ИЗОТОНИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ

К отдельным инъекционным растворам ГФУ предъявляет требование изотоничности, что указывается в соответствующих статьях или в рецептах.

Изотонические растворы – растворы, которые имеют осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы, слёзной жидкости и др.).

Принцип изотоничности является необходимым для инфузионных растворов. В ХХІІІ фармакопее США этот показатель является обязательным для определения (тест «Осмолярность»).

Нормальное осмотическое давление является результатом стабильных осмотических концентраций веществ в биологических жидкостях.

Осмолярность – это молярная концентрация всех осмотически действенных частиц в 1 литре раствора.

Существует ещё понятие осмоляльность или осмотичность – молярная концентрация всех осмотически действенных частиц в 1 литре волы.

В биологических жидкостях измеряется осмоляльность, однако, в сильно разведенных растворах, таких, как кровь, моча, ликвор, осмоляльность и осмолярность практически равны и употребляется термин осмолярность.

Единицей измерения осмотически действенных ионов и недиссоциированных молекул веществ в водном растворе является осмоль. Один литр одномолярного раствора глюкозы имеет осмолярность 1 осмоль, т. к. в растворе глюкоза не диссоциирована. 1 л одномолярного раствора NaCl имеет осмолярность 2 осмоль, т. к. NaCl диссоциирует на ионы натрия и хлора, в результате чего возникает удвоенное число осмотически действенных частиц.

Осмолярность плазмы составляет около 300 мосмоль/л, что соответствует давлению, приблизительно 780 кПа при 38°С. Эта осмолярность является исходной точкой для определения приемлемости инфузионных растворов для организма. Согласно требованиям Государственной фармакопеи Украины на упаковках инфузионных растворов должна обязательно указываться осмолярность раствора.

При введении в организм всякий раствор индифферентного вещества, который отличается от естественного осмотического давления сыворотки, вызывает резко выраженное чувство боли, которое будет тем сильнее, чем резче отличается осмотическое давление вводимого раствора от жидкости организма.

Плазма, лимфа, слёзная и спинномозговая жидкости имеют постоянное осмотическое давление, но при введении в организм инъекционного раствора, осмотическое давление жидкости изменяется. Концентрация и осмотическое давление различных жидкостей в организме поддерживается на постоянном уровне действием так называемых осморегуляторов.

При введении раствора с высоким осмотическим давлением (гипертонический раствор) в результате разности осмотических давлений внутри клетки или эритроцитов с окружающей их плазмой, начинается движение воды из эритроцита до выравнивания осмотических давлений. Эритроциты при этом, лишаясь части воды, теряют свою форму – происходит плазмолиз.

Если вводится раствор с низким осмотическим давлением (гипотонический раствор), жидкость при этом будет проникать внутрь клетки или эритроцита. Эритроциты начинают разбухать, и при большой разнице в осмотических давлениях оболочка может не выдержать давления и  разорваться. Наступает явление, называемое гемолизом. Клетка или эритроцит при этом погибают и превращаются в инородное тело, которое может вызвать закупорку жизненно важных капилляров или сосудов и наступает паралич отдельных органов, или же смерть.

Поэтому такие растворы вводятся в небольших количествах. Целесообразнее вместо гипотонических растворов прописывать изотонические.

Название «изотонический» происходит от греческого слова isos – равный, tonus – давление.

Осмотическое давление плазмы крови и слёзной жидкости организма в норме находится на уровне 7,4 атмосферы.

Имеется несколько способов расчёта изотонических концентраций:

1.     Метод, основанный на законе Вант-Гоффа или уравнении Менделеева-Клапейрона.

2.     Метод, основанный на законе Рауля (по криоскопическим константам).

3.     Метод с использованием изотонических эквивалентов по натрия хлориду (принят ГФ).

Расчёт изотонических концентраций, основанный на законе Вант-Гоффа

По закону Авогадро и Жерара, 1 грамм-моль газообразного вещества при 0°С и давлении 760 мм рт. ст. занимает объём 22,4 л. Этот закон можно отнести и к растворам с невысокой концентрацией веществ.

Чтобы получить осмотическое давление, равное осмотическому давлению сыворотки крови (7,4 атм.) необходимо 1 грамм-моль вещества растворить в меньшем количестве воды:

Но, учитывая, что давление возрастает пропорционально абсолютной температуре, необходимо внести поправку на температуру тела человека. Температура тела человека +37°С (273°К + 37°К = 310°К), следовательно, для сохранения в растворе осмотического давления в 7,4 атм. 1 грамм-моль вещества следует растворить не в 3,03 л растворителя, а в несколько большем количестве воды.

Из одного г-моля недиссоциирующего вещества нужно приготовить раствор:

Однако в аптечных условиях целесообразно вести расчёты для приготовления 1 литра раствора:

Следовательно, для приготовления 1 литра какого-либо лекарственного вещества (неэлектролита) необходимо взять 0,29 г-моля этого вещества, растворить в воде и довести объём раствора до 1 литра:

m = 0,29 ´ М или 0,29 =  , где m – количество вещества в граммах, необходимое для приготовления 1 литра изотонического раствора; 0,29 – фактор изотонии вещества-неєлектролита; М – молекулярная масса данного лекарственного вещества.

Это же значение (0,29 – фактор изотонии), получится, если расчёт вести по уравнению  Менделеева – Клапейрона.

Зависимость между осмотическим давлением, температурой, объёмом и концентрацией в разбавленном растворе неэлектролита можно выразить уравнением Менделеева – Клапейрона:  рV = nRT, где  р – осмотическое давление плазмы крови (7,4 атм.); V – объём раствора в литрах (1 л); R – универсальная газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах (0,082); Т –температура тела (310°);– число грамм-молей растворённого вещества.

Необходимо найти число n:

 тогда

г/моля

Следовательно, при использовании расчётов, основанных на законе Менделеева – Клапейрона, чтобы приготовить 1 литр изотонического раствора любого неэлектролита, необходимо взять 0,29 грамм-моля этого вещества на 1 литр раствора.

Например, необходимо рассчитать изотоническую концентрацию раствора глюкозы. Молекулярная масса глюкозы составляет 180,18. На 1 литр изотонического раствора требуется глюкозы: m = М ´ 0,29;  180,18 ´ 0,29 = 52,22 г/л (раствор глюкозы в концентрации 5,22% является изотоническим).

При расчёте изотонических концентраций электролитов как по закону Вант-Гоффа, так и по уравнению Менделеева-Клапейрона следует внести поправку, т. е. величину М´0,29 необходимо разделить на изотонический коэффициент «І», который показывает, во сколько раз увеличивается число частиц при диссоциации (по сравнению с недиссоциирующим  веществом) и численно равен: i = i + a (n–1), где i – изотонический коффициент; a – степень электролитической диссоциации; n – число частиц, образующихся из одной молекулы вещества при диссоциации.

Расчёт изотонических концентраций по закону Рауля или
криоскопическому методу

По закону Рауля давление пара над раствором пропорционально молярной доле растворённого вещества.

Следствие из этого закона устанавливает зависимость между понижением давления пара, концентрацией веществ в растворе и его температурой замерзания, а именно: понижение температуры замерзания (депрессия) пропорционально понижению давления пара и, следовательно, пропорционально концентрации растворённого вещества в растворе. Изотонические растворы различных веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температурную депрессию 0,52°С.

Следовательно (Δt = 0,52° – депрессия сыворотки крови), если приготовленный раствор будет иметь депрессию, равную 0,52°С, то он будет изотоничен сыворотке крови. Зная депрессию 1% раствора любого вещества, можно определить его изотоническую концентрацию.

Депрессия (понижение) температуры замерзания 1 %-ного раствора лекарственного вещества (Δt) показывает, на сколько градусов понижается температура замерзания 1 %-ного раствора лекарственного вещества по сравнению с температурой замерзания чистого растворителя.

Депрессия 1% растворов приводятся в справочных таблицах.

Обозначив депрессию 1% раствора вещества величиной Δt, определяют концентрацию раствора, имеющего депрессию, равную 0,52°С по следующей формуле:

   

Определить изотоническую концентрацию глюкозы (Х), если депрессия 1% раствора глюкозы = 0,1, тогда:

   

Следовательно, изотоническая концентрация раствора глюкозы будет  составлять 5,2%.

 

Расчет изотонической концентрации с использованием эквивалентов но натрия хлориду

Более универсальный и точный метод расчета изотонических концентраций растворов фармакопейный (принят ГФ ХI) основан на использовании изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрия хлориду. В аптечной практике он используется наиболее часто.

_ Изотонический эквивалент (Е) по натрия хлориду показывает количество натрия хлорида, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 г лекарственного вещества.

