Заняття 6

Врахування взаємодії лікарських речовин при виготовленні (виробництві) та зберіганні

Взаємодія ліків як термін застосовують в ситуаціях, коли при одночасному прийомі двох або більше ЛП специфічна дія на організм мінімум одного з них істотно змінюється. Пізніше це поняття було значно розширене і відтепер використовується у разі, коли ЛП виявляють неадекватну дію при взаємодії з їжею, змінюють результати клінічно-лабораторних досліджень або за наявності у пацієнтів супутніх захворювань.

Одним із можливих наслідків взаємодії ліків. може бути надмірна реакція організму на один із компонентів препарату, що може призвести до серйозних ускладнень або помітних змін (підвищення, зниження чи повної втрати) його ефективності. До цього поняття можна віднести і непередбачуваність специфічної дії препарату, коли фармакокінетичні або фармакодинамічні властивості діючої речовини недостатньо вивчені.

У медичній практиці прийнято виділяти чотири класи взаємодії ліків:

Клас А — коли взаємодія ЛП не є клінічно значущою, наприклад, ранітидин з фенобарбіталом;

клас Б — коли взаємодія ліків не описана;

клас С — коли внаслідок взаємодії ліків. змінюється терапевтичний ефект і необхідне коригування режимів дозування ЛП, наприклад, циметидин з теофіліном;

клас Д — коли одночасний прийом ЛП неможливий через розвиток небезпечних реакцій або терапевтичної неефективності, напр. індометацин з тріамтереном.

 Непередбачуваність взаємодії ліків обумовлює проблему необхідності ретельного контролю й нагляду за комбінованою фармакотерапією з метою профілактики небезпечних випадків взаємодії ліків, які все частіше виявляються в медичній практиці. Незважаючи на складність проблеми взаємодії ліків в цілому, комбінована фармакотерапія є загальновизнаною, коли разом з основним ЛП прописується інший з метою модифікації ефектів попереднього (підсилення ефективності або послаблення побічної дії). Відомі численні випадки, коли взаємодію ЛЗ. використовується у клінічній практиці з певним призначенням, напр. при антидотній терапії.

До чинників, які викликають лікарську взаємодію, можна віднести:

·     здатність лікарських речовин впливати на декілька фізіологічних систем одночасно (коли при фармакотерапії враховується первинний ефект і залишається поза увагою більш слабкий вторинний, який може суттєво виявитись при одночасному прийомі двох або більше ЛП);

·     призначення ліків з різними торговими назвами або одночасне застосування рецептурних та безрецептурних ліків, які мають однакові лікарські субстанції;

·     одночасне використання ліків і БАД та інші випадки.

Взаємодія ліків може бути зумовлена також некомпетентністю пацієнтів або порушенням ними рекомендацій спеціалістів (лікаря, фармацевта), або неуважністю до рекомендації (інструкції) щодо способу застосування ЛП, особливо декількох одночасно. Виявлення та усунення багатьох зазначених випадків взаємодії ліків стає можливим, якщо пацієнт отримує ліки в одній аптеці, в якій добре організовані інформування та облік обслуговування пацієнтів з використанням комп’ютерних програм. У площині профілактики численних небажаних, а інколи й надзвичайно небезпечних випадків взаємодії ліків фармацевт може суттєво впливати на якість лікарської терапії.

Численні випадки взаємодії ЛЗ обумовлюють необхідність їх класифікації. Враховуючи практичну значущість, випадки взаємодії ЛЗ зручно поділяти на фармацевтичні та фармакологічні.

Під фармацевтичними взаємодіями слід розуміти процеси, що відбуваються між компонентами лікарської системи, базуються на їх фізико-хімічних закономірностях і визначають властивості ЛП під час розробки, виробництва, зберігання, транспортування та використання. Більшість фармацевтичних взаємодій є прогнозованими і їх можна уникнути, знаючи властивості складових компонентів ЛП або дотримуючись режиму роздільного дозування.

Фармацевтичні несумісності (Incompatibilita pharmaceutica) — такі поєднання інгредієнтів, при яких внаслідок взаємодії змінюються фізичний стан, хімічні та фармакологічні властивості, що призводить до зниження або втрати терапевтичного ефекту, посилення токсичної дії, що не передбачено лікарем. Зміни можуть відбуватися під час виготовлення, зберігання та застосування ЛП. Згідно з діючими наказами МОЗ виготовляти ЛП, які містять несумісні речовини, забороняється. Провізор-технолог зобов’язаний погасити рецепт штампом «Рецепт недійсний», зареєструвати його в «Журналі обліку неправильно виписаних рецептів» та повідомити лікаря, який виписав рецепт, а також завідувача відділення або головного лікаря. Рецепт віддають хворому. Розрізняють три типи несумісностей: фізичні (фізико-хімічні), хімічні та фармакологічні. Фізичні несумісності — це несумісності, за яких відбуваються зміни фізичного стану лікарських речовин у препараті. Розрізняють такі причини їх виникнення: нерозчинність або погіршення умов розчинності лікарської речовини; незмішуваність інгредієнтів; відволожування й розплавлення (евтектика) суміші твердих речовин; коагуляція колоїдних систем і розчинів ВМС; розшарування емульсій; адсорбція діючих речовин. На виникнення несумісностей впливають й інші чинники, напр., світло, температура, леткість інгредієнтів. Відволожування порошків залежить від вологості лікарських речовин і відносної вологості приміщення, температури повітря, характеру і тривалості перемішування, ступеня дисперсності, типу пакування. Разом з фізичними явищами можуть відбуватися й хімічні реакції (фізико-хімічні несумісності). На швидкість виникнення евтектики впливає природа речовин, площа поверхні зіткнення між частинками речовин, температура навколишнього середовища, механічна взаємодія та ін. Хімічними несумісностями називаються поєднання ЛП, які супроводжуються непередбаченими хімічними реакціями між інгредієнтами і призводять до зниження фармакологічного ефекту, утворення неактивних сполук або збільшення чи появи побічної дії. За характером взаємодії між лікарськими речовинами розрізнюють такі групи хімічних несумісностей: за типом хімічної реакції (окисно-відновні, обміну, гідролізу, витиснення, нейтралізації) та за візуальними ознаками (утворення осаду, зміна кольору, поява запаху та виділення газів, а також зміни без очевидних зовнішніх проявів). Так, причинами виникнення осадів є осадження алкалоїдів, азотних сполук, серцевих глікозидів, дубильних речовин, похідних барбітурової кислоти, сульфаніламідних препаратів, сполук важких металів, антибіотиків. Фармакологічні несумісності — поєднання лікарських речовин, що призводить до зменшення або повної втрати фармакологічної дії, до прояву або посилення побічного ефекту. Вони виникають у разі протилежної дії (антагонізму) ЛП або їх метаболітів на етапах усмоктування, розподілу та виведення з організму. Крім справжніх несумісностей, розрізняють «уявні» несумісності, в яких зміни фізичного стану лікарських речовин, хімічні реакції між ними, а також антагоністична дія препаратів передбачаються лікарем як лікувальний чинник. Розрізняють фізичні, хімічні та фармакологічні «уявні» несумісності. Прикладами є застосування евтектики в краплях, фармакологічна дія металевої ртуті в мазі Дар’є, позитивний вплив мікстури Павлова при лікуванні пацієнтів із захворюваннями ЦНС.

Хімічна взаємодія ЛЗ є різновидом фармацевтичної взаємодії і може спостерігатись при утворенні нерозчинних комплексів тетрациклінів з низкою іонів Са²⁺, Al³⁺, Fe²⁺, Mg²⁺ та ін., напр., при взаємодії з компонентами їжі. Оскільки при прийомі ліків взаємодія компонентів відбувається за участю не лише фізико-хімічних, але й біохімічних закономірностей (за участю компонентів біосистеми чи безпосередньо в організмі), з групи фармацевтичних (тобто фізико-хімічних) взаємодій слід виділяти біофармацевтичні. Це зручно з практичних позицій, оскільки фізико-хімічні взаємодії є, як правило, небажаними, тоді як біофармацевтичні зазвичай корисні й використовуються в клінічній практиці.

Як провізору, так і лікарю потрібно бути добре інформованому про лікарські препарати не тільки в терапевтичному відношенні, але і знати їх фізико-хімічні властивості, розчинність, рН середовища, леткість і температуру плавлення, можливі взаємодії, реакційну здатність і інші характеристики, щоб вирішувати питання їх сумісності.

У залежності від характеру змін, що можуть виникнути в прописах при сполученнях лікарських засобів, розрізняють три види несумісностей:

– фізичні (фізико-хімічні);

– хімічні;

– фармакологічні.

Фізичні несумісності – це несумісності при який відбувається зміна тільки фізичного стану лікарських речовин, що входять у препарат.

Причинами фізичних несумісностей можуть бути наступні:

1. Нерозчинність чи погіршення умов розчинності.

2. Незмішуваність інгредієнтів.

3. Відволоження суміші твердих речовин.

4. Розтоплення суміші твердих речовин (евтектика).

5. Коагуляція колоїдних розчинів і ВМС.

6. Розшарування емульсій.

7. Адсорбція діючих лікарських речовин.

Дуже часто поряд з фізичними явищами в подібних прописах протікають і хімічні реакції: коагуляція колоїдних розчинів під впливом електролітів і утворення солей металів з білковими кислотами одночасно; втрата властивостей сипкості порошків у результаті реакції нейтралізації між речовинами кислотного і лужного характеру і т.д. Тому більш правильно цю групу несумісностей називати фізико-хімічними.

1. Нерозчинність чи погіршення умов розчинності

Нерозчинність інгредієнтів спостерігається в тому випадку, якщо прописана нерозчинна лікарська речовина, у якій перевищена межа розчинності чи ж неправильно підібраний розчинник.

Наприклад:

Rp.: Mentholi 0,1

       Glycerini 10,0

       Misce. Da.

       Signa. Вушні краплі

Даний пропис – фізична несумісність.

Ментол розчиняється в гліцерині в співвідношенні 1:500, у рецепті співвідношення 1:100. Препарат відпустці не підлягає.

 

2. Незмішуваність інгредієнтів

Є цілий ряд речовин, які не можна сполучити один з одним, тому що вони не утворять гомогенної системи. У практичній роботі необхідно пам’ятати, що касторова олія не змішується з вазеліном, парафіном і ін. нафтопродуктами, етиловим спиртом концентрації менше 90°. Нафтопродукти не змішуються з речовинами, що утворять між собою евтектику.

Нафталанська нафта і дьоготь не змішуються з водою і спиртом. Гліцерин не змішується з жирними оліями, іхтіол – зі спиртом.

Rp.: Sulfuris 1,0

       Olei Ricini 10,0

       Spiritus aethylici 70 % 20 ml

       Misce. Da.

       Signa. Зовнішньо

У даному випадку несумісність викликана тим, що касторова олія не змішується з 70 % спиртом, необхідно виписати 96 % спирт.

 

3.  Відволоження чи розтоплення суміші твердих речовин.

Відволоження чи розтоплення суміші твердих речовин спостерігається досить часто при прописуванні порошків, у результаті чого губиться їхня сипкість.

Причинами відволоження можуть бути:

А) Коли порошкова суміш сухих лікарських речовин більш гігроскопічна, чим складові її компоненти окремо.

Наприклад. Чистий натрію хлорид – речовина не гігроскопічна, а домішка незначних кількостей кальцію чи хлориду магнію дає дуже гігроскопічну суміш. Калію бромід і натрію бромід, узяті окремо, не розплавляються на повітрі, а суміш розплавляється, тому що відносний тиск пар суміші стає менше тиску водяних пар навколишнього середовища, суміш притягає вологу на повітрі.

Б) Відволоження спостерігається у випадку утворення подвійних солей з меншим змістом кристаллізаційної води.

Наприклад, у результаті фізико-хімічних процесів при змішуванні кристалічного натрію сульфату (10 Н₂О) із кристалічним магнію сульфатом (7 Н₂О) утвориться подвійна сіль астраханіт, що містить тільки 4 молекули води, а 13 молекул води виділяються і суміш відсирює.

В) Виділення води може спостерігатися й у результаті реакції чи нейтралізації утворення гігроскопічних продуктів (фізико-хімічна несумісність). Виділення води може спостерігатися і при старінні емульсій.

