02 Фармакологія засобів, що впливають на еферентну іннервацію

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА АДРЕНЕРГІЧНУ ІННЕРВАЦІЮ

Адренергічна іннервація ефекторних органів здійснюється післявузловими сим­патичними волокнами, хімічним посеред­ником (медіатором) імпульсів яких є норадреналін. Неврони симпатичних вузлів можуть бути довго- або короткоаксонними . Закінчення аксо­нів обох типів мають численні розширен­ня, що утворюють синапси з клітинами іннервованих органів.

В адренергічному синапсі розрізняють пресинаптичну (рецептор) і постсинаптичну (іннервована клітина: нервова, м’язо­ва, секреторна, інкреторна) частини, розді­лені синаптичною щілиною, яка є частиною міжклітинного простору. У різних адренергічних синапсах ширина щілини коливається від 10 до 400 нм.

У пресинаптичній частині завершується утворення медіатора — норадреналіну. Розрізняють чотири стадії його синтезу за участю чотирьох ферментів . Стадії, які завершуються утворенням дофаміну, проходять в аксоплазмі адрен­ергічних невронів. Синтезований дофамін активно транспортується до пресинаптичних пухирців, де дофамін-р-оксидаза пе­ретворює його на норадреналін, який накопичується в пухирцях у вигляді комп­лексів із специфічним білком хромогра-ніном і з АТФ. Місткість внутрішньопухирцевого депо норадреналіну обмежена, і, коли пухирці заповнені медіатором, він частково дифундує в синаптоплазму, утво­рюючи позапухирцеве депо.

У ньому нор­адреналін перебуває також у комплексі з білками, проте цей зв’язок менш стійкий. При надмірному синтезі медіатора і наси­ченні всіх місць його накопичення зайвий норадреналін руйнується моноамінооксидазою (МАО) — ферментом, який каталі­зує процес оксидного дезамінування нор­адреналіну.

Коли нервові імпульси досягають нер­вових закінчень адренергічних аксонів, за наявності Са²⁺ медіатор, накопичений у пухирцях, шляхом екзоцитозу вивільнюється. З кожним імпульсом у синаптичну щілину вивільнюється вміст кількох або навіть кількох десятків пухирців. Ця кіль­кість значною мірою залежить від того, як швидко концентрація норадреналіну в синаптичній щілині досягає граничного значення, за якого він може активізувати пресинаптичні ос₂-адренорецептори в нер­вових закінченнях адренергічних аксонів, що за механізмом від’ємного зворотного зв’язку припиняє вивільнення норадрена­ліну.

Накопичений у позапухирцевому депо норадреналін може стати джерелом попов­нення медіатора в нових пресинаптичних пухирцях, які утворюються замість вико­ристаних. Швидкість синтезу і кількість накопиченого в нервових закінченнях нор­адреналіну забезпечує передачу нервових імпульсів без виснаження запасів медіа­тора протягом кількох годин. Це зумов­люється не лише інтенсивним синтезом, а й процесом зворотного захоплення (повер­тання) медіатора з синаптичної щілини до пресинаптичної частини. Суть процесу полягає в тому, що майже 80 % звільнено­го норадреналіну переноситься із синап­тичної щілини за допомогою транслокази норадреналіну, що міститься у пресинап­тичній мембрані, всередину пресинаптич­ної частини нервового закінчення, попов­нюючи позапухирцеві запаси медіатора, який згодом редепонується у пухирцях.

Транслоказа пресинаптичних мембран адренергічних нервових закінчень не є специфічним переносником. Майже так само добре, як норадреналін, вона переносить усередину нервових закінчень адре­налін (гормон надниркових залоз) і знач­но гірше інші речовини, структурно подіб­ні до медіатора, наприклад, тирамін, ефед­рин.