Например, 1,0 г новокаина по своему осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида (см. приложение 4 учебника). Это означает, что 0,18 г натрия хлорида и 1,0 г новокаина создают одинаковое осмотическое давление и в равных условиях изотонируют одинаковые объемы водного раствора. Зная эквиваленты по натрия хлориду, можно изотонировать любые растворы, а также определить изотоническую концентрацию.

Например:

1,0 г новокаина эквивалентен –  0,18 г натрия хлорида,

а 0,9 г натрия хлорида — х г новокаина;

Х = (0,9×1)⋅: 0,18 = 5,0 г

Следовательно, изотоническая концентрация новокаина составляет

5%.

 

Rp.: Dimedroli 1,0

Natrii chloridi q.s.

Aquaе pro injectionibus ad 100 ml

ut fiat solutio isotonica

Sterilisa!

Da. Signa. Внутримышечно по 2 мл 2 раза в день

Для приготовления 100 мл изотонического раствора натрия хлорида потребовалось бы 0,9 г (изотоническая концентрация — 0,9%).

Однако, часть раствора изотонируется лекарственным веществом (димедролом).

Поэтому сначала учитывают, какая часть прописанного объема изотонируется 1,0 г димедрола. При расчете исходят из определения изотонического эквивалента по натрия хлориду. По таблице (приложение 4) находят, что Е димедрола по натрия хлориду равен 0,2 г, то есть 1,0 г димедрола и 0,2 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов.

Далее определяют, какое количество натрия хлорида необходимо  добавить для изотонирования: 0,9 — 0,2 = 0,7 г.

 

Rp.: Solutionis Novocaini 2% 200 ml

Natrii chloridi q.s.,

ut fiat solutio isotonica

Sterilisa!

Da. Signa. Для внутримышечного введения

В данном случае для приготовления 200 мл изотонического раствора натрия хлорида потребовалось бы 1,8 г:

0,9 — 100

х — 200                         Х = 1,8⋅г.

Прописанные 4,0 г новокаина эквивалентны 0,72 г натрия хлорида:

1,0 новокаина — 0,18 натрия хлорида

4,0 новокаина — х натрия хлорида

Х = 0,71 г

Следовательно, натрия хлорида надо взять 1,8 — 0,72 = 1,08 г.

 

Rp.: Strichnini nitratis 0,1% 50 ml

Natrii nitratis q.s.,

ut fiat solutio isotonica

Sterilisa!

Da.Signa. По 1 мл 2 раза в день под кожу

Вначале определяют количество натрия хлорида, необходимое для приготовления 50 мл изотонического раствора:

0,9 — 100

х — 50                           х= 0, 45 г.

Далее устанавливают, какому количеству натрия хлорида соответствуют 0,05 г (прописано по рецепту) стрихнина нитрата:

1,0 г стрихнина нитрата — 0,12 г натрия хлорида

0,05 гстрихнина нитрата — х г натрия хлорида

⋅Х =  0, 006  = 0, 01 г.

Следовательно, натрия хлорида требуется 0,45 — 0,01 = 0,44 г.

Но в рецепте указано, что раствор необходимо изотонировать натрия нитратом. Поэтому проводят перерасчет на это вещество (эквивалент натрия нитрата по натрия хлориду — 0,66):

0,66 г натрия хлорида — 1,0 г натрия нитрата

0,44 г натрия хлорида — х г натрия нитрата

⋅Х = 0, 66 ≈ 0, 67 г.

Таким образом, по приведенному рецепту для изотонирования требуется 0,67 г натрия нитрата.

Исходя из известных эквивалентов по натрия хлориду, были вычислены изотонические эквиваленты по глюкозе, натрия нитрату, натрия сульфату и кислоте борной, которые приведены в приложении. С их использованием приведенные выше расчеты упрощаются.

 

Например:

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 2% 100 ml

Glucosi q.s.,

ut fiat solutio isotonica

Da. Signa. Для инъекций

Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида по глюкозе равен 1,556. Прописанные в рецепте 2,0 г эфедрина гидрохлорида будут создавать такое же осмотическое давление, как 3,11 г глюкозы (2,0•1,556). Так как изотоническая концентрация глюкозы равна 5,22 %, для изотонирования раствораэфедрина гидрохлорида ее следует взять 5,22 – 3,11 = 2,11 г.

Изотонический эквивалент по натрия хлориду показывает, какое количество натрия хлорида создаёт в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 г лекарственного вещества.

Зная эквивалент лекарственного вещества по натрия хлориду, можно определить изотоническую концентрацию его раствора.

В ГФ ХІ издания приводится таблица изотонических эквивалентов по натрия хлориду для сравнительно большого количества лекарственных веществ.

Определить изотоническую концентрацию новокаина, если изотонический эквивалент его по натрия хлориду равен 0,18:

   

Таким образом, раствор новокаина 5% является изотоническим.

Rp.: Solutionis Novocaini 3% 1000 ml

Isotonicae

Sterilisa!

S. Для местной анестезии.

Для приготовления изотонического раствора только из натрия хлорида, последнего необходимо взять 9 г на 1000 мл раствора (изотоническая концентрация натрия хлорида = 0,9%). Содержащийся в прописи новокаин (30 г) создает определённое осмотическое давление, вследствие чего натрия хлорида следует взять соответственно меньше.

Эквивалент 1 г новокаина по натрия хлориду равен 0,18. Следовательно 30 г новокаина будут создавать осмотическое давление, равное осмотическому давлению, которое создаёт 5,4 г натрия хлорида (З0,0 ´ 0,18 = 5,4).

Натрия хлорида необходимо прибавить 9,0 – 5,4 = 3,6 г для получения изотонического раствора по приведенному рецепту.

Задание

Рассчитайте количество глюкозы по прописи, исходя из изотонической концентрации раствора, рассчитанной с помощью эквивалента по натрия хлориду, по депрессии температуры замерзания и по уравнению Менделеева-Клапейрона (по закону Вант-Гоффа).

Возьми: Раствора глюкозы 200 мл изотонического
Простерилизуй!
Дай. Обозначь. Для внутривенного капельного
                     введения

(Эквивалент глюкозы по натрия хлориду – 0,18; депрессия температуры замерзания 1% р-ра – 0,1; М.м. – 180,0).

Эталон ответа к заданию

а) Расчет с использованием эквивалента глюкозы по натрия хлориду:

Изотоническая концентрация раствора натрия хлорида равна 0,9%. Растворы лекарственных веществ в концентрациях, создающих осмотическое давление, равное таковому 0,9% раствора натрия хлорида, также являются изотоничными.

 

АЛГОРИТМ ТЕХНОЛОГИИ ИЗОТОНИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ

 

Э глюкозы/натрия хлориду = 0,18, (т.е. это число показывает, какое количество натрия хлорида создает в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 данного вещества).

0,18 натрия хлорида – 1,0 глюкозы

  0,9 натрия хлорида – Х

Х = (0,9 · 1,0) : 0,18 = 5,0 глюкозы, что соответствует 5% конц. р-ра.

По данной прописи глюкозы на 200 мл:

5,0 – 100

  Х – 200                            Х = 10,0 глюкозы безводной

б) расчет по депрессии температуры замерзания раствора:

Dt – депрессия температуры замерзания раствора показывает, на сколько понижается температура замерзания раствора определенной концентрации по сравнению с температурой замерзания чистого растворителя. Депрессия температуры замерзания плазмы крови 0,52°С, ей соответствует изотоническая концентрация плазмы крови. Растворы лекарственных веществ в изотонической концентрации имеют такую же депрессию температуры замерзания.

  0,1°С – 1

0,52°С – Х                         Х = 5,2%

5,2 – 100

  Х – 200                                      Х = 10,44.

в) расчет по уравнению Менделеева-Клапейрона (з-ну Вант-Гоффа):

Исходя из уравнения Менделеева-Клапейрона pV = nRT,

где n · (M : m) = (p · V) : (R · T),

m = (p · V · M) : (R · T) = (7,4 · 1 · М) : (0,082 · 310)

р – изотоническая концентрация жидкостей организма   (7,4 атм.);

V – объем раствора (1 л);

М – молекулярная масса вещества;

R – универсальная газовая постоянная (0,082);

Т – температура тела по Кельвину (273 + 37 = 310).

Отсюда: m = 0,29 · М

(аналогичное выражение можно получить также исходя из закона Вант-Гоффа)

По прописи: m = 0,29 · 180,0 = 52,2 глюкозы безводной на  1 л раствора, т.е. на 100 мл нужно 5,22, что соответствует изотонической концентрации.

Следовательно, на 200 мл р-ра необходимо взять 10,44 глюкозы безводной.

В соответствии с требованиями ГФ для приготовления инъекционных растворов и глазных капель используют глюкозу с учетом ее фактической влажности.

Расчет ведут по формуле:

Х = (100 · а) : (100 – в), где

а – количество глюкозы по прописи;

в – влажность глюкозы.