Наприклад, аміачний лінімент у процесі збереження твердне за рахунок відщіплення молекули води від амонію олеата. Лінімент стає непридатним до використання.

Більшість сумішей, які відволожуються, втрачає сипучість і відволожується при відносній вологості повітря 50-60% і вище. При відносній вологості 30-40% і менше багато сумішей порошкоподібних речовин залишаються сипучими.

Таблиця 1

Вплив відносної вологості повітря на відволожування порошків

Суміші, що відволожуються, відпускають у навощених, парафінованих або пергаментних капсулах. За погодженням лікаря інгредієнти можна відпустити окремо.

Таблиця 2

Перелік лікарських речовин, які у вигляді порошків відпускаються у навощених капсулах

 

4. Утворення евтектики

Легко утворять евтектичні суміші при кімнатній температурі такі речовини как: антипірин, ментол, фенацитин, тимол, камфора, хлоралгідрат, резорцин, фенілсалицилат, бромкамфора, фенол і ін. Швидкість утворення рідини також у значній мірі залежить від:

o   природи вихідних речовин;

o   поверхні зіткнення між частками речовин;

o   температури навколишнього середовища;

o   механічного впливу до т.д.

Наприклад явище евтектики може бути використане для одержання рідкого препарату чи для більш рівномірного розподілу лікарської речовини в суміші порошків.

Rp.: Thymoli 0,1

       Mentholi 1,5

      Acidi borici 10,0

      Boli albae

     Talci ana 15,0

     Misce, fiat pulvis.

     Da.

     Signa. Присипка

 

5. Коагуляція колоїдних розчинів та ВМС

До фізико-хімічних несумісностей відносяться також такі явища как коагуляції колоїдних розчинів і ВМС.

Процеси коагуляції колоїдних часток у розчинах можуть відбуватися під впливом різних факторів, а саме: при старінні колоїдів, гідролізі, висолюванні й ін.

В аптечній практиці найчастіше зустрічаються випадки висолювання колоїдних часток, що відбуваються під впливом електролітів, кислот, основ і спирту. Ці процеси залежать від природи речовини і концентрації колоїдного розчину.

Наприклад, висолююча дія можна спостерігати при сполученні розчинів протарголу, колларголу, іхтіолу з електролітами. Коагуляція в цьому випадку супроводжується реакцією обміну.

 Rp.: Solutionis Protargoli 2 % 100 ml

         Zinci sulfatis 0,5

         Misce. Da.

        Signa. Очні краплі

 

6. Розшарування емульсій

Однією з причин фізико-хімічних несумісностей є коалесценція (розшарування) емульсій.

Що стосується процесів розшарування емульсій, то і цей процеси відбуваються під впливом електролітів, температурних умов, концентрованих сиропів і інших речовин.

Rp.: Emulsi Olei Ricini 100,0

       Sirupi Cerasi 10,0

       Misce. Da. Signa. По 1 стол. ложці 3 рази в день

 Ягідні сиропи (малиновий, вишневий) є кислореагуючими рідинами, що викликають звурдження емульсій. У даному випадку, якщо навіть прописаний сироп замінити на настій, відбудеться процес руйнування емульсії, де внаслідок гідролізуючої дії концентрованих розчинів цукру. Такі емульсії відпустці не підлягають.

 

 7. Адсорбція діючих лікарських речовин

Ученими було встановлено, що високодисперсні порошки, такі як: вугілля, алюмінію гідроксид, біла глина й особливо рослинні порошки, значно знижують терапевтичну активність лікарських препаратів при прописуванні їх одночасно з алкалоїдами і глікозидами. Це підрозумівається частковою чи повною адсорбцією алкалоїдів і глікозидів. З явищами адсорбції діючих речовин приходиться зустрічатися при сполученні солей алкалоїдів і рослинних порошків у пілюльних масах. Зважаючи на те, що рослинні порошки не переварюються, а отже не засвоюються організмом, є небезпека втрати коштовних лікарських речовин. В окремих випадках рослинні порошки з лікарськими речовинами утворять важко розчинні сполуки, у результаті чого також губляться лікувальні властивості препаратів. Це небажане явище легко усунути, якщо замінити рослинні порошки сумішшю цукру, глюкози і крохмалю.

Явище адсорбції може спостерігатися при виділенні в мікстурах неотруйних осадів, що на своїй поверхні можуть адсорбувати вхідні до складу мікстури цінні лікарські речовини. Це особливо небезпечно, коли до складу лікарського препарату входять отрутні чи сильнодіючі речовини.

 Rp.: Codeini 0,2

         Infusi radicis Valerianae ex 10,0 200 ml

         Calcii chloridi 10,0

         Misce. Da.

         Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день

 У даному випадку в результаті взаємодії кальцію хлориду з органічними кислотами, що містяться в настої кореня валеріани, випадає осад і, крім того, відбувається коагуляція екстрактивних речовин і крохмалю сильним електролітом. Осад сам по собі не отрутний, але може частково адсорбувати кодеїн, виводячи його з розчину. Тому, лікарський препарат являє собою несумісність, тому що порушується дозування сильнодіючої речовини кодеїну.

 

Хімічні несумісності Характер взаємодії між лікарськими речовинами може бути будь-яким і залежить від фізико-хімічних властивостей речовин, лікарської форми, дисперсійного середовища, її властивостей і характеру взаємодії з лікарськими речовинами. От чому дуже важливо враховувати, до якої групи сполук відноситься лікарська речовина, яка буде реакція середовища при його розчиненні у воді, можливість взаємодії з вуглекислотою, розчиненої у воді і т.д.

Класифікувати хімічні несумісності можна за двома критеріями:

а) по візуальних ознаках хімічних реакцій, що протікають:

v утворення осадів;

v зміна кольору;

v зміна запаху лікарського препарату і виділення газів;

v зміни, що протікають без видимих зовнішніх проявів.

 

б) по типі хімічної реакції:

Нагадаємо, що з лікарськими речовинами можуть протікати процеси окислювання-відновлення, обміну, розкладання, нейтралізації, гідролізу і витиснення. Хімічні реакції, супроводжують видимими зовнішніми чи проявами без таких. Приведемо деякі приклади.

v окислювально-відновні.

v обміну;

v гідролізу;

v витиснення;

v нейтралізації.

Група несумісностей “Утворення осаду” є найчастішою і виявляється в рідких лікарських формах.

Причини утворення осадів:

–                     осадження алкалоїдів, азотистих основ, серцевих глікозидів, дубильних речовин, похідних барбітурової кислоти, сульфаніламідних препаратів, сполук важких металів, антибіотиків;

–                     витіснення слабких кислот із солей сильнішими основами, реакції окислення-відновлення, нейтралізації, обміну.

1. Осади основ алкалоїдів утворюються при змішуванні солей алкалоїдів з лугами і лужно реагуючими речовинами (вапняна вода, розчин аміаку, нашатирно-анісові краплі, а також натрієві солі сульфаніламідних препаратів, еуфілін, гексаметилентетрамін, барбітал-натрій, натрію і кальцію гліцерофосфат).

Солі папаверину, стрихніну, атропіну, скополаміну, наркотину, апоморфіну особливо чутливі до лужного середовища.

Не осаджуються лугами основи кодеїну, кофеїну, пілокарпіну, цитизону, термопсису, бо вони розчиняються у воді. Крім того, не слід кодеїн (сильну основу) поєднувати з діоніном, папаверином, етилморфіном та іншими більш слабкими основами алкалоїдів.

2. Осади танатів та перйодидів алкалоїдів і глікозидів утворюються при поєднанні солей органічних основ, серцевих глікозидів з дубильними речовинами, важкими металами, загальними осадовими реактивами (йод в розчині калію йодиду).

3. Солі азотовмісних основ (новокаїн, совкаїн, дикаїн, текодин, димедрол, промедол, дибазол, прозерин, тіфен, спазмолітин та ін.) при поєднанні з лугами і лужно реагуючими речовинами утворюють осади.

4. Осади утворюються при поєднанні солей слабких кислот (бензойної, саліцилової, парааміносаліцилової та ін.) з сильними кислотами (хлористоводневою, аскорбіновою та ін.).

Солі саліцилової кислоти (натрію саліцилат, фізостигміну саліцилат), а також парааміносаліцилової кислоти (солі натрію і кальцію) розкладаються під впливом сильних кислот, виділяючи саліцилову або парааміносаліцилову кислоту.

5. Нові хімічні сполуки, яких не передбачив лікар, у вигляді осадів можуть утворитися в результаті небажаних реакцій нейтралізації, що проходять в ЛФ, внаслідок чого ЛП втрачає свої лікувальні властивості.

Реакції гідролізу органічних сполук звичайно відбуваються при взаємодії води з простими і складними ефірами, а також з амідами кислот, в результаті чого утворюються неактивні або малоактивні сполуки. До цієї групи речовин належать: серцеві глікозиди, деякі солі алкалоїдів (атропіну сульфат, пілокарпіну гідрохлорид, фізостигміну саліцилат, платифіліну гідротартрат та ін.) і їх синтетичні замінники: новокаїн, дикаїн, тіфен; антибіотики (бензилпеніциліни, левоміцетин, тетраміцин), вітаміни, що містять амідні групи (рибофлавін, фолієва кислота); ефіри карбамінової (фізостигмін, карбахолін, прозерин), фосфорної (гліцерофосфати, лецитин, ціанокобаламін), азотистої і азотної кислот (амілнітрит, нітрогліцерин), саліцилової і бензойної кислот (метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова); ефірні масла, гормональні препарати та ін. Гідролізуватися можуть похідні барбітурової кислоти (барбітал, фенобарбітал), пуринові основи (кофеїн, теобромін, теофілін), сульфаніламіди (стрептоцид, сульфадимезин, фталазол) в кислому середовищі, утворюючи осади вільних амідів кислот.

Серцеві глікозиди надзвичайно чутливі до гідролітичної дії кислот, лугів, лужно реагуючих речовин і ферментів. Гідроліз приводить до часткової або повної інактивації.

Окисно-відновні процеси відбуваються в лікарській формі в тому разі, якщо до їх складу вводять речовини з вираженими окисними (срібла нітрат, калію перманганат, перекис водню, натрію нітрит) і відновними властивостями (сірка, танін, рослинні порошки та екстракти, органічні кислоти). В окремих випадках ці прописи можуть бути в лікарських формах, що містять феноли (фенол, резорцин), речовини з фенольними групами (адреналіну гідрохлорид, натрію саліцилат, натрію аміносаліцилат), фізостигміну саліцилат, танін, морфін, дикумарин, пентоксил, новарсенол), деякі вітаміни, антибіотики, новокаїн та ін. Іноді ці процеси відбуваються настільки активно, що можуть спричинити опіки, травми та інші пошкодження, і супроводяться зміною кольору лікарських засобів, а іноді вони проходять без змін зовнішніх ознак лікарської форми. Найчастіше окислення-відновлення спостерігається в рідких лікарських формах, рідше — в мазях, порошках і пілюлях.

Резорцин несумісний з препаратами ртуті, пергідролю. При поєднанні резорцину з амідохлоридом також спостерігається потемніння мазі.

Виділення газоподібних продуктів може проходити при поєднанні сильних кислот з солями слабких летких основ (аміни, гексаметилентетрамін, солі амонію). Рідше виділення газів проходить одночасно з окисно-відновними процесами.

Проте не треба вважати всяку взаємодію між лікарськими речовинами небажаною. Зустрічаються прописи, в яких передбачається взаємодія між інгредієнтами, яка  приводить до посилення терапевтичного ефекту, наприклад, в проти гнійничковій мазі за прописом Дар’е.

Несумісність лікарських речовин у ряді випадків є відносною, тому що небажана взаємодія між ними може протікати тільки за певних умов. Використовуючи раціональні технологічні прийоми, можна попередити несумісність.

 

Способи усунення фармацевтичних несумісностей

Проблема усунення несумісностей є частиною загальної проблеми стабілізації лікарських  препаратів.