Вивільнений нервовим імпульсом норадреналін, дифундуючи в рідині синаптичної щілини, досягає поверхні постсинаптичної мембрани, де певна його кількість біотрансформується катехол-О-метил-трансферазою (КОМТ), тоді як більша частина молекул медіатора взаємодіє з  Р-адренорецепторами, активуючи їх. Активовані адренорецептори здатні утво­рювати комплекси з деякими іншими мем­бранними білками: ГТФ-залежними G-білками та аденілатциклазою (АЦ) або з фосфоліпазою С (ФЛС). Утворення по­трійного комплексу АР • G • АЦ супроводжується або підвищенням активності АЦ (якщо до комплексу входить О₅-білок) і зростанням внутрішньоклітинної концен­трації циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), або (за наявності в потрійному комплексі Gj-білка) зниженням активності АЦ і зменшенням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Останній виконує функції вторинного посередника (месенджера), який вмикає численні метаболічні, синте­тичні і йонні процеси в клітині.

Утворення комплексу АР • G_q • ФЛС викликає посилення метаболізму фосфоінозитидів клітинної мембрани, що супро­воджується внутрішньоклітинним утво­ренням інозитол-1,4,5-трифосфату (ІТФ) і діацилгліцерину (ДАГ). Як вторинний посередник ІТФ здатний вивільняти Са²⁺ із ендоплазматичної сітки клітин. Йони кальцію, вивільнені у м’язових або секре­торних клітинах, викликають відповідно скорочення або секрецію.

Білкові молекули адренорецепторів постсинаптичних мембран клітин різних ефекторних органів, які мають адренергіч­ну іннервацію, відрізняються за будовою, молекулярною масою і здатністю утворю­вати потрійні комплекси з різними G-біл-ками і ферментами (АЦ або ФЛС). У зв’яз­ку з цим адренорецептори поділяють на кілька різновидів. Клітини різ­них виконавчих органів з адренергічною іннервацією можуть мати обидва типи рецепторів або один .

Рецепція та інші процеси, що здійснюють­ся в синапсі — синтез, депонування, імпульс­не вивільнення, зворотне захоплення і фер­ментне інактивування норадреналіну — під­даються медикаментозній регуляції. Це дає змогу підвищувати або знижувати функціо­нальну активність адренергічних синапсів. Відповідно лікарські засоби, які впливають на адренергічну іннервацію органів, поділя­ють на адреноміметичні (адренопозитивні) й адреноблокуючі (адренонегативні).

До адреноміметичних (адренопозитивних) належать речовини, що здатні безпосередньо збуджувати адренорецептори різних типів і викликати реакції ефекторних клітин, тканин та органів, властиві для їх активування медіатором норадреналіном (адреноміметичиі засоби прямої дії). До цієї групи належать також речовини, які реалізують властиві їм ефекти опосе­редковано, через норадреналін, впливаю­чи на його синтез, вивільнення з депо, зво­ротне захоплення або інактивацію. Вони посилюють вплив адренергічної іннерва­ції на виконавчі органи. Це адреноміметичні засоби непрямої дії.

 АдренОМІМеТИЧНІ засоби прямої дії

До адреноміметиків прямої дії належать катехоламіни та їх найближчі структурні аналоги:

Пряма адреноміметична дія властива також деяким похідним аралкілімідазоліну: клофеліну, галазоліну, нафтизину.

Здатні прямо активувати адренорецеп­тори ефекторних клітин, тобто діючи на субсинаптичному рівні, подібно до медіа­тора норадреналіну, ці засоби імітують вплив симпатичних (адренергічних) нер­вів на виконавчі органи, викликаючи вла­стиві їм ефекти незалжно від того, чи адренергічні неврони функціонують, чи функція їх пригнічена.

Залежно від особливостей хімічної бу­дови, отже, від ступеня конформаційної відповідності, адреноміметики прямої дії активують виключно (переважно) α- чи β-адренорецептори, або обидва їх типи. Оскільки в клітинах певних органів мо­жуть бути виключно (переважати) α- ренорецептори, а в клітинах інших орга­нів β, різні адреноміметики викликають нерівнозначні ефекти і, відповідно, засто­совуються за різними показаннями. Вра­ховуючи це, адреноміметичні засоби пря­мої дії поділяють на α- ,β– і α- β– адреноміметики.