Если влажность глюкозы 10%:

Х = (100 · 10) : (100 – 10) = 11,0

Задание

Рассчитайте количество изотонирующего вещества, используя данные, приведенные в скобках:

Возьми: Раствора новокаина 2% 200 мл
Натрия хлорида достаточное количество,
чтобы получился изотонический раствор
Простерилизуй!
Дай. Обозначь. По 2 мл внутримышечно

(Э новокаина по натрия хлориду – 0,18; Dt 1% р-ра новокаина – 0,104°С)

Эталон ответа

а)  расчет с использованием эквивалента новокаина по
натрия хлориду:

1.   Количество новокаина:

2,0 – 100 мл

  Х – 200 мл                       Х = 4,0

2.   Количество натрия хлорида, соответствующее прописанному количеству лекарственного вещества:

1,0 – 0,18

4,0 – Х                               Х = 0,72

3.   Количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования 200 мл раствора:

0,9 – 100 мл

Х – 200 мл

Х = (0,9 · 200) : 100 = 1,8 натрия хлорида

4.   Количество натрия хлорида, требуемое для доизотонирования 200 мл раствора:

1,8 – 0,72 = 1,08 натрия хлорида

б) расчет по депрессии температуры замерзания раствора:

1.   Изотоническая концентрация раствора:

0,104°С – 1%

  0,52°С – Х                       Х = (0,52 · 1) : 0,104 = 5%

2.   Количество действующего вещества по прописи:

2,0 – 100 мл

  Х – 200 мл                       Х = 4,0

3.   Объем, изотонируемый прописанным количеством вещества, исходя из его изотонической концентрации:

5,0 – 100 мл

4,0 – Х                               Х = (4,0 · 100) : 5,0 = 80 мл

4.   Объем раствора, который необходимо доизотонировать:

200 мл – 80 мл = 120 мл

5.   Количество натрия хлорида, необходимое для доизотонирования:

0,9 – 100 мл

  Х – 120 мл                       Х = 1,08

 

Технология изотонических растворов.

Изотонические растворы готовят по всем правилам приготовления растворов для инъекций. Наиболее широкое применение получил изотонический раствор натрия хлорида.

Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9% 100 ml

Sterilisa!

Da. Signa. Для внутривенного введения

Для приготовления раствора натрия хлорид предварительно нагревают в суховоздушном стерилизаторе при температуре 180 °С в течение 2 часов с целью разрушения возможных пирогенных веществ. В асептических условиях на стерильных весочках отвешивают простерилизованный натрия хлорид, помещают в стерильную мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяют в части воды для инъекций, после растворения доводят водой для инъекций до объема 100 мл. Раствор фильтруют в стерильный флакон, контролируют качество, герметически укупоривают стерильной резиновой пробкой под обкатку металлическим колпачком. Стерилизуют в автоклаве при температуре 120 °С в течение 8 минут. После стерилизации проводят  вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпуску.

Срок годности раствора, приготовленного в условиях аптек,— 1 месяц.

ППК

Дата № рецепта

Natrii chloridi 0,9

Aquae pro injectionibus ad 100 ml

Sterilis Vобщ = 100 ml

Приготовил: (подпись)

Проверил: (подпись)

 

Изотонические еквиваленты за натрию хлоридом,

натрию нитратом, натрию сульфатом, глюкозой,

кислотой борной (у грамах) та депресии температур

замерзанния 1% растворов лекарственныхвеществ (у градусах)

 

Название лекарственного вещества		Эквивалент за					Dt 1 % раствора лекарственного вещества
		NaCl	NaNO3	Na2SO4	Глюкозой	к–тою борной
Адреналину гидротартрат		0,17	0,26	0,74	0,94	0,32	0,098
Адреналину гидрохлорид		0,27	0,41	1,17	1,50	0,51	0,155
Амизил		0,19	0,29	0,83	1,06	0,36	0,110
Аминазин		0,10	0,15	0,44	0,56	0,19	0,057
Амонию хлорид		1,13	1,71	4,91	6,28	2,13	0,650
Анальгин		0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
Антипірин		0,13	0,20	0,57	0,72	0,25	0,074
Акрихин		0,11	0,17	0,48	0,61	0,21	0,063
Апоморфину гидрохлорид		0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
Атропину сульфат		0,10	0,15	0,44	0,56	0,19	0,057
Ацетилхолину хлорид		0,32	0,48	1,38	1,70	0,60	0,183
Барбитал–натрий (мединал)		0,29	0,44	1,26	1,61	0,55	0,167
Бемегрид		0,20	0,30	0,87	1,11	0,38	0,115
Бензилпеницилину калиева соль		0,16	0,24	0,70	0,89	0,30	0,100
Бензилпенициллину натриевая соль		0,15	0,23	0,65	0,83	0,28	0,101
Галуны алюмокалиевые		0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
Ганглерон		0,15	0,23	0,65	0,83	0,28	0,086
Гексаметилентетрамин		0,25	0,38	1,09	1,39	0,47	0,144
Гексенал		0,23	0,35	1,00	1,28	0,43	0,132
Гліцерин		0,35	0,53	1,52	1,94	0,66	0,201
Глюкоза (безводна)		0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
Гоматропину гидробромид		0,16	0,24	0,67	0,89	0,30	0,092
Дикаин		0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
Димедрол		0,20	0,30	0,78	1,11	0,38	0,115
Дипразин		0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,074
Дитилин		0,11	0,17	0,48	0,61	0,24	0,063
	Этилендиамин	0,43	0,66	1,88	2,40	–	0,248
	Эметину гидрохлорид	0,10	0,15	0,44	0,56	0,19	0,057
	Этаминал–натрий	0,24	0,36	1,04	1,33	0,45	0,138
	Этилморфину гидрохлорид	0,15	0,23	0,65	0,83	0,28	0,086
	Эуфилин	0,17	0,26	0,74	0,94	0,32	0,098
	Эфедрину гидрохлорид	0,28	0,42	1,22	1,56	0,53	0,161
Изониазид (тубазид)		0,42	0,64	1,83	2,33	0,79	0,242
Имизин		0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
Калию йодид		0,35	0,53	1,52	1,94	0,66	0,201
Калию лактат		0,25	0,38	1,09	1,39	0,47	0,144
Калию нитрат		0,55	0,83	2,39	2,39	1,04	0,317
Калию перманганат		0,39	0,59	1,70	2,14	0,74	0,224
Калию фосфат однозамещенный		0,43	0,65	0,87	2,39	0,81	0,248
Калию хлорид		0,76	1,15	3,30	4,22	1,43	0,437
Калию цитрат		0,32	0,48	1,37	1,75	0,60	0,184
Кальцию хлорид (6 Н2О)		0,36	0,55	0,57	2,00	0,68	0,207
Кислота аминокапронова		0,27	0,41	1,17	1,50	0,51	0,149
	Кислота аскорбинова	0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
	Кислота борная	0,53	0,80	2,30	2,94	1,00	0,305
	Кислота виннокамяная	0,12	0,18	0,52	0,69	0,23	0,069
	Кислота глютаміновая	0,39	0,59	1,70	2,17	0,71	0,224
	Кислота лимонная	0,17	0,26	0,75	0,96	0,32	0,098
	Кислота нікотиновая	0,25	0,38	1,09	1,39	0,47	0,144
	Кодеину фосфат	0,12	0,18	0,52	0,67	0,23	0,069
	Кокаину гідрохлорид	0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
	Коразол	0,42	0,64	1,83	2,33	0,79	0,242
	Кофеин	0,08	0,12	0,35	0,44	0,15	0,046
	Кофеин–бензоат натрию	0,23	0,35	1,00	1,28	0,43	0,132
	Ксикаин	0,21	0,32	0,91	1,17	0,40	0,121
	Лактоза	0,07	0,11	0,30	0,39	0,13	0,040
	Левомицетин	0,097	0,15	0,42	0,54	0,18	0,056
	Лобелину гидрохлорид	0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
	Магнию сульфат	0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
	Магнію хлорид (6 Н2О)	0,42	0,64	0,83	2,34	0,79	0,242
	Мезатон	0,28	0,42	0,22	0,56	0,53	0,161
	Меди сульфат	0,13	0,20	0,57	0,72	0,25	0,074
	Морфину гидрохлорид	0,15	0,23	0,65	0,83	0,28	0,086
	Натрию арсенат	0,25	0,38	1,09	1,39	0,47	0,144
	Натрию ацетат	0,46	0,69	2,00	2,55	–	0,265
	Натрию бензоат	0,40	0,61	1,74	2,22	0,76	0,230
	Натрию бисульфит	0,60	0,91	2,61	3,33	1,13	0,345
	Натрию бифосфат безводний	0,46	0,70	2,00	2,56	0,87	0,259
	Натрию бромид	0,62	0,94	2,70	3,44	1,17	0,357
	Натрию гідрокарбонат	0,65	0,99	2,83	3,61	1,23	0,374
	Натрию йодид	0,38	0,58	1,65	2,11	0,72	0,219
	Натрию метабисульфит	0,65	0,99	2,83	3,61	1,23	0,374
	Натрию нитрат	0,66	1,00	2,87	3,67	1,25	0,380
	Натрию нитрит	0,83	1,26	3,61	4,61	1,57	0,478
	Натрию салицилат	0,35	0,53	1,52	1,94	0,66	0,201
	Натрю сульфат	0,23	0,35	1,00	1,28	0,43	0,132
	Натрию тетраборат	0,34	0,52	1,48	1,89	0,64	0,195
	Натрию тиосульфат	0,30	0,46	1,30	1,67	0,57	0,172
	Натрию фосфат	0,40	0,61	0,74	2,22	0,76	0,230
	Натрию хлорид	1,00	1,52	4,35	5,56	1,89	0,575
	Натрию цитрат для инъекций	0,30	0,46	1,30	1,67	0,57	0,172
	Неомицину сульфат	0,11	0,17	0,48	0,61	0,21	–
	Новокаин	0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
	Норадреналину гидротартрат	0,17	0,26	0,74	0,94	0,32	0,098
	Норсульфазол–натрий	0,19	0,29	0,83	1,06	0,36	0,110
	Оксацилину натриева соль	0,22	0,33	0,96	1,22	0,42	0,126
	Папаверину гидрохлорид	0,10	0,15	0,44	0,56	0,19	0,057
	Пилокарпину гидрохлорид	0,22	0,33	0,96	1,22	0,42	0,126
	Пиридоксину гидрохлорид	0,28	0,42	1,22	1,56	0,53	0,161
	Платифилину гидротартрат	0,13	0,20	0,57	0,72	0,25	0,074
	Полимиксину сульфат	0,09	0,14	0,39	0,50	0,17	–
	Прозерин	0,19	0,29	0,83	1,06	0,36	0,110
	Промедол	0,22	0,33	0,96	1,22	0,42	0,126
	Пропазин	0,18	0,27	0,78	1,00	0,34	0,104
	Протаргол	0,17	0,26	0,74	0,94	0,32	–
	Резорцин	0,27	0,41	0,17	1,50	0,51	0,155
	Ртути дихлорид	0,13	0,20	0,57	0,72	0,25	0,074
	Сечовина	0,54	0,82	2,34	3,00	1,02	0,311
	Скополамину гидробромид	0,11	0,17	0,48	0,61	0,21	0,063
	Сорбитол	0,19	0,29	0,83	1,06	0,36	0,109
	Срібла нитрат	0,33	0,50	1,44	1,83	0,62	0,190
	Стрептоцид розчинний	0,20	0,30	0,87	1,11	0,38	0,115
	Стрихнину нитрат	0,12	0,18	0,52	0,67	0,23	0,069
	Сульфатиазол–натрий	0,19	0,28	0,82	1,05	0,40	0,110
	Сульфадиазин–натрий	0,21	0,32	0,91	1,17	0,40	0,121
	Сульфацил–натрий	0,23	0,35	1,00	1,28	0,43	0,132
	Танин	0,03	0,05	0,13	0,17	0,06	0,017
	Тетрациклину гидрохлорид	0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
	Тиамину бромид	0,24	0,36	1,04	1,33	0,45	0,138
	Тиамину хлорид	0,21	0,32	0,91	1,17	0,40	0,121
	Тиопентал–натрий	0,26	0,39	1,13	1,44	0,49	0,1498
	Теофилин	0,04	0,06	0,18	0,22	0,08	0,023
	Тримекаин	0,21	0,32	0,91	1,17	0,40	0,121
	Трифтазин	0,16	0,24	0,70	0,89	0,30	0,092
	Уретан	0,31	0,47	1,35	1,72	0,59	0,178
	Фенобарбитал	0,23	0,53	1,00	1,28	0,43	0,132
	Фенол	0,32	0,48	1,39	1,78	0,43	0,184
	Физостигмину салицилат	0,16	0,24	0,70	0,89	0,30	0,092
	Флоримицин	0,08	0,12	0,35	0,44	0,15	–
	Флюоресцеин растворимый	0,31	0,47	1,34	1,72	–	0,178
	Хинозол	0,15	0,23	0,65	0,83	0,28	0,086
	Хинину дигидрохлорид	0,23	0,35	1,00	1,28	0,43	0,132
	Хинину гидрохлорид	0,14	0,21	0,61	0,78	0,26	0,081
	Хлоретон	0,02	0,36	0,11	0,13	–	0,012
	Цинку сульфат	0,12	0,18	0,52	0,67	0,23	0,069
	Цистеин	0,28	0,42	1,22	1,56	0,53	0,161
	Сахар	0,08	0,12	0,35	0,44	0,15	0,047
	Сахар молочный	0,07	0,11	0,30	0,38	–	0,040