Основні способи усунення несумісностей можна класифікувати наступним чином:

–                     застосування технологічних прийомів без зміни складу лікарської форми (певна послідовність розчинення, фракційне приготування з наступним об¢єднанням в одній формі);

–                     введення в пропис допоміжних речовин (стабілізаторів, емульгаторів, вологоадсорбентів та ін.); або частковою заміною складу розчинника, основи;

–                     заміна лікарської речовини (по узгодженню з лікарем);

–                     заміна лікарська форма;

–                     виділення одного з несумісних компонентів і відпуск у двох формах.

Вибір способу залежить від причини несумісності, виду лікарської форми, наявності допоміжних речовин та інших факторів.

Отже, при реалізації способів усунення несумісності інгредієнтів в лікарських формах слід дотримуватись нижче приведених рекомендацій:

1. Для попередження нерозчинності речовин в рідких лікарських формах можна використати:

а) заміну нерозчинної лікарської речовини його фармакологічним аналогом (кодеїну – кодеїну фосфату, теофіліну – еуфіліном, барбіталу – бірбітол-натрію);

б) додавання допоміжних речовин, здатних покращити розчинність за рахунок комплексоутворення (наприклад, калію йодиду для розчинення кристалічного йоду у водних і спиртових розчинах);

в) додавання речовин, що створюють оптимальне значення рН (натрію гідрокарбонату, кислоти борної, буферних розчинів);

г) додавання солюбілізаторів:

– ПАР-твіну-80;

– Співрозчинників (води, етилового спирту, ацетону, димексиду, гліцерину);

– Гідротропних комплексоутворювачів (багатоосновних карбонових кислот, амінокислот, амінів, зокрема гексаметилентетраміну, натрію бензоату, натрію саліцилату);

2. Для попередження не змішуваності лікарських речовин використовують:

а) додавання ПАР-емульгаторів (ланоліну, Т₂ , твіну-80 та ін.) в мазях, лініментах, супозиторіях (наприклад в сумішах гліцерину з вазеліном; вазеліну і водних рідин);

б) додавання структуроутворювачів (загущувачів) – аеросилу, бентоніну. (наприклад в сумішах димексиду з супозиторними гідрофобними основами; вазеліну з олією рициновою – 3% аеросилу від кількості олії);

в) зміна однієї речовини, або її частини (наприклад, зміна етилового спирту 70% на 90% в сумішах з олією рициновою);

г) виділення з суміші компоненту, що не змішується і відпускають його окремо (наприклад, валідол в сумішах з галеновими препаратами).

3. Для попередження відволоження сумішей використовують:

а) попереднє підсушування лікарських речовин, що є кристалогідратами (натрію сульфат, магнію сульфат);

б) додаванням вологоадсорбентів (вологорегуляторів): аеросилу А-380, висушеного крохмалю або білої глини, кальцію карбонату, кальцію гліцерофасфат. Аеросилу додають 0,01-0,03 г на 1 порошок; висушеного крохмалю – 0,02-0,05 г;

в) фракційне змішування лікарських  речвин, що викликають відволоження, з наступним об¢єднанням в одній масі;

г) виділення з лікарської форми однієї із взаємодіючих речовин і відпуск у двох формах.

 

Фармацевтична взаємодія зазвичай відбувається поза організмом при виробництві препаратів, у клінічній практиці при змішуванні препаратів в одному шприці або інфузійній системі. Негативні приклади такого небажаного змішування наведені в таблиці 3.

 

Зазвичай фармацевтична взаємодія – результат фізико-хімічних реакцій лікарських речовин (наприклад, кислот і лугів). При цьому можуть утворюватися нерозчинні сполуки, змінюватися кольори, запах, фармацевтичні властивості лікарських речовин. Як правило, цей вид взаємодії виникає при складанні нераціональних прописів лікарських засобів. Наприклад, у лужному середовищі частково розпадаються серцеві глікозиди, що призводять до втрати їх активності. У таблиці 4 наведені приклади фармацевтичної несумісності деяких ЛЗ у розчинах.

Прикладом фізичної взаємодії є утворення так званих евтектичних сумішей фармакологічних речовин. Вони утворюються при змішуванні лікарських речовин, що мають високі кріоскопічні константи, із речовинами з низькою температурою плавлення. У результаті їх взаємодії утворюється непридатна для вживання волога маса. Наприклад, це відбувається при одночасному застосуванні порошків аскорбінової кислоти, ментолу, камфори бромистої, феназолу, кофеїну з бензоатом натрію.

Таблиця 3

Взаємодія деяких ЛЗ в одному шприці (в одній інфузійній системі)

 

 

Таблиця 4

Фармацевтична несумісність деяких лікарських засобів у інфузійних розчинах

 

Результат фізичної взаємодії не завжди негативний. Так, цей тип взаємодії використовують за необхідності адсорбції (зв’язування молекул лікарських засобів, токсичних речовин або солей важких металів та ін.). Ентеросорбенти діють при цьому в ШКТ, перешкоджаючи всмоктуванню зазначених сполук. Хімічну взаємодію також використовують із терапевтичною метою, наприклад, реакцію нейтралізації кислот. Проте така взаємодія може призвести до розвитку ПР. Фармацевтична взаємодія можлива і на рівні всмоктування лікарських речовин в ШКТ. Наприклад, сорбенти, прийняті одночасно з іншими лікарськими засобами, знижують їх абсорбцію та біодоступність.

Таблиця 6.

Взаємодія деяких лікарських засобів, що впливають на кислотність шлункового соку

Таким чином, при сумісному застосуванні одні ЛЗ можуть впливати на швидкість і повноту всмоктування інших (табл. 7), зумовлюючи зміну їх системної біодоступності. До основних механізмів медикаментозної взаємодії не етапі всмоктування належать:

·                     зміна кислотності шлункового вмісту;

·                     вплив на швидкість проходження хімусу через ШКТ;

·                     конкуренція через транспортні системи тонкої кишки;

·                     пригнічення мікрофлори кишечнику.

 Таблиця 7.

Взаємодія деяких ЛЗ на етапі їх усмоктування

Взаємодії у зв’язку з конкуренцією через канальцевий транспорт показані в таблиці 8.

Таблиця 8.

Взаємодія деяких серцево-судинних ЛЗ у зв’язку з конкуренцією через канальцевий транспорт

Лікарські речовини системної дії з місця введення надходять у кров. У крові відбувається їх взаємодія з білками плазми крові та форменими елементами. В результаті цього утворюється вільна і зв’язана фракції лікарської речовини, що призводить до зміни швидкості її метаболізму та елімінації, а в ряді випадків – до зміни характеру розподілу в органах і тканинах. Перш за все подібні взаємодії характерні для речовин із високим ступенем зв’язування з білками крові.

 

Взаємодія організму та ЛЗ: системна протидія

Фармакологічний бум сьогодення вивів проблему взаємодії організму хворого та лікарського засобу на чільне місце. Незважаючи на постійне зростання вживання медикаментів, рівень смертності від хронічних хвороб не зменшився. Більш того, структура продажу медикаментів не відповідає структурі смертності та захворюваності. Обіг лікарських засобів характеризується нераціональним використанням ліків та виробів медичного призначення, поліпрагмазією, порушенням етапності раціональної фармакотерапії, обмеженим впливом лікаря на призначення ліків, впливом на призначення фармацевтичних компаній з агресивною маркетинговою політикою.

 За визначенням ВООЗ, «раціональне застосування лікарського засобу означає, що пацієнт отримує його відповідно до клінічної необхідності, у дозі, яка відповідає індивідуальним потребам, впродовж адекватного періоду часу при мінімальній вартості препарату для пацієнта та суспільства».

Тому проблема взаємодії організму та лікарського засобу набуває надзвичайної гостроти, оскільки цей аспект переважно ігнорується як виробниками, так лікарями та пацієнтами. На жаль, цілісні реакції організму на препарати погано описані, рідко враховуються, а лікарі мають недостатньо знань та розуміння ефектів фармакотерапії.

Біля витоків першого цілісного формулювання проблеми взаємодії організму та лікарського засобу стояв проф. С.Ф. Олійник (1918-1992 рр.), який розглядав організм людини як відокремлену відкриту систему, що захищає себе шляхом протидії зовнішнім впливам. Відносно організму кожен медикамент виступає зовнішнім фактором порушення рівноваги. У відповідь в організмі виникають сили чи процеси протидії препарату, причому за законами системи у рівновазі (Ле Шательє) ці сили випереджають чи навіть перевищують ефект препарату. Крім того, спостерігається збільшення активності факторів, які попередньо діяли у тому ж напрямку, що і заблокований медичним засобом ефект чи структура.

Власними експериментальними дослідженнями доведено, що медикаменти різних груп є додатковим фактором зовнішнього впливу: їх застосування призводило до зменшення частоти розвитку сприятливих типів загальних адаптаційних реакцій. Дистрес-реакції (неповноцінна адаптація та переактивація) спостерігались лише у тварин, які приймали ліки, і зовсім не виявлялись у інтактних тварин контрольної групи.

Протидія зовнішньому медикаментозному впливу здійснюється організмом на всіх рівнях (організменному, системному, органному, клітинному, субклітинному, генному). Протидія порушувальному зовнішньому впливу препарату починається одночасно з проявами його активності та має здатність кумулюватись, за рахунок чого є можливість її виявляти. Проте часто поступова реакція функціональної протидії маскується первинним (бажаним) ефектом засобу та виявляється вже тоді, коли дія засобу наближається до завершення або закінчується курс лікування.

Протидія організму описана як синдром толерантності (резистентності) або феномен вислизання – зменшення активності дії препарату. Коли ж лікарський засіб перестає діяти, така протидія проявляється як синдром відміни, феномен рикошету, феномен віддачі – повернення ефекту, на який відбувалась дія, подеколи ще вище вихідного рівня.

Реакція протидії організму є індивідуальною. Так, регулярне призначення таблеток ізосорбіду динітрату хворим на стабільну стенокардію (10-20 мг 4 рази на добу протягом 1 міс) супроводжується повною втратою ефекту (повне звикання) у 10-15% хворих, погіршенням лікувального ефекту (часткове звикання) у 60-70%, збереженням ефекту препарату лише у 10-15% пацієнтів. Це наводить на думку про роль генних механізмів у розвитку толерантності. Однак питання ще потребує досліджень.

Толерантність – зменшення тривалості та вираженості ефекту препарату за умов регулярного його застосування або потреба у збільшенні дози для досягнення того ж самого ефекту. Феномен толерантності (резистентності, вислизання) описаний для різних за механізмами дії препаратів: нітратів, β-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (інгібіторів АПФ), аспірину, тієнопіридинових антитромбоцитарних засобів, адреноміметиків, резерпіну, наркотичних анальгетиків.

За механізмом формування толерантність може бути хибна (диспозиційна) та істинна (функціональна, клітинна). Диспозиційна толерантність є наслідком зміни фармакокінетики лікарського засобу, його резорбції, розподілу, біотрансформації чи екскреції. У цьому випадку дія препарату у стабільній постійній дозі буде супроводжуватись поступовим зниженням його концентрації у біологічній мішені. Істинна толерантність виникає внаслідок функціональної модифікації структур організму, зміни селективності рецепторів, ефекторних систем та адаптації клітин до інших умов внутрішнього середовища. Виникнення толерантності можливе за одним чи одночасно декількома механізмами

Послаблення резорбції виникає внаслідок змін властивостей тканин-бар’єрів (шкіра, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту чи дихальних шляхів). Активація метаболізму зумовлена активацією ензимів, які мають невисоку субстратну чутливість і тому можуть змінювати біотрансформацію багатьох препаратів та ксенобіотиків. При цьому лікарський засіб сам виступає активатором індукції синтезу білків-ензимів, які відповідають за активний транспорт у печінці. Неспецифічний характер прискорення ниркового виведення препаратів з кислотними властивостями при їх повторному введенні описаний для пеніциліну. Цей самий ефект зумовлює перехресну толерантність до сульфаметоксипіридазину, парааміногіпурової кислоти, пробенециду. Кількісні та якісні зміни біологічних мішеней та ефекторних клітин зумовлюють більшість випадків толерантності та включають збільшення чи зменшення кількості специфічних рецепторів на поверхні клітин, зміну їх просторової структури, зміну реактивності клітинних підсистем, які забезпечують ефекти. Так, тривале застосування β-агоністів супроводжується зменшенням чутливості адренорецепторів та їх кількості (на 22% за умови двотижневого курсу сальбутамолу). Важливо, що такий процес залежить від типу ефекторних клітин: десенситизація рецепторів лімфоцитів та тканинних базофілів суттєво перевищує таку ж у клітинах гладеньких м’язів бронхів.

