Тубулоінтерстиціальний нефрит та амілоїдоз нирок

Тубулоінтерстиціальний нефрит

Тубулоінтерстиціальні ураження нирок — гетерогенна група неспецифічних інфекційних, алергічних або токсичного генезу уражень канальцевого апарату та інтерстицію з подальшим їх поширенням на всі структури ниркової тканини.

Тубуло-інтерстиціальні ураження нирок характеризуються лімфоцитарною та плазмоклітинною інфільтрацією інтерстицію мозкового шару нирок, розростанням інтерстиціального колагену та потовщенням канальцевої базальної мембрани. Тубуло-інтерстиціальний нефрит (ТІН) є складовою частиною тубуло-інтерстиціальних уражень нирок, які за класифікацією A. Bohle (1989) поділяються на:

• гострий абактеріальний ТІН,
• хронічний абактеріальний склерозуючий ТІН,
• гострий бактеріальний гематогенний абсцедуючий ТІН,
• гострий бактеріальний висхідний абсцедуючий ТІН (гострий пієлонефрит, рефлюкс-нефропатія),
• хронічний (бактеріальний) вогнищевий деструктивний ТІН (хронічний пієлонефрит),
• ксантогранульоматозний пієлонефрит.

 ТІН – окрема нозологічна форма ураження нирок. Це мультифакторне, небактеріальне дифузне захворювання нирок з переважним ураженням тубуло-інтерстиціальної тканини. На відміну від гломерулонефриту (переважне ураження клубочків), при ТІН первинно уражається тубуло-інтерстиціальна тканина з вторинним ураженням клубочків. На відміну від пієлонефриту (процес вогнищевий), ТІН — дифузне захворювання нирок.

Захворювання вперше описано W. Cauncilman в 1889 р. як ускладнення скарлатини. Починаючи з 50-х років минулого століття в зв’язку з широким застосуванням у клінічній практиці сульфаніламідних препаратів були описані медикаментозно обумовлені ТІН. З плином часу актуальність проблеми збільшувалась, і на сьогодні ТІН є однією з основних причин розвитку хронічної ниркової недостатності.

Нозологічно розрізняють гострий та хронічний ТІН. Хронічний ТІН може формуватись як наслідок гострого, особливо за наявності дисметаболічних порушень та дисембріогенезу ниркової тканини, а також первинно, без попереднього гострого ТІН (наприклад, як результат багаторічного неконтрольованого прийому медикаментів). Розповсюдженість хронічної форми захворювання набагато вища, ніж частота діагностики.

Загальна частота ТІН становить 0,7 на 100 000 населення. Водночас за даними аутопсії гострий ТІН виявляли у 1,7 %, хронічний ТІН – у 0,2 % хворих. Як правило, гострий ТІН є основною причиною гострої ниркової недостатності (ГНН) невідомої етіології зі збереженим діурезом та нормальними розмірами нирок. Захворювання нирок з ураженням виключно канальців та інтерстицію складає 20–40 % випадків хронічної ниркової недостатності (ХНН) та 10–25 % – ГНН.

Етіологія

Етіологічний принцип лежить в основі майже всіх класифікацій інтерстиціального нефриту. Виділяють інфекційно-, радіаційно-, медикаментозно- та метаболічнообумовлені або імуноопосередковані ТІН. У ряді випадків встановити етіологію захворювання не вдається — тоді його називають ідіопатичним.

 Основними причинами виникнення гострого ТІН є:

1. Застосування лікарських препаратів (у порядку зменшення нефротоксичної дії): антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, гентаміцин, тетрацикліни, рифампіцин, доксациклін, лінкоміцин тощо); сульфаніламіди; нестероїдні протизапальні засоби; радіоізотопи; протисудомні препарати; антикоагулянти (варфарин); діуретики (тіазиди, фуросемід, тріамтерен); імунодепресанти (азатіоприн, сандимун тощо); алопуринол, ІАПФ, клофібрат, ацетилсаліцилова кислота, препарати золота, літія, рекомбінантний інтерлейкін-2; при передозуванні вітаміну D.
2. Пряма ушкоджуюча дія b-гемолітичного стрептококу, дифтерійної палички, вірусів інфекційного мононуклеозу, кору, грипу, парагрипу, аденовірусу, цитомегаловірусу, СНІДу, герпесу, мікобактерій туберкульозу, лептоспір, бруцел, грибів, лейшманій; непряма ушкоджуюча дія (сепсис будь-якої етіології).
3. Системні хвороби (СЧВ, синдром Шегрена, змішана кріоглобулінемія, гранульоматоз Вегенера); криз відторгнення трансплантата; метаболічні порушення (підвищення концентрації у крові уратів, оксалатів, кальцію, калію); сімейний інтерстиціальний нефрит з гіпокаліємією; інтоксикації важкими металами, етиленгліколем, оцтовою кислотою, аніліном; лімфопроліферативні хвороби та плазмоклітинні дисплазії; інтоксикації гепатотоксинами (отрута блідої поганки), формальдегідом, хлорованими вуглеводнями.

 Основними причинами розвитку хронічного ТІН є:

1. імуноопосередковані хвороби, в тому числі синдром Гудпасчера, IgА-нефропатія;
2. неконтрольоване застосування лікарських засобів;
3. бактеріальні, грибкові, вірусні, мікобактеріальні інфекції;
4. хвороби гемопоезу: гемоглобінопатії, лімфопроліферативні хвороби, плазмоклітинні дисплазії;
5. метаболічні порушення (гіперурикемія, гіпероксалемія, цистиноз, гіперкальціємія);
6. інтоксикації солями важких металів (кадмію, ртуті);
7. ендемічні ТІН (наприклад, балканська нефропатія);
8. хвороби ниркового дисембріогенезу.

Патогенез

Перше повідомлення про зв’язок інтерстиціальної мононуклеарної інфільтрації з інфекцією з’явилося в Німеччині у 1980 р. (A. Birmer). На сьогодні вважається доведеною провідна роль імунних механізмів у патогенезі ТІН. Описані майже всі тубуло-інтерстиціально нефритогенні антигени, що об’єднуються в 4 групи:

• антигени ниркових клітин та тубулярної базальної мембрани (антигенний комплекс нефрита Heymann, білок Tamm-Horsfall, 54-KD-glycoprotein тубулярної базальної мембрани), де гаптенами є кон’югати нефритогенних антигенів (пеніциліни, цефалоспорини);
• антигени внаслідок молекулярної мімікрії стрептококів, вірусів;
• позаниркові антигени імунних депозитів (сироваткова хвороба, синдром Шегрена, змішана кріоглобулінемія, IgA-нефропатія).

Основними ефекторами імунних реакцій, що реалізують розвиток гострого ТІН, є макрофаги (моноцити), лімфоцити та імуноглобуліни.

В патогенезі хронічного ТІН має значення порушення місцевого імунітету. Вважають, що в одних випадках провідними є порушення гуморальної ланки імунітету, в інших – клітинної. Однак зрозуміло, що цей розподіл є досить умовним, оскільки ураження однієї складової імунітету, як правило, супроводжується порушеннями і в іншій, наслідком чого є порушення імунного гомеостазу взагалі. Вагоме значення у процесах прогресування (зокрема розвитку фіброзу) належить і цитокінам (IL-1, IL-7, інтерферон a, b, g, PDGF-a і b, TNF-a і b, епітеліальному фактора росту, фактора росту фібробластів, трансформуючому фактора росту (TGF) a та b1-3 [7].

Сумація імуноопосередкованих реакцій формує імунні запалення, виникає набряк інтерстицію нирок, що супроводжується підвищенням внутрішньоканальцевого тиску, розвивається спазм судин та їх механічне стиснення, ішемія нирки, знижуються ефективний нирковий плазмоток, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) і, як наслідок, зростає вміст креатиніну крові. Крім того, тубулярні ураження можуть проявлятись і порушеннями процесів реабсорбції води, що частіше викликають транзиторну олігурію або призводять до поліурії, незважаючи на зниження ШКФ. Разом з цим, клітинна інфільтрація інтерстицію спричиняє деполімеризацію кислих мукополісахаридів, порушує їх здатність зв’язувати осмотично активні речовини, що викликає тривале пригнічення механізмів концентрування сечі.

Провідними складовими формування ТІН є:

• селективна кумуляція нефротоксичних субстанцій у тубуло-інтерстиціальних структурах,
• перерозподіл ниркового кровотоку та його зниження,
• імуноопосередковане запалення,
• набряк інтерстицію,
• ішемічне ураження канальцевого апарату.

Вивчення морфологічних змін при ТІН різного генезу показало [3, 5, 9], що загальною гістологічною ознакою захворювання, незалежно від його природи, є лімфоїдна та макрофагальна інфільтрація проміжної тканини нирок, яка найчастіше локалізується навколо судин та перигломерулярно. Має місце дистрофія та атрофія епітелію проксимальних та дистальних канальців, проліферація ендотелію ниркових судин та згрубіння їх стінок. Як правило, зміни у клубочках мінімальні, інколи спостерігається помірна мезангіальна проліферація. У 20 % хворих на електронограмі знаходять деструкцію малих паростків подоцитів, в епітелії канальців спостерігають набряк мітохондрій та фрагментацію крист.

Поряд з загальними морфологічними змінами, для ТІН різного генезу характерні деякі особливості: ТІН вірусного генезу характеризується геморагічним некрозом паренхіми навколо судин; медикаментозно-індукований ТІН відрізняється мононуклеарною еозинофільною інфільтрацією на фоні набряку; ТІН при обмінних захворюваннях супроводжується атрофією епітелію канальців та їх кістозним розширенням.

Морфологічними ознаками хронічного ТІН є інфільтрація лімфоцитами і плазмоцитами інтерстицію нирок, фіброзом інтерстицію, ділянками тубулярної атрофії та дилатації, наявністю у просвіті канальців колоїдних мас із формуванням “тиреоподібної нирки”; основні критерії гострого ТІН (набряк та повнокрів’я судинного русла) відсутні. Головними клітинами інфільтратів є Т-лімфоцити, деякі з них — активовані, до 20 % клітин становлять плазмоцити. Рубцювання формується дифузно або ділянками, судини в зонах активного запалення уражені, поза ними — не змінені.

Мал. 1. Морфологічні прояви тубулоінтерстицыального нефриту

Клінічна симптоматика

Типовим для гострого ТІН є гострий початок на 2–3-й день після застосування вищеназваних груп медикаментів або дії вищеперерахованих чинників, однак не виключається можливість формування хвороби і через 2–3 тижні. У хворих з’являється біль у попереку, адинамія, зниження апетиту, головний біль, нудота. Може бути лихоманка (70 % випадків), свербіння шкіри (30–50 %), висипка у вигляді макул або папул (25 %), артралгії (15–20 %). Класичною вважається тріада: лихоманка, еозинофілія та порушення функції нирок. Гострий ТІН клінічно проявляється зворотною гострою нирковою недостатністю, особливостями якої є швидкий ріст креатинінемії вже через декілька днів після дебюту захворювання, як правило, на фоні поліурії або олігоанурії. Характерним є зниження відносної густини сечі, помірний сечовий синдром (протеїнурія до 1 г/добу, лейкоцитурія, еритроцитурія, циліндрурія, кристалурія), можлива гіпертензія. Набряки зазвичай не формуються.

Існують кілька клінічних варіантів перебігу гострого ТІН.

1. Розгорнута форма (найчастіша і найтиповіша) — лихоманка, еозинофілія, креатинінемія, підвищення артеріального тиску (АТ), гіпоізостенурія тривалістю 3–4 місяці. АТ нормалізується наприкінці першого тижня, креатинінемія — через 2–4 тижні, концентраційна функція нирок вважається відновленою, якщо питома вага ранкової сечі становить 1018.
2. Класична форма гострої ниркової недостатності — ТІН з анурією та ростом креатинінемії відповідно до тривалості анурії.
3. ТІН на фоні іншого хронічного ниркового захворювання.
4. “Абортивна” форма — анурія відсутня, рано з’являється поліурія, азотемія невисока, короткочасна, концентраційна функція нирок поновлюється через 1,5–2 місяці.
5. “Вогнищева” форма зі стертою симптоматикою — гіперкреатинінемія відсутня або не вища 0,3 ммоль/л, падіння ШКФ у межах 40 мл/хв, швидко з’являється поліурія зі зменшеною питомою вагою сечі.

Гострий ТІН може закінчуватися одужанням або переходом у хронічний ТІН. Усі етіологічні фактори гострого ТІН у молодих зберігають свою актуальність і для людей похилого віку, хоча особливістю клінічного перебігу у останніх є частіша незворотність гострої ниркової недостатності.

Симптоматика хронічного ТІН бідна або взагалі відсутня. За результатами аналізів сечі виявляється протеїнурія з еритроцитурією різного ступеня. При загостреннях, як правило, спостерігається макрогематурія, помірна протеїнурія канальцевого походження, лімфоцитарна лейкоцитурія без бактеріурії. Характерними є також поліурія з низькою відносною густиною сечі, дизелектролітемії, нирковий канальцевий ацидоз та синдром “нирки, що втрачає сіль” (нирка не здатна нормально концентрувати сечу). Розвиток ниркового канальцевого ацидозу, втрата кальцію та фосфору з сечею, а також порушення метаболізму вітаміну D можуть призводити до м’язової слабкості, а з часом — до утворення каменів, остеодистрофії.

При ТІН внаслідок гіпероксалурії виявляють гіпераміноацидурію та порушення транспорту окремих амінокислот. При дисметаболічному ТІН спостерігають дизуричні розлади без патологічних змін сечового осаду, оксалатну та/або уратну кристалурію.

При ТІН на фоні дисплазії ниркової тканини визначаються зовнішні та соматичні стигми дисембріогенезу. Внаслідок втрати натрію з сечею може виникати гіпотонія.

Перебіг захворювання іноді супроводжується артеріальною гіпертензією, анемією; набряки, як правило, відсутні.

Первинний хронічний ТІН характеризується тривалим перебігом з повільним прогресуванням, поступовим розвитком артеріальної гіпертензії та ХНН. Перебіг вторинного ТІН залежить від тяжкості та швидкості еволюції основного захворювання. Особливістю перебігу хронічного ТІН у хворих похилого віку є глибші порушення функції нирок, виразніша клінічна симптоматика, швидші темпи розвитку нефросклерозу.

Діагноз

Своєчасній діагностиці ТІН сприяє ретельний збір анамнезу щодо спадковості, алергічних реакцій на лікарські препарати або харчові продукти, частих вірусних інфекцій, визначення активності перебігу супутніх захворювань, наявності дисметаболічних порушень, хронічних захворювань нирок тощо.

Алгоритм діагностики гострого ТІН включає:

• загальний аналіз крові (звернути увагу на рівень лейкоцитозу з помірним зміщенням вліво, еозинофілію, підвищене ШОЕ);
• біохімічний аналіз крові (підвищення a2- та b-глобулінів, концентрації креатиніну та сечовини);
• загальний аналіз сечі (протеїнурія в межах 1–3 г/добу, еритроцитурія, лейкоцитурія, зменшення ВГ);
• УЗД нирок (нирки нормальних розмірів або дещо збільшені);
• пункційна біопсія нирки (за неможливості встановити причину наявних клініко-лабораторних змін).

Алгоритм діагностики хронічного ТІН:

• загальний аналіз крові;
• загальний аналіз сечі;
• добова втрата білка;
• посів сечі;
• концентрація уратів та/або оксалатів у крові та сечі;
• ВГС;
• вміст у крові натрію, калію, кальцію, креатиніну та сечовини;
• вміст натрію і калію в сечі;
• УЗД нирок;
• біопсія нирки.

Діагностична цінність рентгенологічних і радіонуклідних методів дослідження обмежена у зв’язку зі зниженням концентраційної здатності нирок.

Таблиця 1. Діагностика ТІН

Морфологічні зміни	Лабораторні прояви
Судин	Гіпо/гіпертензія,гіперкоагуляція
Канальців	Зниження питомої ваги сечі (зниження ШКФ вторинно), протеїнурія, еритроцитурія
Інтерстицію	Абактеріальна лейкоцитурія, анемія

Диференційний діагноз

Найчастіше доводиться відрізняти гострий ТІН від гострого дифузного гломерулонефриту та гострої ниркової недостатності. Велике значення мають анамнестичні дані, наявність поліурії, ознак канальцевого ацидозу, низька відносна густина сечі та швидкий розвиток азотемії без періоду анурії. Важко диференціювати ТІН з ГНН за умови його перебігу з олігоанурією (ТІН розвивається частіше не на фоні, а після тяжких інфекцій, розвиток азотемії не залежить від діурезу, ніколи не розвивається ДВЗ-синдром).

На відміну від гострого тубулоінтерстиціального нефриту, гострий гломерулонефрит виникає не на тлі, а через кілька днів, або 2-4 тижні, після осередкової або загальної стрептококової інфекції (ангіни, загострення хронічного тонзиліту та ін). Гематурія при гострому гломерулонефриті, особливо в типових випадках, більш виражена і більш стійка, ніж при гострому тубулоінтерстиціальному нефриті. У той же час, у хворих з інтерстиціальним нефритом частіше зустрічається, більш виражена і більш характерна лейкоцитурія, яка зазвичай переважає над гематурією. Помірна транзиторна гіперазотемія можлива і при гострому гломерулонефриті, але розвивається лише при бурхливому важкому перебігу захворювання, на тлі олігурії з високою або нормальною відносною щільністю сечі, тоді як для гострого інтерстиціального нефриту характерна гіпостенурія навіть при вираженій олігурії, хоча частіше вона поєднується з поліурією. Морфологічно (за даними пункційної біопсії нирки) диференційний діагноз між цими двома захворюваннями не становить труднощів, оскільки гострий тубулоінтерстиціальний нефрит протікає без ураження клубочків і, отже, запальні зміни в них, характерні для гострого гломерулонефриту, відсутні.