α-Адреноміметики. До а-адреноміметиків належать норадреналін, мезатон, нафтизин , ксилометазолін. Ці препарати зовсім не абсорбуються або пога­но абсорбуються у травному каналі, оскіль­ки інактивуються у стілці кишок. При під­шкірному і внутрішньом’язовому введен­ні абсорбція норадреналіну та мезатону утруднена через місцеве звуження судин, тому норадреналін завжди, а мезатон переважно вводять внутрішньовенно. Піс­ля одномоментного внутрішньовенного введення ефект норадреналіну настає не­гайно, проте триває не більше 5 хв у зв’яз­ку з тим, що він швидко поглинається нер­вовими закінченнями адренергічних аксо­нів, інактивується КОМТ і виводиться із організму з сечею у вигля­ді метаболітів. Для подовження дії нор­адреналіну його застосовують внутрішньо­венно крапельно у вигляді екстемпораль-но приготовленого розведення (з розра­хунку 1 мл 0,2 % ампульного розчину на 125 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюко­зи). Мезатон і нафтизин не піддаються зворотному захопленню нервовими закін­ченнями та інактивації КОМТ, але швид­ко руйнуються в печінці. Тривалість їх дії 1,5-2 год.

Активуючи а-адренорецептори гладких м’язів стінки судин , а-адре­номіметики викликають скорочення і зву­ження артеріол і венул переважно шкіри і внутрішніх органів черевної порожнини (брижових судин).  Звуження артеріол супроводжується підвищенням загально­го периферичного опору (ЗПО); кров із артеріол і венул переходить у великі ма­гістральні судини, і системний артеріаль­ний тиск (CAT) зростає. Така централі­зація кровообігу може бути корисною у випадках колапсу, коли через зниження CAT погіршується кровопостачання жит­тєво важливих органів: мозку, серця, ни­рок. Підвищуючи CAT, знижений під час колапсу (до 80-70 мм рт. ст.), норадрена­лін і мезатон нормалізують кровопоста­чання мозку і серця. Артеріоли нирок цими адреноміметиками звужуються.

Збуджуючи а- і β-адренорецептори міокардіоцитів шлуночків серця, норадреналін і мезатон збільшують силу його скорочень. Зростання частоти скорочень серця (внаслідок активування β-рецепторів пазухово-передсердного вузла) можна спостерігати на ізольованому сер­ці, проте введення норадреналіну або ме­затону в організм супроводжується зни­женням частоти пульсу. Брадикардія зу­мовлена зростанням CAT, наслідком чого є подразнення барорецепторів дуги аорти і рефлекторне збудження центрів блука­ючих нервів (аорто-кардіальний рефлекс).

У зв’язку зі скороченням м’яза — роз­ширювача зіниці, норадре­налін (при системному введенні) і меза­тон (як при системному введенні, так і після інстиляції його розчину в кон’юнктивальну щілину ока) викликають розши­рення зіниці (тонічний мідріаз). Вони знижують секреторну активність усіх ек­зокринних залоз, розслаблюють гладкі м’язи травного каналу і сечового міхура, але збільшують скоротливу здатність мат­ки, викликають скорочення сфінктерів травного каналу і сечового міхура, а та­кож гладких м’язів капсули і трабекул селезінки. Депоновані в селезінці кліти­ни крові виходять при цьому в кров.

Показання. α-Адреноміметики (нор­адреналіну гідротартрат, мезатон) засто­совують при гострій судинній недостатно­сті (колапсі) ортостатичної, інфекційної або токсичної природи для призупинення гострої недостатності кровообігу. При ін­ших видах шоку (геморагічному, травматичному) їх застосування протипока­зане через погіршення мікроциркуляції в органах і тканинах.

Мезатон можна використовувати для профілактики колапсу, пов’язаного з вну­трішньовенним вливанням розчину новокаїнаміду. Нафтизин застосовують місцево під час кровотечі з носа, при риніті.

β-Адреноміметики. До цієї групи на­лежать ізадрин, орципреналін і фенотерол. З огляду на відсутність спорідненості з а-адренорецепторами та вираженого впли­ву на них ці препарати не викликають властивих норадреналіну а-адреноміметичних ефектів. Вони не підвищують ар­теріального тиску, не викликають мідріазу, скорочення гладком’язових структур селезінки, міометрія.

