КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ГЕМОБЛАСТОЗІВ – І

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ГЕМОБЛАСТОЗІВ

 

Гемобластози –  злоякісні пухлини із кровотворних тканин. Вони поділяються на:

1. Лейкози (лейкемії) – злоякісні пухлини із кровотворних тканин із первинною локалізацією в кістковому мозку з подальшою дисемінацією в периферичній крові, селезінці, лімфатичних вузлах і других тканинах.

2. Гематосаркоми – злоякісні лімфоми  з первинною  локалізацією   за межами кісткового мозку, мають вогнищевий пухлинний ріст ( лімфогранулематоз, парапротеїнемічні гемобластози, мієломна хвороба, хвороба Вальденстрема, ретикулосаркома).

Лейкози

Лейкози за даними ВООЗ, у розвинутих країнах становлять близько 1 % всіх причин смерті. В Україні захворювання на лей­коз становлять 7,7 осіб на 100 тис. населення (2005 р.).

Етіологія. Единої причини виникнення лейкозів немає. Вияв­лено багато чинників, що можуть спричинити різні форми лейко­зів. Отже, лейкози є поліетіологічним захворюванням. Причини можна розділини на екзогенні та ендогенні.

Екзогенні:

1)    фізичні чинники: дія на організм іонізаційної радіації, ультрафіолетових променів;

2)    хімічні чинники: дія на організм токсичних речовин (бен­зол, толуол, ксилол, продукти неповного згорання вугілля), медикоментозних препаратів, синтетичних тканин, високомолекулярних речовин, мікроелементів тощо;

3)    біологічні чинники: дія на організм вірусів. Наприклад, у хворих на СНІД розвивається саркома Капоші, різні пухлини.

Ендогенні причини. У виникненні лейкозів відіграє роль і спад­ковість: спадковою є схильність до лейкозу. Винятком є хронічний лімфолейкоз. Це спадкове захворювання по чоловічій лінії.

Патогенез.     Загальноприйнятою є клонова теорія патогенезу гемобластозів, згідно з якою лейкозні клітини є потомством однієї гемопоетичної клітини- попередника, в якій відбулася хромосомна мутація з подальшим її розмноженням і поширенням по всій кровотворній тканині і за її межами шляхом метастазування.

     Лейкози у своєму розвитку проходять два етапи: перший –утворення доброякісної моноклонової пухлини; другий – формування злоякісної пухлини з ознаками поліклонової трансформації.

Суть пухлинної прогресії: у міру прогресування лейкозного процесу наростає його малігнізація, виникають нові патологічні клони, які є нечутливими до цитостатичних препаратів, що використовувалися при первинному лікуванні. Проявами прогресування лейкозів є пригнічення нормальних ростків кровотворення, здатність лейкозних клітин рости поза органами гемопоезу (метастазування з утворенням в органах лейкозних інфільтратів – лейкемід), стрибкоподібна і поступова втрата бластними клітинами ферментної і морфологічної специфічності.

Клінічна характеристика лейкозів. Є синдроми, які існують в усіх хворих незалежно від виду лейкозу.

1. Гіперпластичний синдром. Прояви гіперпластичного син­дрому:

а) наявність і розмноження лейкозних клітин в кістковому мозку. Виявляють ці клітини при вивченні пунктату кісткового мозку (підрахунок мієлограми);

б) наявність лейкозних клітин у периферійній крові. Виявля­ють при підрахунку лейкоцитарної формули;

в) збільшення лімфатичних вузлів;

ґ) поява лейкемідів (вузлів); збільшення внутрішніх органів (печінки, селезінки) за рахунок лейкемідів.

2. Анемічний синдром виникає в результаті витіснення клітин еритропоезу і проявляється зменшенням кількості еритроцитів, що призводить до виникнення анемії.

3.  Геморагічний синдром —  внаслідок витіснення клітин тромбоцитопоезу, проявляється зменшенням кількості тромбоцитів. Прояви геморагічного синдрому: поява у хворих кровотеч (носових, з ясен, легеневих, маткових та ін.), крововиливів.