На відміну від гострого тубулоінтерстиціального нефриту, для гострого пієлонефриту характерні дизуричні явища, бактеріурія, а також нерідко виявляються за допомогою рентгенологічного або ультразвукового дослідження зміни форми, розмірів нирок, деформації чашково-мискової системи та інших вроджених або набутих морфологічних порушень з боку нирок і сечових шляхів. Пункційна біопсія нирки, в більшості випадків, дозволяє надійно провести диференціальну діагностику між цими захворюваннями: гістоморфологічно гостий тубулоінтерстиціальний нефрит проявляється як абактеріальное недеструктивного запалення інтерстиціальної тканини і канальцевого апарату нирок без залучення в цей процес чашково-мискової системи, що зазвичай характерно для пієлонефриту.

При хронічному ТІН беруть до уваги хвилеподібний перебіг, високу концентрацію сечової кислоти в крові та сечі, доброякісну гіпертензію.

Дуже складною є диференційна діагностика хронічного ТІН та пієлонефриту. Важливим для діагнозу ТІН є виключення бактеріурії (у тому числі L–форм) та підвищення титру антитіл до аутоштамів бактерій. Остаточно питання діагнозу вирішують результати прижиттєвого морфологічного дослідження ниркової тканини.

Таблиця 2. Диференційний діагноз ТІН

Хронічна хвороба нирок	Відмінності, характерні для тубулоінтерстиціального нефриту
З переважним втягненням клубочків	Не характерна «велика» (понад 3 г/добу) протеїнурія. Не типові виражені зміни сечового осаду (в тому числі, макрогематурія). Темп прогресування, як правило, повільний
Судинні нефропатії	Ниркова недостатність наростає повільно. Артеріальна гіпертонія менш виражена. Нетипове поєднання з серцево-судинними ускладненнями (мозкові інсульти, інфаркти міокарду, артеріальні тромбози). Відсутній зв’язок з серцево-судинними факторами ризику (дисліпідемії, цукровий діабет ІІ типу, куріння) і маркерами тромбофілії (антитіла до кардіоліпіну)
Кістозні захворювання нирок	Кісти солітарні, розміри ниркових кіст невеликі і не мають тенденції до збільшення. Відсутні кісти в інших органах (печінка, підшлункова залоза). Ниркова недостатність може бути зворотною (особливо при усуненні відомого етіологічного фактору). Не характерні болі в животі, значне збільшення розмірів нирок. Сімейного анамнезу прослідкувати не вдається
Інфекції сечовивідних шляхів	Лихоманка менш характерна. Лейкоцитурія може бути відсутня. Піурію не виявляють. Бактерії відсутні. Болі в попереку реєструються значно рідше.

Лікування

Поліетіологічність ТІН потребує диференційованого підходу до лікування, що полягає у виявленні причини та припиненні дії провокуючого фактора, виведенні з організму препарату, що спричинив захворювання. Лікування має проводитися у спеціалізованому стаціонарі.

Таблиця 3. Лікування ТІН

Морфологічні зміни	Препарати вибору
Судин	іАПФ/БРА,антитромбоцитарні
Канальців	іАПФ/БРА
Інтерстицію	Цитостатики, ЕСА
Глюкокортикоїди не ефективні

Режим. У періоді розгорнутих клінічних проявів – постільний щадний режим протягом, щонайменше, декількох тижнів від початку захворювання (або загострення). Розширення режиму (палатний) – при зменшенні активності патологічного процесу. Період ремісії – загальний режим за віком, з обмеженням тривалих ортостатичних навантажень і винятком переохолоджень. Протипоказані фізична і психічна перевантаження, переохолодження.

Дієтотерапія Дієта № 7 з обмеженням гострої їжі, приправ, кухонної солі. При розвитку хронічної ниркової недостатності – обмеження білка.

Гострий ТІН з розвитком ниркової недостатності часто потребує невідкладної терапії, аналогічній посиндромній терапії ГНН, корекції водно-електролітних порушень, кислотно-лужної рівноваги, десенсибілізації за умов імунного генезу захворювання.

 Слід одразу відмінити ліки, що мали спричинити захворювання, чого достатньо для одужання 80 % хворих на гострий ТІН. Якщо гострий ТІН виник у результаті мікробно-токсичної дії, необхідним є застосування терапії залежно від збудника (при вірусній інфекції — противірусні препарати, при бактеріальній інфекції — антибіотики). Слід уникати призначення нефротоксичних препаратів, які самі по собі можуть спричинити розвиток ТІН.

При вірусній інфекції – противірусні препарати: 

• Метисазон – по 0,6 г до 2 разів на добу; 
• Ацикловір – 0,2 г до 5 разів на добу; 
• Рибавірин – 0,2 г до 4 разів на добу; 
• Ремантадин – 0,05 г до 8 разів на добу.

При бактеріальної інфекції  – Антибіотики:

  1) для перорального прийому: 

• Норфлоксацин – 0,4 г 2 рази на добу; 
• Ципрофлоксацин – 0,5 г 2 рази на добу; 
• Левофлоксацин – 0,25 г 1 раз на добу; 
• Пефлоксацин – 0,4 г 2 рази на добу; 
• Амоксицилін / клавуланат – 0,625 г кожні 8 годин;
• Цефтибутен – 0,4 г 1 раз на добу;  – Цефаклор – 0,5 г 3 рази на добу; 
• Цефуроксим – 0,5 г 3 рази на добу; 
• Цефіксим – 0,4 г 1-2 рази на добу, курс впродовж 10-14 діб; 

 2) для парентерального призначення: 

• Левофлоксацин – 0,5 г 1 раз на добу; 
• Пефлоксацин – 0,4 г 2 рази на добу; 
• Амоксицилін / клавуланат – 1,2 г кожні 8 годин; 
• Ампицилин / сульбактам – 3,0 г 4 рази на добу; 
• Цефуроксим – 1,5 г кожні 8 годин;  – Цефоперазон – 2 г кожні 8 годин; 
• Цефтріаксон – 2,0 г 2 рази на добу; 
• Іміпенем, меропенем – 0,5 г кожні 8 годин.

Курс – до нормалізації температури.

У разі абортивної та вогнищевої форм можна обмежитися призначенням десенсибілізуючої терапії, глюконату кальцію (до 3 г на добу), аскорбінової кислоти (0,2 г 3 рази на добу), рутину (0,02–0,05 г 2–3 рази на добу).

У невідкладних ситуаціях при токсико-алергічному ТІН необхідно призначити глюкокортикоїди (преднізолон по 30–40 мг на добу протягом 5–10 днів), антигістамінні препарати (тавегіл по 0,001 г 3 рази на добу, димедрол по 0,05 г 3 рази на добу).

При аутоімунному генезі ТІН доцільне призначення тривалого курсу глюкокортикоїдів у поєднанні з цитостатиками.

У випадках передозування ліків, при явному отруєнні або кумуляції, для швидкого виведення препарату та його метаболітів використовують гемосорбцію і антидоти (5 %-ний унітіол 1 мл/10 кг маси протягом 5–7 днів; 10 %-ний трилон-В по 20–40 мл розчиненого в 500 мл 5 %-ного розчину глюкози внутрішньовенно 5–7днів).

Коли гострий ТІН супроводжується прогресуючою азотемією з або без олігоанурії, тяжкою диселектролітемією, порушенням кислотно-лужної рівноваги та гіпергідратацією, виникає необхідність у призначенні нирковозамісної терапії. При неолігуричній формі (розгорнута форма) гострого ТІН лікування сеансами гемодіалізу застосовують у 7–10 % хворих. Якщо гострий ТІН дебютує ГНН з анурією, гемодіаліз застосовують у 70 % хворих.

Лікування гемодіалізом проводиться за допомогою перманентного, тимчасового судинного катетера (двоходовий та одноходовий). Бажано забезпечити кровообіг 200 мл/хв, при встановленні двоходового катетера — 400 мл/хв. Необхідно пам’ятати про катетерасоційовані ускладнення, особливо при тривалості експлуатації понад 3 тижні: недостатня швидкість кровообігу, інфекція, тромбоз. Тривалість першої процедури має не перевищувати 2 години, при швидкості кровотоку не більше 200 мл/хв, ультрафільтрації — не більше 200 мл/хв; наступні сеанси проводять за показаннями, їх тривалість можна збільшувати. Однак гемодіаліз сам по собі викликає ускладнення, що сприяють інтеркурентній захворюваності пацієнтів. У механізмі цих ускладнень можуть мати значення фактори, що залежать від діалізної мембрани. Біосумісність характеризується рядом реакцій організму хворого на діалізну мембрану, в числі яких — активація лейкоцитів, активація комплемента, підвищення концентрації IL-1 тощо. Найменша біосумісність властива мембранам з целюлози (купрофан, регенерована целюлоза); найбільш біосумісними є синтетичні мембрани (полісульфон, поліакрилонітрил, поліметилметакрилат, поліамід); напівсинтетичні (діацетат целюлози, триацетат целюлози, гемофан) займають проміжне положення. Саме тому кожен сеанс гемодіалізу має бути виправданим, проводитися під контролем показників гомеостазу, центрального венозного тиску та водного балансу. Кількість сеансів гемодіалізу індивідуальна, як правило, достатньо 5–10 сеансів гемодіалізу для досягнення терапевтичного ефекту (відновлення функції нирки).

При гіпервітамінозі D призначається інфузійна терапія, глюкокортикоїди, вітамін A, унітіол, тиреокальцитонін. Призначення діуретиків є доцільним за умови зменшення діурезу, особливо при гіперкаліємії. Діуретики протипоказані при азотемії на фоні поліурії, причому вони поглиблюють гіпонатріємію. Призначаються дезагреганти та ангіопротектори: дипірідамол (курантил) в дозі 3–5 мг/кг/добу щоденно (добова доза 200–400 мг) протягом 1–6 місяців, пентоксифілін (трентал чи агапурін) довенно або внутрішньо в дозі 3–8 мг/кг/добу впродовж 2–4 тижнів.

При гіперурикемії призначають інгібітори ксантиноксидази (алопуринол 0,3г/добу протягом одного місяця, нікотинамід 0,1 г/добу протягом одного місяця). Доцільно призначати короткими курсами дезагреганти (ескузан, курантил), блокатори кальцієвих каналів, мембраностабілізатори (a-токоферол, унітіол, плаквеніл, димефосфон). Тривалість активної терапії залежить від перебігу захворювання та ефекту лікування. Передчасний вихід на роботу і активна праця можуть призвести до хронізації запального процесу в нирках або сприяти прогресуванню хронічного ТІН.

При всіх варіантах ТІН показана фітотерапія з метою покращення уро- та лімфодинаміки, зменшення асептичного запалення (мати-й-мачуха, череда, м’ята, овес, брусничний лист) протягом 2 тижнів кожного місяця. Мають значення загальнозміцнюючі заходи, стимулятори неспецифічного імунітету (лізоцим, продигіозан), застосування препаратів, що підтримують нирковий плазмообіг (ліпін), вітамінні препарати.

Розвиток ХНН на фоні хронічного ТІН потребує заходів, спрямованих на гальмування факторів прогресування та збереження залишку нефронів у пацієнтів. Ренопротекторний ефект дієти, корекції кальцієво-фосфатних розладів, гіпертензії, рівня протеїнурії, анемії, припинення паління вже доведений. Доцільність застосування статинів, протизапальних та антиоксидантних препаратів ще не встановлена.

Спостереження за хворими необхідно проводити в умовах спеціалізованого стаціонару (кабінету нефролога) зі звільненням від роботи не менше як на 3–4 місяці. Працездатність пацієнтів, які одужали, повністю відновлюється.

Критерії ефективності лікування:

• Одужання – повна нормалізація показників; 
• Повна клініко-лабораторна ремісія – повна нормалізація показників; 
• Часткова клініко-лабораторна ремісія – відсутність набряків, нормалізація рівня холестерину крові, тенденція до нормалізації показників протеїнограмми, зменшення протеїнурії; 
• Без ефекту – відсутність позитивної динаміки клініко-лабораторних показників.

Критерії ефективності терапії визначаються:

• Тривалістю ремісії; 
• Ознаками хронізації тубулоінтерстиційного нефриту; 
• Швидкістю прогресування тубулоінтерстиційного нефриту і розвитком хронічної ниркової недостатності; 
• Якістю життя пацієнта; 
• Тривалістю життя пацієнта.

Профілактика:

Профілактика ТІН полягає в уникненні та ранньому виявленні причин, його ретельному лікуванні, санітарно-освітній роботі серед населення з метою запобігання тривалому вживанню анальгетиків, протизапальних нестероїдних препаратів.

Диспансерний нагляд проводиться нефрологом поліклініки для встановлення характеру перебігу захворювання (стабільний, прогресуючий) на підставі періодичних (двічі на рік) оглядів хворого, динаміки аналізів сечі, крові, визначення функціонального стану нирок. Хворому не можна проводити щеплення, введення g-глобуліну, рекомендується зменшити фізичні та психічні навантаження, проводити санацію хронічних вогнищ інфекції. Тривалість диспансерного спостереження після гострого інтерстиціального нефриту – 5 років. Обов’язково слід обстежувати хворого після респіраторних інфекцій, травм, переохолоджень тощо. Хворим протипоказана праця у шкідливих умовах. За умови розвитку ХНН частота обстежень хворого збільшується до 4–6 разів на рік.

Протокол надання медичної допомоги. Хворим на тубуло- інтерстиціальний нефрит.

Інформація про розробників
Інститут нефрології АМН України, тел. 512 64 74.
Колесник М.О. – д.мед.н., професор, директор Інституту;
Дудар І.О. – д.мед.н., керівник відділу еферентної терапії;
Величко М.Б. – к.мед.н., провідний науковий співробітник;
Степанова Н.М. – провідний науковий співробітник.

Вступ.

Тубуло-інтерстиціальний нефрит (ТІН) ­– гетерогенна  група  неспецифічних уражень канальців і інтерстиціальної  тканини нирки з  наступним поширенням запального процесу на всі структури ниркової тканини інфекційного,  алергічного  або токсичного  генезу,  що  характеризується  гострим  або  хронічним  перебігом.

Захворювання вперше  описано W.Cauncilman  в 1889  році як  ускладнення скарлатини, а розповсюдження  воно  набрало  пізніше,  у  зв’язку  з  впровадженням  у клінічну  практику сульфаніламідних  препаратів у  1946  році. Загальна  частота  ТІН  становить 0,7  на 100000  населення.  У  найбільших аутопсійних виборках гострий ТІН знаходили у 1,7%, хронічний ТІН- у 0,2% випадків. Як правило,  гострий ТІН  є  основною  причиною “невідомої  ниркової  недостатності”  із  збереженим  діурезом  та  нормальними  розмірами  нирок. Захворювання нирок з ураженням виключно канальців та інтерстицію становить 20–40 % випадків хронічної ниркової недостатності (ХНН) та 10—25 % стає причиною гострої ниркової недостатності (ГНН). Чоловіки  та  жінки  хворіють на  гострий ТІН  з  однаковою  частотою при наступному розподілі хворих за віком: 1/4 < 20  років, 1/3 – 20-40  років,  та 1/3 –  понад  40  років, що свідчить про  відсутність  вікової  градації щодо  частоти  захворювання.   У більшості країн розповсюдженість інтерстиціального нефриту просто не відома,  що  пояснюється недостатньою обізнаністю лікарів з  даною патологію нирок   та відсутністю  чітких клініко-лабораторних критеріїв для діагностики.

Класифікація тубуло-інтерстиціального нефриту

За МКХ – Х

N10 Гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит;

N11 Хронічний тубуло-інтерстиціальний нефрит;

N12 Неуточнений гострий чи хронічний тубуло-інтерстиціальний нефрит.

Загальноприйнятої  класифікації тубуло-інтерстиціального нефриту немає.

Клінічно  виділяють гострий (ГТІН) та хронічний (ХТІН) тубуло-інтерстиціальний нефрит.

R. Colvin, L.Fang (1994) вважають, що ці поняття не тільки клінічні, але й морфологічні.

Крім цього, виділяють:

1. первинний гострий, первинний хронічний ТІН ( захворювання виникає в інтактній нирці);
2. вторинний гострий, вторинний хронічний ТІН (ззахворювання супроводжує будь-яке інше ураження нирок).

Патогенетично

1. ТІН з гуморально-імунним механізмом ураження нирок
2. ТІН  з клітинними імунними реакціями,  що викликані аутологічними і екзогенними факторами.