Активуючи β-адренорецептори перед­сердь і шлуночків серця, β-адреноміметики збільшують частоту і силу його скоро­чень, стимулюють передсердно-шлуночкову провідність. Позитивні хроно- та інотропний ефекти β-адреноміметиків су­проводжуються зростанням хвилинного об’єму крові (ХОК) (серцевого викиду). Таке зростання роботи серця потребує збільшеного забезпечення міокарда кис­нем: підвищується потреба в ньому. Ки­сень використовується серцевим м’язом для посиленого окиснення метаболітних субстратів, які утворюються в ньому вна­слідок посиленого глікогенолізу, гліколі­зу і ліполізу. Активування цих процесів β-адреноміметиками є наслідком збуджен­ня β-адренорецепторів серця, підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ і активуван­ня залежних від цАМФ протеїнкіназ, що спричинює збільшення активності фосфорилази і ліпаз, які каталізують, відповід­но, процеси глікогенолізу і катаболізм жирів. Енергія, яка утворюється додатко­во, витрачається на забезпечення посиле­них скорочень міокарда. Позитивному інотропному ефектові β-адреноміметиків сприяє також зростання концентрації цАМФ у міокардіоцитах, оскільки полег­шує функціонування потенціалзалежних Са²⁺-каналів у мембранах, збільшує надходження Са²⁺ у міокардіоцити і полег­шує актоміозинову взаємодію.

Симпатолітичні засоби

До симпатолітичних засобів належать резерпін, октадин, орнід.

Резерпін (3, 4, 5-триметоксибензоат метилрезерпату) гальмує систему перене­сення моноамінів (норадреналіну, дофаміну) крізь мембрани синаптичних пухи­рів.

У зв’язку з неможливістю проникнення дофаміну усередину пухирців у них змен­шується або припиняється синтез норадреналіну. Запаси медіатора у пухирцях не можуть поповнюватись ні з позапухирце-вих депо, ні норадреналіном котрий повертається до пресинаптичної частини аксона із синаптичної щілини. Протягом певного часу адренергічні неврони ще функціону­ють за рахунок наповнених медіатором пухирців, а нові синаптичні пухирці не накопичують медіатор. Функція адренер­гічних аксонів починає знижуватися через 8-18 год після введення резерпіну.

Октадин і орнід, сповільнюючи реполяризацію закінчень адренергічних аксонів, перешкоджають проникненню в нервові закінчення Са²⁺, необхідних для екзоцитозу і виходу медіатора в синаптичні щілини. Щодо октадину такий спосіб порушення імпульсного вивільнення медіатора є почат­ковим, проте не єдиним. Головний механізм полягає в тому, що октадин переноситься транслоказою пресинаптичної мембрани всередину аксона і, займаючи транспортну систему, погіршує зворотне захоплення (по­вернення) норадреналіну. Накопичуючись у нервових закінченнях, октадин вивільняє норадреналін з пухирцевих і позапухирцевих депо. Останній частково руйнується МАО в адренергічних невронах, частково проникає в синаптичні щілини, чим зумов­лена початкова адреноміметична фаза дії октадину. Через 2-3 год з вичерпанням за­пасу норадреналіну зменшується імпульс­не вивільнення медіатора, а разом з тим і ефекти симпатичних нервів.

Показання. Резерпін і октадин вико­ристовують переважно як антигіпертензивні засоби, які забезпечують тривале і стій­ке зниження артеріального тиску. Звикан­ня до них виникає повільно і зумовлене затримкою натрію і води в організмі. Ре­зерпін застосовують також при серцевих аритміях, зокрема при тахісистолічних формах у хворих на гіпертиреоз.

Адреноблокуючі засоби

Адреноблокуючі засоби блокують адренорецептори клітин виконавчих органів, які втрачають чутливість до медіатора норадреналіну та інших адреноміметиків і протягом певного часу не реагують на адренергічні імпульси.

На сьогодні відомі лікарські засоби, які блокують одночасно обидва типи адренорецепторів (лабеталол), проте більшість адреноблокаторів гальмує переважно або α- або β-адренорецептори, у зв’язку з чим їх поділяють на α- і β-адрено6локатори.

α-Адреноблокатори.  Зменшуючи симпатичні впливи, симпатолітики посилюють рухову і сек­реторну функції шлунка і кишок, що іноді супроводжується болем у животі, проно­сом. Викликають набряк слизової оболон­ки носа. У разі передозування можливий ортостатичний колапс.

