Лекція №32
Алкалоїди, похідні індолу та пуринові алкалоїди і їх солі; деякі синтетичні аналоги за біологічною дією як субстанції лікарських речовин та компоненти лікарських форм.
Індол – конденсована система піролового та бензольного циклів з двома спільними атомами:
Індол є структурною основою алкалоїдів фізостигміну, стрихніну, резерпіну.
Фізостигміну саліцилат (Physostigmini salicylas)
Eserini salicylas
Саліцилат естеру метилкарбамінатної кислоти і езероліну або 5-метилкарбаміноїлокси-1,3,1’-триметил-2,3,2’,3’-тетрагідропірол індол
Фізостигмін – основний алкалоїд калабарських бобів
(Faba calabarica) – насінні отруйної західно африканської
рослини Physostigma venenosus:
Фізичні властивості
Фізостигміну саліцилат – безбарвні блискучі призматичні
кристали. Розчинний у воді, легко розчинний у спирті, практично
не розчинний в ефірі. Оптичноактивна сполука. При нагріванні з
водою легко гідролізує і тому його розчини для парентерального
введення виготовляють асептично або тиндалізують. На повітрі і світлі препарат забарвлюється в червоний колір.
Прозерин – білий кристалічний порошок гіркого смаку. Д.л.р. у воді, л.р. в спирті і хлороформі, м.р. в ефірі. Гігроскопічний. На світлі розовіє.
Ідентифікація фізостигміну саліцилату
1. Температура плавлення, питоме обертання.
2. Субстанція дає реакції на саліцилати (2 реакції ДФУ).
3. Загальна фармакопейна реакція на алкалоїди (з реактивом Драгендорфа).
4. Після випаровування препарату з амоніаком досуха утворюється синій залишок (основа фізостигміну), який розчиняється в етанолі з утворенням синього розчину, який при підкисленні СН3СООН стає червоним.
5. Розчин препарату в H2SO4 конц. поступово стає жовтим.
6. Реактиви Ердмана і Фреде з препаратом дають червонувато-жовте, а HNO3 конц. – жовте забарвлення.
7. При нагріванні з лугами (а також поступово при нагріванні з водою) фізостигмін гідролізує і на це вказує характерний запах метиламіну:
Кількісне визначення фізостигміну саліцилату
Алкаліметрія, пряме титрування. Препарат розчиняють в суміші етанолу і хлороформу і титрують
Зберігання, застосування фізостигміну саліцилату
У ЩЗК із темного скла, у захищеному від світла місці. Отруйна речовина.
Антихолінестеразний, міотичний засіб (антагоніст атропіну). Застосовують при глаукомі у вигляді 0,25-1% очних крапель. Вводять п/шк 0,1%-1,0 розчин при нервовомускульних захворюваннях (хвороба Альцгеймера).В.р.д. –
Синтетичний замінник фізостигміну
Прозерин (Proserinum) Neostigmine methylsulfate*
N-(м-диметилкарбамоїлоксифеніл)-N,N,N-триметиламонію метилсульфат
Ідентифікація прозерину
1. Реакція на метилсульфатний іон. Якщо після нагрівання препарату з HNO3 конц. додати розчин BaCl2 , випадає білий осад (BaSO4).
2. З розчином йоду препарат утворює коричневий осад перйодиду.
3. При нагріванні препарату з лугом відбувається розпад уретанового угрупування (утворюється м-диметиламінофенол, який виявляють конденсацією з діазотованою сульфаніловою кислотою, в результаті реакції – вишнево-червоне забарвлення (азобарвник)):
Кількісне визначення прозерину
Модифікований метод К’єльдаля. Препарат кип’ятять в колбі К’єльдаля з NaOH. Диметиламін, який виділяється, відганяють з водяною парою в приймач з розчином борної кислоти. Утворюються метаборат і тетраборат диметиламіну, які титрують
Зберігання, застосування прозерину
У ЩЗК із темного скла, у захищеному від світла місці. Отруйна речовина.
Замінник фізостигміну. Антихолінестеразний, антиміастенічний засіб. Антагоніст курареподібних препаратів. Застосовують при міастенії, паралічі, невриті, атонії кишковика і сечового міхура, глаукомі, для стимуляції родової діяльності. у вигляді 0,25-1% очних крапель. Випуск – табл. по
Стрихніну нітрат (Strychnini nitras)
Цикли АВ, BD, ED – похідні індолу.
