дан­ной цитотоксичности сенсибилизированные СD8⁺Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями антигена. Такие эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами I класса и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается CD8⁺ЦТЛ. Лизис зараженных клеток за­вершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены также могут быть представлены на поверхности клеток, а ЦТЛ могут участвовать и в противоопухолевом иммунитете.

Отторжениетрансплантата

В отторжении трансплантата принимают участие некоторые реакции гиперчувствительности (схема 30). Реакция отторжения зависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чужеродной. Антигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Отторжение трансплантата — сложный про­цесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

Схема 30. Отторжениетрансплантата

 

Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Активированные СD4⁺Т-хелперы участвуют в активации CD8+ ЦТЛ. Развитие реакций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит при встрече лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические клетки в донорских органах. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники СШ+ЦТЛ (прекиллеры Т-клеток), обладающие рецепторами к HLA-антигенам I класса, дифференцируются в зрелые ЦТЛ. Процесс дифференцировки сложен и не совсем понятен. В нем участвуют антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Зрелые ЦТЛ лизируют пересаженную ткань. Кроме специфических ЦТЛ, образуются лимфокинсекретирующие СО4⁺Т-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при замедленной реакции гиперчувствительности, активированные СО4⁺Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повыше­ние сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным механизмом деструкции трансплантата. Более вероятно, однако, что относительная важность цитотоксичности, связанной с СБ8⁺Т-лимфоцитами, по сравнению с реакциями, обусловленными СО4⁺Т-лимфоцитами, зависит от природы несоответствия HLA донора и HLA реципиента.

Реакции, обусловленные антителами. Эти реакции могут протекать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается в том случае, если в крови реципиента имеются антитела против донора. Такие антитела могут встречаться у реципиента, у которого уже было отторжение трансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации вследствие того, что тромбоциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, которые оседают в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

У реципиентов, которые не были предварительно сенсибили­зированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием антител. Антитела, образованные реципиентами, могут вызывать повреждение с помощью нескольких механизмов, в том числе комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обусловленного клетками цитолиза и выпадения комплексов антиген — антитело. Изначально мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата, поэтому феномен антителозависимого отторжения (например, в почке) представлен васкулитом.

 

Обнаружить состояние сенсибилизации организма можно с помощью клинических аллергических проб.

         Пробы    in vivo

   1. Епикутанная проба

   2. Cкарификационная кожная проба

   3. Аппликационная проба

   5. Внутрикожные пробы.

   6. Конъюктивальная проба

   7. Назальная провокационная проба.

             Пробы         in vitro

    1. Реакция повреждения нейтрофилов-лейкоцитолиза

    2. Реакция агломерации лейкоцитов.

    3. Реакция дегрануляции базофилов по Шелли.

    4. Реакция специфической  бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ)

 

Аллергическая проба

 

Иммунологическая толерантность

Иммунная система сурово контролирует антигенную стабильность организма, быстро реагирует на инородные агенты, которые проникают в организм, элиминируя и уничтожая их. В то же время она не реагирует на антигены собственного организма. Таким образом иммунная система терпима, толерантна к своим веществам, но нетерпимая к веществам не свойственных собственному организму.

Такой вид реакции организма, который оберегает “своё” и элиминирует “чужое” получил название природной толерантности. Основная роль природной толерантности – сохранение биологической характеристики индивида.

Толерантность всегда развивается только на конкретный антиген, который ее индуктировал. Организм не отвечает на него видимой реакцией. В то же время организм хранит способность реагировать иммунным ответом на какой-нибудь другой инородный фактор.

Такая закономерность объясняется тем, что способность различать свои и чужие антигены возникает у животных, как правило, после рождения. В эмбрионном и раннем постнатальном периодах иммунная система воспринимает введенные в организм инородные антигены как свои.

 

Аутоиммунный процесс – это такое состояние, при котором появляются антитела или сенсибилизовани лимфоциты к антигенам собственных тканей.

В зависимости от локализации патологического процесса аутоиммунные заболевания разделяют на органоспецифические и неорганоспецифические.

Аутоиммунными заболеваниями считаются такие патологические процессы, при которых аутоиммунние реакции играют основную патогенетическую роль.