Відповідно етіологічному чиннику  виділяють  наступні  етіологічні  фактори розвитку інтерстиціального нефриту:

1.   ТІН внаслідок   дії лікарських  препаратів (у порядку зменшення  нефротоксичної дії):

антибіотики: пеніциліни, цефалоспорини, гентаміцин, тетрацикліни, рифампіцин, доксициклін,  лінкоміцин та ін.; сульфаніламіди; нестероїдні протизапальні препарати;  ізотопні  препарати; протисудомні препарати;  антикоагулянти (варфарин); діуретики: тіазиди, фуросемід, тріамтерен; імунодепресанти: азатіоприн, сандимун;  інші: алопуринол, ІАПФ, клофібрат, ацетилсаліцилова кислота,  препарати  золота,  літія,  рекомбінантний інтерлейкін-2; гіпервітаміноз  D.

2.   ТІН при інфекціях внаслідок:

• прямої ушкоджуючої дії: b-гемолітичний стрептокок, дифтерійна  палочка, віруси  інфекційного  мононуклеозу, корі, грипу,  парагрипу,  аденовірусу,  цитомегаловірусу,  СНІДу,  вірус герпеса,  мікобактерії  туберкульозу, лептоспіроз, бруцельоз, кандидоз,  гострий  вісцеральний  лейшманіоз;
• непрямої ушкоджуючої дії: сепсис будь-якої  етіології.

3.   ТІН при   системних ураженнях можуть спричинювати:

• імунні захворювання:  первинні  (системний червоний вовчак, криз відторгнення трансплантата, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера,  змішана кріоглобулінемія, гранулематоз Вегенера);
• метаболічні зрушення (підвищення концентрації у крові уратів, оксалатів, кальцію, калію,  сімейний  інтерстиціальний  нефрит  з  гіпокаліємією);
• інтоксикації  важкими металами, етиленгліколем, оцтовою кислотою, аніліном;
• лімфопроліферативні хвороби;
• хвороби гемопоезу: гемоглобінопатії;
• інтоксикації внаслідок дії гепатотоксинів (отрута блідої поганки), формальдегіду, хлорованих вуглеводнів;
• природжені хвороби: вроджений нефрит, «губчата» мозкова речовина нирки, хвороба медулярних кіст, полікістоз;
• уропатії,  в тому  числі  везикоуретральний рефлюкс, механічна обструкція;
• ендемічні хвороби: балканська нефропатія;

4. Ідіопатичний  тубуло-інтерстиціальний нефрит.

Виходячи із частоти етіологічних чинників, пропонують класифікувати  інтерстиціальний  нефрит  на  токсико-алергічний,  дисметаболічний,  поствірусний,  лептоспірозний, інтерстиціальний нефрит на фоні  ниркового дисембріогенезу, циркуляторний  (зміни інтерстицію  у  хворих  на  гіпертонічну  хворобу,  інші захворювання,  які  супроводжуються  підвищенням  артеріального тиску), аутоімунний.

Мета розробки: підвищення ефективності лікування хворих на гострий   тубуло-інтерстиціальний   нефрит  (ГТІН)  та хронічний тубуло-інтерстиціальний   нефрит  (ХТІН).

Завдання розробки:

1. Визначити алгоритм діагностики ГТІН та ХТІН.
2. Розробити протокол лікування хворих на ГТІН та ХТІН.
3. Визначити критерії ефективності лікування, реабілітаційні заходи та принципи диспансеризації хворих на тубуло-інтерстиціальний нефрит.

Сфера застосування протоколу:  міські та  обласні нефрологічні стаціонари, міські та обласні нефрологічні центри, Інститут нефрології.

Приклади формування клінічного діагнозу:

Гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит на  тлі інфекційного мононуклеозу з  порушенням азотовидільної   функції нирок 2-го ступеня, фаза відновлення функції нирок.

Хронічний тубуло-інтерстиціальний нефрит на  тлі туберкульозу легень, артеріальна гіпертензія, хронічна ниркова недостатність II-ступеня, анемія.

Діагностичні критерії

Діагноз  гострого  інтерстиціального  нефриту  ставиться  на  основі  сукупності  ознак:

• розвиток  ниркової  недостатності часто  при  ідентифікації  можливого  етіологічного  чинника: вживання  лікарських  препаратів, після  інфекційного  захворювання  і т.д.;
• гострий  початок  через 3-5  днів  після  можливої  дії  етіологічного  чинника;
• відсутність  фази  олігоанурії;
• наявність  сечового  синдрому  (протеїнурії,  гематурії);
• гіпоізостенурія  до  розвитку  ниркової  недостатності;
• зростання  рівня  креатиніну  на  фоні  збереженого  діурезу  або  поліурії;
• відсутність  інших  причин  гострої  ниркової  недостатності:  сепсис,  аборт і  т.п.
• відсутність  гіперкаліємії,  характерної  для  гострої  ниркової  недостатності.

Алгоритм діагностики гострого тубуло-інтерстиціального нефриту  включає :

• загальний аналіз  крові (лейкоцитоз  з  помірним зсувом формули  вліво, еозинофілія, підвищення  швидкості  зсідання еритроцитів (ШЗЕ);
• біохімічний аналіз  крові (підвищення a2 та b глобулінів, креатиніну  та  сечовини);
• загальний аналіз сечі (протеїнурія в межах 1-3 г/добу, гематурія 10-30 еритроцитів  у  полі  зору,  лейкоцитурія –10-20  в  полі  зору, зменшення  відносної  густини);
• ультразвукове дослідження нирок (нирки  збільшені  в  розмірах,  особливо  в  товщину);
• радіоізотопне дослідження нирок;
• біопсія  нирки.

Алгоритм  діагностики  хронічного  тубуло-інтерстиціального  нефриту:

загальний аналіз  крові;

• загальний  аналіз  сечі;
• посів  сечі  на  стерильність;
• концентрація  уратів, фосфатів, оксалатів у  крові  та сечі;
• проба за Зимницьким;
• біохімічний  аналіз  крові  (можлива гіпонатріємія,  гіпокальціємія,  підвищення  креатиніну, сечовини);
• біохімічний  аналіз  сечі  (підвищення  концентрації  натрія  та  амонія);
• ультразвукове дослідження  нирок;
• радіоізотопне дослідження нирок;
• імунологічні  дослідження (підвищення  рівня  IgЕ,  зниження  рівня  комплементу  у крові,  підвищення  екскреції  секреторного  IgA);
• біопсія  нирки.

Ефективність рентгенологічних і радіонуклідних методів дослідження дуже мала через зниження концентраційної здатності нирок.

Таблиця 4. Метод дослідження

Чутливість	Специфіч-ність	Прогнос-тична цінність	Правдо-подіб-ність	Безпечність	Доступність	Вартість	Співвідношення вартість/ефективність
Загальний аналіз сечі	*	**	**	***	***	***	*	**
Добова протеїнурія	*	*	*	*	***	***	*	*
Проба   за Нечипоренком	**	**	**	**	***	***	*	*
Лейкоцитарна формула сечі	*	**	**	**	***	**	*	**
Бак посів сечі	**	**	*	***	***	**	**	**
Загальний аналіз крові	*	*	*	*	***	***	*	*
Визначення загального білку крові, холестерину, протеїнограма	*	**	**	**	**	**	*	**
Печінкові  проби (АлТ, АсТ, білірубін і його фракції)	**	*	**	**	**	**	*	**
Визначення рівня глюкози в крові	*			*	*	*	*
Імунологічні дослідження крові з визначенням АСЛ-О, IgG, M, A, комплементу (С3-фракція), ЦІК	*	*	*	*	**	*	**	*
Дослідження вмісту уратів, оксалатів, фосфатів	*	*			**	±	**	*
Електрокардіограма	*	*	*	**	***	*	*	*
УЗД сечової системи	*	**	*	*	*	*	*	*
УЗД органів черевної порожнини	*	**	*	*	***	*	*	*
Радіонуклідні дослідження (непряма ренангіографія, динамічна та статична реносцинтіграфія)	**	*	***	*	**	±	**	**
Визначення продуктів деградації сполучної тканини (С-реактивний білок)	*	*	*	* * *	**	*	**	**

Характеристика методів діагностики *,**,***.  

***висока оцінка ;** задовільна оцінка; *  низька оцінка (ціна); ±  проблематична оцінка

Таблиця 5. Лабораторні дослідження
А.  Обов`язкові  для уточнення діагнозу,  лікування та диспансерного спостереження:

Вид обстеження

Вид обстеження	Етап спостереження	Частота
аналіз крові клінічний з визначенням тромбоцитів;	на етапі  діагностики(о), при призначенні лікування, на  етапі  диспансерного спостереження	Щотижня – 1 місяць (о), надалі щоквартально (ф), щорічно(о)
аналіз крові біохімічний: протеїнограма, рівні холестерину, креатиніну, сечовини;	на етапі  діагностики(о) при призначенні лікування, на  етапі  диспансерного спостереження	2 рази/місяць(о), надалі щоквартально (ф), щорічно(о)
загальний аналіз сечі;	на етапі  діагностики (о)при призначенні лікуванняна  етапі  диспансерного спостереження	2 рази/місяць(о),надалі щоквартально (ф)
добова екскреція білка;	на етапі  діагностики(о) при призначенні лікування	2 рази/місяць(о), надалі щоквартально (ф)
аналіз сечі за Нечипоренком;	на етапі  діагностики (ф) при призначенні лікування	2 рази/місяць(ф), надалі щоквартально (ф)
аналіз сечі за Зимницьким	на етапі  діагностики (ф) при призначенні лікування	раз/місяць (ф), надалі щоквартально (ф)

Лікування

Поліетіологічність ТІН потребує диференційованого підходу до лікування, яке має проводитися у спеціалізованому нефрологічному стаціонарі і полягає у виявленні та усуненні причини та  виведенні із організму препарату, що спричинив хворобу.

Гострий ТІН з розвитком гострої ниркової недостатності (ГНН) часто потребує невідкладної терапії, аналогічної посиндромній терапії ГНН, корекції водно-електролітних порушень, кислотно-лужної рівноваги, застосування десенсибілізуючих засобів за умови імунного генезу захворювання.

Необхідно відмінити ліки, що спричинили захворювання. Цього достатньо для виліковування 80% хворих на гострий ТІН.

Якщо гострий ТІН виник в результаті мікробно-токсичної дії, необхідним є застосування терапії залежно від збудника (при вірусній інфекції – противірусні препарати, при бактеріальній інфекції-антибіотики). Слід уникати призначення нефротоксичних препаратів, які самі по собі можуть спричинити розвиток ТІН. У разі абортивної та вогнищевої форм можна обмежитися призначенням десенсибілізуючої терапії, глюконату кальцію (до 3 г на добу), аскорбінової кислоти (0,2 г 3 рази на добу), рутину (0,02—0,05 г 2—3 рази на добу).

При токсико-алергічному ТІН необхідно призначити глюкокортикоїди (преднізолон по 30—40 мг на добу протягом 5-10 днів),  антигістамінні препарати (тавегіл по 0,001  3 рази на добу, димедрол по 0,05 г 3 рази на добу).

При аутоімунному генезі ТІН виправдане призначення тривалого курсу глюкокортикоїдів  в поєднанні з цитостатиками.

У випадках передозування ліків або їх кумуляції, при отруєннях для швидкого виведення препарату та його метаболітів застосовують гемосорбцію (ГС),  антидоти (5% унітіол 1 мл/10 кг маси дом’язово протягом 5-7 днів; 10% трилон В по 20-40 мл розчиненого в 500 мл 5% розчину глюкози внутрішньовенно 5-7днів).

У випадках, коли при  гострому ТІН  розвивається прогресуюча азотемія, диселектролітемія,  порушення кислотно-лужної рівноваги та гіпергідратація, виникає необхідність у адекватній терапії ГНН. Лікування насамперед повинно бути спрямоване на усунення причин ГНН. У разі порушення гемодинаміки (колапс, шок) проводять протишокову терапію з  усуненням гіпотонії  та  дегідратації. При гострих отруєннях лікування доповнюють засобами виведення отрути з організму: промиванням шлунка, інфузійною терапією, форсованим діурезом, гемодіалізом, гемосорбцією, перитонеальним діалізом. За наявності масивного внутрішньосудинного гемолізу необхідне переливання крові, плазмаферез з заміщенням плазмою або розчином альбуміну. Якщо причиною ГНН є бактеріальний шок, крім протишокового лікування, призначають антибіотики. Потрібна хірургічна санація вогнищ інфекції (розкриття рани, її дренаж).

Дієту  визначають індивідуально залежно від етіології, важкості  стану  хворих,  стадії ГНН.   Якщо рівень креатиніну перевищує 0,3 ммоль/л, необхідне різке обмеження білка — до 0,6 г/кг на добу, їжа має бути висококалорійною, що досягається за рахунок введення в раціон вуглеводів та жирів. У разі оліго- та анурії  слід вилучати продукти, які містять багато калію, а  також натрію. Особливо важливим є вживання достатньої кількості продуктів багатих  на мікроелементи і вітаміни. Добова енергетична цінність раціону 1800—2000 ккал. Голодування та спрага таким хворим протипоказані, оскільки вони посилюють білковий катаболізм, поглиблюють азотемію, електролітні порушення (гіперкаліємію, гіпермагніємію). Катаболізм білків супроводжується збільшенням концентрації  калію на 2 ммоль на кожний 1 г білка та утворенням 12—24 г сечовини за добу.

У період відновлення діурезу та поліуричної стадії дієта розширюється відповідно до зниження азотемії і динаміки водно-електролітних зрушень.

Адекватне лікування ГНН можливе тільки за умови суворого контролю за функціональним станом нирок, водним балансом, змінами концентрації електролітів, основних показників кислотно-лужної рівноваги, протеїнограми тощо. 

Терапія ануричної  стадії  ГНН  являє  собою  комплексну програму, яка має  бути  спрямована на:

• ліквідацію  розладів  гомеостазу ;
• вибір оптимального лікування основного захворювання  та   ГНН   залежно від її причини, форми, стадії та ступеню важкості;  
• профілактика  та  лікування  ускладнень  ГНН.

На  початку  лікування  хворих  з  ГНН,  особливо  в  період  олігоанурії, необхідно  бути  впевненим  у  відсутності  порушень  внутрішньо-судинного  об’єму  (гіпо-, гіперволемії) та субренальної  ГНН і вчасно їх лікувати. 

Водний баланс в олігоануричній стадії  контролюють, визначаючи в динаміці масу тіла або підраховуючи кількість введеної рідини і виділеної сечі. У такому разі слід пам’ятати, що рідина із організму виділяється не тільки нирками, але й шляхом перспірації  (легені, кишечник, шкіра) –  до 500—800 мл на добу. Підвищення температури на 1 °С супроводжується збільшенням позаренальних втрат рідини на 300—500 мл на добу. Слід також зважати на утворення ендогенної води,  втрату води під час блювання, проносу.

На початку періоду анурії або олігурії, за умови відсутності гіповолемії, діурез стимулюють внутрішньовенним введенням діуретиків. Обов’язковою умовою  призначення  діуретиків  при  ГНН є рівень систолічного  АТ вище  60-70  мм.рт.ст. У разі  низького АТ  та  відсутності  протипоказань   необхідно  призначати кровозамінники  – альбумін,  реополіглюкін  (10-15  мг/кг  маси  тіла). Якщо анурія  триває  не більше  24 год показане введення 200 мл 20 % розчину манітолу з 400— 800 мг лазиксу. У  разі підвищення діурезу більше  20 мл/год застосування фуросеміду продовжують, контролюючи  центральний венозний тиск, показники кислотно-лужної рівноваги, електролітів. Якщо ефект відсутній, призначають допамін в дозі 3-5 мкг/кг/хв  з  фуросемідом по 10—15 мг/кг/год. Інфузія здійснюється 6-24 год. Якщо лікування неефективне потрібне застосування одного з методів  еферентної терапії.

З метою зниження білкового катаболізму за умови інфузійної терапії перевагу віддають розчинам глюкози, амінокислотним препаратам, жировим емульсіям. У разі відсутності анурії, об’єм введеної рідини має перевищувати діурез і кількість води, що втрачається при блювоті та випорожненнях, не більше ніж на 500 мл. Нескорегованість втрат  води  у  хворих  на ГНН  поглиблює гіпоксію   ниркової  тканини.  Крім центрального венозного тиску, можливим  показником контролю  об’єму гідратації хворого може бути  щодобовий контроль ваги  хворого.  Коливання   маси  тіла за  добу не повинні  перевищувати 0,5-1%  вихідних значень. Істотне  збільшення  маси  тіла –очевидна   ознака гіпергідратації.