 

 

 

Константы лекарственных веществ для расчета изотонической концентрации по закону Вант-Гоффа и закону Рауля

 

Лекарственное вещество	Относительная молекулярна масса	Изотоническний коэфициент	Депресия 1% раствора, 0С
Атропину сульфат	694,8	2,3	0,073
Барбитал-натрий	206,2	1,50	0,170
Бензилпеницилинова натриева соль	356,4	1,79	0,100
Гексаметилентетрамин	140,2	1,00	0,130
Глюкоза безводная	180,2	1,00	0,100
Гомотропину гидробромид	356,3	1,82	0,096
Димедрол	291,8	1,72	0,120
Дикаин	300,8	1,73	0,109
Калию йодид	166,0	1,87	0,204
Калию хлорид	74,6	1,86	–
Кальцию глюконат	248,4	1,50	0,091
Кальцию хлорид безводний	111,0	2,50	–
Кислота аскорбиновая	176,1	1,10	0,105
Кислота борная	61,8	1,06	0,283
Кислота никотиновая	123,1	1,10	0,145
Кокаину гидрохлорид	339,8	1,57	0,09
Магнию сульфат	246,5	1,50	0,094
Купруму сульфат	249,7	1,06	0,100
Морфину гидрохлорид	375,9	1,81	0,086
Натрию ацетат безводный	82,0	1,86	–
Натрию бромид	102,9	1,86	0,360
Нитрию гидрокарбонат	84,0	1,75	0,380
Натрию йодид	149,9	1,83	0,222
Натрию нитрат	85,0	1,86	0,400
Натрию салицилат	160,1	1,86	0,210
Натрию сульфат безводный	142,0	2,86	0,150
Натрию тетраборат	381,4	4,24	0,24
Натрию хлорид	58,4	1,86	0,576
Никотинамид	122,1	1,00	0,150
Новокаин	272,8	1,57	0,122
Пилокарпину гидрохлорид	244,7	1,74	0,128
Промедол	311,9	1,50	0,128
Резорцин	608,7	1,00	0,161
Серебра нитрат	169,9	1,80	0,190
Скополамину гидробромид	438,3	1,26	0,070
Сульфацил-натрий	254,2	1,86	–
Тримекаин	284,8	1,86	–
Физостигмину салицилат	413,5	2,00	0,090
Хинину гидрохлорид	396,9	1,79	0,077
Цинку сульфат	287,5	1,12	0,085
Этилморфину гидрохлорид	385,9	1,86	0,088
Эфедрину гидрохлорид	201,7	1,83	0,165

 

 

 

Коеффициенты УВЕЛИЧЕНИЯ обЪЕму водного рАСТВОРА при рАСТВОРенИИ лЕкарсТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

 

Растворы для инъекций и растворители для их получения

Лекарства для инъекций – это специфические лекарственные формы, известные под общим названием инъекции.

Слово «инъекция» (Injectio) употребляется в двух значениях:

а) процесс введения лекарства в организм;

б) вводимая жидкость.

В ГФ ХІ издания для данной группы лекарств принята общая статья под названием «Инъекционные лекарственные формы».

Инъекционный способ введения лекарств имеет положительные стороны и недостатки. К преимуществам этого способа введения относятся:

1.     Быстрота действия вводимых лекарственных веществ, иногда – несколько секунд.

2.     Лекарственные препараты вводятся, минуя такие защитные барьеры организма, как желудочно-кишечный тракт и печень, где под влиянием ферментов могут изменяться, а иногда и разрушаться лекарственные вещества.

3.     При этом методе полностью исключается неудобство, связанное с неприятным запахом и вкусом лекарств.

4.     Имеется возможность точно дозировать лекарства.

5.     В некоторых случаях имеется возможность локализации действия лекарственных веществ.

6.     Имеется возможность вводить лекарства больному, находящемуся в бессознательном состоянии.