Більш того, виникає зміна не тільки рецепторного апарату, який є точкою прикладення дії препарату. Описано, що кількість адренорецепторів на клітинах змінюється не тільки при інкубації з симпатоагоністами чи адреноблокаторами, але також з ІАПФ та колхіцином. Каптоприл збільшував щільність β-адренорецепторів на кардіоміоцитах та посилював відповідь на ізопротеренол. Інкубація культури клітин з теофіліном привела до зменшення експресії β-адренорецепторів на клітинах гладеньких м’язів, але не ендотелію. Наведені факти показують, що протидія організму лікам стає непередбачуваною та вкрай складною за умов одночасного застосування декількох лікарських засобів, що часто спостерігається у хворих з хронічною кардіологічною патологією.

Одним з механізмів протидії організму та лікарського засобу є імунний: синтез антитіл, які зв’язують та елімінують медикамент. Слід згадати, що протидія організму може виходити за рамки захисту сталості системи, ставати неконтрольованою та безпосередньо пошкоджувати власний організм, що стає пусковою ланкою автоімунних процесів. Окремим механізмом розвитку толерантності до деяких лікарських засобів є виснаження запасів нейромедіаторів внаслідок тривалого впливу синаптично активних засобів (ефедрин, інші адреноміметики, резерпін).

Класичним прикладом феномену толерантності організму до препаратів є толерантність до нітратів, відома з кінця ХІХ ст. Феномен толерантності до нітратів тим більше виражений, чим триваліше підтримується концентрація препарату в організмі. Толерантність часто виникає лише після декількох тижнів чи місяців застосування засобу. Тому під час призначення трансдермальних форм, які забезпечують стабільну концентрацію нітрату впродовж доби, звикання може наступати досить швидко. Подібне спостерігається при призначенні нітратів короткої чи помірно пролонгованої дії декілька разів на добу. Крім того, ефект толерантності до нітратів може розвиватись за типом тахіфілаксії, коли вже за 10-12 годин після початку внутрішньовенного введення спостерігається зменшення ефекту препарату. Толерантність до нітратів має зворотний характер, після відміни препарату досить швидко відновлюється чутливість до нього. Це враховується при обґрунтуванні методу переривчастого призначення.

Існує декілька гіпотез механізму розвитку толерантності до нітратів, жодна з яких повністю не пояснює феномен. В основі метаболічної гіпотези лежать зменшення внутрішньоклітинного вмісту сульфгідрильних груп, які необхідні для перетворення нітратів в активну форму – оксид азоту, та зменшення швидкості біоконверсії нітратів. Гіпотеза нейрогормональної активації побудована на тому, що тривалий прийом нітратів стимулює ендогенні вазоконстрикторні реакції організму, які проявляються як псевдотолерантність впродовж першої доби у відповідь на підвищення активності реніну плазми та збільшення внутрішньосудинного об’єму або як відтермінована істинна толерантність на 2-3 добу внаслідок збільшення чутливості вен та привідних артерій до вазоконстрикції за участю протеїнкінази С та зростання концентрації супероксиду в судинній стінці. Підвищений вміст супероксиду може призводити до інактивації оксиду азоту, гальмування базальної активності гуанілциклази, стимуляції вивільнення вазоконстрикторних простагландинів (PGF_2a) та тромбоксанів (ТХ_А2), парадоксальному посиленню агрегації тромбоцитів. Запропоновані шляхи запобігання толерантності до нітратів не дозволяють повністю вирішити цю проблему. В клінічній практиці досить часто спостерігається феномен аспіринорезистентності, відомий з кінця ХХ ст., надійних тестів для діагностики якого дотепер нема. Більш влучним терміном для цього феномену вважається «недостатність аспірину». За даними літератури, у 5-40 % пацієнтів відсутній ефект аспірину, що проявляється повторними серцево-судинними подіями. Подібна резистентність описана також до тієнопіридину клопідогрелю (частота випадків становить 8-30 %). Аспіринорезистентність частіше виникає в жінок, частота її зростає з віком, у курців, за умов високих значень холестерину крові та високих фізичних навантажень, а також при одночасному застосуванні з іншими нестероїдними протизапальними препаратами. Механізми розвитку резистентності до аспірину остаточно не окреслені. Виділяють різні типи аспіринорезистентності: фармакокінетична (зумовлює пригнічення тромбоцитарного тромбоксану in vіvo, але не in vitro), фармакодинамічна (пригнічення тромбоксану in vіvo та in vitro), псевдорезистентна (тромбоксанонезалежна активація тромбоцитів).

Феномен резистентності до клопідогрелю тісно корелює з певними параметрами вуглеводного обміну: інсулінорезистентністю та рівнем глікозильованого гемоглобіну. Останні публікації вказують на можливі механізми формування резистентності до клопідогрелю: підвищення реактивності тромбоцитів; збільшення кількості тромбоцитів за рахунок альтернативних шляхів їх активації.

Одним зі шляхів подолання резистентності до антитромбоцитарних препаратів уважалось одночасне призначення декількох засобів, хоча це також не вирішило проблему. Половина пацієнтів із аспіринорезистентністю виявилась резистентною і до клопідогрелю. Дослідження SYNERGY (New Strategy of Enoxаparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацієнтів із високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), незважаючи на потрійну терапію аспірином, клопідогрелем і блокаторами GР IIb/IIIa рецепторів, розвивались рецидиви інфаркту впродовж 100 днів . Проявом толерантності до лікарського засобу є відомий феномен вислизання, описаний для ІАПФ у 90-х роках ХХ ст., при якому спостерігається зменшення ефективності лікування з часом. Однак механізми феномену вислизання ІАПФ дотепер не окреслені, хоча відомо, що у їх реалізації беруть участь ендотелін, антидіуретичний гормон, калій, магній, гістамін, кортикотропін.

Проявом протидії організму лікам після припинення їх дії, стає синдром відміни (феномен рикошету чи віддачі, синдром післядії, негативної післядії, рикошету), описаний для цілої низки фармакологічних препаратів. Синдром відміни виникає як відповідь організму на припинення (завершення лікування) чи послаблення дії препарату (зменшення дози, короткочасна перерва) та проявляється ознаками погіршення перебігу хвороби.

Важливо, що більшість препаратів, які викликають толерантність, також викликають синдром відміни. Це дозволяє припускати, що у їх основі лежать однакові механізми, а обидва феномени є фазами одного й того ж процесу – протидії організму лікарському засобу.

Про існування синдрому відміни нітратів також відомо давно, хоча з приводу його клінічного значення тривалий час точилися наукові дискусії. Встановлено, що раптове припинення лікування нітратами може викликати погіршення самопочуття хворого, почащення чи появу нападів стенокардії (до розвитку ГКС), зменшення толерантності до фізичного навантаження. Такі зміни можуть виникати у періоди короткочасної відсутності препарату в організмі, зокрема, на фоні переривчастої схеми застосування або навіть після разового прийому. Цей синдром часто спостерігається при застосуванні трансдермальних форм чи при проведенні інтенсивної терапії. Описано виникнення синдрому рикошету через 5-6 годин після разового застосування перорального нітрогліцерину. Отже, виникає протиріччя в рекомендаціях стосовно терапії нітратами: для запобігання розвитку толерантності до препарату рекомендовані переривчасті курси лікування, які можуть викликати синдром рикошету. Важливо, що синдром рикошету не виникає після ізосорбіду динітрату та ізосорбіду мононітрату помірно пролонгованої та значно пролонгованої дії, що пояснюється повільним зменшенням концентрації цих препаратів. Тому ці лікарські засоби можна призначати переривчастими курсами.

Добре відомий синдром відміни і для β-блокаторів. Він проявляється у 10-50 % хворих на 2-10 добу після раптового припинення терапії β-блокаторами, характеризується загостренням ішемічної хвороби серця (до ГКС) та вираженим підвищенням артеріального тиску, суправентрикулярними та шлуночковими аритміями, іноді з загрозою фібриляції шлуночків та раптової серцевої смерті. Безпечнішими є засоби тривалої дії (бісопролол). За потреби у відміні β-блокатора дозу знижують поступово (удвічі протягом 3-5днів).

У хворих з високим артеріальним тиском та/або ішемічною хворобою серця припинення застосування блокаторів Са²⁺-каналів викликає виражене підвищення артеріального тиску (гіпертензивний криз) та/або зменшення кровопостачання серцевого м’яза (ішемію міокарда).Синдром відміни спостерігається і після застосування антикоагулянтів та антитромбоцитарних препаратів. Після терапії нефракціонованим гепарином та низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин) виявляється реактивація процесів тромбоутворення, що призводить до збільшення частоти тромботичних ускладнень впродовж першої доби після відміни.

Синдром рикошету описаний також для інших препаратів: інгаляційних симпатоміметиків внаслідок накопичення метаболітів медикаменту; сечогінних засобів (із розвитком анурії); інгібіторів протонної помпи та блокаторів Н₂-гістамінорецепторів внаслідок підвищення рівня гастрину, гістаміну; психотропних препаратів (антидепресантів, снодійних, наркотичних анальгетиків); гормональних засобів (системних та топічних глюкокортикостероїдів, тироксину, пероральних контрацептивів).

У світлі концепції системної протидії організму лікарським засобам необхідна зміна філософії медикаментозного лікування та пошук інших підходів до лікування цілої низки хвороб, передовсім, ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. Адже перелік препаратів, терапія якими супроводжується толерантністю чи синдромом відміни, включає практично усі групи засобів, що зараз використовуються в кардіології. Виникає риторичне питання: чи не з протидією організму лікам пов’язана така недостатня ефективність лікування та профілактики серцево-судинних подій? Необхідно активізувати зусилля науковців у вивченні системних реакцій організму на окремі лікарські засоби та їх комбінації. Тільки знання та розуміння ефектів протидії дозволить зменшити прояви наслідку закону Мерфі для лікарів: «Кожне лікування породжує нові проблеми».

Метою роботи колективу науковців із Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького була систематизація пошуку джерел даних з достовірною інформацією про взаємодію лікарських засобів та інтерпретація цих даних для застосування в інформаційно-пошукових системах. Вони поставили за мету опрацювати методику пошуку та систематизації релевантних інформаційних даних про результати клінічних спостережень за взаємодією лікарських засобів.

Основою систематизації є кластеризація знайденої інформації за різними рівнями доказовості. Для вивчення ефективності зазначеного підходу кластеризації доказовості обрали інформаційні джерела про взаємодію лікарських засобів для лікування конкретних захворювань (цукрового діабету, ВІЛ/СНІДу, епілепсії) та окремих фармакологічних груп(антибактеріальних засобів для системного застосування в педіатрії,  психотропних лікарських засобів, гормональних контрацептивів). Для лікування цукрового діабету І і ІІ типу життєво необхідне застосування анти діабетичних препаратів: інсуліну та його аналогів, сульфонамідів (глібенкламіду, гліклазиду, гліпізиду, глімепіриду), бігуанідів( метформіну), меглітинідів (репаглініду, натеглініду), тіазолідиндіонів (розіглітазону, піоглітазонів), інгібіторів α-глюкозидази (акарбози, меглітолу), інгібіторів дипептил-пептидази-4(DPP-4) (ситагліптину, саксагліптину), міме тиків інкретину (GLP-1) (екзенатиду, ліраглютиду, відагліптину), тому опрацьовано інформаційні джерела зі взаємодії зазначених профільних лікарських засобів з іншим препаратами.

Виявлено такі факти взаємодії:

1) Препаратів інсуліну та його аналогів з 715 лікарськими засобами, зокрема небезпечна взаємодія з протимікробним засобом групи фторхінолонів – гатифлоксацином, який може викликати симпотатичну гіпер- або гіпоглікемію у пацієнтів з ЦД ;

2) Сульфонамідів з 798  лікарськими засобами,  зокрема, небезпечна взаємодія з флуконазолом,  ібупрофеном, рифампіцином, ,варфарином та антагоністом рецепторів ендотеліну-1 босентаном;

3) Метформіну з 620  лікарськимизасобами, втому числі така особливо небезпечна взаємодія з рентген контрастними препаратами, які містять йод , що може викликати порушення метаболізму гіпоглікемічного засобу.