Показання. Резерпін і октадин вико­ристовують переважно як антигіпертензивні засоби, які забезпечують тривале і стій­ке зниження артеріального тиску. Звикан­ня до них виникає повільно і зумовлене затримкою натрію і води в організмі. Ре­зерпін застосовують також при серцевих аритміях, зокрема при тахісистолічних формах у хворих на гіпертиреоз.

 Адреноблокуючі засоби

Адреноблокуючі засоби блокують адренорецептори клітин виконавчих органів, які втрачають чутливість до медіатора норадреналіну та інших адреноміметиків і протягом певного часу не реагують на адренергічні імпульси.

На сьогодні відомі лікарські засоби, які блокують одночасно обидва типи адренорецепторів (лабеталол), проте більшість адреноблокаторів гальмує переважно або α- або β-адренорецептори, у зв’язку з чим їх поділяють на α- і β-адрено6локатори.

α- Адреноблокатори. До цієї групи синаптотропних речовин належать деякі природні речовини, наприклад алкалоїд мат­кових ріжків ерготамін та

його напівсин­тетична (дигідрована) похідна сполука — дигідроерготамін і численні синтетич­ні засоби, із яких найбільше використову­ють, празозин, доксазозин.

β-Адреноблокатори. Препарати цієї групи (атенолол, талінолол, метопролол, ацебуталол, бісопролол) блокують переважно β₁–  чи β₂– (бутоксамін) адренорецептори або обидва під­типи цих рецепторів (анаприлін —   надолол, окспренолол та ін.).

Показання. β-Адреноблокатори за­стосовують для лікування хворих на іше­мічну хворобу серця (стенокардія, інфаркт міокарда). В останньому випадку їх нале­жить застосовувати обережно, враховуючи пригнічення β-адреноблокаторами скорот­ливої функції серця, яка при інфаркті міо­карда вже знижена. Хороший терапевтич­ний ефект досягається застосуванням β–адреноблокаторів при тахіаритмії. Їх ви­користовують також у комплексному лі­куванні хворих на гіпертензивну хворобу.

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЕФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ  (ПЕРЕВАЖНО НА ПЕРИФЕРИЧНІ МЕДІАТОРНІ СИСТЕМИ)

Нервові імпульси передаються в сипапсах хімічними посередниками — медіаторами (невротрансмітерами): ацетилхоліном, норадреналіном або іншими ендогенними біологічно актив­ними речовинами (дофаміном, серотоніном, ГАМК та ін.).

За видом медіатора аксони і синапси перифе­ричних медіаторних систем поділяють на холінергічиі, адренергічні, дофаміпергічпі, серотонінергічиі, ГАМК-ергічні та ін. Анатомічні поняття «симпатичний» і «парасимпатичний» не завжди відповідають функціональним — «холінергічний» та «адренергічний». Існують, отже, симпа­тичні — холінергічні та парасимпатичні —адре­нергічні нервові волокна й синапси. З морфологічної, функціональної і біохімічної точок зору принцип хімічної передачі імпульсів у синапсах адренергічної, холінергічиої та інших системах однаковий. У механізмі хімічної пере­дачі інформації у структурах центральних та периферичних медіаторних систем виділяють п’ять етапів:

1.Передача за допомогою окремих ферментів,або систем ферментів, що функціонують у пресинантичиих частинах міжневронних або нервоефекторних синапсів, які на основі специфіч­них прекурсорів синтезують відповідні медіато­ри (ацетилхолін, дофамін, норадреналін, серотонін,регуляторні невропептиди та ін.).

2.Система перенесення, яка сприяє депону­ванню медіаторів   у пресинаптичних пухирцях або гранулах.

3.Механізм, який забезпечує вивільнення з депо і проникнення в синаптичиу щілину шля­хом екзоцитозу або крізь пори у пресинаптичній мембрані (перетинці) певної кількості квантів медіатора, яка відповідає частоті імпульсів.