Аутоантитела можно выявить в здоровых людей, например, против ядер клеток эпителия щитовидной железы, миоглобина, тиреоглобулина, клеток гладкой мускулатуры и другие. Количество аутоантител увеличивается с возрастом, причём у женщин в большей мере, чем у мужчин.

 

При органоспецифичних выявляют аутоантитела специфические к антигену соответствующего органа. К таким заболеваниям относят аутоиммунные болезни крови, щитовидной железы, полиэндокринопатии, поражения центральной нервной системы и глаз.

Для всех этих заболеваний характерное деструктивное поражение определенного органа, обусловленное иммунным клеточным ответом (в основном аутореактивными Т-лимфоцитами).

 

К неорганоспецифическим системных заболеваний относят системную красную волчанку, псориаз, болезни соединительной ткани. У таких больных образуются аутоантитела к разным клеточным и внеклеточным структурам (ядер, митохондрий и тому подобное). Тканевые повреждения часто развиваются в результате образования иммунных комплексов.

Критерии подтверждения аутоиммунной патологии:

1) наличие аутоантигенов;

2) наличие соответствующих аутоантител или сенсибилизованих лимфоцитов;

3)  пассивное протекание заболевания.

 

  Миастения гравис. Антитела против ацетилхолинового рецептора

 

Классификация иммунодефицитов

Первичные                                                            Вторичные

 

1. Иммунодефициты В-системи

2. Иммунодефициты Т-системы

3. Комбинированные иммунодефициты

4. Дефициты системы фагоцитоза

5. Дефициты системы комплемента

 

 

 

ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

ИММУНОДЕФИЦИТЫ В – системы иммунитета

         

 

 

Агаммаглобулинемия предопределена  дефектом в одном из генов на Х хромосоме. Мальчики, имея только одну Х хромосому, при ее повреждении  болеют разными бактериальными инфекции, потому что их пре-В-лимфоциты не созревают к В-лимфоцитив и впоследствии последние не превращаются в плазматические клетки. Это предопределено дефектом цитоплазматической тирозин киназы, которая передает активирующий сигнал в ядро клетки для ее превращения в зрелый В-лимфоцит. Отсутствие В-лимфоцитов и плазматических клеток является причиной  низкого уровня иммуноглобулинов всех классов. Чаще всего среди возбудителей гнойных рецидивирующих инфекционных поражений кожи, легких, уха, нервной системы у этих детей выделяют стафилококки, стрептококки, гемофильные бактерии и тому подобное.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ  Т- системы иммунитета

Синдром Ди Джордже. Болезнь характеризуется дефектом развития загрудинной, паращитовидной и щитовидной желез. Такие дети быстро погибают от сердечных осложнений или от хронических вирусных, паразитарных или грибковых инфекций. Наиболее ранним проявлением болезни является развитие судорог, что связано с гипокальциемией страждают чаще девочки. При иммунологическом исследовании обнаруживают уменьшение количества и активности Т-лимфоцитов, отсутствием реакций гиперчувствительности замедленного типа Единственное спасение дает трансплантация эмбрионного тимуса, который является источником Т-лимфоцитов.

 

 

Синдром Незелофа  – наследственная патология. Блокада в развитии Т-лимфоцитов происходит на уровне Т-предшественников, которые не продуцируются ствольными клетками. Таким образом, невзирая на нормально развитой тимус, Т-клетки в организме отсутствуют. В- клеток в организме есть достаточное количество, но синтез иммуноглобулинов нарушен в связи с отсутствием Т- хелперов. Потому в лечении этой болезни кроме постоянного использования антибиотиков, применяется гамма-глобулин. Такие дети постоянно страдают вирусными, грибковыми, протозойными и бактериальными инфекциями и абсолютно беззащитные перед вирусами осповакцины, вакцинными штаммами вирусов кори, полиомиелита, а также противотуберкулезной вакциной (BCG).

Комбинированные  ИММУНОДЕФИЦИТЫ

 

 

Ретикулярная дисгинезия. Тяжелая форма иммунодефицита, которая обусловлена дефектом дифференциации ствольной клетки. Чаще всего все дети погибают в первые месяцы жизни от тяжелого септического процесса, потому что у них не образуются ни Т -, ни В – лимфоциты.