Цикл А – ароматичний і тому стрихнін нітрується і галогенізується.
N19 – третинний, має основний характер і дає з кислотами солі.
N9 – знаходиться в лактамній групі, яка може розкриватися при взаємодії з спиртовим розчином КОН з утворенням карбоксильної і вторинної аміногруп.
Стрихнін міститься разом з бруцином в насінні тропічної
рослини Strychnos Nux Vomica (блювотний горіх)
Резерпін (Reserpinum)
11,17-диметокси-16-карбметокси-18(
В молекулі резерпіну містяться індольний (АВ), дигідрохінолізидиновий (СD), частково гідрований 3-карболіновий (АВС), гідрований ізохіноліновий (ED) цикли.
Резепін міститься в коренях рослини Rauwolfia serpentina Benth
(раувольфія зміїна)
Фізичні властивості
Стрихніну нітрат – безбарвні блискучі кристали, дуже гіркі на смак.
Важко розчинний у воді та спирті, легко розчинний в киплячій воді,
практично не розчинний в ефірі.
Резерпін – безбарвна кристалічна речовина з tпл.= 261-265°С.
Нерозчинна у воді, розчинна в хлороформі, ацетоні, піридині та ефірі.
Оптичноактивна сполука. При нагріванні резерпіну з кислотами або лугами відбувається гідроліз (утворюється резерпінова кислота, метанол, триметоксибензоатна кислота).
Ідентифікація стрихніну нітрату
1. Фармакопейна реакція на алкалоїди.
2. Р-н препарату в H2SO4 конц. + кристалик K2Cr2O7 – утворюються синьо-фіолетові смужки, які переходять у червоні та бузково-зелені.
3. Реакція Віталі-Морена. При взаємодії з HNO3 конц. препарат стає жовтим (на відміну від бруцину, який стає криваво-червоним) внаслідок нітрування бензольного циклу А; після випарення продукту реакції залишок дає з спиртовим розчином КОН червоно-фіолетове забарвлення.
4. Реакція на індольний цикл. З 1% р-ном ваніліну в гліцерині при наявності H2SO4 розв. З’являється рожево-фіолетове забарвлення .
5. Реакції на нітрат-аніони NO3–-:
а) ДФУ. Взаємодія з нітробензолом в присутності сульфатної кислоти
Кількість субстанції, зазначену в окремій статті, додають до суміші 0,1 мл нітробензолу Р і 0,2 мл кислоти сульфатної Р і через 5 хв охолоджують у льодяній воді. Продовжуючи охолодження, повільно при перемішуванні додають 5 мл води Р, 5 мл розчину натрій гідроксиду концентрованого Р NaOH, 5 мл ацетону Р, струшують і відстоюють; верхній шар набуває темно-фіолетового забарвлення.
b) ДФУ, N. Не знебарвлення розчину калій перманганату
Розчин субстанції, підкислений кислотою сульфатною розведеною Р H2SO4, не знебарвлює розчин 1 г/л калій перманганату Р (відмінність від нітритів).
с) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з розчином феррум(ІІ) сульфатом FeSO4 у середовищі концентрованої сульфатної кислоти H2SO4; утворюється буре кільце (FeSO4×NO) (на годинному склі):
2 Стрихнін•НNO3 + 6FeSO4 + 4H2SO4 = 2NO + 3Fe2(SO4)3 + (Стрихнін)2•Н2SO4 + 4H2O
NO + Fe2+ + SO42– ® [Fe(NO)]SO4
d) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з дифеніламіном у кислому середовищі (конц. H2SO4) з утворенням органічного барвника яскраво-синього кольору:
дифенілбензидин
сульфоімонієва сіль дифенілбензидину (барвник синього кольору)
Ідентифікація резерпіну
1. Реакції на індольний цикл. З хлорною водою – пурпурове, з розчином KMnO4 – темно-бузкове, з ваніліном в присутності HCl – рожеве, з Н2О2 – жовто-бузкове забарвлення.
2. Водні р-ни резерпіну в Уф-світлі – синя флуоресценція.
3. Спиртовий р-н препарату + H2SO4 + NaNO2 – зелена флуоресценція.
4. З р-вом Фреде – червоне забарвлення, яке переходить до голубого.