Електролітний гомеостаз корегують, грунтуючись на показниках концентрації калію, натрію, кальцію, магнію та  хлору. У  більшості  хворих  з  ГНН,  особливо  за  умов гіпертермії,  опіків,   масивного  розчавлення  м’язів,  існує  небезпека розвитку  гіперкаліємії.  Цьому сприяє ацидоз, при якому  на  кожну 0,1  одиницю  зниження  рH, концентрація  калію  в  плазмі  збільшується  на  0,5 ммоль/л. З метою запобігання гіперкаліємії з харчового раціону вилучають продукти з високим вмістом калію (картопля, сливи, абрикоси, виноград, урюк, тощо). При  загрозі  гіперкаліємії хворим вводять повільно,  під  контролем  частоти пульсу внутрішньовенно 20 мг/кг маси  тіла  глюконату кальцію (функціонального антагоніста К+). Доза  може  бути  збільшена  вдвічі протягом  доби. Ефект проявляється  через  30-60  хв.  Зменшення  частоти пульсу на  20 ударів  за хвилину  дозволяє  припинити  інфузію. Обов’язковим для  зниження  рівня  калію  у  плазмі  крові є введення  натрію  гідрокарбоната, виходячи з  показників кислотно-лужної рівноваги крові (рH та лужних резервів крові). Призначення 20—40 % розчину глюкози (1-2  мг/кг  маси) з 40—50 ОД інсуліну сприяє утворенню глікогену, що супроводжується переміщенням калію із позаклітинного простору до внутрішньоклітинного. Для інтестинального видалення калію можливим є   застосування калійобмінної  смоли 0,5-1,0 мг/кг маси  в  комплексі  з 70%  розчином сорбітолу 0,5 мл/кг  перорально  або 1,0-1,5 мл/кг ректально. Введення консервованої крові, особливо після її тривалого збе­рігання протипоказане. Значна гіперкаліємія (6 ммоль/л і вище) є абсолютним показанням до проведення гемодіалізу.

Корекції ацидозу  допомагає  промивання шлунка та  кишківника  лужними  розчинами,   призначення  лужних  вод,  застосування розчину лактату натрію або гідрокарбонату натрію (3-5мл 4%  розчину  на 1  кг  маси протягом  доби за 4-6  разів) під контролем кислотно-лужної рівноваги (рН та бікарбонатів крові).

З метою поліпшення мікроциркуляції та запобігання розвитку мікротромбозів  за умови  розвитку ДВЗ – синдрому доцільно вводити гепарин (20 000—30 000 ОД на добу  під контролем часу  згортання  крові), застосовувати трентал. Паралельно  вирішується  питання  про  доцільність переливання  свіжозамороженої плазми для корекції дефіциту антитромбіну III.

Слід зважати на порушення кінетики і можливість кумуляції цілої низки медикаментів (антибіотиків, гіпотензивних препаратів, серцевих глікозидів). Протипоказане застосування нефротоксичних препаратів.

Якщо олігурія триває, симптоми уремії наростають, консервативне лікування безуспішне протягом 5—7 діб, доцільно застосовувати методи позаниркового очищення крові. Показаннями до них є підвищення рівня калію понад 6,5 ммоль/л, метаболічний ацидоз,  що не піддається корекції, рівень креатиніну понад 0,7 ммоль/л, гіпергідратація з клінічними та рентгенологічними проявами набряку легень.

Своєчасне використання гемодіалізу (ГД) запобігає розвитку важких ускладнень ГНН. У разі синдрому тривалого розчавлення тканин, отруєння нефротоксичними речовинами, що діалізуються (етиловий та метиловий алкоголь, барбітурати) необхідно проводити ГД терміново. Мета  ГД –підтримка  нульового  водного  балансу, корекція електролітів  та кислотно-лужної  рівноваги.

Склад діалізуючого розчину добирають таким чином, щоб концентрація життєво важливих електролітів відповідала концентрації їх у плазмі крові, за винятком тих, що підлягають корекції (у разі гіперкаліємії застосовують гіпокаліємічний діалізуючий розчин, за умови гіпонатріємії концентрацію натрію в діалізаті трохи знижують для запобігання швидкому переходу натрію у кров хворого), якщо осмолярність не нижча за 300 мосм/л. Якщо є ознаки гіпергідратації, ГД проводять  в режимі високої ультрафільтрації  для вилучення надлишкової рідини. Поява сечі після періоду  анурії є показанням для зменшення частоти  ГД та введення фуросеміду після сеансів (5-10  мг/кг).

Поліпшення клінічного стану хворого, збільшення діурезу, в т.ч. на введення діуретиків, відсутність росту показників азотемії дозволяють утримуватися від подальшого лікування ГД.

Якщо немає апаратури для ГД, а також за наявності протипоказань (тромбоемболічна хвороба, крововилив у мозок, шлунково-кишкова кровотеча) для лікування ГНН застосовують перитонеальний діаліз. Метод грунтується на властивості очеревини пропускати розчинні речовини (сечовину, креатинін та ін.) із крові до черевної порожнини і навпаки до урівноваження концентрацій. Застосовують також кишковий діаліз (видалення надмірної рідини шляхом  створення медикаментозної діареї).

Лікування ГНН — процес складний і багатокомпонентний. Крім того, жоден метод позаниркового очищення крові не буде ефективним, якщо не дотримуватись дієти, водного режиму, не проводити профілактики і лікування ускладнень. Найчастішими ускладненнями ГНН є синдром   гіпергідратації, який супроводжується набряком легенів, головного  мозку з  порушенням  мозкового  кровообігу, гіпертензивний синдром (вказує на ренальний генез ГНН).

Після припинення лікування позанирковими методами очищення крові особливу увагу приділяють корекції водно-сольового та кислотно-лужного стану організму. При одужанні спостерігають за основними показниками гомеостазу і продовжують, якщо необхідно, їх корекцію.

При неолігуричній формі (розгорнута форма) гострого ТІН лікування сеансами гемодіалізу  застосовують у 7-10% хворих. Якщо гострий ТІН дебютує  ГНН з анурією гемодіаліз  застосовують  у 70% хворих. Лікування гемодіалізом  проводиться за допомогою  перманентного, тимчасового судинного катетера  (двухходовий та одноходовий). Судинний катетер слід встановлювати у праве передсердя під  рентгенологічним контролем. Бажано забезпечити кровоплин 200 мл/хв, при встановлені двухходового катетера – 400 мл/хв. Необхідно пам’ятати про  ускладнення  пов’язані з установкою та знаходженням у вені катетера, особливо при тривалості експлуатації понад 3 тижні: недостатній кровоплин, інфекція, тромбоз. Тривалість першої процедури ГД не повинна перевищувати 2 години при швидкості кровотоку не більше  200 мл/хв, ультрафільтрації не більше 200мл/хв, послідуючі сеанси проводять за показаннями, їх тривалість можна зібльшувати. Однак, слід пам”ятати, що гемодіаліз сам по собі викликає ускладнення, що сприяють інтеркурентній захворюваності хворих. В механізмі цих ускладнень можуть мати значення фактори, що залежать від  діалізної мембрани. Біосумісність характеризується рядом реакцій організму хворого на діалізну мембрану в числі яких  активація лейккоцитів, активація комплемента, підвищення концентрації IL-1 та інші. Найменша біосумісність властива мембранам з целюлози  (купрофан, регенерована целюлоза); найбільш біосумісні синтетичні мембрани  (полісульфон, поліакрилонітрил, поліметилметакрилат, поліамід. Напівсинтетичні (діацетат целюлози, триацетат целюлози, гемофан) займають проміжне положення.  Саме тому кожний сеанс гемодіалізу має бути виправданим, проводитися під контролем показників гомеостазу, центрального венозного тиску та водного балансу. Кількість сеансів гемодіалізу індивідуальна, як правило достатньо 5±10 сеансів гемодіалізу для досягнення терапевтичного ефекту (відновлення функції нирки).

При гіпервітамінозі D призначається інфузійна терапія, глюкокортикоїди, вітамін A, унітіол, тиреокальцитонін.

Призначення діуретиків доцільне за умови зменшення діурезу та порушення азотовидільної функції нирок, особливо при гіперкаліємії. Діуретики протипоказані при азотемії на фоні поліурії, при чому вони поглиблюють гіпонатріємію. Призначаються дезагреганти та ангіопротектори: дипірідамол (курантіл) в дозі 3-5 мг/кг/добу  щоденно (добова доза 200-400 мг) протягом 1-6 місяців, пентоксифілін (трентал чи агапурін) довенно або внутрішньо в дозі 3-5-8 мг/кг/добу впродовж 2-4 тижнів.

Обов’язковим є дотримання дієти, спрянованою на корекцію порушеного обміну речовин, з вилученням алергічних компонентів, які можуть підтримувати ТІН.

У разі дисметаболічних варіантів ТІН призначають антиоксалуричну дієту з паралельним застосуванням піридоксину, вітамінів A та E , солей магнію протягом 2-3 тижнів. При гіперурикемії призначають інгібітори ксантиноксидази (алопуринол 0,3г/добу протягом місяця, нікотинамід 0,1 г/добу протягом 1 місяця). Доцільно призначати короткими курсами дезагреганти (ескузан, курантил), які зменшують агрегацію тромбоцитів, блокатори кальцієвих каналів, які зменшують проникнення кальцію у клітини. Доцільним є призначення мембраностабілізаторів (токоферол, унітіол,   плаквініл, димефосфон). Тривалість активної терапії залежить від важкості перебігу та ефекту лікування. Передчасний вихід на роботу і активна праця можуть призвести до хронізації запального процесу в нирках, або сприяти прогресуванню хронічного ТІН.

При всіх варіантах ТІН показана фітотерапія з метою покращення уро-та лімфодинаміки, зменшення асептичного запалення (мати й мачуха, череда, м’ята, овес) протягом 2 тижнів кожного місяця,  стимулятори неспецифічного імунітету (лізоцим, продигіозан), застосування препаратів, які підтримують нирковий плазмообіг (ліпін), вітамінні препарати.

Розвиток хронічної ниркової недостатності (ХНН) на тлі хронічного ТІН потребує заходів  націлених на гальмування факторів її прогресування. Ренопротекторні впливи дієти, корекції кальцієво-фосфатних розладів, гіпертензії, рівня протеїнурії, анемії, припинення паління вже доведені. Інщі заходи, такі як  доцільність застосування статинів, протизапальних та антиоксидантних препаратів ще оцінюються. Принципи лікування ТІН у стадії ХНН див.  відповідному Протоколі.

Критерії  ефективності лікування ТІН:

• одужання- повна нормалізація показників;
• повна клініко-лабораторна ремісія (ПКЛР) – повна нормалізація показників;
• часткова клініко-лабораторна ремісія (ЧКЛР) – відсутність набряків,
• нормалізація рівня холестерину крові, тенденція до нормалізації показників протеїнограми, зменшення протеїнурії;
• без ефекту – відсутність позитивної динаміки клініко-лабораторнихпоказників.

Критерії ефективності застосованої  терапії визначаються:

• тривалістю ремісії;
• ознаками хронізації ТІН; 
• швидкістю прогресування ТІН і розвитку хронічної ниркової недостатності;
• якістю життя пацієнта;
• тривалістю життя пацієнта.

Профілактика ТІН полягає в уникненні та ранньому виявленні його причин, вчасному ретельному лікуванні, санітарно-освітній роботі серед населення з метою запобігання передозуванню анальгетиків, протизапальних нестероїдних препаратів .

Диспансерне спостереження проводиться нефрологом поліклініки для встановлення характеру перебігу захворювання (стабільний, прогресуючий ) на підставі періодичних (двічі на рік) оглядів хворого, динаміки аналізів сечі, крові, визначення функціонального стану нирок.

Необхідно звільнити хворого від щеплень, введення g-глобуліну, рекомендувати зменшити фізичні та психічні перевантаження, проводити санацію хронічних вогнищ інфекції. Тривалість диспансерного спостереження після гострого інтерстиціального нефриту 5 років.  Обов’язково слід обстежувати хворого після респіраторних інфекцій, травм, пере­охолоджень тощо. Хворим протипоказана праця у шкідливих умовах. Після гострого ТІН доцільне звільнення від перевантажень і забезпечення щадного режиму не менше як на 3—4 міс. Працездатність у хворих, які одужали, повністю відновлюється.

У разі ХНН частота обстежень хворого збільшується до 4—6 разів на рік.

Амілоїдоз нирок

Амілоїдоз — захворювання, що характеризується порушенням білкового і вуглеводного обміну і проявляється відкладенням (поширеним або локальним) в різних органах (нирках, печінці, селезінці, кишках, синовіальній оболонці, скелетних м’язах) патологічного фібрилярного білка глікопротеїду (амілоїду) з розвитком ускладнень з боку уражених органів.

Амілоїдоз нирок — один із найчастіших проявів загального амілоїдозу, який характеризується відкладенням амілоїду в усіх структурних елементах ниркової тканини (клубочках, канальцях, інтерстиції, судинах), що призводить до порушення функції нирок і розвитку хронічної ниркової недостатності.

У 1842 р. віденський патолог К. Рокитанський описав захворювання зі своєрідними змінами паренхіматозних органів, які мали восковий вигляд, назвавши його сальною хворобою (див. вклейку, мал. 83). У 1854 p. Р. Вірхов показав, що ці зміни пов’язані з появою в органах особливої речовини, яку він вважав тваринним крохмалем і назвав амілоїдом, а сальну хворобу — амілоїдозом. Білкова природа амілоїду була встановлена М.М. Руднєвим і Кюнсом у 1865 р.

Епідеміологія. Частота амілоїдозу в популяції становить не менш як 1:50 000. Деякі клінічні форми амілоїдозу відзначають у певних районах земної кулі: наприклад, середземноморська сімейна гарячка або сімейна амілоїдна полі- нейропатія (остання поширена в Японії, Португалії, Швеції, Італії). Амілоїдоз частіше виявляють у людей зрілого або старшого віку.

Поширеність амілоїдозу як клінічно визначеного синдрому серед усіх госпіталізованих становить близько 0,6%, при цьому серед хворих на активний туберкульоз вона сягає 30%, на нагнійні захворювання — 10%, на ревматоїдний артрит — понад 20%, на остеомієліт — 4%. Мікровідкладення амілоїду (без прижиттєвих ознак) спостерігають у 30% секційного матеріалу.

Етіологія. Амілоїд — глікопротеїд, основним компонентом якого є фібрилярні білки (F-компонент), які входять до складних сполук з білками і полісахаридами (глікопротеїдами) плазми крові, що становлять другий обов’язковий компонент амілоїду (Р-компонент).

На специфічний для кожного варіанта білок припадає 90% фібрилярного амілоїдного білка; інші 10% становлять білки і глікопротеїди, загальні для всіх варіантів амілоїдозу, зокрема нефібрилярний глікопротеїд — Р-компонент (АР). АР має сироватковий аналог — сироватковий аміло’їдний Р-компонент (SAP), що продукується гепатоцитами і є гострофазовим білком: підвищення його концентрації в сироватці крові відзначають при ревматоїдному артриті, пухлинах, захворюваннях печінки.

В амілоїді знайдені білки, близькі за властивостями до а,-, р-, у-глобулінів, а також альбумін, фібриноген, нейрамінова кислота. Серед полісахаридів виділяють галактозу і глюкозу, у менших кількостях — галактозаміни, глюкозаміни, маннозу і фруктозу. Білкові і вуглеводні фракції дуже міцно зв’язані між собою, чим пояснюється виражена стійкість амілоїду до різних впливів.

Зв’язки білків і полісахаридів в амілоїдній речовині надзвичайно міцні, що зумовлює відсутність ефекту при дії на амілоїдоз різних ферментів організму. Залежно від походження амілоїду виділяють такі форми амілоїдозу: генетичний, первинний, вторинний.

Генетичний (сімейний) амілоїдоз, який успадковується за автосомно-домінантним типом, є наслідком мутації в гені, що контролює синтез транспортного білка (синтезується в печінці) транстиретину (TTR). В основі генетичного (ATTR-) амілоїдозу можуть бути і мутантні форми інших білків. Спадковий амілоїдоз характеризується схильністю до нього етнічних груп, географічною поширеністю форм цього амілоїдозу і наявністю цього захворювання у родичів.

До ATTR-амілоїдозу належить сімейна амілоїдна полінейропатія (рідше — кардіопатія і нефропатія) з автосомно-домінантним типом успадкування і системний старечий амілоїдоз.

Зазвичай сімейний ATTR-амілоїдоз, незважаючи на його спадкову природу, виявляють тільки в середині життя, а у 10% носіїв гена-мутанта TTR симптоми захворювання взагалі не виникають. Це дає змогу припускати роль у розвитку амілоїдозу інших спадкових і набутих чинників, зокрема вікових.

Періодична хвороба (сімейна середземноморська гарячка) — спадкова нефропатична форма амілоїдозу, що передається автосомно-рецесивно (16-а хромосома) через кілька поколінь. Хворобу виявляють переважно в представників так званих древніх націй — насамперед у вірменів, арабів, євреїв, хоча приблизно в 50% випадків сімейний анамнез може бути відсутнім.

Клінічні прояви складаються з рецидивного серозного або фібринозного запалення оболонок внутрішніх органів. Хвороба перебігає з нападами болю в животі, грудній клітці тощо. Залежно від переважання симптоматики виділяють чотири типи хвороби: абдомінальний, торакальний, суглобовий, гарячковий.

Нерідко хворих помилково оперують із приводу апендициту, холециститу, панкреатиту тощо. При гістологічному дослідженні тканин (після операцій і біопсій) знаходять розширені капіляри з проліферацією адвентиції, лейко-лімфоцитарну інфільтрацію строми, випіт з великим умістом фібрину. При повторних операціях знаходять спайки.

Захворювання до розвитку амілоїдозу нирок мало позначається на загальному стані хворих. Частина з них знають, що в них “вірменська хвороба”. Імовірно, в основі захворювання лежить порушення метаболізму катехол-амінів — у хворих на сімейну середземноморську гарячку поза нападом і під час нього підвищений рівень дофамін-Ь-гідроксилази, а в перитонеальній рідині знижена концентрація інгібітора 35а-фрагмента комплементу, що є фактором хемотаксису нейтрофілів. Це також може відігравати роль у виникненні запалення під час нападу періодичної хвороби.