4.Специфічні холіно-, дофаміно-, адрено-, серотоніно-, ГАМК-ергічні та інші рецептори, роз­ташовані на постсинаптичних мембранах, які реагують з відповідними ендогенними перенос­никами  (трансмітерами)  чи їх синтетичними структурними і (або) функціональними анало­гами. Внаслідок цього виникають конформаційні
зміни молекул рецептора, і закриті у стані спо­кою йонні  канали постсинаптичних  мембран відкриваються. В результаті відбувається дуже короткочасне різке збільшення проникності пост­синаптичних мембран для йонів натрію, які мігру­ють усередину ефекторної клітини, та йонів ка­лію, що проникають із цитоплазми в позаклітин­не середовище. Починає діяти потенційне дже­рело енергії – градієнт концентрації йонів з обох боків постсинаптичної мембрани — і вини­кає місцева ділянка деполяризації, або постсинаптичний потенціал (потенціал дії). Він гене­рує нервовий імпульс, який поширюється нервом(при міжнеиронній передачі  імпульсу),  або ініціює специфічну реакцію клітин ефекторпого органа (якщо в ній бере участь відповідна ефекторна система, до складу якої входять внут­рішньоклітинні посередники (медіатори) друго­го ряду, циклічні нуклеотиди цАМФ та фермен­ти   —  протеїнкінази.  Реполяризована клітина втрачає на певний час чутливість до чергових
квантів медіатора (стає рефрактерною) і не ре­агує на нервову імпульсацію.

5.Механізм обмеження або припинення дії медіатора шляхом його біотрансформації відпо­відними ферментами, що містяться у пресинап­тичній частині сипапсу (моноамінооксидази) або в зоні постсинаптичної мембрани (ацетилхолінестераза і катехолортометилтрансфераза  — КОМТ), і частково шляхом активного зворотно­го захоплення медіатора невроном або збуджен­ням пресинаптичних ос₂– та інших рецепторів з наступним припиненям надходження медіатора до синаптичної щілини. Припинення дії медіа­тора сприяє поверненню йонів на свої місця, зни­женню проникності постсинаптичних мембран, відновленню початкового потенціалу спокою і реполяризації. Ефекторна клітина знову стає чутливою до нервових імпульсів, невротрансмі-терів та їхніх аналогів-імітаторів.

Речовини, які діють на центральні та перифе­ричні медіаторні системи, модулюють механізми синаптичної трансмісії імпульсів, полегшуючи, утруднюючи чи повністю блокуючи процес біо­хімічної невротрансмісії.

Залежно від кінцевого ефекту, медіаторні ре­човини поділяють на міметичні або блокуючі (літичні).

Міметичні речовини – це медіатори, їх нату­ральні або синтетичні імітатори-аналоги та інші сполуки, здатні взаємодіяти з відповідними ком­плементарними рецепторами і генерувати нерво­вий імпульс. Під їх впливом виникають симпто­ми збудження нервових клітин або клітин ефекторних органів, властиві для реакцій на стиму­ляцію холіиергічних, дофамінергічних, адренер­гічних, серотоніиових, гістамінових, ГАМК-ергічних та інших структур, чутливих до адекватних їм лігандів з медіаторною активністю.

Блокуючі речовини – це імітатори-антагоністи, а також інші натуральні чи синтетичні спо­луки, які порушують продукцію, депонування, ви­вільнення медіаторів, перешкоджають їх взаємо­дії з відповідними (комплементарними) рецеп­торами або безпосередньо блокують (екранують) їх, викликаючи синдром тимчасової (оборотної) денервації відповідних ефекторних структур (клітин, тканин, органів).

Останнім часом було встановлено існування субпопуляцій (підгруп) рецепторів м-холінергічних (м, м₂, м₃, м₄ і м,) та н-холінергічних типу С₆ — гангліонариих і С,_о — нервово-м’язових, а також дофамінергічних (Д, Д₂ та ін.); серотонінових (С, С₂, С₃), 5-гідрокситриптамінових (5-НТ 5-НТ₂, 5-НТ₃)) гістамінових (Н, Н₂, Н₃) та інших, у тому числі невропептидних (опіатних, бензодіазепінових).

Установлення хімічної структури трансмітерів і молекул, відповідних (адекватних) їм реактив­них біохімічних систем (рецепторів), створює реальну можливість науково обгрунтованого конструювання синтетичних аналогів натуральних (ендогенних) медіаторів чи їх екзогенних імітаторів-агоністів (речовин медіаторної дії), або антагоністів, тобто специфічних лігандів зі збуджувальною або гальмівною (інгібіторною) дією, яким властива вибіркова фармакологічна і лікувальна активність.