5. З п-диметиламінобензальдегідом + H2SO4 + СН3СООН – зелене забарвлення, яке переходить у червоне.
Кількісне визначення
Стрихніну нітрат – Алкаліметрія, пряме титрування. Титрування препарату в спиртово-хлороформному розчині
Е = М.м.
Специфічна домішка – бруцин.
Резерпін – Ацидиметрія в неводному середовищі. Наважку титрують в середовищі безводної СН3СООН
Зберігання, застосування
Стрихніну нітрат
У ЩЗК. Отруйна речовина.
Стимулятор ЦНС, тонізуючий засіб.
Випуск – амп. 0,1%-1,0.
В.р.д. п/шк –
Резерпін
У ЩЗК, в темному місці. Порошок – отруйна речовина.
Нейролептичний, гіпотензивний засіб. Входить до складу таблеток: Адельфан (0,1 мг резерпіну, 10 мг дигідралазину, Адельфан-езидрекс (Трирезид)(Адельфан + 10 мг дихлортіазиду), Адельфан-езидрекс-К (Трирезид К)(
Алкалоїди, похідні пурину
Пурин – конденсована система піримідинового (А) та імідазольного (В) циклів
Якщо в ядрі пурину атоми водню в піримідиновому ядрі замінити на гідроксильні групи, отримаємо ксантин:
Кофеїну найбільше міститься в зернах кави(Coffea arabica),
листках чаю (Thea sinensis), горіхах кола (Cola acuminata)
Теофілін вперше виділено з листків чаю (Thea sinensis)
Теобромін добувають з бобів какао (Theobroma cacao)
Три природні алкалоїди, похідні ксантину: кофеїн, теофілін, теобромін:
Добувають напівсинтетично з сечової (уреатної) кислоти, гуаніну, сечовини:
Дуже зручним є метод добування кофеїну і теоброміну з ксантину, який можна добути з сечової кислоти (відходи птахівничого господарства) і з гуаніну (луска риби, відходи виробництва паперу):
Синтез кофеїну та теофіліну методом Хмелєвського – Абрамової
Лікарські препарати Кофеїну
• Кофеїн (Соffеіnuт) , Кофеїн моногідрат (Соffеіnuт monohydricum) (ДФУ)
1,3,7-Триметил-3,7-дигідро- 1H-пурин-2,6-діон
1,3,7-триметилксантин
• Кофеїн-бензоат натрію (Coffeinum-natrii benzoas)
Фізичні властивості
Кофеїн – кристалічний порошок або шовковисті кристали білого кольору; легко сублімуються. Помірно розчинний у воді, легко розчинний у киплячій воді, мало розчинний в етанолі і ефірі. Розчиняється у концентрованих розчинах лужних бензоатів або саліцилатів. Дуже слабка основа, утворює з кислотами нестійкі солі за рахунок азоту в положенні 9.
Кофеїн натрію бензоат – білий порошок, без запаху, гіркуватий на смак.
Легко розчинний у воді, мало розчинний в етанолі. Містить 38-40% кофеїну.
Добувають змішуванням і випарюванням досухого водних розчинів, що містять еквімолекулярні кількості кофеїну і натрію бензоату.
Групова фармакопейна реакція – реакція на ксантини (мурексидна проба або реакція на алкалоїди пуринового ряду):
Ідентифікація кофеїну
1. За фізико-хімічними константами: температура плавлення, ІЧ-спектроскопія.
2. Реакція з розчином калію йодиду йодованим у присутності HCl розв.- утворюється коричневий осад (перйодид С8Н10N4О2•J2•HJ), який розчиняється при нейтралізації розчином NaOH розв.
3. Мурексидна проба.
4. Нефармакопейна реакція – з розчином таніну утворюється білий осад, розчинний в надлишку реактиву.
5. Реакція з ацетилацетоном і диметиламінобензальдегідом. Розчин субстанції у суміші ацетилацетону і розчину NaOH розв. нагрівають на водяній бані, охолоджують, додають розчин диметиламінобензальдегіду і ще раз нагрівають. Охолоджують і додають воду – з’являється інтенсивне синє забарвлення:
Кофеїну моногідрат дає всі реакції на кофеїн після попереднього висушування при 100-105°С.