4. Некротичний синдром — у результаті витіснення клітин лейкопоезу і проявляється зменшенням кількості зрілих лейко­цитів. Опірність організму хворого до інфекційних захворювань знижується, часто розвивається катар верхніх дихальних шля­хів, виникає ангіна, ревматизм, пневмонія. У хворого спостеріга­ється висока температура.

Класифікація лейкозів

В основу класифікації лейкозів покладено поняття “морфо­логічний субстрат”. Морфологічний субстрат — клітини, з яких складається пухлина. Від виду цих клітин залежить вид лейко­зу.

За клітинним складом пухлин всі лейкози поділяють на дві групи: гострі та хронічні. Цей поділ не клінічний, тобто не відо­бражає перебіг захворювання, а морфологічний — заснований на особливостях будови лейкозних клітин.

Класифікація гострих лейкозів

В основі класифікації гострих лейкозів лежить:

1)   вид бластної клітини, з якої виникла пухлина;

2)   цитохімічна характеристика бластних клітин.
Цитохімічні дослідження — це біохімічні дослідження на рівні

клітини, що дають можливість визначати наявність ліпідів, глі­когену, мукополісахаридів, а також активність ряду ферментів: пероксидази, кислої та лужної фосфатаз, неспецифічної естерази в клітинах крові.

 

Класифікація хронічних лейкозів

Морфологічний субстрат хронічних лейкозів складають до­зріваючі або зрілі клітини, тобто клітини V і VI класів схеми кро­вотворення. Хронічні лейкози — доброякісні пухлини кровотвор­ної тканини, для яких характерний тривалий перебіг і певний морфологічний склад.

 

 

Класифікація лейкозів (за кількістю лейкозних клітин у периферійній крові)

1.   Лейкемічні — значне збільшення лейкоцитів в периферій­
ній крові за рахунок лейкозних клітин: лейкоцити більше ніж
30-10⁹/л;

2.   Сублейкемічні — збільшення в периферійній крові лейко­
цитів за рахунок лейкозних клітин: лейкоцити 10 — 30-10⁹/л;

3.   Лейкопенічні — зменшення в периферійній крові лейкоци­
тів менше 4-10⁹/л, лейкозні клітини в крові присутні;

4.Алейкемічні — лейкозні клітини в периферійній крові від­
сутні.

 

Гострий лейкоз

Гострий лейкоз — злоякісна пухлина кровотворної тканини, морфологічним субстратом якої є бластні клітини або недиферен­ційовані бласти.

Для гострого лейкозу характерною є різка патологія крово­творення, яка призводить до припинення нормальної диферен­ціації лейкозних бластних клітин. У разі гострого лейкозу спо­стерігається повна або майже повна заміна кровотворної тканини патологічними бластними клітинами. Тяжкість захворювання зумовлена як наявністю бластних клітин, так і витісненням нор­мальних ростків кровотворення.

Лабораторна діагностика

У клінічному  аналізі крові:

 – бласти (ядро на всю  клітину). За морфологічними ознаками   бласти  дещо подібні до лімфоцитів. Недосвідчений лікар-лаборант може   помилково бласти сприйняти за лімфоцити. Тому будь-який   лімфоцитоз повинен насторожувати; 

 – підвищення лейкоцитів (20-50 іноді 100 – 300×10⁹/л );

– У мазках крові переважають бласти, але трапляються й поодинокі зрілі клітини (відсутність перехідних форм між бластами і  зрілими нейтрофільними гранулоцитами – так званий «лейкемічний  провал»);

  -відсутність еозинофілів та базофілів;

 -анемія;

-тромбоцитопенія;

 – ШОЕ різко прискорена.

 

Пероксидазна реакція, характеризує клітини мієлоїдної серії. На малюнку зображено слабо-позитивний бласт (1), виражено-позитивний еозинофіл (2), і позитивний мієлоцит (3)

В кістковомозковому пунктаті і в трепанаті клубової кістки: збільшення бластних клітин до 80-90 % ( норма – до 5 %), редукція еритроїдного, мегакаріоцитарного і гранулоцитарного ростків.

 

Нормальна мієлограма дорослої людини

 

 

 

Нормальна лімфаденограма дорослої людини

 

 

 

Нормальний Кістковий мозок: Мегакаріоцит (1), еритробласти (2), мієлоцити (3)

 

 

Хронічний мієлолейкоз

Хронічний мієлолейкоз — пухлина мієлоїдної тканини, що розвивається з клітин-попередників мієлопоезу, які зберегли здатність диференціюватись до зрілих клітин. Морфологічним субстратом пухлини переважно є нейтрофільні гранулоцити різ­ного ступеня зрілості.