Для всіх форм періодичної хвороби характерні такі особливості:

• виникнення переважно в ранньому дитинстві,
• хронічний перебіг із загостреннями і ремісіями;
• стереотипність нападів та їх доброякісність (після нападів болю зміни в органах зникають);
• незмінність лабораторних показників;
• розвиток амілоїдозу з переважним ураженням нирок;
• динаміка ураження нирок з послідовною зміною стадій (передклінічної, протеїнуричної, нефротичної, уремічної);
• безуспішність лікування.

Багато дослідників вважають, що амілоїдоз при періодичній хворобі хоча і представлений амілоїдом типу А, але це не ускладнення, а прояв тієї ж генетичної аномалії, що й сама хвороба. Доказом цього є наявність двох самостійних фенотипів хвороби: у разі першого фенотипу захворювання розпочинається з атак періодичної хвороби, а потім приєднується амілоїдоз; при другому фенотипі хвороба починається з амілоїдозу, потім з’являються напади асептичного перитоніту, плевриту, гарячки тощо.

До ATTR-амілоїдозу належить системний старечий амілоїдоз, в основі якого лежить нормальний TTR. Це є аргументом на користь існування так званих вікових тригерів амілоїдозу. В амілоїдогенезі при старечому амілоїдозі мають значення конформаційні порушення білків при наростанні з віком брадитрофії тканин. За своїми клінічними проявами старечий системний амілоїдоз схожий на AL-амілоїдоз, але відрізняється меншою тяжкістю уражень та повільнішим прогресуванням.

Проте на відміну від спадкового сімейного амілоїдозу в його основі лежить нормальний TTR. Системний старечий транстиретиновий амілоїдоз є хворобою виключно літніх людей (віком понад 70 років), що вчені розглядають як переконливий доказ існування вікових тригерів амілоїдогенезу.

Старечий амілоїдоз виявляють більше ніж у 30% осіб віком понад 60—70 років, у 40% осіб віком понад 70—80 років, приблизно у 80% осіб віком понад 80—90 років. Амілоїдоз при цьому може бути генералізованим і локальним. Виділяють старечий системний (переважно кардіоваскулярний) амілоїдоз, старечий локальний (ізольований) — передсердний, церебральний, аортальний, острівців підшлункової залози, простати, сім’яних пухирців і старечий поліорганний амілоїдоз. Відкладення амілоїду в судинах серця, острівцях підшлункової залози і головному мозку (так звана тріада Шварца) у багатьох випадках зумовлюють старечу деградацію, хоча нерідко старечий амілоїдоз клінічно не проявляється, а відкладення амілоїду в цих органах знаходять тільки на автопсії.

В основі AL-амілоїдозу (первинного, ідіопатичного) лежить плазмоклітинна дискразія, що характеризується посиленням синтезу легких ланцюгів імуноглобулінів плазматичними або мієломними клітинами. Синтез фібриляр- ного білка амілоїду з легких ланцюгів імуноглобулінів здійснюють макрофаги, на поверхні яких відбувається формування амілоїдних фібрил. При цьому макрофаги тісно взаємодіють як із плазмоцитами, так і з мієломними клітинами.

AL-амілоїдоз об’єднує форми, при яких основним білковим компонентом амілоїдної волокнини є білок AL, а сироватковим попередником останнього — легкі ланцюги або їхні фрагменти, що походять з варіабельної частини молекули імуноглобулінів. Усі варіанти AL-амілоїдозу розглядають у рамках плазмоклітинної дискразії, близької до неопластичного процесу, і зокрема, з можливістю пухлинної прогресії дискразій. До плазмоклітинних дискразій відносять хвороби, при яких відбувається надмірний синтез моно-клональних імуноглобулінів або їхніх фрагментів унаслідок проліферації клона клітин В-лімфоцитів. До них належать доброякісна моноклональна гаммапатія, множинна мієлома, первинний AL-амілоїдоз, макроглобулінемія Вальденстрема, хвороба важких ланцюгів, хвороба депозитів легень, кріоглобулінемія.

Крім системного AL-амілоїдозу трапляються і локальні форми з обмеженим ураженням органів — амілоїдоми. У цих випадках на обмежених ділянках, що безпосередньо примикають до амілоїдних депозитів, виявляють мо- ноклональні плазмоклітинні інфільтрати, що синтезують амілоїд AL-типу.

Первинний амілоїдоз спостерігають при мієломній хворобі, макроглобулінемії Вальденстрема, лімфопроліферативних захворюваннях; однак механізм його розвитку залишається нез’ясованим.

Більшість дослідників розглядають AL-амілоїдоз (первинний і пов’язаний з мієломою) у рамках єдиної В-лімфоцитарної дискразії, при первинному AL-амілоїдозі відзначають відносно доброякісніший прогноз. Вважають, що аномальний клон плазматичних або В-клітин у кістковому мозку продукує імуноглобуліни, що характеризуються амілоїдогенністю.

Попередниками AL-амілоїду слугують легкі ланцюги (light chains) моно- клонального імуноглобуліну, переважно Х-, рідше р-типів (відношення 3:1).

За клінічним перебігом AL-амілоїдоз частіше буває генералізованим, з переважним ураженням певного органа. Найчастіше уражаються нирки і серце — окремо або разом. Нирковий амілоїдоз зазвичай виявляється протеїнурією, що часто виникає внаслідок нефротоксичного синдрому. Масивна протеїнурія з масивними набряками і гіпоальбумінемією може бути при нормальному креа- тиніні сироватки і азоті сечовини крові, але часто відзначають помірне порушення ниркової функції. AL-амілоїдоз рідко перебігає як прогресивна ниркова недостатність, і навіть у разі значного підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові не виявляють системної артеріальної гіпертензії.

Вторинний (реактивний, набутий) АА-амілоїд утворюється із сироваткового білка, є р-глобуліном, близьким за властивостями до С-реактивного протеїну, який посилено виробляється в печінці під впливом інтерлейкіну-1. При різкому посиленні синтезу SAA і збільшенні концентрації його в крові, що характерно для передамілоїдозу, відбувається посилена внутрішньоклітинна деградація SAA, із фрагментів якого на цитомембрані збираються фібрили амілоїду. Полімеризація розчинного амілоїду (АА-білка) у фібрини відбувається на поверхні макрофагів шляхом перехресного зв’язування поліпептидів за участю мембранних ферментів. Виникнення і прогресування вторинного амілоїдозу пов’язане з деякими хронічними захворюваннями і патологічними станами: 1) хронічні запальні (неінфекційні) захворювання: ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, анкілозивний спондиліт, псоріатичний артрит, синдром Рейно, синдром Бехчета, хвороба Уїпла, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, системний червоний вовчак та інші автоімунні захворювання; 2) хронічні інфекції: туберкульоз, остеомієліт, бронхоектатична хвороба; 3) злоякісна неоплазма: лімфограну- льоматоз, рак нирки; 4) уроджений амілоїдоз: періодична хвороба, синдром Muckle—Wells (Макла—Вельса).

Індукція АА-амілоїдозу є мультифакторіальним процесом, залежним від типу запалення, ізотипу SAA і генетичних особливостей хазяїна. У центрі патогенезу перебуває SAA — а-глобулін, який як протеїн гострої фази запалення синтезується переважно в печінці і вивільняється в кровоносне русло. Синтез SAA стимулюється інтерлейкіном-1 і може при запальних реакціях становити від 2 до 5% загального біосинтезу протеїнів печінки. У сироватці SAA асоціюється переважно з ліпопротеїдами високої щільності. На периферії завдяки активності макрофагів та інших клітин ретикулоендотеліальної системи відбувається протеоліз молекули SAA і подальший синтез А-амілощу з уламків SAA, що утворилися.

До АА-амілоїдозу належить також амілоїдоз у рамках періодичної хвороби (середземноморської гарячки) — захворювання з рецесивним типом наслідування, що характеризується рецидивними болем у животі, грудній клітці, суглобах з розвитком у 40% хворих амілоїдозу, що спостерігають у вихідців з району Середземного моря, в Україні — серед вірмен і євреїв, а також амілоїдоз при синдромі Макла—Вельса (сімейна нефропатія з кропив’янкою і глухотою).

Останніми роками серед причин вторинного АА-амілоїдозу підвищується роль ревматоїдного артриту, анкілозивного спондилоартриту (хвороби Бехтерева), псоріатичного артриту, хронічних захворювань кишок (неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона) та пухлин, зокрема гематологічних (лімфома, лімфогранульоматоз). У країнах Європи амілоїдоз розвивається у 10% хворих на ревматоїдний і ювенільний артрит, які посідають перше місце серед захворювань, що призводять до АА-амілоїдозу.

При А-р2-М-діалізному амілоїдозі білком-попередником є Р2-мікроглобулін, який не фільтрується крізь діалізну мембрану. Рівень його в сироватці крові хворого після звичайного сеансу гемодіалізу підвищується в 20—70 разів. Амілоїд відкладається у зв’язковому апараті зап’ясткового каналу, у кістах, спричинюючи деструктивну артропатію з утворенням субхондральних ерозій і кіст. Лікування діалізного амілоїдозу полягає в хірургічному видаленні уражених тканин і симптоматичній терапії. Уже є спроби створення нових діалізних мембран, які не пропускають Р2-мікроглобулін.

Понад 95% випадків амілоїдозу приходяться на АА- і AL-варіанти.

У розвитку амілоїдозу посутню роль відіграє пригнічення під впливом етіологічного чинника Т-клітинної і фагоцитарної систем імунітету, що супроводжується порушенням контролю за діяльністю В-лімфоцитів. Настає відносне збільшення кількості клітин, які продукують аномальні імуногло- буліни, що призводить до появи в крові білків — попередників амілоїдозу. У макрофагах амілоїд кінцево формується, фіксується клітинами і в кров не вимивається. Фібрили амілоїду утворюються в клітинах РЕС — амілоїдобластах, які містяться в різних органах і тканинах, насамперед у селезінці і печінці. У нирках амілоїдобластами є мезангіальні клітини. Резорбція амілоїду здійснюється амілоїдокластами — макрофагами, ретикулоендотеліоцитами.

Посилення патологічного утворення амілоїду залежить як від фібрилярного, стійкого до протеїнолізу патологічно синтезованого білка, так і від ушкодження фагоцитів, які усувають амілоїд, недостатності лізосомальних ферментів, відповідальних за розщеплення білка до кінцевих речовин. Відкладання амілоїду в органах і тканинах призводить до структурних ушкоджень і функціональних порушень.

Принциповою різницею між різними формами амілоїдозу є природа білок-утворювальних волокон амілоїду, відмінності клінічної картини і перебігу основної хвороби, що свідчить про складність і багатофакторність його патогенезу в різних клінічних синдромах.

Нині виділяють такі теорії патогенезу амілоїдозу: протеїнозну, імунологічну, теорію клітинного локального синтезу і мутаційну.

Згідно з протеїнозною концепцією, амілоїдоз є наслідком порушеного білкового обміну, але при цьому не знаходять пояснення інші порушення, властиві амілоїдозу, зокрема імунні.

Імунологічна теорія до деякого часу розглядала амілоїд як продукт реакції антиген — антитіло. Тепер ця теорія вважається неспроможною. Доведено, що імунні комплекси в амілоїді є лише гематогенними “добавками”. Водночас роль гуморального і клітинного імунітету можна вважати доведеною; з порушеннями в імунологічному гомеостазі можна зв’язати появу клітин пулу амілоїдобластів, здатних секретувати аномальний фібрилярний білок. Проте таке пояснення може бути застосоване лише до вторинного амілоїдозу (виключаючи параамілоїдні синдроми). Механізм же розвитку ідіопатичного, сімейного і старечого амілоїдозу імунними порушеннями пояснити не можна.

За теорією клітинного локального синтезу, амілоїд розглядається як продукт секреції клітин РЕС, а амілоїдоз — як “мезенхімальна хвороба”. Це добре аргументована теорія, оскільки синтез фібрилярного білка амілоїду клітинами мезенхімального походження отримав переконливі докази. Вона дає змогу зрозуміти, де і як утворюються білки і глікопротеїди амілоїдної речовини. Однак і ця теорія не позбавлена недоліків. Завдяки їй, наприклад, не можна розкрити молекулярний механізм синтезу аномального білка клітинами РЕС. Будучи прикладена лише до вторинного амілоїдозу людини і експериментального амілоїдозу, вона не пояснює механізму розвитку генетичного, первинного і старечого амілоїдозу.

Мутаційна теорія амілоїдозу може стати універсальною в поясненні патогенезу всіх відомих його форм, якщо припустити можливу різноманітність мутагенних чинників. При вторинному амілоїдозі мутації пов’язані з тривалою антигенною стимуляцією. При генетичному амілоїдозі йдеться про мутацію гена, яка може відбутися в будь-якому локусі. Цим і визначаються відмінності у складі амілоїду в різних людей і тварин. При старечому амілоїдозі механізми подібні, оскільки цей амілоїдоз розглядають як фенокопію генетичного. Клітинні мутації при параамілоїдозі і амілоїдозі пухлин зумовлені пухлинними мутагенами.

Синтез амілоїду відбувається в три етапи:

І етап — передамілоїдний: відбувається клітинна трансформація РЕС з появою амілоїдобластів;

II етап — синтез фібрилярного білка амілоїдобластами, агрегація фібрину з утворенням “каркасу” амілоїдної субстанції;

III етап — з’єднання фібрил амілоїду з білками і глікопротеїдами плазми і кислими мукополісахари- дами тканини.

Патоморфологія. Морфологічно амілоїд складається з негілчастих стрічкоподібної форми фібрил (діаметром 7,5 нм і завдовжки 800 нм) та періодичних паличок. Фібрили складаються з двох субфібрил діаметром 2,5 нм (мал.).

Мал. Амілоїдоз нирок. У гломерулярній базальній мембрані видно фібрилярну структуру, яка має хаотичне розташування фібрил, більше з боку подоцитів, деструкція малих острівців подоцитів.

Мал. 2-4. Амілоїдоз нирки (забарвлення конго-рот)

Мал. 5-6. Мікропрепарат при амілоїдозі нирки

Електронна мікроскопія. х15 500 амілоїду побудована з рівнобіжних фібрил, які складаються з білка і нейтральних полісахаридів, переплетених перпендикулярними відносно них фібрилами з кислих мукополісахаридів. Періодичні палички становлять 5% усієї маси фібрил. Вони мають діаметр 10 нм і довжину 250 нм, складаються з пентагональних утворень. Періодичні палички за своїми властивостями близькі до а-глобулінів плазми.

Амілоїд у тканинах з’являється навколо колагенових волокон (перикола-геновий амілоїдоз), на базальних мембранах або навколо ретикулярних волокон (периретикулярний амілоїдоз).

Класифікація. МКХ-10. Е85. Амілоїдоз.

В основу клінічної класифікації амілоїдозу покладено його походження. На сьогодні розрізняють п’ять основних груп амілоїдозу: ідіопатичний (первинний), спадковий (генетичний), набутий (вторинний, реактивний), старечий і локальний. Перші чотири групи амілоїдозу є системними захворюваннями з переважним ураженням певного органа.

Клінічна класифікація амілоїдозу

1. Первинний амілоїдоз:

• такий, що виник без явної причини;
• асоційований з множинною мієломою.

2. Вторинний амілоїдоз:

• при хронічних інфекціях;
• при ревматоїдному артриті та інших захворюваннях сполучної тканини;
• при онкологічних захворюваннях.

3. Сімейний (спадковий) амілоїдоз:

• при періодичній хворобі;
• португальський варіант та інші форми сімейного амілоїдозу.

4. Старечий амілоїдоз.

5. Локальний амілоїдоз.

Хімічний склад амілоїду, його антигенні властивості при різних клінічних формах амілоїдозу неоднакові (табл.). Розрізняють два основних хімічних класb амілоїду: амілоїд, що складається з легких ланцюгів імуноглобуліну (AL-тип амілоідоза), і амілоїд з неіммуноглобулінових (АА-тип амілоїдозу).

Таблиця 6. Типи амілоїду і відповідні форми амілоїдозу

Типи амілоїду	Позначення	Білок-попередник	Вид амілоїдозу
амілоїд з легких ланцюгів Ig	AL	Моноклональні легкі ланцюга (каппа або Ламбда)	1) Ідіопатичний генералізований 2) При мієломі 3) Види локального
амілоїд «А»	АА	Сироваткові білок ААS	1) Вторинний 2) Періодична хвороба 3) Варіанти ідіопатичного
амілоїд при сімейному амілоїдозі	AFP	Фізико преальбумін	Португальська та ін типи сімейних
амілоїд ендокринного походження	AE AEL AEP	Кальцитонін інсулін глюкагон	Пухлини APUD-системи, що виділяють гормони або псевдогормони
амілоїд при старечому амілоїдозі	AS ASc ASb	Невідомо	Старечий амілоїдоз, стареча деменція, хвороба Альцгеймера
амілоїд у хворих, що знаходяться на діалізі	АН	b  2 -мікроглобуліну	амілоїдоз хворих, що довгостроково знаходяться на діалізі
амілоїд До	АК	Кератин	Шкіряний: плями, папули, ліхеніфікація
амілоїд при локальному амілоїдозі	АL	Невідомо	Локальний амілоїдоз шкіри

Клінічна картина амілоїдозу нирок

Частота захворювання серед чоловіків і жінок при первинному амілоїдозі майже однакова. Вік коливається від 17 до 60 років, а тривалість хвороби — від кількох місяців до 20—25 років. Клінічні прояви амілоїдозу різноманітні і залежать від локалізації амілоїдних відкладень, ступеня поширеності їх в органах, наявності супутніх ускладнень. Особливо розгорненою клінічна картина стає при ураженні нирок — це найчастіша локалізація амілоїду.