 

Шляхи введення лікарської речовини в організм

Несумісність лікарських засобів один з одним, виникає in vitro, тобто. в пробірці або шприці, може виявлятися і в шлунково-кишковому каналі при спільному введенні несумісних в хімічному відношенні лікарських засобів. Однак, якщо несумісні в пробірці лікарські засоби ввести в шлунок натще з інтервалом 30-60 хв, вони не зустрінуться і, всмоктавшсь в кров, нададуть притаманне фармакологічна дія.

Лікарські речовини можна вводити такими шляхами: ентерально, інгаляційно, нашкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в порожнини тіла, субарахноїдально, внутрішньокістково та іншими. Найбільш швидким є нутрішньоартеріальний шлях введення лікарських речовин.

Ентеральний шлях введення лікарських речовин — через різні ділянки травного каналу.

Інгаляційний — є природнім фізіологічним шляхом введення лікарських речовин у вигляді аерозолів.

Парентеральний (минаючи травний канал) переслідує одну мету — швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічний осередок.

При парентеральному введенні подолати фізико-хімічні несумісності можливо введенням речовин в різні місця тіла або через деякий час. При цьому не виникає хімічна несумісність, тому що у крові речовини з’єднуються з різними частинами її і, таким чином, разобщаются або не контактують один з одним.

Комбіноване призначення лікарських речовин передбачає не тільки збереження в складному ліках їх фармакологічного особи, а й певне посилення їх дії. В одних випадках синергізм проявляється у вигляді простого підсумовування ефектів дії, в інших – у більш складній формі потенціювання, коли ефект дії суміші більше суми ефектів дії окремих її інгредієнтів.

Однак при комбінуванні лікарських речовин не виключена можливість ослаблення або навіть повної втрати лікувального ефекту ліки .. Ці негативні явища повинні, природно, спостерігатися у разі поєднання речовин, що діють на організм у протилежному напрямку. Однак для об’єктивної оцінки тієї чи іншої лікарської комбінації у фармакологічному відношенні формальних знань про дію лікарського препарату на організм ще недостатньо. Фармакологічна несумісність лікарських речовин може виникати лише у певних конкретних випадках.

Лікарські речовини часто мають різноманітним дією на організм. У зв’язку з цим комбінації їх можуть обумовлювати синергізм одних ефектів і антагонізм інших. Так, амідопірин підсилює аналгезуючу дію барбитала, але послаблює його снодійний ефект. Сульфаніламідні препарати підсилюють болезаспокійливий ефект морфіну, але послаблюють його гальмуючий вплив на дихальний центр.

Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми може коливатись значною мірою, що зумовлено різними інгредієнтами, з яких складається лікарська форма. Залежно від лікарської форми препарати мають різну біодоступність.

Після вивільнення з лікарської форми лікарська речовина в діючій (активній) формі надходить у біофазу. Попередньо відбувається її розчинення в біологічній рідині: це шлунковий чи кишковий сік при ентеральному шляху введення, плазма крові при парентеральному введенні, ліпіди (піт) при нанесенні на шкіру.

Розчинена діюча речовина дифундує до мембран епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка, ротової порожнини, альвеолоцитів, епітелію носа, глотки, кон’юнктиви і т. д., де відбувається абсорбція лікарської речовини. Після вивільнення лікарської речовини з лікарської форми утворюються аніони й катіони слабких кислот і лугів, які суттєво впливають на фармакокінетику цієї речовини.

Лікарські речовини можна вводити природним шляхом (інгаляційним, ентеральним, нашкірним) і за допомогою різних технічних засобів. У першому випадку транспорт їх до внутрішніх середовищ організму забезпечується фізіологічною транспортною здатністю слизової оболонки і шкіри, у другому – відбувається інвазивно.

Шляхи введення лікарських речовин поділяють на ентеральний, парентеральний, інгаляційний.

Ентеральний шлях (усередину) передбачає введення лікарської речовини через різні ділянки травного каналу. У разі приймання під язик (сублінгвально) і защічно (суббукально) абсорбція (транспорт, всмоктування) починається досить швидко, речовини діють, обминаючи печінковий бар’єр, не вступають у контакт з хлороводневою кислотою шлунка і ферментами травного каналу. Сублінгвально і суббукально призначають швидкодіючі речовини з високою активністю (наприклад, нітрогліцерин), доза яких є досить низькою, а також речовини, що погано абсорбуються з травного каналу або руйнуються в ньому. Препарат має перебувати в порожнині рота до повного розсмоктування. Проковтування його зі слиною знижує переваги цього шляху введення. Часте застосування лікарських засобів сублінгвально може призвести до подразнення слизової оболонки порожнини рота.

Введення лікарських препаратів через рот (per os, перорально) передбачає проковтування лікарської речовини з подальшим пересуванням її травним каналом. Цей шлях є найпростішим і найзручнішим для хворого, не потребує умов стерильності. Однак лише незначна частина лікарської речовини починає абсорбуватися (всмоктуватися) вже у шлунку. Для більшості лікарських речовин найсприятливішим для абсорбції є слабколужне середовище тонкої кишки, тому при пероральному введенні фармакологічний ефект настає тільки через 35-45 хв. Прийнята всередину лікарська речовина зазнає впливу травних соків і може втрачати свою активність. Прикладом може бути руйнування протеолітичними ферментами інсуліну та інших речовин білкової природи. Деякі речовини зазнають впливу хлороводневої кислоти шлунка і лужного вмісту кишок. Крім того, речовини, що транспортуються із шлунка й кишок, потрапляють через систему ворітної вени в печінку, де починають інактивуватися ферментами. Цей процес отримав назву ефекту первинного проходження. Саме тому, а не внаслідок недостатньої абсорбції, дози деяких препаратів (аміназин, наркотичні анальгетики, антагоністи кальцію) при застосуванні їх усередину мають бути значно більшими, ніж при введенні парентерально. Біотрансформацію речовини при первинному проходженні через печінку називають досистемним метаболізмом. Інтенсивність його залежить від швидкості кровообігу в печінці.

Всередину потрібно приймати лікарські засоби натще – за 30 хв до їди. Всередину вводять лікарські речовини у формі розчинів, порошків, таблеток, капсул, гранул тощо. Щоб запобігти руйнуванню деяких лікарських речовин у кислому середовищі шлунка, використовують таблетки, вкриті оболонкою і стійкою до впливу шлункового соку, але розчинною у лужному середовищі кишок. Існують лікарські форми (таблетки з багатошаровим покриттям, капсули тощо), які забезпечують поступовий транспорт діючої речовини, що дає змогу подовжувати терапевтичну дію препарату.

У хворих (особливо похилого віку) з порушеною перистальтикою стравоходу або у тих, які довго перебувають у горизонтальному положенні, таблетки й капсули можуть затримуватися у стравоході, утворюючи в ньому виразки. Для профілактики цього ускладнення потрібно таблетки й капсули запивати значною кількістю води. Зменшення подразнювальної дії лікарських засобів на слизову оболонку шлунка можна досягти виготовленням їх у вигляді мікстур з додаванням слизу. В разі значного подразнювального (або ульцерогенного) ефекту препарати, особливо ті, що потребують тривалого курсового застосування (наприклад, диклофенак натрій), доцільно приймати після їди.

Введення лікарських засобів через рот неможливе або утруднене під час блювання, судом, у стані непритомності.

Інколи лікарські речовини вводять дуоденально (через зонд у дванадцятипалу кишку), що дає можливість швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в кишці. Так вводять, наприклад, магнію сульфат (щоб досягти жовчогінного ефекту або з діагностичною метою).

У пряму кишку (ректально) лікарські речовини вводять у вигляді супозиторіїв (свічок) або клізм (дорослим об’ємом не більше 50-100 мл). Ректальне введення дає змогу уникати подразнювальної дії речовин на слизову оболонку шлунка, а також дає можливість застосовувати їх у тих випадках, коли утруднене або неможливе застосування через рот (нудота, блювання, спазм або непрохідність стравоходу). Транспортуючись із прямої кишки, лікарська речовина надходить у кров не через ворітну вену, а системою нижньої порожнистої вени, минаючи печінку. Тому сила фармакологічної дії лікарських речовин і точність дозування у разі ректального способу введення є вищими, ніж у разі перорального, що дає змогу вводити лікарські речовини не тільки місцевої дії (місцевоанестезуючі, протизапальні, дезінфікуючі), а й загальної (снодійні, анальгетики, антибіотики, серцеві глікозиди тощо) дії.

Інгаляційний шлях є також фізіологічним природним шляхом введення лікарських речовин. У вигляді аерозолів речовини призначають переважно для отримання місцевого ефекту (при бронхіальній астмі, запальних процесах дихальних шляхів), хоча більшість речовин (адреналін, ізадрин, антибіотики), введених таким шляхом, абсорбуються і чинять також резорбтивну (загальну) дію. Вдихання газоподібних або дрібнодиспергованих твердих і рідких лікарських речовин (аерозолів) забезпечує майже таке саме швидке надходження їх у кров, як і введення у вену, не є інвазивним, що важливо стосовно дітей, осіб похилого віку і виснажених хворих. Ефектом легко керувати, змінюючи концентрацію речовини у вдихуваному повітрі. Швидкість транспорту залежить від об’єму дихання, площі активної поверхні альвеол, проникності їх стінки, розчинності речовин у ліпідах, йонізації молекул лікарської речовини, інтенсивності течії крові тощо.

Щоб полегшити інгаляційне застосування нелетких розчинів, використовують спеціальні розпилювачі (інгалятори), а введення і дозування газоподібних речовин (наприклад, динітрогену, або діазоту, оксид; заст.: закис азоту) і летких рідин (ефір для наркозу, фторотан) здійснюють за допомогою апаратів (наркозних, штучної вентиляції легень).

Парентеральний шлях (минаючи травний канал) переслідує одну мету – швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище.

Нашкірний шлях широко використовується в дерматології для безпосереднього впливу на патологічний процес. Деякі речовини мають високу ліпофільність, можуть частково проникати крізь шкіру, надходити у кров і чинити загальну дію. Втирання у шкіру мазей і лініментів сприяє глибшому проникненню лікарських речовин і надходженню їх у кров. З мазевих основ ланолін, спермацет і свинячий жир забезпечують глибше проникнення лікарських речовин у шкіру, ніж вазелін, оскільки вони ближчі за складом до ліпідів організму.

Останнім часом розроблено спеціальні фармакотерапевтичні системи для надходження лікарської речовини крізь шкіру (наприклад, нітрогліцерину) у кров. Це особливі лікарські форми, які фіксуються клейкою речовиною на шкірі і забезпечують повільне транспортування лікарської речовини, за рахунок чого подовжується її ефект.

Введення лікарських речовин у кон’юнктивальний мішок, зовнішній слуховий прохід, у порожнину носа і на слизову оболонку ротової порожнини найчастіше передбачає місцевий вплив на патологічний процес у відповідних органах (кон’юнктивіт, отит, риніт, стоматит). Деякі речовини для місцевого застосування мають резорбтивну дію (наприклад, холіноблокуючі та антихолінестеразні засоби при глаукомі). Для отримання резорбтивного антидіуретичного ефекту хворим на нецукровий діабет призначають вдихання через ніс гормонального препарату адіурекрину.

Введення лікарських речовин у порожнини застосовують нечасто. У черевну порожнину вводять, як правило, антибіотики під час хірургічних операцій. Введення в порожнини суглобів, плеври є доцільним для ліквідації запальних процесів (артрит, плеврит).

Серед парентеральних шляхів введення лікарських речовин найпоширенішим є ін’єкційний: у шкіру, під шкіру, у м’яз, вену, в артерію, субарахноїдальний, субдуральний, субокципітальний, внутрішньо-кістковий тощо.

Введення у шкіру використовують переважно з діагностичною метою (наприклад, проба на підвищену індивідуальну чутливість до антибіотиків і місцево-анестезуючих, діагностика туберкульозу), а також при вакцинації.