Стадії хронічного мієлолейкозу: початкова стадія, стадія клі­нічного розпалу, термінальна стадія.

Початкова стадія клінічно не проявляється, зміни відбува­ються в кістковому мозку та інших органах кровотворення.

Стадія клінічного розпалу характеризується болем в кістках, загальною слабкістю, кровоточивістю, невралгічним болем, болем в ділянці печінки та селезінки, схудненням, підвищенням темпе­ратури тіла, блідістю шкірних покривів, шкірними геморагіями.

Термінальна стадія супроводжується бластним кризом і схо­жа на клініку гострого лейкозу: наростає інтоксикація, виника­ють явища серцевої недостатності, висока Температура тіла з ли­хоманкою, тяжкі кровотечі.

Лабораторна діагностика. Картина крові. На початковій стадії спостерігається незначний нейтрофільний лейкоцитоз (сублейкемічні значення 12 — 15-10⁹/л), із них 70 % нейтрофільні гранулоцити, трапляються поодинокі молоді клітини гранулоцитопоезу, спостерігається незначне підвищення кількості базофі­лів. Кількість еритроцитів і тромбоцитів у межах норми.

Стадія клінічного розпалу. Лейкемічний варіант перебігу: кількість лейкоцитів різко збільшується за рахунок клітин, які складають морфологічний субстрат пухлини і досягає 200 — 400-10⁹/л, іноді й вище (до 1000-10⁹/л).

Периферійна кров повністю повторює картину кісткового мозку, у крові виявляють промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити (юні), паличкоядерні та сегментоядерні нейтрофіли. Мо­жуть зустрічатися поодинокі мієлобласти (менше 5 % від загаль­ної кількості лейкоцитів). Отже, у крові спостерігається різкий зсув вліво (аж до промієлоцитів), зсув непропорційний (юних клі­тин більше, ніж паличок, мієлоцитів більше, ніж юних). Збільше­на кількість еозинофілів і базофілів — еозинофільно-базофільна.

По мірі розвитку захворювання виникає анемія та тромбоци­топенія в результаті витіснення ростків еритропоезу та тромбоцитопоезу в кістковому мозку за рахунок лейкозної проліферації. ШОЕ прискорена.

Термінальна стадія захворювання характеризується збіль­шенням у периферійній крові кількості бластних клітин (більше 5 % від загальної кількості лейкоцитів) і зменшенням кількості зрілих гранулоцитів, що свідчить про розвиток бластного кризу. Картина крові нагадує гострий лейкоз: збільшується кількість мієлобластів. Розвивається різко виражена анемія та тромбоцито­пенія. ШОЕ значно прискорена до 30 — 70 мм/год.

 

Картина крові. Хронічний мієлолейкоз. 1. Нейтрофільний гранулоцит. 2. Паличкоядерний гранулоцит. 3. Мієлоцит. 4. Промієлоцит.

Кістковий мозок. Багатий клітинний склад за рахунок клі­тин гранулоцитарного ряду, збільшення кількості базофілів і еозинофілів різного ступеня зрілості, у термінальній стадії спо­стерігається збільшення кількості бластів, зменшення кількості клітин еритроцитарного ряду.

 

Кістковий мозок. Хронічний мієлолейкоз. 1. Промієлоцит. 2. Мегакаріоцит

Специфічні лабораторні показники. Проведення хромосом­ного аналізу лейкозних клітин. Для хронічного мієлолейкозу характерні генетичні аберації в хромосомах лейкозних клітин: наявність патологічної “філадельфійської” Рh-хромосоми в 22-й парі хромосомного набору лейкозних клітин. Хронічний мієлолейкоз з філадельфійською Рh-хромосомою (трапляються в 95 % випадках) характеризується  повільним (8— 12 років) або помірно (4 — 6 років) прогресуючим перебігом. Хро­нічний мієлолейкоз з нормальним хромосомним набором має більш злоякісний перебіг (тривалість життя 1 — 2 роки).