7.     Замена крови жидкостями после значительных её потерь.

8.     Обеспечивается полнота всасывания вводимых лекарственных веществ.

9.     Имеется возможность заготовки стерильных лекарств впрок.

В то же время инъекционный способ имеет ряд недостатков:

1.     Возникает серьёзная опасность внесения инфекции в организм.

2.     При введении лекарств в кровь возникает опасность эмболии вследствие попадания твёрдых частиц или пузырьков воздуха с диаметром, превышающим диаметр мелких сосудов. При эмболии сосудов, питающих головной мозг, возможен смертельный исход.

3.     Наносится физическая и моральная травма больному.

4.     Применение метода связано с необходимостью привлечения медицинского персонала.

5.     Введение лекарств может вызывать сдвиги давления, рН среды и т.д., особенно при введении больших количеств раствора внутривенно или внутриартериально. Эти физиологические нарушения подчас болезненно воспринимаются организмом (резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления).

В зависимости от места введения, инъекции делят на следующие виды: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные.

При приготовлении инъекционных растворов в качестве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат. В составе комплексного растворителя могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители.

Вода для инъекций – Aqua pro injectionibus

Вода для инъекций должна отвечать всем требованиям, предъявляемым ВФС 42-2620-89 к воде для инъекций. Вода для инъекций выдерживает испытания воды очищенной и должна быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

Для инъекционных лекарственных средств, которые изготовляются в асептических условиях и не подвергаются последующей стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.

Хранение: 5°С – 10°С – 24 часа; или 80-95°С – 24 часа.

Пирогенными веществами (от греч. рyr – огонь, лат. generatio – рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, токсины, погибшие микробные клетки. Химический состав пирогенных веществ очень сложный – это ВМС с молекулярной массой, достигающей до 8 млн., имеют липосахаридную или липопептидную природу.

При попадании в организм они вызывают аллергические реакции, повышение температуры, озноб, цианоз, удушье, вплоть до анафилактического шока. При высоком содержании пирогенных веществ в растворах для инъекций может быть даже летальный исход. Токсичность пирогенных веществ объясняет наличием в них фосфатных группировок.

Инъекционные растворы освобождают от пирогенных веществ использованием сорбентов (уголь активированный, целлюлоза и др.). Испытание инъекционных растворов и воды для инъекций на пирогенность проводится по ГФ ХІ издания.

Вода для инъекций может быть получена перегонкой питьевой воды в асептических условиях в аппаратах, конструкция которых позволяет освобождать водяные пары от мельчайших капель неперегнанной воды, попавших в пар.

Известно, что пирогенные вещества не летучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путём уноса мельчайших капелек воды струей пара в холодильник.

Таким образом, главной задачей при получении воды для инъекций является отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели в настоящее время предложены перегонные аппараты в которых, в отличие от обычных, водяной пар проходит через специальные сепараторы различной конструкции. Очищенный таким образом пар после конденсации дает апирогенную воду.

ГФ Х и ХІ издания рекомендуют для приготовления инъекционных растворов использовать жирные масла, чаще всего персиковое и миндальное, которые получены методом холодного прессования из свежих семян, хорошо обезвожены, не содержат белка, минеральных примесей и мыла. Особое значение имеет кислотное число, так как всякое жирное масло содержит липазы, которые в присутствии незначительного количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот. Кислые мыла вызывают раздражение нервных окончаний и могут вызывать болезненные ощущения. Масло для инъекций должно иметь кислотное число не выше 2,5.

ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

Асептические условия – это определённые условия работы, а также комплекс обязательных организационных мероприятий позволяющих в максимальной степени предохранить лекарства от попадания в него микроорганизмов.

Асептический блок должен иметь не менее 3-х комнат:

1) асептическая комната, предназначенная для приготовления лекарств;

2) предасептическая комната, предназначенная для подготовки персонала к работе;

3) аппаратная, где устанавливаются автоклавы и стерилизаторы, аппараты для получения воды для инъекций.

В последние годы считают целесообразным в крупных аптеках иметь асептические комплексы, состоящие из ряда помещений, рационально сообщающихся между собой, что позволяет последовательно проводить технологические процессы. Такие комплексы включают: моечную, стерилизационную для посуды, ассистентскую (асептическую), фасовочную (асептическую), стерилизационную для лекарственных препаратов и контрольно-маркировочную комнаты.

Асептический блок обычно располагается вдали от источников загрязнения микроорганизмами (зал обслуживания больных, моечная, фасовочная, санитарный узел). Отделяется от других помещений аптеки шлюзами.

Перед входом в помещение для приготовления лекарств в асептических условиях должны быть резиновые коврики, которые 1 раз в смену смачиваются дезинфицирующим раствором (погружение на 30 мин. в раствор хлорамина Б 0,75% с 0,5% моющего средства, раствор перекиси водорода 3% с 0,5% моющих средств).

Персоналу. не работающему в асептических условиях вход в асептический блок категорически запрещён.

В помещениях для приготовления лекарств в асептических условиях стены должны быть окрашены масляной краской или выложены светлой кафельной плиткой, при этом не должно быть выступов карнизов, трещин. Потолки окрашиваются клеевой или водоэмульсионной краской. Полы покрываются линолеумом с обязательной сваркой швов. Двери и окна должны быть плотно подогнаны. Окна должны быть наглухо закрыты, а щели зашпаклёваны. Хорошую герметичность можно обеспечить обклеиванием окон лейкопластырем (за исключением фрамуг). Открывать их разрешается только во время ремонта.

Для обеспечения соответствующей микробиологической чистоты воздуха асептический блок оборудуется приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока воздуха над вытяжкой. Для снижения микробной обсеменённости рекомендуется установка воздухоочистителей, которые обеспечивают эффективную очистку воздуха фильтрацией через фильтры из ультратонких волокон и ультрафиолетовое облучение.

Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливается неэкранированные облучатели бактерицидные – настенные (ОБН–150), потолочные (ОБП-300), передвижной маячного типа (ОБПЕ–450), бактерицидные лампы БУВ–25, БУВ–30 из расчёта мощности 2–2,5 Вт на 1 м³ объёма помещения, которые включают на 1–2 часа до начала работы в отсутствие людей. Включатель для этих облучателей должен находиться перед входом в помещение и блокирован со световым табло: «Не входить, включён бактерицидный облучатель». Вход в помещение, где включена неэкранированная бактерицидная лампа, разрешается только после её выключения, а длительное пребывание в указанном помещении – только через 15 минут после отключения неэкранированной бактерицидной лампы.

В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные бактерицидные облучатели, которые устанавливается на высоте 1,8 –2,0 м, из расчёта 1 Вт на 1 м³ помещения при условии исключения направленного излучения на находящихся в помещении людей.

Заслуживает внимания опыт оснащения бактерицидными лампами индивидуальных шкафов, предназначенных для хранения санитарной одежды персонала асептического блока. Ультрафиолетовое облучение халатов в процессе хранения обеспечивает их практическую стерильность. –

Всё оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, предварительно дважды протирают ветошью, смоченной дезинфицирующим раствором (раствор хлорамина Б 1%, раствор хлорамина Б 0,75% с 0,5% моющего средства «Астра», «Лотос», «Прогресс», «Новость» и др., раствор перекиси водорода 3% с 0,5% моющего средства). Хранение в асептическом блоке неиспользованного оборудования категорически запрещается.

Уборка асептического блока проводится не реже 1 раза в смену с использованием дезинфицирующих средств (раствор хлорамина Б 1%, раствор хлорамина Б 0,75% с 0,5% моющего средства, раствор перекиси водорода 3% с 0,5% моющего средства). Начинают уборку с асептической к заканчивают помещениями, расположенными при выходе из неё. Один раз в неделю проводится генеральная уборка асептического блока. При этом помещения по возможности освобождают от оборудования, моют и дезинфицируют стены, двери, полы. После дезинфекции помещение облучают ультрафиолетовым светом. Весь уборочный инвентарь (вёдра, тара, щётки, ветошь и др.) должен иметь чёткую маркировку «Асептический блок» для исключения его использования для уборки других помещений аптеки.

Лица, участвующие в приготовлении лекарств в асептических условиях, соблюдают строгим образом правила личной гигиены, при входе в шлюз надевают специальную обувь, моют руки с мылом и щёткой, затем дезинфицируют руки, протирая марлевой салфеткой, смоченной раствором спирта этилового 80%, раствором хлоргексидина биглюконата в 70% спирте этиловом, раствором хлорамина Б 0,5% при отсутствии других веществ, надевают стерильный халат, 4-хслойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тщательно убирают), бахилы. Марлевая повязка должна меняться каждые 4 часа. Вход из шлюза в помещение для приготовления и фасовки лекарств в асептических условиях в нестерильной санитарной одежде запрещен. Запрещается также выходить за пределы асептического блока в стерильной санитарной одежде.