Часто лікарські речовини вводять під шкіру і внутрішньом’язово. Ці шляхи використовують за неможливості введення речовин через рот або у вену, а також для подовження фармакотерапевтичного ефекту. Повільна абсорбція лікарської речовини (особливо олійних розчинів) дає змогу створювати у підшкірній клітковині або м’язах депо, з якого вона поступово надходить у кров і міститься там у потрібній концентрації. Під шкіру і внутрішньом’язово не слід вводити речовини, які мають значну місцевоподразнювальну дію, оскільки це може спричинити запальні реакції, утворення інфільтратів, некрозу.

Введення у вену прискорює транспортування лікарських речовин, дає можливість швидко створювати в організмі максимальну концентрацію їх і отримувати чіткий лікувальний ефект, що є дуже важливим у випадках надання невідкладної допомоги.

Внутрішньовенно вводять тільки водні стерильні розчини лікарських речовин. Категорично заборонено вводити суспензії та олійні розчини (щоб запобігти емболії судин життєво важливих органів), а також речовини, що викликають інтенсивне згущення крові й гемоліз.

Лікарські речовини можна вводити у вену швидко, повільно струминно і повільно крапельно. Найчастіше їх вводять повільно (особливо дітям), оскільки велика кількість лікарських речовин має здатність викликати ефект надто швидко (строфантин, гангліоблокатори, плазмозамінні рідини та ін.), що не завжди бажано і може бути небезпечним для життя. Найраціональнішим є крапельне введення розчинів. Починають звичайно з 10-15 крапель за 1 хв, поступово збільшуючи швидкість; максимальна швидкість введення – 80-100 крапель за 1 хв.

Речовину, що вводять у вену, розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлору або глюкози (5 % розчин). Розведення в гіпертонічних розчинах (наприклад, у 20 або 40 % розчині глюкози), крім окремих випадків, є недоцільним внаслідок можливого ушкодження ендотелію судин.

Останнім часом використовують швидке (протягом 3-5 хв) внутрішньовенне введення лікарських засобів – у вигляді болюса (грец. bolos – грудка).

Дозу визначають у міліграмах препарату або в мілілітрах певної концентрації лікарської речовини в розчині. Введення в артерію дає змогу створювати в ділянці кровопостачання цієї судини високу концентрацію лікарської •. речовини.

Таким шляхом інколи вводять протипухлинні засоби. Для зменшення їх загальної токсичної дії течію крові можна штучно сповільнювати (стискання вен). В артерію вводять також рентгеноконтрастні речовини для уточнення локалізації пухлини, тромбу, аневризми тощо.

Лікарські речовини, які погано проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр, вводять під оболонки мозку – субараноїдально, субдурально, субокципітально. Так, наприклад, застосовують деякі антибіотики у випадках інфекційного ураження тканин і оболонок головного мозку. Внутрішньокісткові ін’єкції застосовують, якщо технічно неможливе введення у вену (дітям, особам похилого віку), а також іноді для введення великої кількості І плазмозамінних рідин (в губчасту речовину п’яткової кістки).

Переваги парентерального шляху введення лікарських засобів:

1. Швидкий розвиток фармакологічного ефекту (наприклад, магнію сульфат знижує артеріальний тиск у випадках гіпертензивного кризу).

2. Висока точність дозування.

3. Можливість введення лікарських засобів, що руйнуються при введенні ентеральним шляхом (інсулін, гепарин, акти-лізе).

4. Можливість введення лікарських засобів хворим у непритомному стані.

Недоліки парентерального шляху введення лікарських засобів:

1. Потреба стерильності лікарських засобів.

2. Потреба в устаткуванні, підготовленості медичного персоналу.

3. Небезпека інфікування.

4. Введення лікарських засобів часто супроводжується болем.

Електрофорез часто називають безкровною ін’єкцією. Аніони й катіони йонізованої лікарської речовини здатні під впливом електричного поля проникати в організм крізь неушкоджену шкіру (протоками потових і сальних залоз) і слизову оболонку. Частково вони затримуються у тканинах, зв’язуються з білками клітин і міжклітинної рідини, а частково надходять у кров.

Фактори, що впливають на дію лікарських речовин

Лікарська речовина взаємодіє із молекулами клітин у всіх людей за однаковими біофізичними та хімічними закономірностями, але кінцевий фармакологічний ефект визначається біологічними властивостями клітини та тканини, які у різних людей різні.

Характер дії лікарських речовин залежить від індивідуальних особливостей організму. Інтегральна реакція організму на лікарську речовину визначається низкою чинників: видовими особливостями, спадковістю, рівнем розвитку, функціональним станом тощо. Серед фізіологічних чинників традиційно виділяють стать, вік і масу тіла. Певного значення крім функціональних особливостей надають різним патологічним станам організму.

Залежність дії лікарських речовин від стану організма. Індивідуальні властивості організму залежать від спадкових, генетичних особливостей і властивостей, надбаних у період внутрішньоутробного розвитку та індивідуального життя.

Важливою обставиною, яка визначає фармакологічну реакцію органа, функціональної системи цілого організму є зміна чутливості та реактивності їх до лікарських речовин.

Чутливість живої системи визначається пороговою величиною концентрації або дози, яка починає викликати першочерговий мінімальний специфічний ефект.

Реактивність визначається величиною реакції живої системи на порогову дозу і більш високі дози речовини впритул до доз, які викликають максимальний специфічний ефект.

При дальшому збільшенні доз визначається виносливість організму до токсичної дії. Фармакологічний ефект залежить від функціонального стану організму. Наприклад, при пригніченні ЦНС, викликаної наркозними або снодійними засобами, чутливість організму до збуджуючих речовин значно зменшується, тому їх призначають в максимальних дозах.

У дії лікарських речовин мають значення вік і стать пацієнта. Так, для дітей характерна підвищена чутливість до блювотних і відхаркувальних засобів. Організм дитини менш стійкий до препаратів, які пригнічують або збуджують нервову систему. У похилому та старечому віці відбувається порушення обмінних процесів, послаблюються функції різних органів і систем, що призводить до зміни реакції на лікарську речовину. Як уже зазначалося важливу роль у дії ліків має стать. Так, жінки більш чутливі до стрихніну, нікотину, ніж чоловіки. Позначаються на дії ліків фізіологічний стан: вагітність, клімакс, менструація змінюють чутливість жіночого організму до лікарських речовин.

При стані психомоторного збудження чутливість до засобів, які гальмують ЦНС (заспокійливі, наркозні, снодійні та ін.), знижена, тому ці засоби вводять хворим в максимальних або близьких до них дозах.

При патологічних станах змінюються чутливість і реактивність організма на лікарські речовини. Хворий організм інакше реагує на лікарські речовини, ніж здоровий.

Для дії лікарських засобів має значення дієта. Наприклад, при лікуванні інсуліном та іншими препаратами, які знижують рівень цукру в крові, у їжі зменшують кількість вуглеводів. При застосуванні інгібіторів моноаміноксидази (ніаламід) споживати сир, банани, пиво, тобто продукти, які містять попередники біогенних амінів (тирозин, тирамін), не бажано – внаслідок порушення дезамінування останніх може настати гіпертонічний криз.

Вплив лікарських речовин залежить від стану організму. Нервово-психічна активність послаблює ефект заспокійливих та снодійних засобів. Фізична активність зменшує ефект коронарозширювальних засобів при стенокардії. Застійні явища у печінці зменшують дію препаратів наперстянки введених через рот, бо сповільнюється їх всмоктування. Серцеві глікозити ефективні при гіпертрофії міокарду. Жарознижувальні засоби більш ефективні при підвищеній температурі тіла. Залежність дії лікарських речовин від зовнішніх умов. На дію лікарських речовин впливають різні деталі зовнішнього оформлення (вид, колір, упаковка, анотація та ін.). Так, психологічний фактор позитивного відношення хворого до лікарської речовини відіграє відповідну лікувальну роль. Позитивний відгук провізора про препарат дає кращий лікувальний ефект. Дотримання правил медичної та фармацевтичної деонтології викликає у хворого віру в успіх лікування. На дію лікарських речовин впливає температура навколишнього середовища. Наприклад, ерготамін, серотонін викликають у білих щурів підвищення температури тіла лише при температурі вище 30оС, а при нижчих – гіпотермію.

Впливає на дію лікарських речовин також променева енергія. На фоні променевої терапії коразол втрачає свої антидотні властивості, що до барбітуратів.

На фармакологічну дію лікарських речовин впливають метеорологічні умови (барометричний тиск, вітер, вологість, температура повітря та ін.). Наприклад, ефективність дії тонізуючих та стимулюючих засобів резорбтивної дії посилюється в холодну та вітряну погоду, яка через подразнення шкіри рефлекторно стимулює ЦНС і навпаки при жаркій погоді настає більш сильна дія пригнічуючих засобів.

Сезонні коливання впливають на дію лікарських речовин не тільки метеорологічними факторами, але і тим, що в організмі змінюється гормональна активність, насиченість його вітамінами, білками,солями та ін.

Хронофармакологія – напрямок фармакології, який вивчає взаємодію лікарських речовин з системами організмів в залежності від біоритмів, фізіологічної та патологічної їх активності. Знання хронофармакології необхідні для постановки часу доби, пори року, коли лікарська речовина проявить найкращий фармакологічний ефект. Знання добових, сезонних та інших біоритмів у даної людини дозволяє скласти для неї індивідуальну схему застосування препарату і підібрати оптимальну дозу. Хронофармакологія сприяє підвищенню ефективності і безпеки застосування лікарських засобів.

Хроноестезія – чутливість системи організму в залежності від часу доби, року та ін. Хроноергія – реактивність системи в залежності від часу доби, року і інше. Головним регуляторним механізмом хронофармакології є ЦНС, яка змінює функції ендокринної системи і разом з нею впливає на спадкові біоритми клітин та тканин. В результаті цієї інтеграції сигнали ідуть на зміну “долі” лікарської речовини в організмі і зміну чутливості рецепторів і реактивності клітин і тканин. Хронофармакодинаміка вивчає залежність фармакотерапевтичного ефекту лікарської речовини від добових та інших ритмів, а саме від чутливості до речовини в різний час доби.

Десинхронози – розлади біоритмів. Вони настають при роботі вночі, переїзді із одного часового поясу в інший і при захворюваннях.

Повторне введення лікарських речовин. Ефекти більшості лікарських речовин, прийнятих через визчанені проміжки часу, практично не змінюється. Дія деяких ліків при повторному введенні може зменшуватися або посилюватися.

У тих випадках коли при повторному введенні лікарських речовин настає зменшення їх специфічної дії говорять про звикання. Це явище властиве усім живим організмам, починаючи від мікроорганізмів, простіших та людини. Для позначення явищ звикання застосовують ряд синонімів: стійкість, толерантність, резистентність, виносливість, адаптація.

Звикання– зниження активності лікарських речовин при їх повторному введенні (толерантність); спостерігається при використанні анальгетиків, гіпотензивних, послаблюючих та інших засобів, може бути пов’язане із зменшенням всмоктування лікарських речовин, збільшенням швидкості інактивації і підвищенням інтенсивності їх виведення із організму. При звиканні для отримання ефекту необхідно збільшити дозу речовини або замінити іншою. Але слід враховувати можливість перехресного звикання до речовин близьких за хімічною будовою. Розрізняють повільне і швидке звикання. Повільне звикання розвивається при тривалому повторному вживанню проносних засобів, алкоголю, барбітуратів. В основі механізму звикання лежить індукція цими речовинами ряду НАДФ-Н₂-залежних ферментів ендоплазматичного ретикулуму печінки. Збільшення кількості цих ферментів супроводжується прискореним руйнуванням ліків при їх повторному введенні. Звикання, яке розвивається швидко – тахіфілаксія, швидке зменшення реакції лікарської речовини при повторному введенні через короткі інтервали (ефедрин при риніті). Кумуляція – збільшення ефекту ряду речовин при повторному введенні тої ж дози. Коли дія лікарської речовини підсилюється, це може спричинити побічні ефекти, або отруєння. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію.