Хронічний моноцитний лейкоз

Хронічний моноцитний лейкоз — пухлинний процес, що ха­рактеризується значним збільшенням у кістковому мозку і пери­ферійній крові кількості моноцитів і моноцитоподібних клітин. Морфологічним субстратом хронічного моноцитного лейкозу є зрілі та дозріваючі моноцити (моноцити та промоноцити).

Хвороба характеризується доброякісним перебігом, повіль­ною прогресією. Хворіють в основному люди похилого віку, три­валість життя понад 5 — 10 років.

Лабораторна діагностика. Картина крові. Варіант перебігу хронічного моноцитного лейкозу сублейкемічний (кількість лей­коцитів підвищена до 15^>10⁹/л — 20-10⁹/л). На початку захворю­вання кількість лейкоцитів у нормі.

У крові відмічається стійкий моноцитоз, прогресує повільно (до 15 %) і лише через 2 — 3 роки кількість моноцитів збільшу­ється до 30 — 40 %. Моноцити при лейкозі, як правило, не відріз­няються від нормальних моноцитів. Але трапляються моноцити з бобоподібним ядром грубої хроматинової структури, перекруче­ним ядром, дуже світлою цитоплазмою та грубою азурофільною зернистістю. Кількість еритроцитів і тромбоцитів нормальна, але з розви­тком захворювання (у результаті пригнічення нормального кро­вотворення) розвивається анемія нормо- або гіперхромного ха­рактеру та тромбоцитопенія.

ШОЕ в більшості хворих значно прискорена.

 

Картина крові хронічної мієломоноцитарної лейкемії. 1. Моноцити різного ступеня зрілості. 2. Мієлобласт

Кістковий мозок: багатий клітинний склад за рахунок клі­тин моноцитного ряду. Диференціація клітин не порушена, тому лейкозна популяція представлена в основному зрілими моноци­тами.

Специфічні лабораторні показники: лейкозні моноцити по­силено продукують фермент лізоцим. Специфічним для хронічно­го моноцитного лейкозу є високий вміст у крові та в сечі ферменту лізоциму.

Еритремія

Еритремія (поліцитемія, хвороба Вакеза) — варіант хро­нічного лейкозу, при якому основним субстратом є еритроцити, але, крім того, підвищене утворення нейтрофільних гранулоци­тів, тромбоцитів. Захворювання характеризується збільшенням маси крові в кров’яному руслі та депо.

Частіше на еритремію хворіють чоловіки, захворювання має частково спадковий характер.

Лабораторна діагностика. Картина крові. Стадія розгорну­того клінічного перебігу характеризується панцитозом — збіль­шенням кількості всіх формених елементів в крові.

Кількість еритроцитів збільшується до 6-10¹²/л — 8-10¹²/л; концентрація гемоглобіну зростає до 180 — 220г/л; лейкоцитоз коливається в межах 10-10⁹/л — 15-10⁹/л, але в окремих випад­ках сягає 50-10⁹/л; кількість тромбоцитів понад 400-10⁹/л.

У мазках крові відмічається анізоцитоз, пойкілоцитоз, поліхроматофілія, базофільна пунктація еритроцитів. З’являються по­одинокі нормоцити.

У лейкограмі — нейтрофільоз зі зрушенням формули вліво. Відмічається токсична зернистість нейтрофілів.

Характерними ознаками еритремії є підвищення в’язкості крові, збільшення гематокриту (співвідношення об’ємів форменних елементів і рідкої частини крові — до 0,6 — 0,8л/л) і знижен­ня ШОЕ (до 3 — 1 мм/год), іноді еритроцити зовсім не осідають.

Термінальна стадія. Захворювання належить до доброякіс­них видів хронічних лейкозів, тому термінальна стадія розвива­ється в пізні терміни.

У термінальний період всі гематологічні показники зміню­ються. Виникає анемія, тромбоцитопенія. У крові з’являються молоді форми гранулоцитів — нейтрофільоз з різким зрушенням лейкоформули вліво. Картина крові у термінальний період ери­тремії подібна до картини крові при хронічному мієлолейкозі або мієлофіброзі.

Стернальна пункція: гіперплазія всіх трьох ростків кровотво­рення.