Поступове поширення амілоїдних відкладень і все більше залучення до процесу клубочків судин і строми зумовлює розвиток провідних симптомів амілоїдозу нирок — розвиток і наростання протеїнурії з типовим виникненням ниркового синдрому, поступове зниження кровотоку, зменшення клубочкової фільтрації та поява азотемії, нерідко нефрогенної гіпертензії. При цьому у хворих на вторинний амілоїдоз можуть спостерігатися прояви того захворювання, при якому амілоїдоз розвинувся. Тоді клінічна картина набуває своєрідного характеру, на тлі якого ознаки нефропатії, особливо на початку, можуть бути ледь помітні.

При первинному амілоїдозі можуть уражатися серце, легені, шкіра, щитоподібна залоза і кишки. Трапляються порушення мови. У дихальних шляхах іноді виявляють локальні амілоїдні “пухлини”. Часто уражаються паренхіматозні органи (печінка, селезінка, нирки) і судини.

Вторинний (АА) амілоїдоз найчастіше уражає селезінку, печінку, нирки, надниркові залози і лімфатичні вузли. Амілоїд може відкладатися в будь-якому органі і практично в усіх судинах.

Спадковий амілоїдоз характеризується периферійною сенсорною і моторною невропатією; часто уражається вегетативна нервова система. Відкладення амілоїду знаходять також у серцево-судинній системі і нирках. Можуть бути “зап’ястковий синдром” та аномалії склистого тіла.

Нирки можуть різною мірою залучатися при всіх формах генералізованого амілоїдозу.

Клінічно розрізняють чотири стадії амілоїдозу нирок:

1. Латентна стадія перебігає майже безсимптомно. При діагностиці потрібно звертати увагу на симптоми основного захворювання, яке може бути потенційно небезпечним щодо розвитку амілоїдозу. Головна клініко-лабораторна ознака даної стадії — протеїнурія, зазвичай скороминуща, нестійка, незначна. Інколи виявляють незначну мікрогематурію і мінімальну лейкоцитурію. Характерна стійка диспротеїнемія, що зберігається навіть у разі сприятливого перебігу основного захворювання і проявляється збільшенням глобулінових фракцій. У більшості хворих відзначають стійке збільшення ШОЕ за відсутності ознак загострення основного захворювання. Функція нирок не страждає. Слід ураховувати і такі симптоми, як збільшення розмірів печінки і селезінки.
2. Протеїнурична стадія відрізняється наявністю постійної протеїнурії, для якої характерні значні коливання вмісту в сечі білка (від 0,1 до 3,0 г/л) з мікрогематурією, циліндрурією і зрідка — лейкоцитурією. Найбільш виражену протеїнурію виявляють при вторинному амілоїдозі. Спостерігають зрушення в біохімічних показниках крові: виражену диспротеїнемію з гіпоаль- бумінурією (до 36%) і гіперглобулінемією; гіперфібринемія, підвищення рівня сіалових кислот при нормальній або зниженій концентрації холестерину, значне збільшення ШОЕ, помірну анемію.
3. Нефротична стадія. Її головним клінічним проявом є нефротичний синдром, для якого характерні масивна протеїнурія, виражена гіпо- і диспротеїнемія у вигляді значної гіпоальбумінемії (до 20—30%) і гіпергамма- глобулінемії (до 25%), гіперліпідемія, зокрема гіперхолестеринемія (до 12 ммоль/л і більше), наявність у більшості хворих поширених виражених набряків, які погано піддаються дії сечогінних засобів, та артеріальної гіпотензії, яку іноді пов’язують з ураженням амілоїдозом надниркових залоз. Спостерігають анемію і різко збільшену ШОЕ, порушується електролітний баланс крові: знижується рівень натрію і калію. Симптоми основного захворювання виражені слабо, на перший план виступають прояви нефротичного синдрому. Приблизно у половини хворих виявляють гепатомегалію і гепатолієнальний синдром.
4. Азотемічна стадія відповідає клінічній картині хронічної ниркової недостатності, що істотно не відрізняється від такої при інших первинних і вторинних захворюваннях нирок.

Ознаки залучення нирок (власне амілоїцоз нирок) типові для АА- і AL- амілоїдозу, їх не відзначають при сімейній амілоїдній полінейропатії і хворобі Альцгаймера. Клінічні прояви амілоїдозу нирок варіюють від легкої протеїнурії до розгорнутого ниркового синдрому: масивної протеїнурії, гіпопротеїнемії, гіперліпідемії (гіперхолестеринемії, порушень балансу ліпопротещів, збільшення вмісту p-ліпопротеїдів і тригліцеридів), набрякового синдрому. Набряків може не бути при інфільтрації амілоїдом надниркових залоз і гіпонатріємії. Артеріальна гіпертензія розвивається в 20–25% хворих, переважно за наявності тривалого АА-амілоїдозу. Серед супутніх тубулярних дисфункцій спостерігають канальцевий ацидоз, нирковий діабет. На тлі амілоїдозу нирок може розвинутися тромбоз ниркових вен.

При амілоїдозі нирок може бути відсутнім паралелізм між вираженістю хронічної ниркової недостатності і морфологічною картиною амілоїднозморщеної нирки. Ниркова недостатність може розвинутися і призвести до летального наслідку в протеїнуричній, нефротичній і навіть латентній стадії. Найчастіше причинами її швидкого розвитку є загострення основного захворювання, приєднання інтеркурентної інфекції або таке ускладнення, як тромбоз ниркових вен.

Особливістю амілоїдозу нирок є збереження нефротичного синдрому і великих розмірів нирок (бувають винятки!) при розвитку хронічної ниркової недостатності. Характерний також незначний сечовий осад. Гематурія буває рідко. При AL-амілощозі прогресивну ниркову недостатність спостерігають рідше, ніж при АА-амілоїдозі, а системна артеріальна гіпертензія, як правило, не розвивається. У 13—15% хворих навіть за наявності хронічної ниркової недостатності відсутня протеїнурія, що пояснюють ураженням амілоїдозом судин нирок без ураження клубочків (це буває при AL-амілощозі).

Як правило, амілоїдоз нирок супроводжується клінічними проявами амілоїдозу інших органів (позаниркова симптоматика амілоїдозу).

Позаниркові прояви амілоїдозу залежать від типу амілоїду і стадії хвороби. Для системного амілоїдозу, особливо первинного, характерне послідовне приєднання нових симптомів, які створюють поліморфну клінічну картину з багатогранними проявами, що важливо мати на увазі при діагностиці амілоїдозу, зокрема з переважним ураженням нирок.

Клінічно значуще ураження нирок спостерігають переважно при вторинному (реактивному) амілоїдозі і при спадкових формах амілоїдозу, насамперед амілоїдозі, що виникає при періодичній хворобі. В обох випадках амілоїдоз належить до АА-типу. При первинному генералізованому амілоїдозі хоч і є випадання амілоїду в нирковій тканині, хворі помирають від серцевої недостатності або інших причин, коли нефротичний синдром або хронічна ниркова недостатність не встигають розвинутися. Проте поява протеїнурії, що наростає, при неясній недостатності кровообігу на тлі кардіомегалії може навести на думку про діагноз первинного амілоїдозу, при цьому в багатьох випадках у сечі виявляють білок Бенс-Джонса. У деяких хворих на первинний амілоїдоз швидко розвивається нефротичний синдром.

Хворих на амілоїдоз турбують слабкість, відсутність апетиту, набряки на нижніх кінцівках, а іноді і поширені — вони погіршують дихання, травлення, сечовиділення.

У деяких хворих з’являється біль у попереку. Розвиток ниркової недостатності, артеріальної гіпертензії, приєднання ускладнень або загострення захворювання, при якому розвинувся амілоїдоз, роблять скарги хворих на амілоїдоз дуже різноманітними. Олігурія, що її спостерігають при великих набряках, може змінитися поліурією, звичною для стадії хронічної ниркової недостатності, але нерідко зниження діурезу разом з набряками зберігається і в термінальний період хвороби. Іноді виникає діарея. У деяких хворих скарги визначаються амілоїдним ураженням серця (задишка, аритмії), нервової системи (різні порушення чутливості), органів травлення (макроглосія, синдром порушення всмоктування), описані артралгії у хворих на амілоїдоз у зв’язку з мієломною хворобою.

Протеїнурія – найважливіший і найвірогідніший симптом амілоїдозу нирок – розвивається при всіх його формах, проте є найбільш характерною і вираженою при вторинному амілоїдозі (65—70% випадків). Протеїнурію можна однаково часто виявити в різні терміни основного захворювання — як протягом перших 3 років, так і після 10 років. Як правило, протеїнурія зберігається і в разі розвитку хронічної ниркової недостатності, включаючи її термінальну стадію. Із сечею при амілоїдозі виділяється і білок SAA, відносна молекулярна маса якого не перевищує 100 000, особливо при нирковій недостатності. Цим можна пояснити однаковий (майже нормальний) рівень білка SAA в сироватці крові хворих як на вторинний, так і первинний амілоїдоз.

Поєднання масивної протеїнурії з вираженими набряками – характерна клінічна ознака амілоїдозу нирок. Одночасно з гіпопротеїнемією, а іноді і випереджаючи її, розвивається диспротеїнемія. Характер її може залежати від особливостей захворювання, при якому розвинувся амілоїдоз, але і сам по собі амілоїдоз, як правило, супроводжується помітною, хоч і специфічною зміною співвідношення білків плазми. Зазвичай виявляють збільшення фракції а2- і у-глобулінів сироватки, причому гіперглобулінемія в деяких випадках може служити диференціально-діагностичною ознакою.

Одночасно з вираженою диспротеїнемією у більшості хворих спостерігають збільшення ШОЕ і змінені осадові проби.

Досить частою ознакою вираженого амілоїдозу є гіперліпідемія. Підвищення вмісту холестерину з порушенням співвідношення ліпопротеїдів і збільшенням p-ліпопротеїдів, тригліцеридів крові може бути досить значним, хоч і не настільки, як при хронічному нефриті нефротичного типу, особливо у дітей. Гіперхолестеринемія зазвичай зберігається у виснажених хворих і в уремічній стадії разом з високою протеїнурією і набряками. Таке поєднання масивної протеїнурії, гіпопротеїнемії з гіпоальбумінемією, гіперхолестеринемії і набряків дає класичний нефротичний синдром і є досить характерним для амілоїдозу нирок. Нефротичний синдром розвивається в середньому у 60% хворих на амілоїдоз нирок.

Нефротичний синдром, зумовлений амілоїдозом, може перебігати зі всіма класичними симптомами або без набряків, у поєднанні з артеріальною гіпертензією та ознаками ураження печінки, селезінки, надниркових залоз, травного тракту, підшлункової залози. Найхарактерніший поступовий розвиток нефротичного синдрому після нерідко досить тривалої помірної протеїнурії на відміну від хронічного гломерулонефриту, при якому нефротичний синдром часто виникає вже на початку хвороби і надалі рецидивує. Виникнення нефротичного синдрому, як і при інших нефропатіях, свідчить про тяжкість ураження нирок. Його перебігу при амілоїдозі притаманні стійкість, резистентність набряків, які рано з’являються, до різних сечогінних засобів. Спонтанні ремісії трапляються рідко. Крім протеїнурії виявляють деякі інші зміни сечі, що є складниками сечового синдрому. Зазвичай відповідно до ступеня протеїнурії виявляють гіалінові і, рідше, зернисті циліндри. Порівняно часто (до 10—15% хворих) виявляють стійку мікрогематурію, іноді макрогематурію, що потребує проведення додаткового дослідження для виключення пухлинного процесу. Лейкоцитурія трапляється нерідко і без супутнього пієлонефриту. При амілоїдозі можна виявити ліпідурію з наявністю кристалів в осаді сечі.

Порушення функції нирок при амілоїдозі не завжди віддзеркалює ступінь гістологічної насиченості їх амілоїдом. Зазвичай клінічно ниркова недостатність при амілоїдозі не відрізняється від хронічної ниркової недостатності іншої етіології — азотемія розвивається поволі, зі всіма характерними симптомами, але нерідко в поєднанні зі значною протеїнурією (навіть з нефротичним синдромом) і відсутністю нефрогенної гіпертензії. Швидке (або раптове) зниження клубочкової фільтрації при амілоїдозі може бути пов’язане з тромбозом ниркових вен, цьому іноді сприяє різке зневоднення внаслідок безконтрольного застосування сечогінних засобів.

При первинному амілоїдозі, за винятком локального, завжди є генералізований процес, але нерідко з переважанням патології певного органа або системи. Оскільки клінічна картина ураження нирок при цьому може виникнути лише на певному етапі хвороби, діагноз первинного амілоїдозу, а отже, і ймовірність амілоїдної нефропатії, мають обговорюватися в усіх випадках, коли поліморфізм клінічної картини, частіше тривалий, але завжди прогресивний перебіг хвороби з драматичним фіналом не можуть бути пояснені наявністю якогось іншого захворювання.

Серце залучається при AL-амілоїдозі; при АА-типі клінічно значуще ураження серця спостерігають рідко. Амілоїдоз серця характеризується насамперед ураженням міокарда. Унаслідок заміщення міокарда амілоїдом наростає ригідність серцевої стінки, страждає функція розслаблення діастоли. Клінічно це проявляється кардіомегалією (аж до cor bovinum), глухістю тонів серця, застійною серцевою недостатністю. Рефрактерна до лікування застійна серцева недостатність належить до провідних ознак первинного AL-амілоїдозу; при вторинному АА-амілоїдозі вона практично ніколи не розвивається. У 25% хворих на AL-амілоїдоз серцеву недостатність діагностують уже в дебюті хвороби і потім вона швидко прогресує і стає причиною смерті у 40% пацієнтів. Залежно від локалізації депозитів амілоїду в міокарді можна спостерігати синдром слабкості пазушного вузла, атріовентрикулярну блокаду, різноманітні аритмії, вогнищеві ураження міокарда (псевдоінфаркт). Інфарктоподібна картина на ЕКГ, особливо в поєднанні із загруднинним болем, потребує диференціації з коронарним атеросклерозом. Описані випадки справжнього інфаркту міокарда, підтвердженого на автопсії, унаслідок відкладень амілоїду у вінцевих артеріях. Імовірним є залучення клапанів серця з розвитком їхньої недостатності та ураження перикарда, що проявляється кардіомегалією, серцевою недостатністю, різними аритміями. Випітний перикардит виникає рідко. Локалізований амілоїдоз передсердь часто виявляють у людей віком понад 80 років.

Ураження серцево-судинної системи спостерігають у всіх хворих. До процесу можуть залучатися судини будь-якого калібру — як артеріальні, так і венозні. Тривала артеріальна гіпертензія призводить до ураження лівого серця з розвитком серцевої недостатності. Ураження серця є типовим для первинного генералізованого амілоїдозу, а серцева недостатність нерідко стає безпосередньою причиною смерті. У всіх випадках, коли генез серцевої недостатності, резистентної до терапії, неясний, слід думати про амілоїдоз серця, особливо в осіб літнього віку.

При вторинному амілоїдозі хоч і не знаходять клінічних змін з боку серця, обов’язкових при деяких формах первинного і спадкового амілоїдозу, про ймовірність їх слід подумати, якщо на ЕКГ виникають ознаки порушення збудливості, особливо провідністі, а також різні варіанти аритмій.

Найтиповішою зміною на ЕКГ є зниження вольтажу зубців. Відзначають симетричне стовщення стінок шлуночків, картину рестриктивної кардіопатїї з ознаками дисфункції діастоли, яка краще діагностується за зміною трансмітрального кровотоку при допплєрехокардіографії. Для діагностики амілоїдозу серця використовують також пробу з ізотопом технецію “Тс-пірофосфатом, здатним зв’язуватися з амілоїдом багатьох типів. Однак ця проба буває позитивною тільки при великих відкладеннях амілоїду в серці, коли вони можуть бути визначені за допомогою ехокардіографії.

Ураження легень діагностують у половини хворих на амілоїдоз. Проявляється воно задишкою, кровохарканням, геморагічними інфарктами, рецидивними пневмоніями, легеневою недостатністю, розвитком картини фіброзивного альвеоліту та альвеолярного капілярного блока. Поєднання легеневої і серцевої недостатності ускладнює картину захворювання та оцінювання легеневої патології, проте прогресивна задишка, рецидивна пневмонія разом з іншими клінічними ознаками дають змогу запідозрити амілоїдоз легень.