Синдром Луи бар характеризуется мозжечковой атаксией, телеангиектазией склеры и кожи, значительной склонностью к инфекционным заболеваниям, задержкой физического развития на фоне прогрессирующего поражения  нервной, эндокринной и сосудистой систем. Отмечается гипоплазия тимуса, атрофия лимфатических узлов, селезенки, миндалин.

     При иммунологическом исследованные наблюдают нарушение функции Т- и В- лимфоцитов и синтеза IgA, IgG, IgЕ. Болезнь наследственна, передается за аутосомно-рецессивным типом.

Синдром Вискота-Олдрича – иммунологическая недостаточность с экземой, тромбоцитопенией и пиогенными инфекциями, передается за аутосомно-рецессивным типом. Характеризуется нарушением функциональной активности Т-хелперив и Т- киллеров, уменьшением продукции IGM, повышением синтеза IgA и IgE при нормальном количестве IgG.

 

 

Иммунодефицитными состояниями называют нарушения иммунного статуса и способности к нормальному иммунному ответу на разные антигены. Эти нарушения обусловлены дефек­тами одного или нескольких звеньев иммунной системы.

В основу классификации иммунодефицитных состояний могут быть положены разные принципы (табл. 18.1). Прежде всего их подразделяют на врожденные и приобретен-н ы е. Первые часто связаны с генетическим блоком развития иммунной системы в онтогенезе, с предетерминированным нару­шением процессов пролиферации и дифференциации иммуноком-петентных клеток.

Приобретенные иммунодефицитные состояния возникают вследствие нарушений иммунорегуляции, связанных с перенесен­ными инфекциями, травмами, лечебными воздействиями и другими причинами.

Другой принцип классификации иммунодефицитов связан с уровнем дефекта им м.у иной системы, ее дефект­ного звена. Наиболее тяжелыми являются комбинированные дефекты Т- и В-систем иммунитета. Чаще встречаются преиму­щественные дефекты либо Т-, либо В-системы. Примером врожден­ного дефекта Т-системы иммунитета является синдром аплазии тимуса.

Преимущественные дефекты В-системы иммунитета выявляют­ся как синдромы гипогаммаглобулинемии или агаммаглобулине-мии. Причем снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови может касаться либо всех классов Ig, либо избирательно — одного-двух классов. Чаще других наблюдается избирательная недостаточность SIgA, с чем бывают связаны грубые нарушения местной защиты слизистых оболочек.

Для некоторых иммунодефицитных состояний характерна чрезвычайно высокая избирательность дефекта. Примером явля­ется СПИД, возбудитель которого — вирус HIV — избирательно поражает и выводит из строя лишь одну из субпопуляций Т-лим-фоцитов — Т-хелперы. Однако даже такой избирательный дефект отражается как на клеточных, так и на гуморальных механиз­мах защиты организма, так как Т-хелперы являются одной из иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Следует учитывать, что один и тот же синдром, например гипогаммаглобулинемия, может быть следствием дефекта разных звеньев иммунной системы. В одном случае причиной может быть дефект В-лимфоцитов, в других — дефект антигенпредставляю-щей функции макрофагов, или дефект Т-хелперов.

Третий принцип классификации иммунодефицитных состояний осно.ван на анализе конкретных причин их возникновения. Генетически детерминированные иммунодефицитные состояния выявляются в основном у детей первых месяцев жиз­ни, которые редко доживают до года без проведения активного лечения с замещением выявленных дефектов.

Гораздо чаще встречаются у детей и взрослых приобретен­ные иммунодефицитные состояния инфекционной природы. Они возникают вследствие размножения возбудителей непосредствен­но в клетках иммунной системы. Персистирующие и размножаю­щиеся в иммунокомпетентных клетках вирусы, риккетсии, грибы, простейшие, бактерии могут вызыать разрушение этих клеток или нарушение их функций. Например, вирус СПИДа репродуци­руется в Т-хелперах, вирус инфекционного мононуклеоза Эпстайна — Барра избирательно поражает В-лимфоциты.

Инфицированные иммунокомпетентные клетки могут разру­шаться под действием самого возбудителя, его компонентов или продуктов (токсинов, ферментов). Причиной гибели зараженных клеток может явиться также специфическая иммунная реакция организма, направленная против микробных антигенов, включен­ных в клеточную мембрану. Часто иммунокомпетентные клетки утрачивают определенные функции или приобретают новые в результате их инфицирования. Например, наблюдается поликло-нальная активация В-лимфоцитов после инфицирования клеток вирусом Эпстайна — Барра (EBV).