Специфічні лабораторні показники. Повнокрів’я при еритре­мії зумовлює клінічні симптоми та гематологічні показники, су­проводжується збільшенням гематокриту, підвищенням в’ язкості крові, зниженням ШОЕ, іноді еритроцити зовсім не осідають.

Хронічний лімфолейкоз

Хронічний лімфолейкоз — пухлина лімфоїдної (імунокомпетентної) тканини, субстратом якої є морфологічно зрілі лімфоцити, функціонально неповноцінні, які не виконують своїх осно­вних імунологічних захисних функцій.

Захворювання характеризується проліферацією лімфоцитів в лімфатичних вузлах, селезінці та кістковому мозку. При дослі­дженні крові виявляють абсолютний лімфоцитарний лейкоци­тоз.

Лабораторна діагностика. Картина крові. Для захворюван­ня характерний лейкоцитоз: сублейкемічний (20 — 30-10⁹/л) і лейкемічний (до 100-10⁹/л і більше) варіанти перебігу.

Кількість лімфоцитів у крові може досягати 80 — 90 %. Будова патологічних лімфоцитів майже не відрізняється від будови нормальних клітин. Але мембрани лейкозних лімфоцитів лег­ко ушкоджуються, що призводить до швидкого їх руйнування (лізису). Під час виготовлення мазка крові частина лімфоцитів руйнується. Наявність таких клітин лейколізу (тіні Боткіна-Гумпрехта) в крові — постійна ознака хронічного лімфолейко­зу. Крім зрілих лімфоцитів, в крові трапляються пролімфоцити і поодинокі лімфобласти.

Гранулоцитопенія має відносний характер і стає абсолютною лише при значному витісненні гранулоцитарного ряду. Анемія та тромбоцитопенія можуть бути відсутніми впродовж багатьох ро­ків. ШОЕ прискорена.

Кістковий мозок. Під час дослідження пунктату кісткового мозку на початку захворювання виявляють осередкову, клонову інфільтрацію патологічними лейкозними клітинами. Кількість лімфоцитів складає 15 — 30 % і більше, з розвитком захворюван­ня вона може досягати 99 %. Згодом інфільтрація набуває дифуз­ного, тотального характеру. Тотальне заміщення мієлоїдної тка­нини лімфатичними елементами призводить до розвитку анемії та тромбоцитопенії.

Мієломна хвороба

Мієломна хвороба (плазмоцитома, хвороба Рустицького-Калера) — пухлинне захворю­вання кровотворної системи, що характеризується злоякісним розростанням плазматичних клітин.

Плазматичні клітини в нормі беруть участь в гуморальному імунітеті, в утворенні імуноглобулінів. Патологічно змінений клон плазматичних клітин при мієломній хворобі посилено ви­робляє однорідний (моноклоновий) білок параімуноглобулін (парапротеін), за наявності якого не лише збільшується кількість загального білка в крові, але й порушується імунний захист організму. Відбувається виділення  парапротеїну з сечею (білок Бенс-Джонса).

Лабораторна діагностика

При мієломній хворобі уражується головним чином кістко­вий мозок, розвивається синдром білкової патології та дефіциту антитіл, парапротеїнемічний нефроз.

Кістковий мозок. В пунктаті кісткового мозку велика кількість плазматичних клітин (більше 15 %) з ознаками атипізму, які нази­вають мієломними клітинами. Це атипові плазмобласти.

Морфологія мієломних клітин. Для них характерна значна варіабельність морфологічних особливостей (величина, форма, забарвлення). Крупні клітини з вираженою базофілією і вакуалізацією цитоплазми, з одним або декількома ядрами ніжно-сітчастої структури, які містять 1—2 нуклеоли.

Картина крові. На початку захворювання зміни в крові від­сутні. Вони з’являються з прогресуванням захворювання.

Варіант перебігу сублейкемічний (10×10⁹/л — 11×10⁹/л) або
лейкопенічний (3,2×10⁹/л — 4×10⁹/л). У частини хворих відміча-­
ється нейтропенія з відносним лімфоцитозом. Нерідко моноцитоз
і поодинокі плазматичні клітини.

Характерна нормохромна анемія, кількість ретикулоцитів у нормі.