Дихальна система частіше залучається при AL-амілоїдозі — у 50% хворих (при АА-амілоїдозі — у 10—14%). Серед клінічних симптомів — охриплість голосу, пов’язана із ураженням голосових зв’язок. За статистичними даними, вона випереджає прояви, зумовлені відкладеннями амілоїду в дистальних відділах — бронхах, альвеолярних перегородках і судинах. При AL-амілоїдозі описані ателектази та інфільтрати легень, дифузні зміни за типом фіброзивного альвеоліту з дихальною недостатністю і легеневою гіпертензією з розвитком легеневого серця. Потрібно враховувати також імовірність пухлиноподібного локального легеневого амілоїдозу, що імітує картину раку легень.

У більшості хворих є зміни з боку травного тракту: біль у животі, закрепи, що змінюються проносами, метеоризм, блювання, нудота, атонія кишок і шлунка, амілоїдні виразки з розвитком перитоніту тощо. Особливо типовою є макроглосія з тріщинами і пролежнями, коли довжина язика може сягати 15 см і більше. Амілоїдні відкладення на язику не виявляють при вторинних і генетичних формах амілоїдозу.

Травний тракт при амілоїдозі уражається на всьому протязі. Макроглосія, що трапляється з частотою 22%, — дуже характерна ознака AL-амілоїдозу; вона іноді є головною проблемою для хворих.

Синдром мальабсорбції, який спостерігають у 5% хворих на AL-амілої- доз і у 20—25% хворих на АА-амілоїдоз, виникає не стільки внаслідок ураження ворсинок, скільки від порушення іннервації. Саме ураження вегетативної нервової системи, так звані автономні дисфункції, зумовлюють виникнення проносів та інших проявів кишкової диспепсії у хворих на амілоїдоз. Часто відзначають ураження амілоїдом судин з утворенням ділянок ульцерації кишкової стінки та розвитком кровотеч, що симулює картину псевдопухлин і неспецифічного виразкового коліту. Досить часто до процесу залучається печінка, що проявляється гепатомегалією (у 50% хворих на АА- амілоїдоз і у 80% – на AL-амілоїдоз), підвищенням активності лужної фосфатази сироватки та іншими симптомами холестазу (центролобулярне відкладення амілоїду), рідко, уже на розгорненій стадії, – синдромом портальної гіпертензії – кровотечею з варикозних вен стравоходу. Нерідко виявляють спленомегалію (при AL-амілощозі зазвичай у поєднанні з гепатомегалією), яка супроводжується функціональним гіпоспленізмом, про що свідчить виявлення в мазках крові тілець Жоллі, тромбоцитоз.

Часто спостерігають ураження органів РЕС. Виражене збільшення лімфатичних вузлів зазвичай дає підставу запідозрити лімфогранульоматоз, саркоїдоз, туберкульоз, однак слід враховувати і ймовірність амілоїдного генезу збільшення лімфатичних вузлів. Залучення до патологічного процесу печінки і селезінки характеризується збільшенням і ущільненням органів при незначній болючості та відносному збереженні функцій.

Ураження надниркових залоз можна запідозрити при стійкій артеріальній гіпотензії та адинамії. Артеріальна гіпертензія при амілоїдозі нирок трапляється вкрай рідко.

Ураження нирок при первинному амілоїдозі нерідко супроводжується наявністю в сечі білка Бенс-Джонса.

Порушення з боку травного тракту можливі в початковій стадії амілоїдозу у вигляді неприємних відчуттів через здуття живота, зниження апетиту. Значно погіршує стан хворих пронос, який призводить до подальшого зниження харчування, змін у водному та електролітному балансі, хоча іноді приєднання тривалої діареї помітно зменшує набряки. Діарея нерідко виникає за нижчого рівня креатиніну, ніж при інших нефропатіях: цьому можуть сприяти синдром мальабсорбції, набряк слизової оболонки, дисбактеріоз. Показником ураження капілярів кишок є підвищене виведення альбуміну, міченого 13Ч. Ураження травного тракту у хворих на амілоїдоз займають друге місце після ураження нирок.

Накопичення амілоїду в печінці, селезінці і лімфатичних вузлах зазвичай істотно не порушує їхніх основних функцій, якщо не враховувати підвищення лужної фосфатази крові, що часто виявляють при амілоїдозі печінки. Досить часто (у 2/3 хворих) констатують рівномірне збільшення печінки, рідше – селезінки. Ці органи зазвичай щільної консистенції, безболісні при пальпації. Гепато- і спленомегалія можуть бути пов’язані також з особливостями перебігу тих захворювань, при яких амілоїдоз розвинувся (наприклад, ревматоїдний артрит), або з його ускладненнями (септичний процес, судинний тромбоз, серцева недостатність).

Ураження підшлункової залози клінічно відзначають рідко, хоча може виникнути цукровий діабет з латентним перебігом (іноді у таких хворих можна виявити скороминущу незначну глюкозурію) через зміни активності деяких панкреатичних ферментів (трипсин та ін.).

Залучення периферійної і вегетативної (автономної) нервової системи, рідко – ЦНС відзначають при системному амілоїдозі різних типів, але більшою мірою при AL і ATTR. При AL-амілоїдозі периферійна сенсорна, іноді моторна нейропатія (як правило, симетрична, починається з дистальних відділів кінцівок і поширюється на проксимальні) може переважати в клінічній картині, створюючи діагностичні труднощі.

Неврологічна симптоматика, властива окремим формам спадкового і первинного амілоїдозу, при вторинному амілоїдозі може з’явитися в термінальній (уремічній) стадії хвороби.

Психічні порушення у вигляді деменції відзначають при локалізованих формах амілоїдозу (хвороба Альцгаймера).

Геморагічний синдром може розвинутися при AL-амілоїдозі внаслідок недостатності фактора зсідання X, що має спорідненість з амілоїдними фібрилами.

Локальний амілоїдоз виявляють у вигляді вузликових утворень на слизовій оболонці носа, глотки, трахеї і бронхів, голосових зв’язках, у стінці сечового міхура і сечоводів, на язиці, шкірі. Поодинокі чи множинні вузлики амілоїду можуть уражати один орган або систему органів. Подібні локальні форми амілоїдозу здатні визначати клінічну картину захворювання (особливо при локалізації в бронхах, кишках). Ізольовані депозити амілоїду іноді знаходять у пухлинах щитоподібної залози. Відкладення амілоїду при локальних формах може супроводжуватися дифузним захворюванням сполучної тканини.

Локальний амілоїдоз частіше розвивається у людей старечого віку (АІАРР-амілоїдоз – при інсулінонезалежному цукровому діабеті, АВ-амілої- доз – при хворобі Альцгаймера, AANF-амілоїдоз – старечий амілоїдоз передсердь).

Старечий амілоїдоз виявляють у третини осіб віком понад 60–80 років і майже у 80% осіб віком понад 80–90 років. Ця форма амілоїдозу більш характерна для жінок. Старечий амілоїдоз було виділено на основі своєрідного ураження органів. Розрізняють генералізовану (поліорганну), кардіоваскулярну і локальну форми. Відкладення амілоїду виявляють насамперед у судинах серця, острівцях підшлункової залози, головному мозку (тріада Шварца), що зумовлює в багатьох випадках старечу психічну і фізичну деградацію, хоча нерідко старечий амілоїдоз перебігає субклінічно. Амілоїдні відкладення в нирках та інших органах і тканинах старих людей трапляються значно рідше. При локальному варіанті старечого амілоїдозу можливе ізольоване ураження передсердь, аорти, головного мозку, передміхурової залози, сім’яних пухирців, острівкового апарату підшлункової залози. Вважають, що, можливо, є зв’язок у розвитку амілоїдозу, атеросклерозу і цукрового діабету внаслідок подібних метаболічних порушень.

А-Р2-М-амілоїдоз (діалізний). У 80-х роках минулого століття було відзначено, що у хворих, які тривалий час перебували на гемодіалізі, досить часто виявляють синдром зап’ясткового каналу, причиною якого було відкладення амілоїду в синовіальній оболонці, сухожилках. Ця специфічна форма одержала назву амілоїдозу, асоційованого з діалізом (dialis-associated amyloidosis). Сироватковим попередником цього Типу аміло’їдного білка є Р2-мікроглобулін і його фрагменти. При амінокислотному аналізі амілоїдних фібрил цього типу виявлено структурну подібність їх до Р2-мікроглобуліну. Частота виявлення діалізного амілоїдозу і вираженість його клінічних проявів залежать від тривалості діалізної терапії. Перші клінічні і рентгенологічні симптоми відзначають протягом перших 4—8 років від початку гемодіалізу, а після 15 років гемодіалізу амілоїдоз реєструють у 90% випадків. При цьому найчастіше клінічним проявом є синдром зап’ясткового каналу, який характеризується болем, онімінням, парестезією великого, вказівного і середнього пальців, що пов’язано з відкладенням амілоїдних мас у зв’язковому апараті кистей і розвитком тендовагінітів згиначів пальців рук. При діалізному амілоїдозі можуть бути синдром деструктивної артропатії, (плечолопатковий періартрит, деструктивна спондилоартропатія), а також синдром остеопатії (кістозні ураження кісткової тканини, патологічні переломи).

Діагностика

Лабораторні показники при первинному амілоїдозі неспецифічні: гіпохромна анемія в термінальній стадії хвороби, нейтрофільний лейкоцитоз при запаленні або інфекції, збільшення ШОЕ при змінах білкових показників тощо. Протеїнурія варіює від мікроальбумінемії до масивної протеїнурії, що супроводжує нефротичний синдром. Гематурія виникає рідко, лейкоцитурія не буває масивною і не пов’язана із супутньою інфекцією (незначні зміни сечового осаду). Циліндри гіалінові, воскоподібні, рідше зернисті; для них не характерна метахромазія при фарбуванні, але вони дають різко позитивну шифф-йодну кислотну реакцію. Усі імунні показники як клітинного, так і гуморального імунітету знижені. Частіше, ніж при вторинному амілоїдозі, виявлення в сечі і крові хворих на первинний амілоїдоз білка Бенс-Джонса і плазматизацїї кісткового мозку свідчить про участь у патогенезі останнього імуноклітинних клонів. При ураженні печінки — гіперхолестеринемія, у деяких хворих — гіпербілірубінемія, підвищення активності лужної фосфатази. Копрологічне дослідження виявляє виражені стеа- торею, амілорею, креаторею.

Інструментальні дослідження

• ЕКГ — зниження вольтажу зубців, порушення ритму і провідності;
• ЕхоКГ — рестриктивна кардіоміопатія з ознаками діастолічної дисфункції;
• рентгенологічне дослідження:
  • пухлиноподібні утворення шлунка або кишок, гіпотонія стравоходу, перистальтика шлунка ослаблена, уповільнення або прискорення пасажу барієвої суспензії по кишках;
  • прикоренева лімфаденопатія легень, інтерстиціальні ураження легень, лімфаденопатія середостіння;
• функціональні клінічні проби з конго червоним і метиленовим синім (швидке зникнення барвників при внутрішньовенному введенні із сироватки крові внаслідок їхньої фіксації амілоїдом і значне зниження виділення їх нирками) не завжди інформативні;
• біопсія з фарбуванням конго червоним із мікроскопією в поляризованому світлі (поява зеленого світіння) — найінформативніший метод.

Морфологічна діагностика. Амілоїдоз можна запідозрити на підставі описаних вище симптомів, але діагноз має бути підтверджений морфологічно. Інформативним методом як при AL-, так і при АА-формі є дослідження біоптата стінки прямої кишки (бажано слизового і підслизового шарів), при якому вірогідність виявлення амілоїду становить 50—70%. При біопсії ураженого органа (нирки, печінки та ін.) амілоїд вдається виявити в 90—100% хворих.

У разі підозри на AL-амілоїдоз рекомендують насамперед проводити біопсію кісткового мозку з фарбуванням на амілоїд. Виявлення амілоїду в кістковому мозку з оцінюванням плазматичних клітин дає уявлення і про тип амілоїдозу, оскільки амілоїдоз кісткового мозку характерніший для AL-типу. Якщо всередині плазматичних клітин за допомогою імуногістохімічного фарбування імуноглобулінів або мічених антитіл до легких ланцюгів виявляють легкі ланцюги, то вірогідність діагнозу AL-, а не АА-амілоїдозу дуже велика. У хворих з великою вірогідністю AL-амілоїдозу також рекомендують проводити аспіраційну біопсію підшкірної жирової клітковини з передньої стінки живота із фарбуванням на амілоїд: позитивний результат отримують у більшості хворих. Інформативним методом і при AL-, і при АА-амілоїдозі є дослідження біоптата стінки прямої кишки (бажано слизового і підслизового шарів), при якому вірогідність виявлення амілоїду становить 50—70%. Частота позитивних результатів досягає 90—100%, якщо проводиться біопсія ураженого органа — нирки, печінки тощо. При цьому показано: що більша інфільтрація амілоїдом основного органа-мішені, то більша ймовірність його виявлення в інших місцях, наприклад у прямій кишці або яснах.

Моноклональні легкі ланцюги виявляють у 90% пацієнтів з AL-амілоїдозом. Якщо результати цих досліджень негативні, то наступним кроком має бути пошук мутантного TTR у сироватці крові та мутантного гена в ДНК. За наявності в анамнезі сімейного амілоїдозу або прогресивної невропатії неясної етіології також варто виключати різні варіанти транстиретинового амілоїдозу.

Коли клінічно ймовірність амілоїдозу висока, то найпростіша процедура — це одержання зразка підшкірної жирової клітковини живота. Аспірат жиру, пофарбований конго червоним, позитивний з вірогідністю 85% у пацієнтів з AL-амілоїдозом.

У протеїнуричній стадії біопсія ясен, як правило, дає негативний, а біопсія слизової оболонки прямої кишки — частіше позитивний результат. При нефротичному синдромі біопсія ясен позитивна в половині спостережень, а слизової оболонки прямої кишки — ще частіше. При хронічній нирковій недостатності біопсія тканини ясен позитивна більше ніж у половині спостережень, а біопсія слизової оболонки прямої кишки — майже в усіх випадках.

Отже, біопсію слизової оболонки прямої кишки можна рекомендувати для виявлення амілоїдозу в будь-якій його стадії, біопсія ж тканини ясен частіше дає надійніші результати за наявності тривалого процесу (зокрема, у стадії хронічної ниркової недостатності). У разі підозри на первинний амілоїдоз доцільно насамперед проводити біопсію тканини ясен, а біопсію слизової оболонки прямої кишки можна рекомендувати при первинному амілоїдозі та деяких спадкових його формах, наприклад періодичній хворобі.

Для встановлення типу амілоїду проводять імунопероксидазну реакцію з набором (панеллю) антисироваток.

Досягненням останніх років є введення в клінічну практику методу сцин- тиграфії з міченим ШІ сироватковим Р-компонентом (SAP) для оцінювання in vivo розподілу амілоїду в організмі. Р-компонент міститься в невеликій кількості (5—10%) в амілоїді всіх типів; радіоактивний SAP, уведений хворому на амілсїдоз, специфічно зв’язується з амілоїдними депозитами і може бути візуалізований і кількісно оцінений на серії сцинтиграм. Метод особливо корисний для контролю за динамікою тканинних відкладень амілоїду в процесі лікування.

При оцінюванні тяжкості системного амілоїдозу важливу роль відіграють методи візуалізації, особливо ультразвукове дослідження. Вони дають змогу визначити гепато- і спленомегалію, виявити виражені зміни у вигляді гіпер- ехогенних ділянок у стінках кишок або щитоподібної залози. Особливе значення ехокардіографія має в діагностиці амілоїдозу серця: гіперехогенне стовщення в стінці лівого шлуночка без ознак гіпертрофії і в поєднанні з наявністю патологічних зубців Q, низьким вольтажем ЕКГ і певними допплєрознаками, що свідчать про порушення розслаблення діастоли, розцінюють як значущі критерії ураження серця.

Диференціальна діагностика. Серед усіх описаних форм амілоїдозу найбільше практичне значення мають АА- і AL-форми системного амілоїдозу. В їх розмежуванні опираються на виявлення можливого зв’язку з попереднім захворюванням та клінічні особливості, зумовлені тропністю до певних органів і систем. Поява у хворих групи ризику АА-амілоїдозу (періодична хвороба, ревматичний артрит, хронічні запальні захворювання кишок) протеїнурії дає змогу припускати насамперед амілоїдоз, ураховуючи частоту залучення нирок при АА-аміло’їдозі. Проте відсутність протеїнурії, наприклад у пацієнта з періодичною хворобою, ще не означає відсутності амілоїдних відкладень у нирках, оскільки не спостерігають повної відповідності між клінічними ознаками і наявністю амілоїду.

У диференціальній діагностиці системного амілоїдозу слід брати до уваги таке: АА-тип — “молодший” — середній вік хворих до 40 років, при AL-амілоїдозі — 65 років. Така клінічна ознака, як макроглосія, властива тільки AL-амілоїдозу. Дефіцит фактора зсідання крові, параорбітальні геморагії, синдром зап’ясткового каналу також не характерні для АА-амілоїдозу. При АА-типі рідше, ніж при AL-амілоїдозі, спостерігають ортостатичну гіпотензію.

Вторинний амілоїдоз у протеїнуричній стадії доводиться диференціювати з первинно-хронічним гломерулонефритом (варіант із сечовим синдромом), первинним латентним пієлонефритом, початковою стадією діабетичного гломерулосклерозу.