Ідентифікація кофеїну натрію-бензоату
1. Кофеїн ідентифікують:
а) за температурою плавлення (234-237 °С) після екстрагування хлороформом з лужного розчину;
б) мурексидною пробою;
в) реакцією з розчином таніну;
г) реакцією з розчином йоду;
2. Натрію бензоат підтверджують:
а) за реакцією з розчином феруму (III) хлориду – осад рожево-жовтого кольору;
б) катіон натрію за забарвленням полум’я в жовтий колір.
Кількісне визначення
Кофеїн
1. Ацидиметрія в неводному середовищі у суміші кислоти оцтової безводної, оцтового ангідриду та толуолу, пряме титрування. Потенціометрична індикація, контрольний дослід (Е=М.м).
2. Йодометрія, зворотне титрування, індикатор – крохмаль (Е=М.м/4).
Кофеїн натрію-бензоат
1. Вміст кофеїну визначають йодометрично. (Е=М.м/4). У перерахунку на суху речовину його має бути 38,0 – 40,0 %.
2. Натрію бензоат визначають ацидиметрично в присутності змішаного індикатора (розчин метилового оранжевого і метиленового синього у співвідношенні 1:1) та ефіру (для екстрагування кислоти бензойної, що виділяється в процесі титрування) (Е=М.м). Натрію бензоату в перерахунку на суху речовину має бути не менш 58,0 % і не більш 62,0 %.
Зберігання, застосування
Кофеїн
У сухому, захищеному від світла місці.
Стимулятор ЦНС, кардіотонічний засіб, при спазмах судин; енурезі у дітей, стимулятор психічної і фізичної працездатності, при отруєнні наркотичними препаратами. Випускають у порошку.
Кофеїн моногідрат входить до складу таблеток: Теофедрин, Цитрамон, Цитропак, Аскофен, Кофіцил, Кофетамін, Беналгін, Колдрекс, Солпадеїн, Панадол-екстра. Застосовують у дозах 0,05-
Кофеїн натрію-бензоат
У сухому, захищеному від світла місці.
Стимулятор ЦНС і кардіотонічний засіб. Завдяки розчинності у воді використовується у вигляді ін’єкційних розчинів. Випуск – порошок, табл. 0,1 і
•
• Теобромін
3,7- Диметилксантин
Білий кристал. порошок, гіркий на смак. Д. м. р. у воді, спирті, ефірі та хлороформі; м. р. у гарячій воді; л. р. у розведених кислотах і лугах.
• Теофілін
Моногідрат 1,3- диметилксантину
Білий кристалічний порошок. М. р. у воді, спирті і хлороформі; л. р. у гарячій воді; р. у розведених кислотах і лугах.
Теобромін і теофілін – амфотерні сполуки з переважанням кислотних властивостей (за рахунок рухомого атома водню при атомі Нітрогену в положенні 1 або 7)
Ідентифікація
Теобромін
1. Мурексидна проба
2. Реакція натрієвої солі теоброміну, отриманої при взаємодії лугу з надлишком препарату, з розчином кобальту (II) хлориду – з’являється інтенсивне фіолетове забарвлення, яке швидко зникає, і утворюється осад сірувато-блакитного кольору .
3. Реакція натрійної солі теоброміну з розчином аргентуму нітрату – утворюється густа желатиноподібна маса (срібна сіль), яка розріджується при нагріванні до 80° С і знову застигає при охолодженні.
Теофілін
1. Мурексидна проба
2. Реакція натрієвої солі теоброміну, отриманої при взаємодії лугу з надлишком препарату, з розчином кобальту (II) хлориду – і утворюється білий з рожевим відтінком осад кобальтової солі.
3. Реакція натрійної солі теоброміну з розчином аргентуму нітрату – утворюється густа желатиноподібна маса.
4. З лужним розчином натрію нітропрусиду утворюється зелене забарвлення, яке зникає при додаванні надлишку кислоти.
При оксидації теофіліну утворюється 1,3-диметилалоксан і сечовина. В результаті мурексидної реакції утворюється амонійна сіль тетраметилпурпурової кислоти:
При оксидації теоброміну утворюється 3-метилалоксан і метилсечовина. В результаті мурексидної реакції утворюється амонійна сіль диметилпурпурової кислоти:
Реакції теоброміну з CoCl2 та AgNO3
Реакції теофіліну з CoCl2 та AgNO3
Кількісне визначення теоброміну і теофіліну
Алкаліметрія за замісником (непряма алкаліметрія).