 

Санитарная одежда, халаты, марля, изделия из текстиля, вата стерилизуются в биксах и паровых стерилизаторах при температуре 132°С в течение 20 минут или при 120°С в течение 45 минут и хранится в закрытых биксах не более 3 суток. Обувь перед началам и после окончания работы дезинфицируют снаружи двукратным протиранием раствором хлорамина Б 1%, раствором хлорамина Б 0,75% с 0,5% моющих средств, раствором перекиси водорода 3% и хранят в шлюзах.

Медикаменты, необходимые для приготовления лекарств в асептических условиях, хранятся а плотно закрывающихся шкафах и штангласах в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моются и стерилизуются.

Вспомогательный материал (вата, марля, пергаментная бумага, фильтры и т. п.) стерилизуют в биксах или банках с притёртыми пробками при температуре 132°С в течение 20 минут или при 120°С в течение 45 минут и хранят в закрытом виде не более 3 суток, вскрытые материалы должны использоваться в течение 24 часов. После каждого забора материала бикс плотно закрывается. Забор производится стерильным пинцетом. При этом следует иметь в виду, что вспомогательный материал должен укладываться в биксы для стерилизации в готовом для  применения виде.

Аптечная посуда, не использовавшаяся, моется, посуда, бывшая в употреблении и из инфекционных отделений больниц, предварительно дезинфицируется, затем моется и стерилизуется, укупоривается и хранится в плотно закрывающихся шкафах, выкрашенных изнутри светлой масляной краской или покрытых пластиком.

Срок хранения стерильной посуды, используемой для приготовления и фасовки лекарств в асептических условиях не более 24 часов.

Для укупорки растворов для инъекций и глазных капель производится обработка, мытьё и стерилизация пробок и алюминиевых колпачков.

 

Применение средств малой механизации при изготовлении растворов для инъекций и глазных капель допускается при условии возможности их обеззараживания или стерилизации.

Рассматриваемые лекарственные формы можно условно разделить на 2 группы:

1.     Стерильные лекарственные формы.

2.     Асептически приготовленные лекарственные формы.

К первой группе (стерильным лекарственным формам) относятся: лекарственные формы для инъекций.

Ко второй группе (асептически приготовленным препаратам) относятся: лекарственные формы для лечения глаз (глазные капли, глазные мази, примочки), а также инъекционные растворы с термолабильными веществами, которые легко разлагаются при нагревании в процессе стерилизации, или же растворы с веществами, обладающими бактерицидными свойствами (например, раствор гексаметилентетрамина 40% не требует стерилизации).

Одним из основных требований ГФ ХІ издания к лекарственным формам для инъекций является стерильность.

Термин «стерилизация» происходит от латинского «sterile», что означает бесплодный.

Следовательно, стерилизация или обеспложивание – это процесс полного уничтожения микроорганизмов и их спор в лекарственных веществах, лекарственных формах, на посуде, вспомогательных материалах, инструментах и аппаратах. Стерильность достигается соблюдением асептики.

При выборе метода и продолжительности стерилизации необходимо учитывать свойства, объём и массу стерилизуемых материалов.

Методы стерилизации можно разделить на:

–       физические;

–       механические;

–       химические.

К физическим методам стерилизации относятся:

–       термическая или тепловая стерилизация;

–       стерилизация ультрафиолетовыми лучами;

–       радиационная стерилизация;

–         стерилизация токами высокой частоты.

Из перечисленных методов в условиях аптек применяется термическая стерилизация, а также стерилизация ультрафиолетовыми лучами. Остальные методы в условиях аптек пока ещё не нашли применения.

При термической стерилизации происходит гибель микроорганизмов под влиянием высокой температуры. В этом случае происходит коагуляция белков и разрушение ферментов микроорганизмов в процессе стерилизации. Стерилизацию влажным паром можно осуществлять автоклавированием, текучим паром и дробной стерилизацией.

Автоклавирование – это стерилизация паром под давлением в автоклавах, является основным методом термической стерилизации. В зависимости от расположения стерилизационной камеры автоклавы бывают горизонтальные и вертикальные.

Автоклав работает под давлением пара, поэтому он должен быть зарегистрирован в инспекции котлонадзора, которая периодически проверяет его состояние. К работе с автоклавом допускаются лица не моложе 18 лет, подготовленные и имеющие удостоверение на право эксплуатации сосудов, работающих под давлением.

В автоклавах при повышении давления пара достигается повышение температуры, например, если давление насыщенного пара 0,1 МПа, то его температура будет 119–121°С, давлению 0,2 МПа соответствует температура 132°С.

Автоклавированием стерилизуют вату, тампоны, фильтры, салфетки, пергаментные и целлофановые прокладки, корковые и резиновые пробки, изделия из целлюлозы, которые укладывают в биксы и стерилизуют при температуре 119–121°С в течение 20–30 минут; флаконы, колбы, цилиндры, мензурки, воронки, подставки – при температуре 119–121°С в течение 20–40 минут; растворы для инъекций, глазные капли, воду для инъекций стерилизуют с учётом объёма жидкости, например, температура 119–121°С, объём раствора до 100 мл – время стерилизации 8 минут, от 101 до 500 мл – 8–12 минут, от 501 до 1000 мл – 12–15 минут.

Вспомогательные материалы, аптечная посуда после стерилизации в закрытых биксах может храниться в асептических условиях не более трёх суток. После вскрытия бикса материал необходимо использовать в течение 24 часов.

Режим работы стерилизаторов проверяют при использовании некоторых химических веществ: бензойная кислота или сера (температура плавления 120–122°С), резорцин (температура плавления 110°С).

Для контроля режима работы сухожаровых стерилизаторов с учётом разрушения пирогенных веществ используют тиомочевину (Т_пл = 180°С), янтарную кислоту (Т_пл = 180–184°С), кислоту аскорбиновую (Т_пл = 187–192°С).

Стерилизация текучим паром

Текучий пар – это насыщенный водяной пар с температурой 100°С при нормальном давлении. При стерилизации осуществляют нагревание текучим паром в паровых стерилизаторах при 100°С в течение 30–60 минут. Этот метод используют для стерилизации растворов для инъекций, воды для инъекций, глазных капель – время стерилизации при 100°С зависит от объёма стерилизуемой жидкости.

Метод стерилизации текучим паром не даёт полной гарантии стерильности, поэтому максимально используют метод автоклавирования.

Стерилизация сухим жаром

Стерилизация горячим воздухом проводится в сушильных шкафах с электронагревателями и терморегуляторами, которые обеспечивают температуру в пределах 160–200°С. Режим стерилизации согласно ГФ ХІ издания (статья «Стерилизация»).

В сушильных шкафах нельзя стерилизовать растворы, так как воздух плохой проводник тепла и не обеспечивает быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации, кроме того может произойти разрыв флаконов вследствие разности давления внутри и снаружи укупоренных флаконов. Время стерилизации отсчитывается с момента нагрева воздуха в шкафу до заданной температуры.

Стерилизация ультрафиолетовыми лучами

Установлено, что микроорганизмы погибают под влиянием ультрафиолетовых лучей, особенно с длиной волны 253,7–257,5 нм. Предполагают, что УФ-излучение вызывает фотометрическое нарушение ферментных систем микробных клеток, вызывая денатурацию белка.

 

Ультрафиолетовыми лучами стерилизуют воздух, очищенную воду, вспомогательные материалы, рецепты. Так как обычное стекло поглощает ультрафиолетовые лучи, то медикаменты и растворы во флаконах этим методом не стерилизуются.

Механический метод стерилизации

Механическая стерилизация (стерилизующая фильтрация) основана на отделении микроорганизмов от растворов путём адсорбции на микропористых фильтрах с диаметром пор от десятых долей микрометра до нескольких микрометров.

Для стерилизующей фильтрации используют керамические фильтры, фильтры из волокнистых материалов, стеклянные фильтры с размером пор 0,7–1,5 мкм, мембранные фильтры.

Химическая стерилизация

Химическая стерилизация осуществляется воздействием на микроорганизмы химическими веществами. Одни из этих веществ уничтожают микроорганизмы – действуют бактерицидно, их называют антисептиками. Другие вещества приостанавливают развитие микроорганизмов, такие вещества относятся к консервантам.

В фармацевтической практике в качестве консервантов применяются следующие вещества: нипагин – метиловый эфир параоксибензойной кислоты, применяется в концентрации до 0,25%; нипазол – пропиловый эфир параоксибензойной кислоты, применяется в концентрации 0,07%; хлорэтон (хлорбутанолгидрат 0,5%); трикрезол-метилфенон (орто-, мета-, паракрезолы в смеси до 0,3%); фенол – до 0,5%, мертиолат натрия (этилмеркуриосалицилат – 0,01%).