Нефротичну стадію амілоїдозу іноді важко відрізнити від нефротичного варіанта первинно-хронічного гломерулонефриту, тромбозу ниркових судин, нефротичних синдромів іншої етіології (СЗСТ, медикаментозна хвороба, нефропатія вагітних тощо).

Варто мати на увазі ймовірність поєднання амілоїдозу нирок з іншими захворюваннями (гломерулонефрит, пієлонефрит), а також порівняно часті тромбози ниркових судин, зумовлені відкладенням аміло’їдних мас і гіперкоагуляцією.

Для диференціальної діагностики слід використати комплекс усіх сучасних методів дослідження, включаючи морфологічне дослідження тканини, отриманої шляхом біопсії нирки. Треба виключити захворювання, які можуть зумовити амілоїдоз, а також цілеспрямовано вивчити генетичний анамнез.

Можуть виникати труднощі в диференціальній діагностиці азотемічної коми за наявності амілоїдозу нирок і туберкульозного менінгіту. Діагностичні розбіжності зумовлені переважно тим, що недостатньо враховують імовірність азотемії у хворих на амілоїдоз нирок взагалі, неправильно трактують патологічні зміни сечі. У разі азотемічного менінгізму, на відміну від туберкульозного, спинномозкова рідина майже не змінена або нормальна, немає загальної гіперестезії.

Перебіг та ускладнення. Для системного амілоїдозу, особливо первинного, характерне послідовне приєднання нових симптомів, що створює поліморфну клінічну картину з багатоорганними проявами.

В осіб літнього і старечого віку амілоїдоз нирок частіше буває вторинним. Первинний амілоїдоз у них практично не діагностують. Причиною цієї патології старечої нирки є тривалі хронічні захворювання, особливо гнійного характеру (бронхоектатична хвороба, фіброзно-кавернозний туберкульоз легень, ревматоїдний артрит, остеомієліт, пухлинні процеси, мієломна хвороба та ін.). Значно більше поширення амілоїдозу нирок у хворих старечого віку порівняно з молодим і середнім віком пояснюється не тільки більшою частотою і тривалістю різних хронічних захворювань, а й зниженням імунітету, більш вираженими порушеннями обмінних процесів, зокрема обміну білків із розвитком вікової диспротеїнемії.

Лікування амілоїдозу має бути спрямоване на зменшення продукування, доставки і накопичення білків — попередників амілоїду в сироватці крові. Якщо відкладення амілоїду не поширені, не становлять загрози для життя і зумовлюють маловиражені клінічні прояви (старечий амілоїдоз, шкірна і деякі види локалізованої пухлинної форми), терапевтичні втручання не є необхідними і проводять їх залежно від конкретної ситуації. Вони є обов’язковими в тих випадках, коли відкладення амілоїду стають генералізованими, а прогресування захворювання призводить до тяжких порушень функцій нирок, серця, травного тракту, периферійної нервової системи.

За умови достатньої азотовидільної функції нирок хворі на амілоїдоз повинні дотримуватися щадного режиму (обмеження фізичних навантажень, напівліжковий режим), дієти. У протеїнуричній стадії слід споживати не менш як 1,5 г тваринного білка на 1 кг маси тіла (90-120 г на добу), сиру печінку (80-120 г щодня протягом 6-12 міс.), жирів – не менш як 60-70 г на добу; вуглеводів – 450-500 г на добу; овочі і фрукти, багаті на вітамін С (смородина, капуста, цитрусові тощо). Кухонну сіль, якщо немає набряків, обмежують незначно. При великих набряках вона протипоказана, рекомендується безсольовий хліб. Після зникнення набряків дозволяють додавати в їжу від 1-2 до 4 г солі на добу. Кількість випитої рідини обмежують тільки в разі набряків (вона має відповідати об’єму сечі за попередню добу). При підвищенні артеріального тиску – антигіпертензивні засоби. Жінкам, хворим на амілоїдоз, протипоказана вагітність. Рекомендують парентеральне введення крові або, краще, еритроцитної маси при анемії, корекцію порушеного балансу електролітів, обережне призначення сечогінних і гіпотензивних препаратів, а в період ниркової недостатності – використання відповідних засобів (див. лікування хронічної ниркової недостатності). Проте ні раціональна дієта, ні застосування сучасних активних сечогінних і гіпотензивних препаратів різного механізму дії не можуть істотно призупинити прогресування амілоїдозу з розвитком ниркової недостатності.

Перспективним є застосування так званої печінкової терапії, яку з певною умовністю можна назвати патогенетичною. Оптимальним слід вважати щоденне споживання 80-120 г сирої печінки протягом 6-12 міс. або препаратів печінки (сирепар по 4-5 мл внутрішньом’язово тривалий час).

Основні шляхи патогенетичного лікування:

1. усунення чинників, які сприяють утворенню амілоїду;
2. гальмування його продукування;
3. дія на вже наявний амілоїд, що приводить до його резорбції.

Крім видалення вогнища хронічної антигенної стимуляції можна застосувати засоби, що перешкоджають утворенню попередників амілоїду (наприклад, гальмування утворення легких ланцюгів), видалення попередників амілоїду, що утворюються, за допомогою плазмаферезу, стимуляцію фагоцитозу антисироваткою до амілоїду або його складників тощо.

Важливе значення має активне лікування основного захворювання, за якого розвивається амілоїдоз. Це стосується переважно вторинного амілоїдозу при хронічних інфекціях і гнійних процесах.

Для ліквідації вогнищ інфекції, гнійного процесу, які спричинюють АА- аміло’їдоз і підтримують його, застосовують антибіотики, хіміопрепарати, а в разі потреби — і хірургічне втручання.

До кінця не з’ясовано питання про дію кортикостероїдів на перебіг амілоїдозу. Є дані щодо прискорення розвитку амілоїдозу під дією звичайних доз АКТГ, кортизону і преднізолону. Це дає підстави вважати амілоїдоз і зумовлений ним нефротичний синдром швидше протипоказаннями до стероїдної терапії.

Доцільним є використання мелфалану, який пригнічує функцію деяких клонів клітин, зокрема тих, що синтезують легкі ланцюги імуноглобулінів, які беруть участь у формуванні амілоїдного волокна. Під впливом мелфалану (0,25 мг на 1 кг маси тіла на добу) зникає протеїнурія Бенс-Джонса, хоча вірогідного впливу на подальший перебіг первинного амілоїдозу цей препарат не має.

До специфічного лікування АА-амілоїдозу відносять застосування колхіцину. Дотепер до кінця не з’ясований механізм дії цього препарату — припускають, що він інгібує синтез SAA-протеїну гепатоцитами. При періодичній хворобі колхіцин здатний запобігати її атакам. При амілоїдозі нирок він зменшує протеїнурію і в разі вчасно розпочатого лікування здатний цілком виліковувати нефротичний синдром. Препарат може спричинювати нудоту, блювання, діарею (можлива компенсація за допомогою ферментних препаратів), випадання волосся (у таких випадках призначають препарати кальцію), лейкопенію, тромбоцитопенію, шкірні висипки. Тому колхіцин призначають у дозах, які поступово збільшують (до 2 мг на добу), орієнтуючись на індивідуальну переносимість. Колхіцин уживають у разі успішного лікування і після зменшення або зникнення ниркових симптомів амілоїдозу, можливо, до кінця життя хворого.

Спроба лікувати колхіцином хворих на AL-амілоїдоз не дала бажаного результату. Монотерапія колхіцином виявилася неефективною, а результати його застосування в комбінації з мелфаланом і преднізолоном — непереконливими.

При амілоїдній нефропатії застосовують унітіол (димеркаптопропансульфонат натрію). Препарат зв’язує сульфгідрильні групи білків — попередників амілоїду, запобігаючи утворенню амілоїдних фібрил. Унітіол уводять внутрішньом’язово в 5% розчині по 5—10 мл 1 раз на добу повторними курсами. Тривалість одного курсу становить 1 міс. з наступною перервою у 2 міс. Унітіол у комплексному лікуванні здатний сповільнювати і стабілізувати розвиток вторинного амілоїдозу нирок. До побічних явищ при його застосуванні можна віднести нудоту, запаморочення і тахікардію, тому дозу слід збільшувати поступово.

Для лікування вторинного амілоїдозу, що виникає на тлі ревматоїдного артриту, застосовують також протизапальний препарат диметилсульфоксид (димексид), що впродовж тривалого часу використовувався як зовнішній засіб. При амілоїдозі нирок його призначають у дуже малих дозах (1—5 мг) усередину. Препарат випускають у флаконах у чистому виді і розводять перед уживанням. Через імовірність побічних проявів димексиду (нудота, блювання, алергійна висипка) концентрацію збільшують поступово, орієнтуючись на переносимість хворим. Через неприємний запах його перед уживанням розмішують у персиковому чи іншому фруктовому соці. Є думка, що ефективність диметилсульфоксиду зв’язана не з дією на амілоїд, а з протизапальним впливом на первинне захворювання (насамперед на ревматоїдний артрит).

У лікуванні AL-амілоїдозу, як і мієломної хвороби, застосовують різні схеми поліхіміотерапії з метою зменшити продукування попередників амілоїду – легких ланцюгів імуноглобулінів.

При AL-амілоїдозі найбільш прийнятною є схема мелфалан + преднізолон: мелфалан — 7-денні курси кожні 6—8 тиж. з розрахунку 0,15 мг на 1 кг маси тіла плюс преднізолон 0,8 мг на 1 кг маси тіла. Лікування має бути тривалим — не менше 1 року. Особливо прийнятна така схема при мієломній хворобі. Але треба пам’ятати про ризик розвитку гострого лейкозу або мієло- диспластичного синдрому і проводити терапію під контролем загальних аналізів крові з формулою.

Прогресування амілоїдозу затримують імуностимулювальні препарати (тимозин, левамізол); препарати підвищують Т-супресорну функцію лімфоцитів.

До засобів із вираженим тропізмом до тканинних клітинних елементів, зокрема до елементів РЕС, відносять препарати 4-амінохінолінового ряду (хінгамін, резохін, хлорохін, делагіл, плаквеніл), які гальмують синтез нуклеїнових кислот, активність деяких ферментів (аденозинтрифосфатази, моноаміноксидази, холіноестерази), утворення кислих мукополісахаридів, стабілізацію лізосомальних мембран. Названі препарати можуть впливати на процеси, що відіграють важливу роль, з одного боку, у синтезі амілоїдного волокна, з іншого — у створенні основної речовини, в якій ці фібрили розташовуються.

Із препаратів 4-амінохінолінового ряду можна призначати делагіл і плаквеніл. У разі непереносимості один препарат замінюють на інший. Лікування зазвичай розпочинають з дози 0,25—0,5 г на добу і триває воно багато місяців і навіть роки. Препарати 4-амінохінолінового ряду переносяться цілком задовільно, проте у деяких хворих виникають побічні явища: у перші тижні лікування — нудота і блювання, а в пізніші терміни — порушення зору з помутнінням рогівки, лейкопенія, шкірні зміни і посивіння волосся, відхилення з боку ЦНС аж до психозів. Зазначені зміни стають зворотними після відміни препаратів. Лікування 4-амінохінолінами слід проводити на ранніх стадіях амілоїдозу; при вираженому процесі (розвиток нефротичного синдрому, хронічної ниркової недостатності) використання цих препаратів недоцільне.

Симптоматичне лікування залежить не від типу амілоїдозу, а від характеру ураження органів-мішеней .

Сучасні трансплантаційні та екстракорпоральні методи вносять посутні зміни в лікування системного амілоїдозу, зокрема при амілоїдній нефропатії на стадії ниркової недостатності. Хворі із хронічною нирковою недостатністю на гемодіалізі живуть приблизно стільки ж, скільки інші хворі із системними захворюваннями, наприклад цукровим діабетом. Під час проведення гемодіалізу виникають ускладнення, пов’язані з тромбозом фістули, гіпотензійний криз через ураження надниркових залоз і ортостатичну гіпотензію. Крім того, гемодіаліз не захищає хворого від прогресування загального амілоїдозу, смерть може настати через амілоїдоз іншої локалізації, наприклад серця, навіть при вторинному амілоїдозі, для якого тяжке ураження серця не характерно.

Деякі переваги перед гемодіалізом має амбулаторний перитонеальний діаліз, оскільки для його проведення не потрібний доступ до судин, рідше виникають судинні катастрофи, завдяки малим крововтратам вдається підтримувати достатній рівень показника гематокриту хворих. Проте при перитонеальному діалізі можливі інфекційні ускладнення, особливо в умовах продовження медикаментозного лікування амілоїдозу, що включає цитостатики. Трансплантація нирок — найперспективніший метод у хворих на амілоїдоз АА- і AL-типу з нирковою недостатністю.

TTR синтезується переважно в печінці, тому для лікування ATTR-амілоїдозу використовують метод трансплантації печінки. Трансплантація печінки веде до зникнення мутантного TTR з крові і поліпшення впливу гемодіалізу.

Лікування нефротичного синдрому при вторинному амілоїдозі і амілоїдозі при періодичній хворобі

1. Лікування основного захворювання

2. Симптоматичне лікування нефротичного синдрому та /або ХНН

 (обмеження прийому повареної солі, призначення сечогінних і гіпотензивних препаратів, корекція анемічного синдрому, корекція електролітних порушень і т. д.)

 3. Дієта: білок – 60-70 г на добу. (1 г /1 кг маси тіла)

• уникати продуктів, що містять казеїн: молоко, сир, сир
• протипоказані – телятина і яловичина
• показана – баранина
• показані – крупи (перлова і ячмінна), борошняні вироби, овочі

 4. Колхіцин  – починають з 1 мг /добу., збільшують дозу до 2 мг на добу,  орієнтуючись на переносимість препарату

 5. Унітіол  – починають з 3-5 мл 5% розчину, доводять поступово до 10 мл /добу. Курс – 30-40 днів, повторюють курс 2-3 рази на рік

 6. Диметилсульфоксид  – 1-5%  розчин по 30-100 мл у фруктовому соці

 7. Делагіл  – 0,25 мг 2 рази на день 1-2 року

 8. Сира обсмажена печінка  – 80-120 г на добу.

Профілактика вторинного амілоїдозу полягає в ранній діагностиці і своєчасному активному лікуванні захворювань, наслідком яких він є. Профілактика спадкового і первинного амілоїдозу не розроблена.

Медико-соціальна експертиза

Помірна протеїнурія і незначно виражені симптоми амілоїдозу нирок у протеїнуричній стадії на працездатність хворих практично не впливають; із профілактичних міркувань вони повинні уникати фізичного перевантаження, тривалого переохолодження, різких температурних коливань і перебування у вологих приміщеннях. У набряковій стадії, особливо за умови “неповного” нефротичного синдрому, допускається праця, що потребує лише незначних фізичних і нервово-психічних зусиль, у теплому сухому приміщенні. У разі “повного” нефротичного синдрому та азотемічної стадії амілоїдозу нирок хворі непрацездатні, зокрема при II-III ступені хронічної ниркової недостатності. Експертний висновок має враховувати, наскільки збережені компенсаторні здатності уражених органів і систем, особливо нирок. Запорукою кваліфікованого індивідуалізованого підходу до таких хворих є диспансерне спостерігання за ними лікарів-терапевтів за умови обов’язкової співпраці з нефрологами. Останні вирішують доцільність застосування різних лікарських засобів, їх дозування і поєднання та можливість переведення хворих на екстракорпоральні методи лікування.

Прогноз

За відсутності лікування прогноз амілоїдозу поганий. Пацієнти з AL-амілоїдозом мають найгірший прогноз, середня виживаність — від одного до двох років. Пацієнти з ATTR-амілоїдозом можуть жити до 15 років, а прогноз для пацієнтів з АА-амілоїдозом багато в чому визначається основним захворюванням. Своєчасне і якісне обстеження хворих дає змогу встановити діагноз у більш ранній термін, а своєчасне призначення адекватного лікування дає змогу покращити прогноз у цій групі хворих. Смерть хворих при амілоїдозі нирок настає зазвичай внаслідок хронічної ниркової недостатності та уремії у термінальній стадії захворювання. Однак у ряді випадків її причиною стає гостра ниркова недостатність або приєднана інфекція.

Рекомендована література

1. Бакалюк О.Й. Нефрологія для сімейного лікаря. Тернопіль: Укрмедкнига, 2003.- С. 124-189,  213-219, 313-320, 320-323, 330-332.
2. М.О.Колесник, Степанова Н.М., Дудар І.О.Тубулоінтерстиціальний нефрит: діагностика та лікування Мистецтво лікування. № 2. – 2004. – С. 14-18
3. Основи нефрології / За редакцією професора М.О. Колесника // Довідник лікаря «Нефролог» – К.: ТОВ «Доктор -Медіа», 2010. – 380 с.
4. Семидоцкая Ж.Д. Пиэлонефрит // Доктор.- 2001.- № 6 (10).- С. 37-40.
5. Семидоцкая Ж.Д. Болезни почек.  В кн.: Терапия / Под  ред. Л.Т. Малой, В.Н. Хворостинки. Харьков: Фолио,  2005.- С. 472-511.
6. П’ятирічний клінічний аналіз перебігу інтерстиціального нефриту. механізми хронізації та прогресування / І.О. Дудар, М.Б. Величко, В.Ф. Крот, Ю.І. Гончар, О.М. Мюнталь // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 96-99.