Індикатор – феноловий червоний (до появи фіолетово-червоного забарвлення). Е = М.м.
Зберігання, застосування
Теобромін
У ЩЗК, захищеному від світла місці.
Стимулює діяльність серця, дещо розширяє коронарні судини і бронхи, виявляє діуретичну дію. Випускають у порошку і табл. по
Входить до складу таблеток: Темінал (з амідопірином і фенобарбіталом), Теодибаверин (з папаверином і дибазолом), Теофедрин.
Теофілін
У ЩЗК, захищеному від світла місці.
Бронхолітичний, кардіотонічний і діуретичний засіб з помірною дією при застійних явищах серцевого і ниркового походження. Випуск – порошок, табл. по 0,1 і
Пентоксифілін (Pentoxifyllinium)
Агапурин, Пентілін, Трентал
Синтетичний аналог теоброміну
3,7-диметил-1-(5’-оксогексил)-3,7-дигідро-1Н-пурин-2,6-діон або 1-(5’-оксогексил)-теобромін
Ідентифікація пентоксифіліну
Температура плавлення
ІЧ-спектроскопія
ТШХ
Реакція на ксантини
Кількісне визначення пентоксифіліну
Ацидиметрія в неводному середовищі у суміші кислоти оцтової безводної і оцтового ангідриду пряме титрування. Потенціометрична індикація. (Е=М.м).
Застосування пентоксифіліну
Виявляє судинорозширюючу дію, покращує постачання тканин киснем, зменшує агрегацію тромбоцитів і знижує в’язкість крові. Застосовують при розладах периферичного кровообігу, атеросклеротичних розладах, ішемічних станах після інфаркту, в офтальмології, при розладах слуху. Випуск – табл. (драже) по
Синтетичні аналоги теофіліну
Еуфілін (Euphyllinum)
Aminophilline
Теофілін з 1,2-етилендіаміном
Білий, іноді з жовтуватим відтінком кристалічний порошок зі слабким аміачним запахом. На повітрі поглинає вуглекислоту, при цьому зменшується його розчинність. Розчинний у воді; водні розчини мають лужну реакцію.
Ідентифікація еуфіліну
1. Теофілін ідентифікують:
а) за температурою плавлення теофіліну (269 – 274°С) після підкислення HCl до рН 4-5;
б) мурексидною пробою.
2. Етилендіамін підтверджують за реакціями :
а) з розчином купруму (II) сульфату утворює яскраво-фіолетове забарвлення:
б) з 2,4-динітрохлорбензолом – випадає жовтий осад.
Кількісне визначення еуфіліну
1. Етилендіамін визначають ацидиметрично, індикатор – метиловий оранжевий. Е = М.м/2.
Етилендіаміну в еуфіліні має бути 14—18 % або в еуфіліні для ін’єкцій – 18-22 %.
2. Теофілін визначають методом алкаліметрії за замісником після висушування наважки в сушильній шафі при 125-130 °С до зникнення запаху амінів.
Вміст безводного теофіліну в еуфіліні має бути 80,0-85,0 %, в еуфіліні для ін’єкцій – 75-82 %.
Зберігання, застосування еуфіліну
Враховуючи здатність поглинати вуглекислий газ, зберігають у добре закупореній заповненій доверху тарі, оберігаючи від дії світла і вологи.
Спазмолітичний, бронхорозширювальний, діуретичний засіб. При бронхіальній астмі і бронхоспазмах, гіпертензії, серцевій астмі, для для покращення кровообігу мозку, зменшення внутрішньочеревного тиску і набряку мозку при ішемічних інсультах.
Вживають перорально по 0,15г пысля їжі, в/в (2,4%-ні розчини по 5,0) і в/м (24 %-ний розчин по 1 мл).
Дипрофілін (Diprophyllinum)
7-(2′,3′-Діоксипропіл)-теофілін
Менш токсичний, ніж теофілін. Використовують при спазмах коронарних судин, серцевій і бронхіальній астмі, гіпертонічній хворобі. Випуск – табл. по
Ксантинолу нікотинат (Xantinoli nicotinas) Компламін, Теонікол
7-[2’-Окси-3’-(N‘-метил-β-оксиетиламіно)-пропіл]-теофіліну нікотинат
Засіб для покращення периферичного і церебрального кровообігу.
Випуск – т-ки (драже) по