Матеріальна кумуляція виникає при частому введенні лікарських речовин, які міцно зв’язуються з білками крові і повільно виводяться з організму; тоді ця лікарська речовина накопичується (серцеві глікозиди, зокрема препаратів наперстянки; броміди, барбітурати та інші).

При функціональній кумуляції в організмі нагромаджується не сам препарат, який зазнає перетворень, а його ефекти (приступи білої гарячки, що виникають в алкоголіків від повторного вживання алкоголю).

Сенсибілізація – підвищена чутливість до лікарських речовин, або метаболіту, яка проявляється алергічними реакціями. Багато лікарських речовин взаємодіють з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації (підвищена чутливість вагітної матки до окситоцину іншими гормонами яєчників (естрон, естрадіол). Частіше всього при повторному введенні лікарських речовин виявляється сенсибілізація алергічної природи. Багато лікарських речовин, взаємодіючи з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених, що стали чужими, білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації.

Лікарська залежність (пристрасть) – це стан, який розвивається при повторній взаємодії лікарських речовин з організмом при тривалому застосуванні (тижні, місяці) лікарських речовин, які впливають на психічну діяльність (окремі стимулюючі, знеболювальні, заспокійливі лікарські засоби) і викликають особливий стан полегшення – ейфорію, приводить до пристрасті, характеризується потребою у постійному або періодичному відновленню прийому відповідної лікарської речовини з метою відчути її дію або, щоб уникнути неприємних симптомів, зумовлених припиненням впливу речовини. При цьому суттєво змінюється функція ЦНС і її обмін. За повторного введення таких речовин (наркотичні та прирівняні до них засоби) вони стають постійними учасниками обміну речовин в тканинах мозку. Перерва у прийомі подібного препарату викликає порушення постійного статусу обміну речовин, що у випадках, які зайшли далеко, призводить до розвитку не тільки важких суб’єктивних симптомів утримання (абстиненції), але і значних функціональних розладів. Є психічна та фізична лікарська залежність.

Психічна лікарська залежність – це стан організму при якому лікарська речовина викликає задоволення, психічний підйом і потребує періодичного або постійного введення лікарської речовини для того, щоб знову відчути задоволення або уникнути дискомфорту.

Фізична лікарська залежність – це такий стан організму, який проявляється інтенсивними фізичними розладами (зниження артеріального тиску, порушення дихання, болі та ін.), котрі припиняються з уведенням лікарської речовини.

Психотропні засоби викликають психічну залежність, яка може комбінуватися з фізичною (морфін і його аналоги, барбітурати, алкоголь). Механізм виникнення лікарської залежності полягає в тому, що при повторному введенні лікарської речовини робить постійним її присутність у середовищах організму, в результаті змінюється метаболізм речовин, а значить, і функціонування тканин. Якщо речовина не надходить в організм, порушується встановлена рівновага біохімічних процесів, розвивається болючий синдром відняття (абстиненція), який знімається тільки повторним введенням речовини в організм. Щоб запобігти розвитку наркоманії, необхідно проводити роз’яснювальну роботу; відпуск таких препаратів із аптек здійснюється по бланках особливого обліку (форма рецептурного бланка № 3). Фармакогенетика вивчає генетичну детермінованість реакції хворих людей на лікарські речовини. Основним завданням фармакогенетики є визначення ролі спадкових факторів у формуванні реакції організму на лікарські речовини. Встановлено, що головну роль у дії ліків відіграють генетичні фактори. Часто різниця в чутливості людей до лікарських речовин пов’язана з неоднаковою інтенсивністю їх метаболізму через генетично обумовлені різниці в активності ферментів, які забезпечують цей процес. При високій активності ферментів метаболізм відповідних лікарських речовин проходить швидко, і тому вміст їх у крові й тканинах не досягає терапевтичного рівня і навпаки.

 

Терапевтичні аспекти взаємодії ліків та їжі

Взаємодія лікарських речовин і їжі на різних етапах фармакокінетики має практичне значення у лікуванні хворих, які тривалий час приймають ліки (людей з хронічною патологією, хворих похилого і старечого віку).

Під впливом деяких компонентів їжі порушуються всмоктування, розподіл і біотрансформації ліків, внаслідок чого не досягається терапевтична концентрація препарату в крові, що знижує очікуваний ефект.

Такі харчові продукти, як сир, бринза, печінка, оселедці мариновані і копчені, дріжджі, пиво, вина  – рислінг і херес та деякі інші містять фізіологічно активну адреноміметичну речовину – тирамін, що викликає судинозвужувальний ефект. У звичайних умовах тирамін їжі інактивується в печінці моноамінооксидазою (МАО) шляхом окисного дезамінування. Але якщо попередньо вводити інгібітори МАО (токлобемід, іпразид, трансамін тощо), то внаслідок блокади ферменту МАО тирамін їжі залишається незруйнованим і виявляє свою адреноміметичну дію: викликає сильний головний біль, прискорює серцебиття, різко підвищує артеріальний тиск, аж до розвитку гіпертонічного кризу. Хворі, що приймають інгібітори МАО, повинні утримуватися від вживання їжі, що містить велику кількість тираміну. Низка продуктів (банани, ананаси, арахіс, кропива, шпинат, інжир) містять судинозвужувальний амін-серотонін, у зв’язку з чим існує думка про необхідність виключення вживання вказаних продуктів за призначення інгібіторів МАО. Харчові продукти, що містять багато вітаміну К (шпинат, білокачанна капуста, салат, зелені томати, свіжа печінка), значно послаблюють дію антикоагулянтів внаслідок їхнього антагонізму. Продукти, що містять сірку (яйця тощо), в разі одночасного призначення хворим сульфаніламідів сприяють утворенню метгемоглобіну, внаслідок чого їх необхідно виключити з їжі під час проведення сульфаніламідотерапії.

Деякі овочі (капуста, редька) містять прогватрин, що має антитиреоїдні властивості, тому їх варто виключити із вживання хворим, які приймають тиреоідин, тироксин, препарати йоду.

В разі прийому анаболічних гормонів необхідно дотримуватися дієти з великим вмістом білку і солей кальцію (сир, молоко, яйця, м’ясо).

Призначаючи гіпотензивні засоби, варто пам’ятати, що такі овочі та ягоди, як калина, горобина, буряк, суниці і деякі інші продукти посилюють гіпотензивний ефект.

Ряд препаратів (аміназин, амідопірин, антипірин, сульфаніламідні, антидіабетичні засоби, тетрацикліни) рекомендується призначати на тлі дієти, що виключає ковбаси, шинку й інші копченості, консервовані нітратами і нітритами, щоб уникнути утворення високотоксичних нітрозоамінів і канцерогенних амінів.

Несприятливо впливають на метаболізм багатьох лікарських речовин в організмі алкоголь (етиловий спирт) і алкогольні напої.

Великі дози алкоголю можуть спричинити спазм пілоруса, внаслідок чого у хворих уповільнюється евакуація шлункового вмісту, що призводить до зменшення швидкості всмоктування і біодоступності багатьох ліків –диазепаму, пеніцилінів, вітамінів.

Алкоголь змінює розподіл лікарських речовин в організмі, змінює фіксацію ліків на білках. Найбільшу небезпеку створює одночасний прийом алкоголю з ліками, що метаболізуються оксигеназною системою печінки, такими як барбітурати (фенобарбітал, пентобарбітал), варфарин, толбутамід, мепробамат, карбамазепін, фенітоін. Внаслідок блокади алкоголем цитохрому Р450 концентрація в плазмі крові цих ліків збільшується, що сприяє посиленню фармакологічної, а також токсичної дії. В організмі спирт як чужорідна речовина перетворюється (біотрансформується) за допомогою біологічно активних речовин (ферментів), що є каталізаторами більшості хімічних процесів. Спочатку в реакцію вступає фермент алкогольдегідрогеназа, яка окислює спирт до альдегіду, потім фермент альдегіддегідрогеназа перетворює його в ацетальдегід, своєю чергою ацетальдегід перетворюється в оцтову кислоту, яка активно використовується організмом в обміні речовин

Є ліки, які уповільнюють окислення спирту до оцтової кислоти, внаслідок чого в крові накопичується ацетальдегід, який отруює організм людини. На цьому принципі ґрунтується один з методів лікування алкоголізму. Хворому дають лікарський засіб, що містить дисульфірам (тетурам, еспераль тощо), який блокує фермент алкогольдегідрогеназу, і тому біотрансформація спирту припиняється на стадії утворення ацетальдегіду, який викликає отруєння. Слід пам’ятати, що навіть невелика доза алкоголю в процесі лікування деякими препаратами (протидіабетичні сульфаніламіди, левоміцетин, гризеофульвін, метронідазол) спричиняє «антабусний ефект» (головний біль, почервоніння шкіряного покриву, нудота, блювота, запаморочення), внаслідок порушення метаболізму етанолу в організмі.
Етанол протипоказаний під час  лікування антибіотиками в зв’язку з тим, що в такому разі прискорюється їх детоксикація і знижується концентрація в тканинах. Етанол посилює токсичність сульфаніламідних препаратів і протигельмінтних засобів. Він несумісний з антикоагулянтами, протисудомними ліками, протидіабетичними, сульфаніламідами та іншими лікарськими засобами. Етанол посилює дію гістаміну, снодійних, аміназину, похідних бензодіазепінів, трициклічних антидепресантів, значно підвищує токсичність барбітуратів, спотворює дію тавегілу.

Прийом алкоголю посилює шкідливу дію аспірину на слизову оболонку шлунка.

Алкоголь стимулює мікросомальну систему, що окислює етанол, у печінці й у стінці кишечнику, що може сприяти утворенню в процесі метаболізму ліків канцерогенних сполук і активуванню проканцерогенів у канцерогени.

До продуктів з переважним вмістом кислотоутворювальних елементів належать продукти, багаті на білок, – м’ясо, риба, яйця, сири (домашні та тверді), кукурудза, чечевиця, мука, пшениця, білий хліб, крупа вівсяна, рис, горох, пшоно, сало, масло, журавлина, сливи.

Продукти білкового харчування, які містять значну кількість органічного фосфору та сірки, в процесі метаболізму з них утворюється велика кількість кислих еквівалентів сірчаної та фосфорної кислот, які потім виділяються з організму у вигляді солей, що зв’язують лужні еквіваленти. Багато продуктів харчування (особливо жири) в разі їх споживання сприяють накопиченню в організмі кетонових тіл, що призводить до розвитку ацидозу.

Серед деяких продуктів рослинного походження (буряк, помідори, морква, картопля, яблука, груші, виноград), а також у молочних продуктах міститься багато лужних солей слабких органічних кислот, що змінюють кислотно-лужний баланс організму в лужний бік.

Тривале одноманітне харчування впливає на кислотно-лужний баланс. Перевага в харчуванні ацидотичних або лужних продуктів призводить до порушення в різних видах обміну, що не може не впливати на кінетику ліків.

Це необхідно враховувати в разі призначення ліків, що змінюють реакцію внутрішнього середовища організму. Їжа, що містить велику кількість лужних еквівалентів (молоко, овочі, багато фруктів і ягоди), сприяє виведенню з організму і послаблює дію кислих ліків (ацетилсаліцилової кислоти, фенілбутазону, фенобарбіталу тощо). Їжа, багата на кислі еквіваленти (м’ясо, яйця, сир, хліб, борошняні вироби, сливи, журавлина), навпаки, посилює дію кислих лікарських засобів.

Тривалий прийом ліків може викликати порушення стану харчування хворого. Так, психотропні препарати (транквілізатори, антидепресанти, інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти, препарати літію) підвищують апетит і можуть призвести до ожиріння. До препаратів, що викликають зниження апетиту, належать хіміотерапевтичні засоби (викликають нудоту, блювоту), неоміцин, колхіцин, проносні (порушують всмоктування і переварювання їжі).

Необхідно мати на увазі, що у хронічних хворих, особливо людей похилого і старечого віку, часто зустрічається зумовлене ліками недостатнє засвоєння окремих інгридієнтів їжі.