Консервирующие вещества прибавляются к растворам для инъекций, содержащим вещества, разлагающиеся при нагревании. Консерванты должны быть указаны в рецепте, их наименование и количество пишется в паспорте письменного контроля и на сигнатуре.

ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА

К инъекционным лекарственным формам ГФ Х и ХІ издания предъявляют следующие требования: отсутствие механических примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, к отдельным растворам – изотоничность, что указывается в соответствующих статьях или рецептах.

Технологический процесс приготовления растворов для инъекций состоит из следующих стадий

1.     Подготовка асептического блока и организация работы в асептических условиях. (рассмотрены ранее):

2.     Подготовка посуды и вспомогательных материалов.

3.     Подготовка растворителей и лекарственных веществ.

4.     Растворение лекарственных веществ.

5.     Стабилизация или изотонирование растворов при необходимости.

6.     Контроль качества растворов.

7.     Фильтрование растворов с наполнением флаконов, проверка на отсутствие механических включений.

8.     Укупорка, проверка герметичности, подготовка к стерилизации (маркировка).

9.     Стерилизация.

10.                 Контроль качества и оформление лекарственных препаратов к отпуску.

Подготовка посуды и вспомогательных материалов

Для разлива, стерилизации, хранения и отпуска растворов используют флаконы различной вместимости из нейтрального стекла НС-1  и НС-2. В порядке исключения допускается использование флаконов из щелочного стекла АБ-1 и медицинского тарного обесцвеченного стекла МТО только после предварительной обработки для растворов со сроком хранения не более 2 суток.

Мытьё и стерилизация посуды осуществляется в соответствие с приказом МЗ УССР №139 от 14.06.93.

Подготовка растворителей и препаратов

Данные о растворителях для инъекций приведены выше. Препараты для приготовления инъекционных растворов должны храниться в асептических условиях в простерилизованных небольших штангласах, закрытых притертыми пробками.

Препараты, которые применяют для приготовления инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ГФ или требованиям НТД.

Фармакопейным комитетом разрешено использовать для этих целей препараты х.ч. и ч.д.а. В отношении некоторых препаратов для инъекций ГФ предъявляет дополнительные повышенные требования к качеству по сравнению с препаратами, предназначенными для приёма внутрь.

К таким препаратам относятся: антибиотики, кальция хлорид, натрия гидрокарбонат, магния сульфат, эуфиллин, кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, мезатон, натрия цитрат и др.

Антибиотики для инъекций должны испытываться на пирогенность, стерильность, токсичность, отсутствие веществ гистаминного действия.

Кальция хлорид, используемый для приготовления инъекционных растворов, должен выдерживать дополнительные испытания на растворимость в спирте 95% и на содержание железа (не более 0,0002%).

В магния сульфате для инъекций определяется содержание марганца, которого должно быть не более 0,004%.

Эуфиллин для инъекций должен содержать повышенное количество этилендиамина (18–22% вместо 14–18%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость.

Кофеин-бензоат натрия должен выдерживать испытание на органические примеси с концентрированной серной кислотой.

Гексаметилентетрамин испытывается на присутствие аминов.

Для приготовления инъекционных растворов мезатона применяется  препарат, хранившийся не более 2 месяцев со дня изготовления.

Растворы глюкозы 5% и желатина медицинского 10% должны выдерживать испытание на пирогенность.

Натрия гидрокарбонат должен содержать примесей солей кальция не более 0,05%; 5% раствор препарата должен быть прозрачным.

Натрия бензоат должен содержать железа не больше 0,0075%.

Тиамина бромид для инъекций должен выдерживать дополнительные испытания на прозрачность и бесцветность.

Тиамина хлорид для инъекций должен содержать не менее 99% препарата в пересчёте на сухое вещество (вместо 98% для приёма внутрь).

Растворение лекарственных веществ

Растворы готовят массообъёмным методом, при котором лекарственное вещество берётся по массе, а растворитель добавляют до получения нужного объёма раствора.

Для приготовления стерильных растворов, таких, как изотонический раствор натрия хлорида, растворы глюкозы, новокаина и др., применяемых в клиниках в больших количествах, используются стеклянные ёмкости разной вместимости. Растворение препаратов проводится в мернике-смесителе с использованием различного рода мешалок.

Запрещается одновременное приготовление на одном рабочем месте, нескольких лекарств для инъекций, содержащих разные медикаменты или медикаменты одного наименования, но в разных концентрациях.

Стабилизация растворов при необходимости

ГФ ХІ издания одним из основных требований к инъекционным лекарственным формам предъявляет стабильность, которая достигается прибавлением стабилизаторов или использованием определённых способов приготовления. Вопросы стабилизации растворов будут рассмотрены ниже.

Фильтрование и фасовка растворов

Фильтрование – это одна из самых ответственных и трудоёмких технологических операций в процессе приготовления. В аптечной практике наиболее распространённым является фильтрование с помощью вакуума. Для создания разрежения используется хирургический электроотсасыватель переносной. С целью уменьшения шума, его выносят за пределы асептической комнаты (в аппаратную) а пульт управления (сигнальную лампочку, выключатель, регулятор глубины вакуума, манометр) монтируют на столе, где установлен аппарат для фильтрования растворов.

В качестве фильтрующих материалов возможно использование комбинированных фильтров с применением медицинской ваты, бытовой хлопчатобумажной марли и бумаги фильтровальной лабораторной.

 

 

 

Как показал опыт, марля, которая используется в качестве вспомогательного материала при приготовлении инъекционных растворов, требует дополнительной очистки от сопутствующих веществ. Марлю и бинты (в том числе и стерильные) необходимо простирать в одном из моющих средств, указанных в приложении к приказу №139, прополоскать 2–3 раза водопроводной водой, 1 раз очищенной водой и прокипятить в воде для инъекций (в соотношении 1:5) в течение 30 мин., прополоскать, высушить, нарезать нужные размеры и простерилизовать в автоклаве при температуре 120°С в течение 45 мин.

Следует учитывать, что фильтровальная бумага содержит ионы железа, которые с фенольными группами препаратов образуют окрашенные соединения и катализируют процесс окисления веществ.

Например, растворы апоморфина гидрохлорида, адреналина гидрохлорида, натрия бензоата и салицилата, ПАСКа, сульфацил натрия, кофеин-бензоата натрия, пропущенные через фильтровальную бумагу, окрашиваются (особенно в процессе стерилизации). Растворы солей алкалоидов, окислителей, ферментов, красящих веществ и т. д. не следует фильтровать через фильтровальную бумагу, т. к. они способны на ней адсорбироваться или разрушаться. Вышеуказанные растворы должны фильтроваться через стеклянные фильтры №3 и №4, марлю и вату.

Для фильтрования инъекционных растворов применяют стеклянные фильтры с размерами пор 10–16 мкм. Однако в процессе эксплуатации  стеклянные фильтры быстро загрязняются. Регенерация их производится хромовой смесью с последующим отмыванием водой до отсутствия кислой реакции. Малые объёмы растворов, независимо от их свойств должны фильтроваться через стеклянные фильтры во избежание потери раствора и концентрации лекарственных веществ вследствие адсорбции фильтрующим материалом.

Перспективно применение металлических фильтров вместо стеклянных. Как показал практический опыт межбольничных аптек Полтавской области такие металлические фильтры удобны в использовании, просты в подготовке к работе, они широко используются для тонкой очистки растворов на предприятиях пищевой промышленности.

Для фильтрования больших объёмов жидкостей заслуживает внимания применение фильтра жидкостного трёхрамного ФС-3 и фильтра жидкостного дискового (Ф-140), которые выпускаются промышленностью. Одним из путей повышения качества растворов для инъекций в аптеках является внедрение мембранных методов очистки, т. е. использование микрофильтрования, что позволяет надёжно освобождать растворы от механических включений и даже от микроорганизмов. Его можно использовать и как метод стерилизации термолабильных растворов. Мембранные микрофильтры «Владипор» выпускаются ПО «Тасма» (Казань). Это микропористые плёнки белого цвета, изготовленные из ацетата целлюлозы. Они индифферентны и могут использоваться для фильтрования растворов с рН от 1,0 до 10,0. Для фильтрования растворов лекарственных веществ выпускаются фильтры №1 стерилизующие и №2 – для тонкой очистки растворов.

Фильтрование и фасовку растворов для инъекций наиболее целесообразно проводить в условиях ламинарного потока стерильного воздуха. Для обеспечения этих условий может использоваться стол монтажный пылезащитный СМП-

Укупорка флаконов

В качестве укупорочных средств используются пробки резиновые из натурального и синтетического каучука, закатанные алюминиевыми колпачками. Резиновые пробки бывают различных марок. Обработка пробок и алюминиевых колпачков регламентируется приложением №9 к инструкции, утверждённой приказом №139 от 14 июня 1993 г, в соответствии с которым применяются пробки резиновые марок ИР-21 (светло-бежевого цвета), ИР-119, ИР-119/1, ИР-119А (серого цвета); 52-369, 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (чёрного цвета).