 

 

 

 

 

 

 

 

Дефекты системы фагоцитоза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еще более многочисленную группу составляют иммунодефи­цитные состояния, которые развиваются вследствие нарушения процессов иммунорегуляции в ходе перенесенной инфекции. Да­же сравнительно небольшое нарушение соотношений регуляторных субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров может вывести иммунную систему из строя. Временное увеличение доли Т-суп­рессоров и повышение их функциональной активности при боль­шинстве инфекций является нормальной иммунорегуляторнои ре­акцией, направленной на ограничение чрезмерного усиления ме­ханизмов специфического иммунного ответа. Однако активация Т-супрессоров нередко приобретает стойкий характер и не под­дается обратному развитию. Такая постинфекционная или пост­вакцинальная иммуносупрессия может носить как антигенспеци-фический, так и антигеннеспецифический характер, чем и опреде­ляется спектр ее иммунопатологических последствий.

Достаточно частой причиной развития вторичных иммунодефицитных состояний являются первичные (врожденные или при­обретенные) метаболические или гормональные дефекты. Дефек­ты метаболизма встречаются при диабете, ожирении, атероскле­розе, уремии, истощении, на фоне которых развиваются вторич­ные дефекты иммунокомпетентных клеток.

Нередкой причиной формирования вторичных иммунодефицитных состояний являются иммунопролиферативные заболева­ния, а также применение иммуносупрессирующих воздействий и препаратов с целью лечения опухолевых или иммунопатологичес­ких процессов.

Чаще всего иммунодефицитные состояния приводят к возник­новению оппортунистических инфекций, вызванных условно-пато­генными микроорганизмами, представителями аутохтонной мик­рофлоры кожи, слизистых оболочек дыхательных путей или же­лудочно-кишечного тракта. На фоне преимущественных дефектов гуморального иммунитета (В-звена) преобладают бактериальные (стафилококковые, стрептококковые и др.) инфекции. На фоне преимущественных дефектов клеточного иммунитета (Т-звена макрофагов) проявляются в основном вирусные инфекции (гер­пес, цитомегаловирусная инфекция и др.), кандидозы, микобак-териозы и др.

Иммунодефицитные состояния могут приводить к возникно­вению опухолей, о чем свидетельствует необычайно высокая час­тота развития саркомы Капоши у больных СПИДом. Это объяс­няется дефектом, иммунологического противоопухолевого над­зора. Иммунодефицитные состояния могут проявляться также в виде аллергических и аутоиммунных заболеваний. Так, например, повышение частоты аутоиммунных заболеваний в старческом возрасте связано с нарастанием Т-дефицита, иногда с избира­тельным нарушением функции Т-супрессоров. Для лабораторной диагностики иммунодефицитных состояний проводится поэтапная оценка иммунного статуса организма с целью выявления уровня дефекта и уточнения дефектного звена

Иммуномодуляторами считают те средства, которые могут влиять на иммунную систему как в положительном, так и в негативном направлениях, устраняя ее дисбаланс.

К этой группе медикаментозных средств относят гормоны и экстракт тимусу, миелопиды, монокины, которые выделяются макрофагами, лимфокины что синтезируются лимфоцитами, интерфероны, а также иммунотоксины.

 

Иммунокорректирующими препаратами являются гормоны тимуса, лимфокины, трансфер-факто. Широко употребляются левамизол, препараты дрожжевой ДНК (нуклеинат натрия). Левамизол способствует дифференциации Т-клеток, корректирует гипофункцию Т-лимфоцитов и фагоцитоз. Нуклеинат натрия стимулирует миграцию ствольных клеток, кооперацию Т- и В-лимфоцитов,  индуктирует синтез интерферона.

 Вещества, которые подавляют иммунитет (иммунодепрессанты), приобрели особенную актуальность в связи с увеличением числа пересадок аллогенних органов, тканей, клеток. К ним относятся алкилирующие препараты,  антиметаболиты, цитостатики, стероиды.

Ориентировочные показатели иммунного статуса человека

 

Фагоцитоз

 

Реакция бласттрансформации

 

Комплемент