За типом медіатора всі передвузлові аксони периферичної медіаторної системи є холінергічними, оскільки імпульси, як у симпатичних і па­расимпатичних вузлах, так і в синапсах, межовій частині надниркових залоз, передаються ацетил­холіном. Усі післявузлові парасимпатичні невро­ни, які формують синапси з клітинами ефектор­них органів, і симпатичні неврони, які іннервують потові залози, сім’яні пухирці і частково матку, є холінергічними. До холінергічиих на­лежать також аксони соматичних нервів, які іннервують скелетні м’язи і декотрі медіаторні системи цереброспінальної осі.

У холінергічних синапсах здійснюється взає­модія молекул ацетилхоліну або інших натураль­них чи синтетичних холіноміметиків і холіноблокаторів з макромолекулами холінорецепторів, тоб­то біохімічний процес холінорецепції .

Холінорецептори — це генетично детерміновані мобільні білкові, ліпопротеїдні чи глікопротеїдні молекули або їх групи, розташовані на зовнішній поверхні постсинаптичних мембран. їх структу­ра і функції залежать від віку та гормонального стану організму і можуть змінюватись при дея­ких захворюваннях. Холінорецептори постійно руйнуються і знову ресинтезуються. У здорової людини тривалість існування холінорецептора становить близько семи днів, а у хворого на міа­стенію – один. Кількість холінорецепторів па постсинаптичній мембрані однієї клітини дося­гає 5 • 10⁶, а їх сумарна площа становить 2 % по­верхні клітинної мембрани.

Холінорецептори – це гетерогенні структури. Крім двох основних типів, мускаринового і ніко­тинового, існує декілька їх підтипів. Для кож­ного типу і підтипу холінорецепторів властива вибіркова чутливість до окремих лігандів і пев­на спеціалізована, генетично детермінована функ­ція. Проте в цих випадках вторинними внутріш­ньоклітинними посередниками (кур’єрами, месенджерами) у формуванні властивої для певної клітини реакції на збудження холінорецептора є цГМФ, Са²⁺, Na⁺, К⁺або продукти обміну фосфатидилінозитолу.

Досі ще не з’ясовано, як у процесі еволюції виникали рецептори різних типів або підтипів, схожі за своєю вибірковою здатністю взаємодія­ти з одним спільним медіатором ацетилхоліном, за одночасного збереження функціональної різ­норідності: одні з них тісно пов’язані з аденілат-циклазою, другі — з кальцієвими, треті — з на­трієвими чи калієвими каналами.

 Синтез його з аміноспирту холіну і активного ацетату (ацетил-коферменту А) каталізує фермент холінацетилтрансфераза, за наявності АТФ як джерела енергії, та Na⁺, K⁺, Mg²⁺, а також глюкози і тіаміну.

Ацетилхолін надходить до синаптичної щілини квантами, а кількість вивільнено­го медіатора визначається частотними ха­рактеристиками потенціалу дії і залежить від концентрації позаклітинного Са²⁺.

Геміхолін, якому властива висока спо­рідненість з переносником холіну, затри­мує його трансмембранний транспорт і зменшує таким чином синтез ацетилхолі­ну, а ботулотоксин, місцеві анестетики, де­фіцит Са²⁺ або надлишок Mg²⁺ гальму­ють вивільнення ацетилхоліну з депо.

Незважаючи на те що активні центри м- і н-холінорецепторів відрізняються свої­ми просторовими характеристиками, аце­тилхолін як фізіологічний невротрансмітер завдяки високій еластичності молеку­ли виявляє спорідненість і значну актив­ність стосовно холінорецепторів усіх типів та підтипів.

Збуджуючи м- і н-холінорецептори, аце­тилхолін виявляє як м-(мускаринову), так і н-холіноміметичну (нікотинову) дію.

Поряд з медіаторною ацетилхолін виконує також метаболічну функцію як місцевий гормон, наприклад в неіннервованих структурах плаценти й у війчастих епітеліоцитах, рух війок яких регулюєть­ся ацетилхоліном.