 ШОЕ постійно прискорена до 80 — 90 мм/год.

Специфічні лабораторні показники:

1.   Синдром білкової патології. При мієломній хворобі проявля­ється у вигляді гіперпротеїнемії (підвищення кількості загаль­ного білка), гіперглобулінемїі (вміст глобулінів підвищується за рахунок парапротеїну), наявність в крові патологічного імуноглобуліну — парапротеїну; наявності в сечі білка Бенс-Джонса (парапротеїн у сечі).

2.   Синдром дефіциту антитіл. При мієломній хворобі кількість нормальних імуноглобулінів знижена.

3.   Парапротеїнемічний нефроз. Характеризується постійною протеїнурією, циліндрурією, можлива мікрогематурія.

Лімфогранулематоз

Лімфогранулематоз — пухлинне захворювання з групи гемобластозів. Уперше захворювання описане англійським лікарем Ходжкіним у 1832 р.; виникає в будь-якому віці, частіше хворі­ють чоловіки (віком 16 — 30 років і старше 50 років). Лімфогра­нулематоз — злоякісна пухлина лімфатичної тканини, розвива­ється з лімфоїдних клітин.

Захворювання характеризується різноманітністю клінічних симптомів, зумовлених ураженням лімфатичних вузлів, різних органів і особливостями імунологічних реакцій.

Основним симптомом є збільшення лімфатичних вузлів: підщелепних, шийних, надключичних, рідше — пахових, ще рід­ше — лімфовузлів середостіння та заочеревини. Крім того, існує симптом інтоксикації (на початку хвороби): висока температу­ра тіла до 39 — 40°С, пітливість, в’ялість, слабкість, зменьшення ваги, відсутність апетиту, інколи свербіж шкіри.

Лабораторна діагностика. Для лімфогранулематозу харак­терний розвиток специфічної гранульоми, яка є морфологічним субстратом цього захворювання і найчастіше виникає в лімфо­вузлах, але може розвиватися й у внутрішніх органах, частіше в селезінці. До складу лімфогранульоми входять специфічні клі­тини — Березовського—Штернберга, а також їх одноядерні по­передники — клітини Ходжкіна.

Діагноз захворювання встановлюється завдяки виявленню клітин Березовського—Штернберга в пунктаті лімфатичного вуз­ла, селезінки або кісткового мозку.

Морфологія клітин Березовського—Штернберга. Розміри в межах 40 — 80 мкм, клітина круглої форми, форма ядра кругла, бобоподібна, лапчата, розміщення ядра центральне або ексцен­тричне. В ядрах чітко видно нуклеоли (1 — 2), рідше (5 — 8).

Зрілі клітини Березовського—Штернберга, як правило, міс­тять декілька ядер. Характерна наявність клітин з двома однако­вими за розміром та формою ядрами, які є дзеркальним відобра­женням один одного. В ядрах виявляють по одній досить крупній нуклеолі.

Цитоплазма клітин Березовського—Штернберга базофільна.

 

Морфологія клітин Ходжкіна. Клітини Ходжкіна одноядерні, менших розмірів. Ядро округлої форми, розташоване цен­трально, має 2— 3 крупних нуклеоли. Цитоплазма неширока, базофільна, інтенсивно забарвлена.

 

Лімфома Ходжкіна: гігантська мононуклеарна клітина з великим ядром та широкою цитоплазмою

Картина крові в більшості хворих характеризується законо­мірними змінами.

Кількість лейкоцитів найчастіше в нормі або на верхній межі норми, рідше незначний лейкоцитоз (10×10⁹/л — 12×10⁹/л). У час­тини хворих розвивається лейкопенія. У крові нейтрофільоз з різ­ким зсувом вліво (до метамієлоцитів і мієлоцитів) — найчастіша ознака лімфогранулематозу. Спостерігається моноцитоз (на по­чатку хвороби), лімфоцитопенія (на пізніх стадіях хвороби), ео-зинофілія (у 3 — 5 % хворих).

У більшості пацієнтів наявна нормохромна або гіперхром­на анемія, тромбоцитоз (до 400×10⁹/л). ШОЕ прискорена (30— 40 мм/год) на початку хвороби, у термінальній стадії захворюван­ня — до 80 мм/год.