Тривалий прийом салуретиків під час лікування артеріальної гіпертензії або серцевої недостатності у пацієнтів похилого і старечого віку призводить до медикаментозної гіпокаліємії, розвитку якої сприяє дефіцит калію в дієті, а також прийом інших ліків (зокрема, проносних). Зниження вмісту калію в старечому організмі є фактором ризику розвитку дигіталісної інтоксикації, порушення серцевого ритму, м’язової слабкості. Небажані побічні ефекти ліків можна коригувати за допомогою дієти. При вивченні питань безпеки застосування лікарських засобів (ЛЗ) зазвичай особливу увагу приділяють їх взаємодії з компонентами, що входять до складу їжі (А.П. Викторов и соавт., 1991; 2000).

Подібні взаємодії впливають на швидкість і ступінь абсорбції лікарських препаратів, що призводить до зміни їх максимальної концентрації у плазмі крові або часу її досягнення.

На рівні всмоктування лікарських речовин в ШКТ вплив їжі може бути пов’язаний із:

·     утворенням комплексів із лікарськими препаратами, зміною рН шлунка та/чи дванадцятипалої кишки;

·     перерозподілом лікарських препаратів між хімусом і просвітом ШКТ;

·     конкуренцією за системи транспортування з просвіту кишечника в кров.

Якби взаємодію відзначали лише на етапі всмоктування лікарських речовин із ШКТ, то цього можна було б уникнути, застосовуючи лікарські препарати між прийомами їжі або використовуючи парентеральні шляхи введення. Проте багато харчових продуктів не лише впливають на біодоступність і швидкість усмоктування лікарських препаратів у ШКТ, але й можуть виступати в ролі індукторів/інгібіторів ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських речовин. Так, своєрідною сенсацією стало відкриття впливу грейпфрутового соку на активність системи цитохрому Р450. Їжа може містити вітаміни (А, Е, В₆ та ін.) і мікроелементи (Se, Cu, Zn та ін.), що є кофакторами ферментів, які метаболізують лікарські препарати. Вуглеводи, ліпіди, етиловий спирт можуть виступати індукторами чи конкурентами інгібіторів ферментів першої фази метаболізму.
Проте, як свідчить практика, більшість лікарів поки ще не враховують взаємодії лікарських препаратів із їжею в тих випадках, коли вона виникає на рівні всмоктування. При цьому їжа може як збільшувати, так і зменшувати швидкість усмоктування та біодоступність лікарських речовин у ШКТ. Взаємодія ЛЗ з їжею може знизити ефективність проведеної терапії і підвищити ймовірність розвитку побічних реакцій (ПР), особливо у пацієнтів груп ризику і тих, які приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном.

Взаємодію ЛЗ з їжею найчастіше виявляють при пероральному введенні ЛЗ. Прийом їжі, збільшуючи шлункову секрецію, може призводити до зміни властивостей лікарських речовин або наповнювача, що входить до складу лікарської форми. Їжа з високим вмістом вуглеводів, білків та жирів впливає на біодоступність (у ампіциліну вона знижується, а в лікарських засобів із високою молекулярною масою [наприклад спіронолактону, нітрофурану, гризеофульвіну та ін.] підвищується, оскільки вони краще розчиняються в хімусі.

На результат взаємодії лікарських препаратів та їжі впливає не лише хімічний склад їжі, але й дозування, тривалість прийому ЛЗ. Так, одночасне застосування кетоконазолу і кока-коли призводить до підвищення концентрації препарату в крові. Одноразове підвищення концентрації препарату не має істотного клінічного значення, але тривале потребує контролю дозування кетоконазолу з метою уникнення ризику розвитку ПР.

Проте вплив їжі не обмежується зміною біодоступності ЛЗ. Особливо небезпечним є одночасне застосування інгібіторів моноамінооксидази (іМАО) і продуктів із високим вмістом тираміну. В нормі тирамін метаболізується з участю МАО, тому при вживанні продуктів, що містять значну кількість тираміну, на фоні прийому іМАО можливе підвищення АТ (табл. 10).

Таблиця 10

Продукти з високим вмістом тираміну

Продукти, що викликають алергічні реакції, містять гістамін або вивільняють його з тучних клітин (гістамінолібератори), можуть призвести до розвитку псевдоалергічної реакції. Вона може бути помилково оцінена як ПР медикаментозної терапії, що, в свою чергу, може спричинити необґрунтовану відміну препарату або невиправдане призначення протиалергічних засобів (табл. 11 [А, Б, В]).

Харчові продукти, що містять вітамін К, є антагоністами варфарину та інших непрямих антикоагулянтів, оскільки на основі вітаміну К в печінці синтезуються деякі з плазмових факторів згортання крові (табл. 11 [Г]).

Багато вітамінів, зокрема вітамін В₆, є кофакторами ферментів, що метаболізують лікарські речовини. У зв’язку з цим останні підвищують інтенсивність метаболізму відповідних препаратів. Так, продукти з великим вмістом вітаміну В6 збільшують швидкість розщеплення леводопи, знижують концентрацію допаміну в крові та зменшують вираженість протипаркінсонічних ефектів препарату. З іншого боку, дефіцит вітаміну В6 може знизити інтенсивність метаболізму таких препаратів, як торфенадин, ізоніазид та ін. (табл. 11 [Д]).

Жирна їжа викликає перерозподіл ліпофільних і гідрофільних лікарських препаратів у ШКТ між просвітом кишечнику і хімусом, що змінює швидкість і ступінь їх абсорбції. Так, споживання жирної їжі підвищує абсорбцію альбендазолу, гризеофульвіну, ітраконазолу, мебендазолу та ін. Абсорбція диданозину, індинавіру, зидовудину та інших ЛЗ сповільнюється під впливом жирів.

Молоко знижує кислотність шлункового соку, тим самим знижуючи біодоступність ряду ЛЗ (тетрациклінів, фторхінолонів, препаратів заліза, деяких інгібіторів вірусних протеїназ, наприклад, нелфінавіру).

Таблиця 11

Харчові продукти, які містять гістамін (або сприяють його вивільненню) та вітаміни К і В₆

Грейпфрутовий сік інгібує основний фермент системи цитохрому Р450 – СYP3А4 (не лише в печінці, але й у кишечнику) і глікопротеїн Р. Враховуючи такий механізм дії, можна очікувати широкий спектр взаємодії синтетичних ЛЗ з грейпфрутовим соком, проте лише для обмеженої кількості лікарських препаратів виявлені клінічно значимі взаємодії. Це може бути пов’язано як з обмеженим обсягом подібних досліджень, так і з наявністю альтернативних шляхів метаболізму синтетичних лікарських препаратів. Найбільш значимою є взаємодія грейпфрутового соку з блокаторами калієвих каналів, що призводить до підвищення концентрації препаратів, AUC1 і підвищує ризик розвитку ПР. При одночасному застосуванні терфенадину, цизаприду і грейпфрутового соку відзначено подовження інтервалу Q-T на ЕКГ і підвищення ймовірності розвитку загрозливої для життя поліморфної шлуночкової аритмії.

Пектини одержують з рослинної сировини різного походження: яблук, цитрусових, морських водоростей. Їх застосовують як джерела харчових волокон та ентеросорбентів, також вони ефективні як гепатопротектори. Найцікавішим за властивостями є пектин, одержаний із морської водорості сімейства Zosteraceae, оскільки він практично не руйнується в ШКТ. Дані широких клінічних випробувань свідчать, що, на відміну від інших пектинів, він не впливає на нормальний мінеральний і вітамінний обмін. У зв’язку з високими сорбційними властивостями одночасне пероральне застосування пектинів і низькомолекулярних ЛЗ може призводити до зниження їх біодоступності через адсорбцію на пектині.

Отже, їжа та її компоненти можуть впливати на фармакокінетику ЛЗ. Перш за все це стосується перорального шляху введення, проте деякі компоненти впливають як на розподіл, так і на метаболізм препаратів.

Проблема взаємодії ЛЗ та їжі є комплексною. Відповідно, її мають вивчати і вирішувати групи фахівців, що включають фармакологів, нутриціологів, терапевтів і лікарів інших спеціальностей. На жаль, їжа важко піддається стандартизації. Продукти харчування, отримані на різних територіях, можуть відрізнятися за мікроелементним складом, що визначається ендемічними особливостями. Різні географічні та кліматичні чинники зумовлюють вирощування різних сортів овочевих культур, плодово-ягідних дерев і чагарників, розведення порід домашньої худоби, птахів тощо. Всі ці фактори можуть призвести до відмінностей у хімічному складі їжі навіть за однакової дієти. При цьому не можна виключити, що навіть незначні відмінності хімічного складу можуть вплинути на фармакокінетику ЛЗ.

Крім того, культурні, національні традиції, рівень життя, інші соціально-економічні фактори впливають не лише на характер продуктів харчування, що використовуються, але й на способи їх зберігання, готування, поєднання декількох продуктів харчування за один прийом їжі тощо. Існує безліч факторів, які можуть вплинути на хімічний склад вживаних нутрієнтів. Тому на сьогодні більшість досліджень присвячена впливу не їжі, а окремих її компонентів на фармакокінетику ЛЗ.

Таким чином, нині легше обговорювати проблему взаємодії лікарських препаратів із їжею, ніж вирішувати її. Разом з тим, оскільки є взаємодії, які варто враховувати при застосуванні відповідних препаратів, лікар зобов’язаний визначити і обговорити режим харчування хворого чи вагітної з метою зниження імовірності взаємодії препаратів із їжею.

Одночасне призначення декількох ЛЗ надзвичайно ускладнює проблему їх взаємодії в організмі (А.М. Батутина и соавт., 2003; Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, 2003; М.В. Зюзенков, А.Ф. Лемешев, 2004; Л.Б. Лазебник и соавт., 2005), збільшує небезпеку лікування і виникнення ПР. Особливо несприятливою є поліпрагмазія у геріатричних хворих, яка на думку лікаря є «вимушеною». Внаслідок вікових особливостей фармакокінетики ризик розвитку ПР у хворих літнього віку в 5-7 разів вищий, ніж у осіб молодого віку, а при одночасному застосуванні трьох ЛЗ – щонайменше в 10 разів. Пацієнтів літнього віку в 2-3 рази частіше госпіталізують з цієї причини. До того ж, такі хворі можуть приймати різні ЛЗ додатково за власною ініціативою чи за порадою оточуючих. Поліпрагмазію відзначають у 56% пацієнтів молодших 65 років і у 73% – старших 65. Прийом 2 препаратів призводить до медикаментозних взаємодій у 6% пацієнтів. Прийом 5 препаратів підвищує таку частоту до 50%. При прийомі 10 препаратів ризик лікарських взаємодій досягає 100%. В одному з досліджень продемонстровано, що середня кількість препаратів, які приймали літні пацієнти (як призначених лікарями, так і з власної ініціативи), становила 10,5; при цьому в 96% випадків лікарі не знали точно, що приймають їх пацієнти. Лікар далеко не завжди враховує ПР, які дають нову клінічну симптоматику, оскільки розцінює їх як прояв одного з факторів поліморбідності, що призводить до призначення ще більшої кількості лікарських засобів.

Тривале лікування пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ) і серцевою недостатністю (СН) може зумовити водно-електролітні порушення (гіповолемію, гіпонатріємію, гіпокаліємію, гіпомагніємію), до яких хворі літнього віку особливо чутливі (табл. 21). Відзначимо сприятливу взаємодію ЛЗ, що має велике значення для пацієнтів із супутньою патологією. Наприклад, верапаміл, ніфедипін, які застосовуються, зокрема, для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) і АГ, можуть зумовлювати сприятливу дію при виразковій хворобі, знижуючи шлункову секрецію. Аналогічним чином блокатор α₁-адренорецепторів празозин, який призначають при АГ і СН, потенційно корисний при аденомі передміхурової залози. Інгібітор АПФ каптоприл, що широко застосовується при АГ і СН, має урикозуричну дію, тобто є кращим за інших однакових умов для пацієнтів із подагрою. Діуретичний і натрійуретичний ефекти антагоністів кальцію в ряді випадків дозволяють уникнути призначення сечогінних препаратів.

Таблиця 12

Лікарські речовини, тривалий прийом яких небажаний у осіб старших 60 років

Таблиця 12

Вплив патологічних станів на фармакокінетику та фармакодинаміку лікарських засобів (Ю.Б. Білоусов, М.В. Леонова, 2001)