Ацетилхолін при застосуванні per os є неактивним, а при внутрішньовенному введенні дуже швидко гідролізується холінестеразами крові та печінки і специфіч­ною ацетилхолінестеразою. Гідроліз аце­тилхоліну холінестеразами припиняє знач­ний кінетичний ефект ацетилхоліну і ство­рює сприятливі умови для його ресинтезу.

Холінестерази – це неоднорідні фер­менти, диференціація яких відбувається на різних специфічних субстратах. У сірій речовині великого мозку, еритроцитах, у плаценті і в холінергічних синапсах міс­титься справжня, специфічна холінестераза (ацетилхолінестераза, ацетилхолінгідролаза), оптимальним субстратом якої є ацетилхолін, а специфічним – ацетил- 3-метилхолін. Надлишок ацетилхоліну при­гнічує її активність. У плазмі крові, білій речовині головного мозку й у тканинах інших органів міститься несправжня, не­специфічна холінестераза (псевдохолінестераза, ацилхолін-ацилгідролаза), оптималь­ним субстратом якої є також ацетилхолін, а специфічними – бензоїлхолін, бутирилхолін та інші ефіри холіну. Активність псевдохолінестерази не пригнічується над­лишком ацетилхоліну. Функція обох ви­дів холінестерази є неоднаковою: ацетилхолінестераза, що розташована головним чином у пресинаптичних мембранах холінергічних синапсів, здійснює гідроліз медіаторного ацетилхоліну, а псевдохолінестераза, фермент «аварійного запасу», інактивує ацетилхолін крові.

м-Холіноміметики (м-холінопози-тивні засоби) збуджують переважно цен­тральні міжневронні синапси (ацетилхо­лін і його похідні, ареколін) або перифе­ричні нервово-ефекторні синапси виконав­чих органів (ацетилхолін, мускарин, піло­карпін, ацеклідин), в яких містяться м-хо-лінорецептори (див. мал. 8).

н-Холіноміметики збуджують н-хо-лінорецептори структур, іннервованих нев­ронами, тіла яких розташовані в цен­тральній нервовій системі, в симпатичних і парасимпатичних вузлах у мозковій ре­човині надниркових залоз, а також у зоні сонного клубочка. н-Холіноміметики мо­жуть діяти переважно на н-холінорецеп-тори центральних міжневронних синапсів (третинні аміни) або холінергічних струк­тур периферичної частини нервової сис­теми (четвертинні амонієві сполуки).

До холіноміметиків належать також блокатори (оборотної і необоротної дії) активних каталітичних центрів ацетил­холінестерази (антихолінестеразні за­соби). Вони пригнічують ферментний гі­дроліз ацетилхоліну, сприяючи його на­копиченню, і реалізують свої ефекти опо­середковано через нього, збуджуючи всі холінорецептори, незалежно від їх типу і локалізації (м-інхоліноміметики непрямої дії). Безпосередня збуджувальна дія ацетилхолінестерази на холінорецептори є незначною.

До групи холіноблокаторів (холінолітики; холінонегативні, антихолінергічні, атропіноподібні засоби) належать: при­родні або синтетичні речовини, блокатори переважно периферичних м-холінорецепторів (периферичні м-холіноблокатори, атропін та його препарати, платифілін); блокатори переважно периферичних м- і н-холінорецепторів (периферичні м- і н-холіноблокатори: метацин, фубромеган); бло­катори переважно центральних м- і н-холінорецепторів (центральні м- і н-холіноблокатори: амізил, циклодол); блокатори н-холінорецепторів вузлів і морфофункціонально споріднених з вузлами струк­тур мозкової речовини надниркових за­лоз і сонних клубочків – гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, пірилен, гігроній), а також селективні блокатори н-холінонерецепторів скелетних м’язів, курарепо­дібні засоби, або міорелаксанти антидеполяризуючого — пахікураре (тубокурарин. меліктин) і деполяризуючого — лептокураре (дитилін) типу дії.

За допомогою холінотропних засобів можна регулювати психічну діяльність людини і впливати на функції серцево-судинної, дихальної, травної, сечової, гор­мональної та інших систем організму.