Растворы натрия гидрокарбоната, натрия лактата, аскорбиновой кислоты, а также содержащие спирт укупориваются только новыми пробками без проколов, поскольку в этих растворах при стерилизации образуются газообразные вещества, которые могут улетучиться через проколы. Раствор натрия гидрокарбоната например, может изменить рН от 8 до 10,5 и отрицательно повлиять на здоровье больного при введении.

Резиновые пробки, которые использовались в инфекционных отделениях, не подвергаются дезинфекции и повторно не используются.

Особое внимание должно уделяться качеству флаконов, поскольку одной из причин потери их стерильности в процессе хранения является нарушение герметичности укупорки тары. Для закатки алюминиевых колпачков используются в аптеке полуавтоматы типа ЗП и закаточная машинка ЗМ-00-0 ПС производительностью 1500 флаконов в час. Машина может закатывать флаконы с винтовой и гладкой горловиной ёмкостью 50–500 мл. Проводится проверка качества укупорки флаконов, при этом алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при проверке вручную. Перед стерилизацией укупоренные флаконы с растворами маркируются путём нанесения надписи о входящих ингредиентах и их концентрации. Наиболее рациональным считается нанесение надписей на поверхность металлического колпачка.

Установка УК-2

 

Проверка на прозрачность

 

Закаточная машинка

Закупорка флаконов

 

Стерилизации – растворы подвергают не позже 1,5–2 часов после изготовления. Исключение составляют растворы глюкозы, которые стерилизуются немедленно после изготовления. Престерилизация растворов для инъекций, в том числе стабилизаторов, запрещена.

Автоклав

 

Укупорочные материалы помещают в автоклав и стерилизуют согласно инструкции. После стерилизации осуществляется повторный контроль растворов на отсутствие механических включений (просматривают всю серию флаконов) и на герметичность укупорки. Простерилизованные флаконы, содержащие газообразные вещества (спирт, натрия гидрокарбонат, ПАСК, кислоту аскорбиновую и др.) целесообразно проверять на герметичность согласно методике,  принятой в медицинской промышленности. Для этого теплые флаконы (50-60°С) опускают в холодную воду, подкрашенную метиленовым синим. И если герметичность нарушена, то растворы во флаконах окрашиваются, и их отбраковывают. От каждой серии отбирают 1–2 флакона, содержащие 5–10 мл и проводят после стерилизации полный анализ на внешний вид, объём, величину рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Данные анализа регистрируются в соответствующих журналах.

Оформление и отпуск.

Флакон оформляют этикеткой синего цвета, где указывается № аптеки, состав, способ применения, дата, условия и срок хранения. Сроки годности стерильных растворов индивидуальны.

Совершенствование технологии лекарственных форм для инъекций

Совершенствование лекарственных форм для инъекций должно осуществляться по всем направлениям в соответствии с требованиями, предъявляемыми к ним. Это максимальное соблюдение при их приготовлении обязательных принципов, норм и правил надлежащей производственной практики (НПП), именуемых GMP; внедрение новейших приборов, аппаратуры и средств малой механизации на стадиях технологического процесса; расширение ассортимента стабилизаторов  и фильтрующих материалов, внедрение современных методов физико-химического анализа для контроля качества препаратов, а также упаковочных и укупорочных материалов.

ЛИТЕРАТУРА

1.    Государственная фармакопея СССР. – 11-е издание. – В 2-х т.– М.: Медицина. Т. 1, 1989. – 336 с.; Т. 2, 1990. – 400 с.

2.    Государственная фармакопея СССР. – 10 издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.

3.    Тихонов O. I., Ярних Т. Г. Аптечна технологія ліків / Під ред. О. І. Тихонова. – X.: РВП “Оригінал”, 1995. – 600 с.

4.    Технология лекарственных форм / Т. С. Кондратьева, Л. А. Иванова, Ю. И. Зеликсон и др.; Под ред. Т. С. Кондратьевой; В 2-х т. – М.: Медицина, 1991. – Том 1. – 495 с.

5.    Муравьев И. А. Технология лекарств. – В 2-х т. – 3-е изд. – М.: Медицина, 1980. – Т. 1 – 391 с.; Т. 2. – 313 с.

6.    Практикум з аптечної технології ліків / I. M. Перцев, Л. Д. Шевченко, Р. К. Чаговець – X.: Прапор, 1995. – 303 с.

7.    Тихонов А. И., Ярних Т. Г., Гудзенко А. П. Учебное пособие по аптечной технологии лекарств / Под ред. А.И.Тихонова. – X.: Основа, 1998. – 336 с.

8.    Наказ МОЗ України від 14.06.93 №139 “Про затвердження Інструкції по санітарно-протиепідемічному режиму аптек”.

9.    Приказ МЗ СССР от 19.07.72 №583 «Об утверждении единых правил оформления лекарств, изготовляемых в аптеках».

10.       Приказ МЗ СССР от 4.05.82 №530 «Об утверждении этикеток для оформления лекарств, изготовляемых в аптеках для лечебных учреждений».

11.       Приказ МЗ СССР от 3.04.91 №96 «О контроле качества лекарств, изготовляемых в аптеках».

Дополнительная

1.    Белова О. И., Карчевская В. В., Кудакова И. А., Соколова Л. Ф. Технология изготовления стерильных растворов в условиях аптек. – М.: Медицина, 1982. – 144 с.

2.    Беседина И. В., Карчевская В. В. Оптимизация подготовки и проведения технологического процесса приготовления инъекционных растворов в аптеках. // Фармация. –  1991. – №1. – С. 56 – 58.

3.    Допоміжні речовини та їx застосування в технології лікарських форм: Довідковий пособник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан. – Львів: Львів. держ. мед. ун-т., 1996. – 96 с.

4.    До питання осмолярності інфузійних розчинів при їх промисловому виробництві / О. П. Гудзенко, О. І. Тихонов, Н. Ф. Орловецька, І. Ю. Постольнік // Вісник фармації. – 2000. – №4. – С. 18 – 20.

5.    Контроль якості ін’єкційних розчинів: новий механізм утворення механічних включень / О. І. Гризодуб, Н. М. Асмолова, Ю. В. Підпружников, В. Н. Сухінін та ін. // Вісник фармації. – 1994. – №1 – 2. – С. 61 – 64.

6.    Котенко А. М., Корытнюк Р.С. Технология и контроль качества растворов для инъекций в аптеках. – К : Здоров’я, 1990. – 136 с.

7.    Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н. А. Ляпунова, В. А. Загория, В. П. Георгиевского и др. – К.: Морион, 1999. – 896 с.

8.    Препарати для ін’єкцій та технологія їx виробництва / Ф. А. Конев, В. М. Сухінін, Б. І. Вакушин, М. М. Тимченко // Фармаком. – 1994. – №4. – С. 15 – 17.

9.    Прокопенко С. А. Природные антиоксиданты // Фармаком. – 1995. – №5 – 6. – С. 32 – 37.

10.                   Розробка технології вітчизняних ін’єкційних розчинів “Трисоль” і “Реополіглюкін” в умовах GMP / О. І. Тихонов, О. П. Гудзенко, Н. Ф. Орловецька, І. Ю. Постольнік // Вісник фармації. – 2000. – №3. – С. 45 – 49.

11.                   Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках / Под ред. М. Т. Алюшина. – Вып. 1. – М.: Всесоюз. центр научн.-фармац. информ. ВО Союзфармация, 1991. – 134 с.

12.                   Сучасний погляд на процеси розкладу речовин в інфузійних розчинах та ix стабілізацію / Р. С. Коритнюк, І. В. Гейнц, В. В. Трохимчук, В. С. Гульпа // Фармац. журн. – 1999. – №3. – С. 33 – 38.

13.                   Технология и стандартизация лекарств: Сборник научных трудов / Под. ред. акад. В. П. Георгиевского и проф. Ф. А. Конева. – Т. 2. – ИГ РИРЕГ, 1996. – 784 с.

14.                   Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: Учебник для слушателей институтов, факультетов повышения квалификации специалистов фармации: В 2 т. / И. М. Перцев, И. А. Зупанец, Л. Д. Шевченко, А. И. Тихонов и др.; Под. ред. И. М. Перцева, И. А. Зупанца. – X.: Изд-во НФАУ, 1999. – T. 1. – 464 с.; Т. 2. – 448 с.

15.                   Хмелевська С .С., Павличко С. С. Технологія виробництва ликарських засобів відповідно до правил GMP // Медицина України. – 1996. – №4. – С. 46 – 48.